DE1620528A1

DE1620528A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s-Triazinen

Info

Publication number: DE1620528A1
Application number: DE19651620528
Authority: DE
Inventors: Dr Joachim Kaehling; Dr Hans Machleidt; Dr Wolfgang Reuter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1965-12-31
Filing date: 1965-12-31
Publication date: 1970-06-11
Also published as: FR1507062A

Description

1O/me/zb
Case 5/312

Dr. Karl Inomae GmbH, Biberach an der Riß

Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten

s-Triazinen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s-Triazinen der lormel

R -

In dieser Formel bedeutet der Rest R eine niedere Alkylgruppe, die noch durch einen basischen Rest der Formel

—s

substituiert sein kann, eine Alkenyl-, Alkylthioalkyl- oder Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Garbalkoxy-, niedere Acyl- oder eine Aroyl-Gruppe. Die Reste R^ und R₂, die gleich oder ver-

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schieden sein können, "bedeuten Alky!mercaptogruppen mit οίε zu 6 Kohlenstoffatomen oder gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die durch, einen basischen Rest der Formel II substituierte sein können, oder basische Reste der Formel II, in der die Reste R, und R., die gleich oder verschieden sein können, unverzweigte oder verzv/eigte Alkyireste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder Kono- oder Dialky!aminogruppen substituiert sein können, Alkenylreste, Aralkylreste, Aryireste, die gegebenenfalls am aromatischen Ring durch Hydroxy-, Alkoxy-, niedere Alkylgruppen oder Halogenatone substituiert sein können, oder Gycloalkylreste bedeuten, wobei der Rest R^ auch ein 7/asserst off atom sein kann; R- und R. können auch zusammen init den Stickstoffatom einen heterocyclischen A- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und durch niedere Alkyl-, Hydroxy- oder Aralkylgruppen substituiert sein kann.

Die neuen Verbindungen v/erden erhalten durch gegebenenfalls stufenweise Umsetzung von s-Triazinen der allgemeinen Formel

III ,

in der die Reste A₁, A₂, A- Halogenatome und/oder Alkylmercapto- und/oder Alkoxy-G-ruppen bedeuten, mit einem Mol oder einem leichten Überschuß eines Piperazine der Formel

IV ,

F- J

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BAD ORiGiNAL

in der der Rest R die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, und gegebenenfalls mit 1-2 KoI oder einem leichten Überschuß eines oder zweier Amine der Formel

'^S3

in der die Reste R- und R, die eingangs erwähnton Bedeutungen ' haben, und/oder falls A^ und/oder A₂ ein Kalogenatom bedeuten, mit Verbindungen der Formel R„H und R₂H, wobei R^ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, die eingangs erwähnten Bedeutungen außer der eines basischen Restes der Formel II besitzen. '

Der Austausch einer Alkylmercapto- oder einer Alkoxygruppe gegen eine Aminogruppe verläuft im allgemeinen langsamer, dafür aber auch selektiver als der Austausch eines Chloratoms gegen eine Aminogruppe.

Die Umsetzungen werden vorteilhaft in wässriger Suspension oder in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan, Benzol oder Tetrahydrofuran und bei Austaii2ch von Halogenatomen, zweckmäßig in G-egenwart eines säurebindender: Mittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatür hängt von der Reaktionsfähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel R.H oder R^H und außerdem davon ab, ob das erste, zweite oder dritte Halogenatom oder die erste, zweite oder dritte Aikylmercapto- oder Alkoxygruppe abzxispalten ist; im aligemeinen liegt sie zwischen - '.G⁰ und -r ISC⁰O. Der Austausch eines Halogenated gegen eine der angegebenen 3-ruppen in G-egenwart eines halogenwasserstoff bind enden Mittels verläuft im allgemeinen zwischen - 10° und + 120"O, der Austausch einer Keroaptogruppe oder einer Alkoxygruppe gegen einen Rest der Formel II bei Temperaturen zwischen 50° und IcO⁰G. Bei Anwendung einer Verbindung er Formel R-H und/oder R₉H mit einem niederen Siedepunkt wird

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die Reaktion zweckmäßig ir^geschloεs,enen Gefäß durchgeführ

Als snurebindendes Mittel kann eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden. Palls R-. und/oder Rp einen Rest der Formel II bedeuten, kann auch ein mindestens molarer Überschuß der Verbindung der Formel V als säurebindendes Mittel dienen. Ein weiterar Überschuß dieses Amins kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bei der Umsetzung von Alkoholen oder Mercaptanen dient das entsprechende Alkali- oder Erdalkalialkoholat oder -mercaptid als säurebindendes Mittel. Alkohole und Mercaptane können aber auch in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkali-hydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten, die gegebenenfalls auch in fester Form dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, mit den Halogen-s-triazinen zur Umsetzung gebracht werden, wobei die Reaktion auch in Suspension in der wässrigen Lösung von Alkoholen oder Mercaptanen durchgeführt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, ßemsteinsäure, ".Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure

oder Fumarsäure in.Frage.

Als Ausgangsstoffe der Formel III dienen Cyanursäurehalogenide, z.B. das literaturbekannte Cyanursäurechlorid, oder nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch IT-substituierte Piperazino- und/oder substituierte Amino- und/oder Alkoxy- und/oder Alkylthiogruppen teilweise, durch Alkoxy- und/oder Alkylthiogruppen teilweise oder ganz substituierte Derivate der Cyanursäurehalogenide.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Pharmakologieehe Eigenschaften, sie sind vor allem vier- bis fünfmal stärker sedativ v/irksam als bekannte, konstitutionell ähnliche Verbindungen; sie wirken ferner spasmolytisch; außerdem wirken vor allem solche Verbindungen, die eine freie oder alkyleubstituier-

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te Piperidinogruppe enthalten, antikonvulsiv.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-piperidino-s-triazirx

55,2 g (0,3 Mol) Cyanursäurechlorid werden in 150 ml Aceton heiß gelöst und die Lösung bei 0 - 5°C unter Rühren in eine Mischung von 300 g Wasser und 300 g Eis gegossen. Es entsteht eine feine Suspension von Cyanürsäurechlorid in V/asser. 26,1 g (0,3 Mol) Morpholin werden in 30" ml Aceton gelöst und unter guter Rührung bei 0 C zugetropft. Anschließend wird bei 0 C eine lösung von ^5,9 g (0,15 Mol) Natriumcarbonat in 105 ml V/asser zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und anschließend in 600 ml Wasser aufgeschlämmt. Su dieser Aufschlämmung v/erden unter Rühren und Eiskühlung 52 g (0,6 Mol) Piperidin rasch zugesetzt. Die Suspension färbt sich leicht gelb. Es wird auf 45 C erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die Mischung wird mit Eis gekühlt, a:bgesa.ugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das "2-Chlor-4-morpholino-6-piperidino-s-tria2in wird bei 70 - 8O⁰C getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: HO - H2°C.
Ausbeute: 76 g (90 ^ der Theorie)
Berechnet: C" 50,83 f° H 6,40 # N 24,80 $ " Gefunden: C 51,00 $ H 6,52 ^cß> H 25,10 <fo

*8g (0,064 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin werden mit 19,2 g (0,096 KoI)- 1-Methylpiperazin 2 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Das weißgelbe Reaktionsgemisch wird mit AYasser verrieben, abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 138 - 141⁰C. . Aursbeute: 18,2 g (82 $ der Theorie)
Berechnet: C 58,78 $ H. 8,42 # N 28,18 fo Gefunden: C 59,00 f> H 8,37 & U 27,95 f°

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Beispiel 2.

2 ,ί- DimoFpholino-6-(4-atethylpipera.zinyl-1 )-s-triazin

ν g (0,039 Mol) 2-Ghlor-4,o-dimorpholino-s-triazin werden in 150 ml 1-Methylpipe.razin unter leichtem Erwärmen gelöst und 2 Stunden auf TOO bis 12O⁰C erwärmt. Das überschüssige 1-Uethylpiperp.zin wird im Vakuum abdestxlliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und ausgeäthert. Die Ätherlöaung wird mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird auκ Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt: 193 - 200⁰G. Ausbeute: 12,5 g (92 fi der Theorie)
Berechnet: C 55,00 # H 7,30 # 3Γ 28,00 fo Gefunden: G 55,30 # H 7,98 % ff 28,05 $>

Beispiel 3
2-(4-Methylpiperazinyl-i)-4,6-dipiperidino-s-triazin

11 g (0,039-KoI) 2-Chlor-4,6-dipiperidino-s-triazin wird mit 150 ml 1-üethylpiperazin 2 Stunden auf 100 - 120⁰C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgte weiter wie bei Beispiel 2. Schmelzpunkt: 120 - 122⁰C.

Ausbeute:'10,5 g (7.8 # der Theorie)

Berechnet: C 62,58 # H 9,04 #

Gefunden: . C 62,10 5ί Η 8,99 $>

Beispiel 4

2-Allylamino-4-;(4-methylpiperazinyl~1 )-6-morpholino-s-triazin

5,1 g (0,02 Mol) 2-Allylamino-4-chlor-6-morpholino-s-triazin ■ werden in 30 ml Dioxan aufgeschlämmt und 4 g (0,04 Mol) 1-Methylpiperazin zugegeben. Hach kurzer Zeit geht alles in Lösung. Es wird 1 Stunde auf 100⁰C erwärmt, wobei das Hydrochlorid des 1-Methy!piperazine ausfällt. Der größte Teil des Dioxane wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet

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BAD ORiGJNAL

und eingedampft. Er? bleibt ein zäher Rückstand. Der Rückstand wird in 2n-3^r:iiz?äure geiört, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Aus dem Filtr?t wird mit Ammoniak die Base freigesetzt und nusgeäthert. Nach dem trocknen und Eindampfen des Äthers bleibt ein heller zäher Rückstand, der chromatographisch einheitlich ist.

Ausbeute: 5,5 g (86 £ der Theorie)
Berechnet: C 56,41 # H 7,88 # Ii 30,68 # Gefunden: C.56,20 $ H 8,00 JS N 30,90 $

Beispiel 5

2-Isopropyla!nino-4--(4-methylpiper^Q.zinyl~i )-6-morpholino-^<5-triazin

Die Umsetzung und Aufarbeitung wurde wis bei Beispiel 4 durchgeführt. Es entsteht eine weiße sirupöse Substanz.

Ausbeute: 5_t3 g (82,5$ der Theorie)
Berechnet: C 56,02 £ H 5,46 «5 X 30,50 f« Gefunden: C 56,05 $ H 8,52 £ N 30,35 55 .

Seispiel 6

23 g (0,*: WoI) 2-Chlor-4,6-bis-isopropylamino-s-triⁱ\2in wird in "00 ml Dioxon zusamnien mit: 22 g (0,22 IZoI) 1-:iethylpiper?.iin "/?. Stunde auf/OO⁰C erwärst. Das Dioxan wird abde?tilliert und der Rückstand mehrfach mit Äth?r ausgekocht. Dor beim Eindampfen des i.thers zurückbleibende Rückstand wird in 2n-ralzsäure gelöst, die Icpun5 mi^- Aktivkohle behsndelt und filtriert. Da? ?iltrat wird mil Ammoniak alkalisch gemacht und ausgeäthsrt. ICach Trocknen und Eindampfen de? Äthers bleibt ein Rückstand, der r-.u? ?etroläther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 13¹ - ¹33 G. Ausbeute: 26," g (90 $ der Theorie)
3ereehnst: C 57,31 % H 9,28 5? N 33,42 ?S .Gefunden: C 57,cO ^ H 9,36 £ X 33,^0 ?S

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Beispiel 7

2,4-Bip-(diäthylamino)-6-(.4-methylpiperazinyl-1 )-s-triazjn

20 g (0,0775 Mol) 2-Chlor-4,6-bis-(diäthylamino)-s-triazin wird mit 17,0 g (0,17 Mol) 1-Methylpiperazin und 80 ml Dioxan 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Dioxan wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bei längerem Stehen. Das Rohprodukt wird aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 75 - , 76⁰C.
Ausbeute: 21 g (84 i» der Theorie)

Beispiel 8

2-Methoxy-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin

23,5 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlor-6-morpholino-s-triazin werden in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und unter Rühren und Eiskühlung bei 0 - 1O⁰C mit 10,1 g (0,1 Mol) 1-Methylpiperazin, in 15 ml Wasser gelöst, tropfenweise versetzt. Nun wird 15 Minuten ohne Kühlung gerührt, auf 30 C erwärmt und mit ca. 45 ml 2n-Natronlauge der Pu-We-rt auf 8 gebracht. Es wird 1/2 Stunde auf 45 C erwärmt, anschließend mit Eis gekühlt und abgesaugt. Es entsteht 2-Chlor-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin. Schmelzpunkt: 119 - 122⁰C (Rohprodukt).

12 g (0,04 Mol) 2-Chlor-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-mprpholinos-triazin werden in 25 ml Methanol mit 25 ml einer methanolischen Natriummethylatlösung (0,04 Mol) vermischt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird vom Natriumchlorid abgesaugt und eingedampft. Beim Verreiben mit Wasser kristallisiert der Rückstand nach einiger Zeit. Schmelzpunkt: 83 - 85⁰C. Ausbeute: 8,5 g (72 <fo der Theorie)
Berechnet: C 53,04 % H 7,53 # N 28,55 $> Gefunden: C 53,30 $ H 7,76 # N 28,55 % ' .

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2-Stho::y-4.-(4-inethylpiperazirxyl-1 )-6-

Beispiel 9 wirde wie Beispiel 8 durchgeführt;, die Umsetzung des 2-3hlor-4-(⁴— methylpiperazinyl-1 )-6-morpholino-s-tri5.ziri3 erfolgte mit äthanolischem Katriumäthylat. Schmelzpunkt: 96 - 97⁰C. Ausbeute: 75 i° der Theorie
Berechnet: X 27,25 7° '

Gefunden: H 27,50 $

Beispiel 10

2-Allyloxy-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin

Beispiel 10 wurde wie Beispiel 8 mit Allylalkohol "bzw. dessen Alkohol- durchgeführt.

Siedepunkt: 0,01 mm Hg 130 - 165°C . Ausbeute: 60 ?° der Theorie

Beispiel 11

2 , 4-Dimorpholino-6-(4-methylpiperazinyl-1)-8-triazin ·

12,4 g (0,04- Mol) 6-Äthylmercapto-2,4-dimorpholino-s-triazin werden mit 10 g (0,1 Mol) 1-JvIethylpiperazin 8 Stunden im Autoklaven auf 160⁰C erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum von der Hauptmenge des überschüssigen T-SIe thylpipe ras ins befreit, mit V/ asser verrieben, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Präparat aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt: 198 - 200⁰C.■ ·
Ausbeute: 10,4 g (75 /£ der Theorie)

Beispiel 12

2-r£ethoxy-4-(4-meth'/lpiperazinyl-1 )-6-morpholino-s-triazin

21,4 g (0,VMoI) 2^-Dimethüxy-ö-morpholinb-s-triazin werden in

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100 ml Wasser aufgeschlämmt,10 g (0,1 Mol) 1-Methylpiperazin zugesetzt und 5 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf die Hälfte eingedampft. Das entstandene Öl kristallisiert bei längerem Stehen im Kühlschrank. Die • etwas weichen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 30⁰C im Vakuumtrockenschrank wird das Präparat aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 82 - 84⁰C

Ausbeute: 20 g (68 # der Theorie)

Nach den Beispielen 1-12 wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 2,4-Bis-(allyloxy)-6-(4-methylpiperazinyl-i)-s-triazin \>) 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-(pyrrolidino)-striazin, F. = 129 - '31⁰C

c) 2-(Hexahydroazepinyl-1)-4-(-4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin

d) 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-'6-(1,2,3»6-tetrahydropyridino)-s-triazin, P. = 128 - 130⁰C

e) 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-(2-methylpiperidino)-6-morpholinos-triazin

f) 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-(3-methylpiperidino)-6-morpholinos-triazin, P. = 128 - 129°C

g) 2-&Methylpiperazinyl-1)-4-(4-methylpiperidino)-6-morpholino-

s-triazin
h) 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-

morpholino-s-triazin
i) 2-(2,6-Dimethylmorpholino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpho-

lino-s-triazin /

j) 2-(3-Hydroxypiperidino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholi-

no-s-triazin, F. = 182 - 185°C
k) 2-Dimethylamino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-tri-, azin

1) 2n-Butylamino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin m) 2-(3-Methoxypropylamino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpho— lino-s-triazin

0 0 9 8 2 4/1945 BAD original

η) 2-Cyclohexylamino-4-(4-methylpiperazinyl-.i)-6-morpholino-striazin

ο) 2-Benzylamino-4- (4-methylpiperazinyl-1 ·) -6-morpholino-s-triazin ρ) 2-(2-Diäthylamino-äthylamino)-4-(4-methylpiperazinyl-1) -6-morpholino-s-triazin

q) 2-Anilino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin r) 2-(4-Toluidino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-

triazin
β) 2-(4-Chloranilino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-·

triazin
t) 2-Furfuryl-methyl-amino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-

"s-triar.in
u) 2-Diäthanolamino-4-(4-methylpiperazinyl-i)-6-morpholino-s-tri-

azin
v) 2-(2-Morpholino-äthoxy)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholi-

no-s-triazin., Kp_{OfO01 Hg} = 194 - 196⁰C w) 2-Äthylmercapto-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin

x) 2-(4-Äthylpiperazinyl-1)^-morpholino-o-piperidino-s-triazin y) 2-Cyclohexyloxy-4-(4-methylpiperaziny1-1)-6-piperidino-s-

triazin
z) 2-(4-Methylpiperaziny 1-1)-4-InOrPhOUnO-O-(2-morpholino-äthoxy)-s-triazin, Kp _{Q Q01} = 194 - 196⁰C.

aa) 2-Korpholino-4-piperidino-6-(4-N-propylpiperazinyl-1)-s-

triazin, Schmp.: HO - HI⁰C
■fc>"b) 2- (2,6-Dimethylmorpholino) -4 4-tnethylpiperazinyl-1) -6-piperi-

dino-s-triazin, Schmp.: 122 - 124⁰C cc) 2-(4-Allylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin,

Schmp.: 129 - 131⁰C
dd) 2-(2-Äthylpiperidino)4-(4-methylpiperaziny1-1)-6-morpholinos-triazin

Harzartige kasse; nicht destillier"bar.

Bex.: C 60,78 H 8,86 N 26,10

Gef.: 60,70 8,80 25,50
.ee) 2-Äthylanino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin, Schmp.: 107 - 108⁰C

00982 W1 945 BAD original

ff) 2- (2, D-Diir.e thylmorpholino) -4- (2,6-dime thylpiperidino) -6- (4-7!iethyipiperazinyi-1 )-s-triazin
Harzartige !.lasse; Dünnschichtchroinatogramm auf AIpO.,, Benzol/Aceton 6:1, R^. = 0,8 Ber.: C 62,42 H 9,24 K 24,35 Gef.: 61,50. 9,22 23,70

Die nach Beispiel 1 - 12 hergestellten Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung solcher pharmazeutischer Anwendungsformen, die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 10-50 mg, für Kinder die Hälfte dieser Dosis, Tagesdosis für Erwachsene: 100 - 500 mg.

3eispiel 13

Tabletten mit 40 rr.g 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-piperiäino-s-triazin

Zusar^ensetzun;^r: 1 Tablette enthält: 2-(4-?'-ethylpiperazinyi-2)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin

40,0 mg

Calciunphosphat sekundär 133»O mg

Kartoffelstärke 65,0 mg

Polyvinylpyrrolidon' 10,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

250,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Mischung der 'u'irksubstanz mit Calciumphosphat und Kartoffelstärke wird ir.it einer 20 $igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol durch ein Sieb von 1,5 mm Kaschenweite granuliert, bei 45 C getrocknet und nochr-als durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiums te ar at, welches vorher mittels eines Siebes der Kaschenweite 1 mm granuliert wurde, gemischt und mit eines 9inra-Stempel zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 250 mg
Tagesdosis für Erwachsene: 100 - 500 mg, für Kinder die Hälfte.

009824/194 5

ßAD ORIGINAL

Beispiel H

Dragees mit 40 mg 2-(4-Methylpiper.azinyl-1 )-4-iaorpholino-6-piperidino-s-triazin

J)i*j nach, Beispiel 13 hergestellten Tabletten werden in "bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. . -

Drageegewicht: 350 mg ~

Beispiel 15

Ampullen mit 10 mg 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin

1 Ampulle enthält:

2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin

10,0 mg

n/10-HCl ad pH 3»0 ca. 0,35 ml

dest. Wasser ad 2,0 ml

Herstellungsverfahren;

Etwa die Hälfte der benötigten Wassermenge wird auf 80 C erwärmt,

die Salzsäure zugefügt und dann unter Rühren die Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt-und mit einem geeigneten filter keimfrei filtriert. Die Lösung wird in weiße 2ml-Ampullen abgefüllt, die.20 Minuten bei 120⁰C sterilisiert und anschließend zugeschmolzen werden. -

Beispiel 16

Suppositorien für Erwachsene mit 40 mg 2-(4-Methylpiperazinyl-1)~4-morpholino-6-piperidino-s-triazin 1 Zäpfchen enthält:

2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin

40,0 mg

0 0 9 8 24/1945 bad original

-H-

Zäpfchenmasse (z.B. 7r^ritepsol Y/ 45) 1660,0 mg

1700,0 mg

rle rs tellungsver fahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene Zäpfchenmasse bei 40 C eingerührt, homogenisiert und in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g. .

Beispiel 17

Kindersuppositorien mit 20 mg 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-aiorpho~ lino-6-piperidino-s-triazin

1 Zäpfchen enthält:

2-(4-i*iethylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6~piperidino-s-triazin

20,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Y/itepsol W 45) 980,0 mg

1000,0 mg

Herstellungsverfahren wie bei Beispiel 16. Zäpfchengewicht: 1,0 g.

ORiG/_NAL

009824/19AS

Claims

P_a_t_e_n_t_a_n_s_p_r_ü_c_h_o

1. Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s- Tri-~zinen der allgemeinen Formel

in der der Rest R eine niedere Alkylgruppe, die noch durch einen "basischen Rest der Formel

substituiert sein kann, eine Alkenyl-, Alkylthioalkyl-, Aikoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carbalkoxy-, niedere Acyl- oder eine Aroyl-Gruppe bedeutet, und die Heste R/und R^* d-ie gleich oder verschieden sein kennen, Alky!mercaptogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppen r.it bis z'u 6 Kohlenstoffatomen, die durch einen basischen Rest der Formel II substituiert sein können, oder basische Reste der Formel II, in der die Reste R, und R., die gleich oder verschieden sein können, unverzweigte oder verzweigte Alkylreste bis zu TO Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder Kono- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein können, Alkenylreste,.Aralkylreste, Arylreste, die gegebenenfalls am Aromaten durch Hydroxy-, Alkoxy-

.009824/1945 _BA0

oder niedere Alleylgrupp.en oder durch Halogenatome substituiert sein können, oder Cycloalkylreste bedeuten, wobei der Rest IU auch ein Wasserstoffatom sein kann und wobei R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und durch niedere Alkyl-, Hydroxy- oder Aralkylgruppen substituiert sein kann sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

in der die Reste A₁, Ap, A, Halogenatome und/oder Alkylmercapto- und/oder Alkoxygruppen bedeuten, mit einem Mol oder einem leichten Überschuß eines Piperazine der Formel

IH

in der der Rest R die eingangs erwähnten Bedeutungsi hat, und gegebenenfalls mit 1-2 Mol oder einem leichten Überschuß eines oder zweier Amine der Formel

H-N,

in der die Reste R, und R^ die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, und/oder falls A₁ und/oder A₂ ein Halogenatom bedeuten, mit Verbindungen der Formel H₁H und R₂H, wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, die eingangs erwähnten Bedeutungen außer der eines basischen Restes der Formel II besitzen, gegeber

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^BA0

nenfalls stufenweise, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nachträglich in ihren Säureadditionsalzen mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet·, daß die Umsetzungen in wäßrigen Suspensionen oder in organischen lösungsmitteln duchgeführt werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei Austausch eines Halogenatoms zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels gearbeitet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa +180 C durchgeführt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel und gleichzeitig als Lösungsmittel einen Überschuß des umzusetzenden Amins.verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit leicht flüchtigen Verbindungen der Formel R^H und/oder RJ3. unter Druck erfolgt.

7. 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin und dessen Säureadditionssalze.

8. 2,4-Dimorpholino-6-(4-methylpiperazinyl-1)-s-triazin und dessen Säureadditonssalze.

9. 2-Allylamino-5-(4-methylpiperazinyl-i)-6-morpholino-s-triazin und dessen Säureadditionssalze.

10. 2,4-Bis-(isopropylamino)-6-(4-methylpiperazinyl-i)-s-triazin und dessen Säureadditionssalze.

11. 2-lsopropylamino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s- ■ triazin und dessen Säureaddtitionssalze.

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-ie- 162G528

12. 2-(4-^ethylpiperazinyl-1)-4,6-dipiperidino-s-triazin und dessen Säureadditionssalze.

009824/1945