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DE29980117U1 - Pharmazeutische Mittel als Kreislauftherapeutika - Google Patents

Pharmazeutische Mittel als Kreislauftherapeutika

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DE29980117U1
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DE
Germany
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pentaerythrityl
pharmaceutical agents
sildenafil
petn
agents according
Prior art date
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DE29980117U
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UCB Pharma GmbH
Puren Pharma GmbH and Co KG
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Schwarz Pharma AG
Alpharma Isis GmbH and Co KG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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Description

WO 00/10542 PCT/DE99/02636
ARZNEISTOFFVERWENDUNG UND KOMBINATION
Anwendungsgebiet der Erfindung
Vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von arzneilich wirksamen Stoffen. Sie ist in der pharmazeutischen Industrie einsetzbar. ·
Bekannter technischer Hintergrund
Die Verbindung i-p-iej-Dihydro-i-methyl^-oxo-S-propyl-IH-pyrrazolo^.S-dlpyrimidin-S-ylH-ethoxyphenyljsulfonyl]-4-methylpiperazin, ein Phosphodiesterase-V-hemmer mit dem Internationalen Freinamen (INN) Sildenafil, sowie deren Herstellung und Verwendung als antianginöser Wirkstoff ist bekannt (EP-A1-0463756). Weiterhin ist bekannt, diese Verbindung zur Behandlung erektiler Dysfunktionen einzusetzen (Viagra®). Obwohl für diese Indikation erst seit kurzem amtlich als Arzneimittel zugelassen, erfährt diese Verwendung breiteste Medienpräsenz und allgemeine Bekanntheit. In kürzester Zeit hat sich die Meinung gefestigt, daß bei gleichzeitiger Einnahme von Sildenafil und Vasodilatatoren wie organischen Nitraten, namentlich Glyceroltrinitrat (GTN), insbesondere auch Pentaerythrityltetranitrat (PETN1 Peritrate®), lsosorfaid-5-mononitrat (ISMN)1 Isosorbiddinitrat (ISDN) u. a., schwerste Wechselwirkungen, die nicht selten zum Tode des Patienten führten, auftreten. Dies verbiete die gleichzeitige Applikation von Sildenafil und organischen Nitraten (Siegal, Firmenschrift Pfizer Inc., USA, Mai 1998). Die von der Arzneimittelzulassungsbehörde der USA (Food and Drug Administration, FDA) genehmigte und verbreitete offizielle Produktinformation zu Viagra® benennt zur Zeit die gleichzeitige Behandlung mit organischen Nitraten als Kontraindikation. Dennoch sind laut FDA-Bericht zur Postmarketing-Überwachung (Summary of Death Reports in Viagra® Users Received from Marketing (late March), through June 1998) 77 Todesfälle unter Viagra® bekannt geworden, bei denen bereits in mindestens 6 Fällen eine gleichzeitige Verwendung von organischen Nitraten vorlag. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und organischen Nitraten kann überdies nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, da jede der beiden Verordnungen durch verschiedene Ärzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung getätigt werden kann. Eine nicht unerhebliche Anzahl von Patienten ist jedoch auf die Einnahme von antianginös wirksamen Mitteln auf der Basis von organischen Nitraten angewiesen, da eine Substitution dieser Mittel z.B. durch ACE-Hemmer, Betabiocker oderKalziumantagonisten nicht alle Vorteile einer Nitrattherapie zu ersetzen vermag. Überdies ist bekannt, daß zumindest auch die ACE-Hemmer (VA Briner et al., Am. J. Physiol. 264: F322-F327 (1993); Keim et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 154:236-244 (1988)), Kalziumantagonisten (Günther et al., Basic Res. Cardiol. 87: 452-460 (1992)) und hochgradig kardioselektive Betabiocker in gleichem Sinne wie die organischen Nitrate in den Stickstoffmonoxid-Stoffwechsel eingreifen, so daß auch sie schwere Arzneimittelwechselwirkungen mit Sildenafil hervorrufen können. Dosierung, Dosierungsintervall, Anwendungsgebiete, Neben- und Wechselwirkungen.sowie Kontraindikationen der Wirkstoffe Pentaerythrityltetranitrat oder Sildenafil sowie deren spezielle galenische Formulierung in den Produkten Pentalong® bzw. Viagra®, insbesondere deren Arzneiform und in ihnen enthaltene Hilfsstoffe, sind dem Fachmann im einzelnen aus den dem jeweiligen Produkt zugehörigen Gebrauchsinformationen und wissenschaftlich / technischen Veröffentlichungen, sowie Patent- und
WO 00/10542 PCT/DE99/02636
Firmenschriften, bekannt.
Darlegung der Erfindung Aufgabe der Erfindung ist es;
(A) antianginöse Mittel auf der Basis von organischen Nitraten, bei gleichzeitiger Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmem, sowie (B) Erzeugnisse, die bei gleichzeitigem Vorliegen von Herz- / Kreislauferkrankungen und erektiler Dysfunktion die Therapie der jeweils anderen Indikation sicher gewährleisten, bereitzustellen
Die Aufgabe (A) der Erfindung wird gelöst durch die Verwendung von Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Peritaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat zur Herstellung von Mitteln als Herz- / Kreislauftherapeutika, insbesondere von antianginösen Mitteln, bei gegebener Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmem. Die Wirkstoffe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat eignen sich vor allem für ihren erfindungsgemäßen Einsatz, wenn der Phosphodiesterasehemmer ein Phosphodiesterase-V-hemmer, insbesondere Sildenafil, ist. Phosphodiesterasehemmer im Sinne vorliegender Erfindung umfaßt auch deren therapeutisch anwendbaren Salze wie beispielsweise das Citrat bei Sildenafil. Die erfindungsgemäß erhaltenen Mittel zeichnen sich dabei dadurch aus, daß sie die Wirkstoffe in einem breiten Dosierungsspektrum enthalten können. Sie beinhalten Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat neben übliche galenischen Hilfsstoffen in einer Menge bis 600 mg, vorzugsweise in den Bereichen 10 bis 200 mg, 30 bis 160 mg, 50 bis 100 mg sowie 50 mg oder 80 mg. Der jeweilige Wirkstoff kann dabei in einer Menge bis 50 Masse-%, bevorzugt in einer Menge von 10 bis 50 Masse-%, im entsprechenden Mittel enthalten sein. Er liegt allgemein homogen verteilt vor, jedoch ist die Aufteilung der Wirkstoffmenge in eine Initialdosis und eine Retarddosis, beispielsweise verteilt in Hülle und Kern, möglich. Vorzugsweise liegen die Mittel als feste Peroralia, in Form von Pulvern, Granulaten, Pellets, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder Dragees, vor. Diese können den Wirkstoff in seiner Gesamtmenge in unretardierter oder retardierter Form enthalten. Die Wirkstoffe Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerytriritylmononitrat können dabei sowohl in den oben angegebenen Mengen oder aber in Mengen angewandt werden, die ihrem therapeutischem Äquivalent zu Pentaerythrityltetranitrat, bezogen auf die Anzahl ihrer im Molekül enthaltenen Salpetersäureestergruppen, entsprechen. Die festen Arzneiformen können darüber hinaus mit einem, insbesondere magensaftresistenten, Oberzug oder Film versehen sein. Die erfindungsgemäß erhaltenen Mittel sind zur Kurzzeittherapie oder zur Langzeittherapie geeignet. Die Auswahl des jeweiligen Wirkstoffes richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind. Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen. Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die Wirkstoffe bereits für bekannte Indikationen
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verwendet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann wirkstoffabhängig bis zu 600 mg betragen. Im allgemeinen werden Tagesdosen bis zu 350 mg ausreichend sein. Dosierung und Dosierungsintervall sind entsprechend zu wählen. Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Präparation ihrer Verwendung zugeführt werden. Die . Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel, den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es'ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion. Erfindungsgemäß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flüssiger oder fester Form bereitgestellt. Hierfür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, weiterhin Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sind. Geeignet hierfür sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und, wenn notwendig, mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlösungen, Färb-, Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand bekannter Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten treffen. Die Auswahl des Therapeutikums zur Behandlung erektiler Dysfunktionen richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind. Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen. Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die Wirkstoffe, insbesondere Sildenafil, bereits für diese Indikation verwendet werden. Dosierung und Dosierungsintervall sind
3 -
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entsprechend zu wählen.
Die Aufgabe (B) der Erfindung wird gelöst, durch Erzeugnisse enthaltend ein Herz- / Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von
.5 Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat und einen Phosphodiesterasehemmer, insbesondere wie unter (A) beschrieben, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Therapie erektiler Dysfunktionen und/oder in der Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation. Die wie vorstehend beschrieben formulierten Therapeutika werden wahlweise einzeln oder gemeinsam vorverpackt sowie anschließend zu den erfindungsgemäßen Erzeugnissen zusammengefaßt.
Überraschenderweise zeigte es sich, daß die erfindungsgemäße Verwendung der Arzneistoffe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat zu Mitteln (A) führt, die geeignet sind, eine Wechselwirkung von Phosphodiesterasehemmern mit organischen Nitraten so stark abzusenken bzw. zu verhindern, obwohl aufgrund des Standes der medizinischen Wissenschaften eine solche überaus starke Wechselwirkung zwangsläufig auftreten sollte, sich daher verbieten müßte. Mit der dargelegten Erfindung wird somit auch eine neue therapeutische Möglichkeit eröffnet, da die erfindungsgemäß hergestellten Mittel erstmals die Anwendung von antianginösen Mitteln erlauben, die sicher gewährleisten, daß eine gleichzeitige Einnahme von Phosphodiesterasehemmern, insbesondere Sildenafil, und organischen Nitraten, auch bei Verordnungen durch verschiedene Ärzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung, getätigt werden kann. Es handelt sich dabei also um eine neuartige Anwendung, die bisher nicht beschrieben wurde und in dieser Form vom Fachmann auch nicht zu erwarten war.
Aufgrund der erfindungsgemäßen Erzeugnisse (B) ist es möglich, Medikamente zur Verfügung zu stellen, die die Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen mit organischen Nitraten oder die Therapie von erektiien Dysfunktionen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation erstmals ermöglichen, ohne daß der Therapeut die nach dem Stand der medizinischen Wissenschaften zu erwartenden schwersten Nebenwirkungen befürchten muß, da er durch Rückgriff auf die erfindungsgemäßen Erzeugnisse die Therapie der beiden Indikationen durch getrennte Verordnung durch sich selbst oder andere vermeidet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
WO 00/10542
PCT/DE99/02636
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Der Einfluß der Kombination von PETN und Sildenafil bzw. ISDN und Sildenafil auf die Hämodynamik wurde beim Hund in einer offenen, zweiarmig-parallelen Studie untersucht".
Gruppe A (10 Hunde) erhielt PETN 10 mg · kg'1 KG (Körpergewicht) über 2 Tage und anschließend Sildenafil in stufenweise aufsteigender Dosierung, insgesamt 5 mg' kg'1 KG; Gruppe B (10 Hunde) erhielt ISDN 5 mg" kg'1 KG über 2 Tage, gefolgt von Sildenafil nach dem gleichen Dosierungsschema. Bestimmt wurden:
a) der mittlere arterielle Druck (MAD) vor Gabe von Sildenafil und bei jedem Dosierungsschritt, wobei relevante Abfalle des MAD unter ISDN häufiger und bei niedrigeren Sildenafil-Dosierungen auftraten als unter PETN,
b) der linksventrikuläre enddiastolische Druck,
c) die Herzfrequenz, wobei der Anstieg der Herzfrequenz in der PETN-Gruppe moderater war als in der ISDN-Gruppe, sowie
d) die arteriovenö'se pOrOifferenz in den Koronarien zu den o,a. Meßzeitpunkten, wobei die arteriovenöse pO2-Differenz unter ISDN anstieg, nicht jedoch unter PETN.
Die Gabe der gesamten Sildenafil-Dosis ist daher unter PETN im Gegensatz zu ISDN möglich.
20 Beispiel 2
Die akute Wechselwirkung zwischen GTN und Sildenafil bzw. zwischen PETN und Sildenafil wurde beim Hund untersucht. Gruppe A (6 Hunde) erhielt GTN und Sildenafil; Gruppe B (6 Hunde) erhielt. PETN und Sildenafil. Die Tiere wurden dauerhaft instrumentiert und bei Bewußtsein die Stärke des Blutdruckabfalls sowie die kompensatorische Steigerung der Herzfrequenz während einer 5-stündigen Nitratappiikation (Infusion) verfolgt. Die Nitrate wurden in halbmaximalen Dosierungen (ECso) bezogen auf die koronararterielle Vasodilatation angewandt (GTN: 1,5 pgkg"1 min'1, PETN: 0,75 &mgr;g · kg"1 min'1). 4 Stunden nach Infusionsbeginn wurde Sildenafil (4 mg · kg"1 KG) oral verabreicht. In Gruppe B rief Sildenafil unter PETN einen signifikant (p < 0,01) geringeren mittleren Blutdruckabfall von 7 + 1 mmHg bei einer Steigerung der Herzfrequenz von 11 min"1 hervor, als in Gruppe A unter GTN1 wo ein mittlerer Blutdruckabfall von 28 ± 3 bei einer Steigerung der Herzfrequenz von 23 min'1 festgestellt wurde. Die Verwendung von Sildenafil unter Nitrateinfluß ruft daher bei äquieffektiven Dosen der Nitrate einen signifikant geringeren Blutdruckabfäll unter PETN im Vergleich zu GTN hervor.
35 Beispiel 3
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:
a) Pentaerythrityltetranitrat 10 mg, oder
b) . 20 mg, oder
c) 50 mg, oder d) 80 mg,
WO 00/10542 DAB 10 137 mg, PCT/DE99/02636
Laktose DAB 10 80 mg,
Kartoffelstärke DAB 10 3 mg,
Gelatine DAB 10 22 mg,
Talkum DAB 10 5 mg,
Magnesiumstearat DAB 10 6 mg.
Siliziumdioxid, hochdispers
Beispiel 4
a) In einem geeigneten Mischer werden 160 g Pentaerythrityltetranitrat (PETN)1 300 g Laktose, 80 g mikrokristalline Cellulose, 76 g Maisstärke, 20 g Talkum, 20 g Siliziumdioxid und 4 g Magnesiumstearat homogen gemischt. Das Mischgut wird bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 600 mg verpreßt.
b) 350 g PETN, 1000 g Laktose, 323 g mikrokristalline Cellulose und 273 g Kartoffelstärke werden in einem Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 1050 ml einer 4%igen wäßrigen Stärkelösung granuliert, anschließend getrocknet, gesiebt und mit 60 g Talkum, 20 g Magnesiumstearat sowie 32 g Siliziumdioxid homogen gemischt. Auf einer Rundlauftablettenpresse wird das Granulat bei einer Preßkraft von 10-30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 1050 mg verpreßt.
c) In einem geeigneten Mischer werden 900 g Laktose, 300 g Maisstärke, 30 g Siliziumdioxid und 300 g PETN bis zur Homogenität gemischt. Die Mischung wird in Beutel (Sachets) mit 1530 mg Füllgewicht abgefüllt.
d) In einem Wirbelschichtgranulator werden 450 g PETN, 1350 g Laktose, 300 g mikrokristalline Cellulose und 400 g Kartoffelstärke gemischt. 36 g Gelatine und 18 g Sorbitol, gelöst in 350 g Wasser, werden auf die Mischung gesprüht. Das entstandene Granulat wird getrocknet und gesiebt. 80 g Talkum, 25 g Magnesiumstearat und 41 g Siliziumdioxid werden zum Rohgranulat gegeben und bis zur Homogenität gemischt. Auf einer Rundlauftablettenpresse werden bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN Komprtmate mit einer Sollmasse von 900 mg hergestellt.
e) In einem Mischer werden PETN und gaienische Hilfsstoffe in definierten Mengen homogen gemischt. Das Mischgut wird auf einer Tablettenpresse zu Komprimaten verarbeitet (Tabelle 1).
f) Die Stoffe PETN und in definierten Mengen gaienische Hilfsstoffe werden in einem Mischer bis zur Homogenität gemischt und anschließend (A) in Beutel und (B) in Kapseln gefüllt (Tabelle 2).
g) In einem Mischer werden PETN und eine definierte Menge galenischer Hilfsstoffe gemischt. Anschließend erfolgt eine Kompaktierung. Die Komprimate werden mit einer Siebmaschine auf eine einheitliche Teilchengröße homogenisiert. Das Siebgut wird (A) in Beutel und (B) in Kapseln gefüllt (Tabelle 3).
h) In einem Wirbelschichtgranulator werden PETN und definierte Mengen galenischer Hilfsstoffe gemischt und anschließend mit einer wäßrigen Bindemittellösung granuliert. Das getrocknete Granulat wird gesiebt und mit galenischen Fließregulier-, Schmier- und Gleitmitteln gemischt.
Auf einer Tablettenpresse werden Komprimate hergestellt (A). Die so erhaltenen Komprimate
WO 00/10542 PCT/DE99/02636
werden (B) in einer Coatinganlage befilmt (Tabelle 4).
Beispiel 5
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung: s a) Sildenafilcitrat (entspr. mg Sildenafil) (25 mg),
b) oder (50 mg),
c) oder (100 mg),
mikrokristalline Cellulose, wasserfreies dibasisches Calziumphosphat, Na-Croscarmellose, Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Laktose, Triacetin und FD & C Blau Nr. 2.
Beispie! 6
Tabletten gemäß Beispiel 3 a) und 5 a) werden z.B. separat verbiistert, mit Gebrauchsinformation/en versehen und räumlich getrennt in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
■
WO 00/10542
Tabelle!
PCT/DE99/02636
Stoffe PETN a) [mg] b) [mg] c) [mg] d) [mg]
Laktose 85 160 300 200
Cellulose 100 300 200 0
Stärke 50 80 225 300
Talkum 100 76 150 100
Siliziumdioxid 0 20 5 0
Magnesiumstearat 40 20 15 20
Stearinsäure 0 4 0 10
Sollmasse 5 0 5 0
380 660 900 630
Tabelle 2:
Stoffe (A) - b) [mg] - (B> 1 d) [mg] 0
PETN a) [mg] 500 c) [mg] 200
Laktose 600 0 100 200
Cellulose 300 250 60 0
Stärke 200 250 0 0
Siliziumdioxid 250 5 60 5
Sollmasse 50 1005 5 405
Kapselgröße 1400 225
Tabelle 3:
Stoffe (A) (B)
PETN ■a) Img] b) [mg]
Laktose 150 180
Cellulose 300 0
Stärke 300 500
Sollmasse 300 400
1050 1080
WO 00/10542
Tabelle 4:
PCT/DE99/02636
Stoffe (&Lgr;) a) [mg] b) [mg] c) [mg] d) [mg] (B)
PETN 100 125 150 100 e) [mg]
Cellulose 0 210 200 205 120
Laktose 515 210 300 150 220
Stärke 15 226 250 200 200
Gelatine 0 10 0 0 200
Hydroxypropylcellulose 0 0 0 15 15
Sorbit 0 5 0 ■ o 0
PoIy(I -vinyl-2-pyrrolidon) 0 0 25 0 10
Talkum 15 21 5 10 0
Magnesiumstearat 5 7 0 0 15
Siliziumdioxid 10 11 15 &Iacgr;5 5
Stearinsaure 0 0 5 5 15
Sollmasse 660 825 950 700 0
Methylhydroxypropylcellulose 0 0 0 0 800
Macrogol 4000 0 0 0 0 4
4

Claims (7)

1. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat in einer Menge bis 600 mg, insbesondere
a) von 10 bis 200 mg,
b) von 30 bis 160 mg,
c) von 50 bis 100 mg,
d) von 50 mg oder 80 mg, sowie
übliche galenische Hilfsstoffe enthalten.
2. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythrityltetra- Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat in einer Menge bis 50 Masse-%, insbesondere 10 bis 50 Masse-%, enthalten.
3. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat homogen verteilt enthalten.
4. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als feste Peroralia, insbesondere in Form von Pulvern, Granulaten, Pellets, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder Dragees, vorliegen.
5. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat in unretardierter und/oder retardierter Form enthalten.
6. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einem, insbesondere magensaftresistenten, Überzug oder Film versehen sind.
7. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Kurzzeittherapie oder zur Langzeittherapie verwendbar sind.
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