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DE29921300U1 - Paroxetinmethansulfonat enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

Paroxetinmethansulfonat enthaltendes Arzneimittel

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DE29921300U1
DE29921300U1 DE29921300U DE29921300U DE29921300U1 DE 29921300 U1 DE29921300 U1 DE 29921300U1 DE 29921300 U DE29921300 U DE 29921300U DE 29921300 U DE29921300 U DE 29921300U DE 29921300 U1 DE29921300 U1 DE 29921300U1
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Description

Paroxetinmethansulfonat enthaltendes Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, Paroxetinmethansulfonat umfassende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe medizinischer Erkrankungen.
Paroxetinmethansulfonat und dieses enthaltende Arzneimittel sind in der PCT-Anmeldung WO 98/56787 (Synthon) offenbart. Diese Anmeldung offenbart Arzneimittel, die Träger oder Streckmittel enthalten, die Anmeldung jedoch sagt nichts über die Art des Trägers oder Streckmittels aus, welche geeignet sind und die Vorteile von Paroxetinmethansulfonat vergrößern.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung verbesserter Paroxetinmethansulfonat enthaltender Arzneimittel. Diese Aufgabe wurde durch den überraschenden Befund gelöst, dass Paroxetinmethansulfonat zusammen mit einem wasserlöslichen oder hydrophilen Streckmittel formuliert werden kann.
Somit wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend Paroxetinmethansulfonat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei der Träger ein wasserlösliches und/oder hydrophiles Streckmittel umfaßt, mit Ausnahme der folgenden Tablettenzusammensetzung.·
Bestandteile 20 mg Tablette 30 mg Tablette
Paroxetinmethansulfonat 20,0 mg 30,0 mg
(ber. als freie Base) (ber. als freie Base)
Dicalciumphosphat (DCP) 83,34 mg 125,0 mg
Mikrokristalline Cellulose 50,67 mg 76,0 mg
Natriumstärkeglykolat 8,34 mg 12,5 mg
Magnesiumstearat 1,67 mg 2,5 mg
Diese Tablettenzusammensetzungen bestehen im wesentlichen aus Paroxetinmethansulfonat (15% G/G), zweibasigem Calciumphosphat-Dihydrat (49% G/G) mikrokristalliner Cellulose (30% G/G), Natriumstärkeglykolat (5% G/G) und Magnesiumstearat (1% G/G) und sind damit als in GB-A-2336364 offenbarte Zubereitungen ausgeschlossen.
Die Verwendung eines erfindungsgemäßen, wasserlöslichen und/oder hydrophilen Streckmittels erhöht überraschenderweise die Auflösungsgeschwindigkeit von Paroxetinmethansulfonat.
Geeigneterweise beträgt die Löslichkeit des wasserlöslichen Streckmittels bei 2O0C mindestens 0,005 mg/ml, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/ml und stärker bevorzugt mindestens 0,1 mg/ml, z.B. 0,2 mg/ml. Geeignete wasserlösliche Streckmittel schließen wasserlösliche Kohlenhydrat-Streckmittel wie z.B. Zucker- oder Stärke-Streckmittel und Gemische davon ein.
Geeignete hydrophile Streckmittel schließen hydrophile Kohlenhydrat-Streckmittel, wie z.B. Cellulose-Streckmittel, ein.
Erfindungsgemäß geeignete Kohlenhydrat-Streckmittel schließen komprimierbaren Zucker, Puderzucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Fructose, mikrokristalline Cellulose (wie verschiedene Sorten von Avicel, Emcocel und Vivacel, z.B. Avicel PHlOl, Avicel PH102, Emcocel 50M, Emcocel 9OM, Vivacel 101, Vivacel 102), kieselsäurehaltige mikrokristalline Cellulose (ein Gemisch aus koloidem Siliziumdioxid und mikrokristalliner Cellulose, z.B. Prosol SMCC99), vorgelierte Stärke, Cellulosepulver, Lactose, Maltodextrin, Mannit, Sorbit, Saccharose, Zuckerkügelchen, Lactit, Maltit oder Xylit und Gemische davon ein.
Geeigneterweise liegen die erfindungsgemäßen Streckmittel in einer Menge von 1 bis 99%, vorzugsweise 10 bis 95%, stärker bevorzugt 20 bis 95% und am stärksten bevorzugt 40 bis 95% vor, z.B. 80 bis 90% G/G der Zusammensetzung.
Falls gewünscht, kann das erfindungsgemäße Streckmittel mit einem zusätzlichen Streckmittel wie Calciumearbonat, Calciumsulfat, zweibasiges Calciumphosphat-Dihydrat
&igr; » · S
oder zweibasiges Calciumphosphat oder einer Mischung davon vermischt vorliegen. Geeigneterweise umfasst solch ein Streckmittelgemisch mindestens 20 Gew.-% (z.B. 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 Gew.-%) an wasselöslichem und/oder hydrophilem Streckmittel. Vorzugsweise ist das wasserlösliche und/oder hydrophile Streckmittel als einziges Streckmittel vorhanden.
Geeignete erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel, ein Gleitmittel, ein oberflächenaktives Mittel, ein farbgebendes Mittel und einen Geschmacksstoff enthalten. Diese Mittel können auf herkömmliche Art und Weise angewandt werden, z.B. auf eine Art und Weise, die für handelsübliche Paroxetin-Formulierungen bereits verwendet wird. Beispiele solcher Exzipienten sind im Handbook of Pharmaceutical Excipients (2. Auflage, 1994, herausgegeben von A. Wade und P. Weller, veröffentlicht von der American Pharmaceutical Association und Pharmaceutical Press) beschrieben.
Geeigneterweise umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bis zu 30 Gew.-% Sprengmittel, vorzugsweise 1 bis 20%, stärker bevorzugt 2 bis 10%, noch stärker bevorzugt 4 bis 8 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
Geeignete Sprengmittel sind Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calciumsalz, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, kolloides Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natriumsalz, Crospovidon, Guargurnmi, Magnesiumaluminiumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Polacrilin-Kaliumsalz, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstärkeglykolat, Stärke, Carmellose-Natriumsalz, kationische Ionenaustauscherharze, modifizierte Stärke, Natriumglycincarbonat und Mischungen davon. Bevorzugte Sprengmittel sind Stärke, Methylcellulose, Crospovidon, Croscarmellose-Natriumsalz, Natriumstärkeglykolat und Gemische davon. Am meisten bevorzugt ist das Sprengmittel Natriumstärkeglykolat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Paroxetinmethansulfonat in nichtkristalliner Form, vorzugsweise in kristalliner Form, einschließlich aller Solvate und Hydrate davon, umfassen.
Paroxetinmethansulfonat liegt in mehr als einer kristallinen Form vor. Z.B. beschreibt WO 98/56787 eine Kristallform von Paroxetinmethansulfonat mit u.a. einem oder mehreren der folgenden charakteristischen Infrarot (IR)-Banden: 1208, 1169, 1038, 962, 931, 838 und 546 cm'1. Eine andere Kristallform von Paroxetinmethansulfonat ist in GB-A-2336364 beschrieben mit u.a. einem oder mehreren der folgenden charakteristischen IR-Banden: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 und 539 cm'1.
Die Zusammensetzung liegt geeigneterweise als eine Einheitsdosiszusammensetzung vor, die berechnet auf der Grundlage der freien Base 1 bis 200 mg, üblicherweise 5 bis 100 mg, z.B. 10 bis 50 mg, wie 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis enthält. Am stärksten bevorzugt enthalten die Einheitsdosierungen 20 mg Wirkstoff, berechnet als freie Base. Diese Zusammensetzung wird in der Regel 1 bis 6 mal täglich z.B. 2, 3 oder 4 mal täglich eingenommen, so dass die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffes innerhalb eines Bereichs von 5 bis 400 mg Wirkstoff, berechnet als freie Base, liegt. Somit beträgt eine geeignete tägliche Dosis 0,05 bis 6 mg/kg, besonders bevorzugt 0,14 bis 0,86 mg/kg. Insbesondere bevorzugt wird die Einheitsdosis einmal pro Tag eingenommen.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformen sind zur oralen Verabreichung angepaßt, z.B. Tabletten oder Kapseln, speziell eine modifizierte ovale oder pentagonalförmige Tablette.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Mischverfahren, wie Mischen, Füllen und Pressen formuliert werden.
Tabletten können beispielsweise durch ein Nassgranulationsverfahren hergestellt werden. Geeigneterweise werden der Wirkstoff und die Exzipienten gesiebt und in einem Mischgranulator mit hoher Scherung vermischt. Das Gemisch wird durch die Zugabe einer Granulierungslösung (üblicherweise gereinigtes Wasser, in gereinigtem Wasser gelöstes/dispergiertes Sprengmittel oder in gereinigtem Wasser oder geeignetem Lösungsmittel gelöster/dispergierter Wirkstoff) und in den Mischgranulator mit hoher Scherung eingesprüht. Falls gewünscht können Benetzungsmittel, z.B. oberflächenaktive Mittel, zugefügt werden. Das entstandene Granulat wird mittels Fliessbett- oder Mikrowellen-Trocknungstechniken auf eine Restfeuchtigkeit von 1 bis 5% getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gemahlen, um eine einheitliche Teilchengrösse zu erzielen. Das
Granulat wird falls nötig mit extragranularen Exzipienten vermischt, typischerweise mit einem Schmiermittel oder Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Siliziumdioxid). Das Gemisch wird mit einer rotierenden Tablettenpresse typischerweise im Bereich von 100 bis 1000 mg verpresst. Die entstehenden Tabletten können in einer Beschichtungspfanne mit einem Überzug versehen werden, typischerweise mit einem 1 bis 5%-igem wässrigen Überzug.
In einer anderen Ausführungsform können die Tabletten durch ein direktes Pressverfahren hergestellt werden. Geeigneterweise werden die Wirkstoffe und Exzipienten gesiebt und in einer geeigneten Mischvorrichtung, z.B. einem Konus-, Würfel- oder V-Mischer, vermischt. Andere Exzipienten werden nach Bedarf zugefügt und weitervermischt. Die Pressmischung kann mittels einer rotierenden Tablettenpresse typischerweise im Bereich von 100 bis 1000 mg verpresst werden. Die erhaltenen Tabletten können in einer Beschichtungspfanne überzogen werden.
Geeignete Kapseln können durch Sieben und Vermischen des Wirkstoffs und der Exzipienten in einer geeigneten Mischvorrichtung, z.B. einem Konus-, Würfel-, oder V-Mischer, hergestellt werden. Andere Exzipienten können nach Bedarf zugefügt, typischerweise ein Schmiermittel und ein Gleitmittel, und vermischt werden. Die Mischung wird in Kapseln mit einem typischen Füllgewicht im Bereich von 100 bis 1000 mg mit einer Standardkapselfüllungsmaschine gefüllt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur Behandlung und Vorbeugung folgender Erkrankungen verwendet werden: Alkoholismus, Depressionen, Panikerkrankungen, Fettsucht, Migräne, Anorexie, prämenstruelles Syndrom (PMS), Entwöhnung vom Rauchen, Angstzustände, Zwangsneurosen, chronische Schmerzen, Altersdemenz, Bulimie, soziale Phobie und Depressionen im Jugendalter.
Diese Erkrankungen werden nachstehend als „die Erkrankungen" bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Streckmittels zur Herstellung eines Paroxetinmethansulfonat enthaltenden Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen.
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• · » ♦
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiele 1 bis 9
Die folgenden neun Paroxetinmethansulfonat-Formulierungen, die jeweils 20 mg der freien Base von Paroxetin enthalten, wurden mittels eines wie vorstehend beschriebenen direkten Pressverfahrens hergestellt und in Tabletten mit einem Gewicht von 350 mg gepresst. Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Formulierungen wurden mit einer Vergleichs-Tablettenformulierung verglichen, die Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat, das auch 20 mg der freien Base von Paroxetin enthält, umfasst, und das die handelsübliche Paroxetinform ist.
Beispiel
(Gew.-%)		 Kontrolle 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Paroxetin»HCl-
Hemihydrat		 6,51
Paroxetin-
methansulfonat		 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38 7,38
Zweibasiges
Calciumphosphat		 90,79 89,92 87,62
Lactose,
freifließend		 89,92, 87,62 87,33
Mikrokristalline
Cellulose		 89,92
Mannit SD 89,92
Kieselsäurehalt.
Mikrokristalline
Cellulose		 89,92
Lactit 89,92
Natriumstärke-
glykolat		 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 1,70 4,00 4,00 4,00
♦♦·· ··
Natriumlauryl-
sulfat		 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 0,29
Magnesium-
stearat		 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 1,00
Gesamt 100,00
# Kristallines Paroxetinmethansulfonat wie in GB-A-2336364 bechrieben.
Die Auflösungsprofile der Testformulierungen wurden mit einer USP Vorrichtung &Pgr; (Schaufeln) bestimmt, die sich mit 60 Upm in 0,1 M Salzsäure (900 ml) drehte. Die Mengen wurden mittels UV-Spektroskopie bestimmt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Beispiel Auflösungsgeschwindigkeit
(gegenüber Kontrolle)		 Auflösung
% Wirkstoff freigesetzt nach:		 15 Min. 30 Min. 45 Min. 60 Min.
Kontrolle N/A
1 L
2 S
3 S
4 S
5 S
6 S
7 L
8 S
9 S		 Mittelwert Mittelwert Mittelwert Mittelwert
73
27
87
107
106
99
97
70
99
98		 97
59
103
105
107
101
97
88
102
99		 103
82
103
104
106
101
97
91
102
99		 104
98
104
104
106
102
97
93
102
99
NA nicht anwendbar
L langsamer als Vergleichsformulierung
S schneller als Vergleichsformulierung
Die Formulierung nach Beispiel 1 ist im wesentlichen identisch zu der Vergleichsformulierung mit Ausnahme des Austausches von Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat gegen Paroxetinmethansulfonat. Obwohl das Methansulfonatsalz von Paroxetin deutlich löslicher als das Hydrochloridsalz ist, ist die Auflösungsgeschwindigkeit von Beispiel 1, welches zweibasiges Calciumphosphat als einziges Streckmittel enthält, überraschenderweise viel langsamer als die Vergleichsformulierung. Dieser Befund einer verminderten Auflösung eines Salzes mit höherer wässriger Löslichkeit als das standardmäßige Hydrochloridhemihydratsalz kann durch die in-situ-Bildung des Hydrochloridhemihydratsalzes auf der sich auflösenden Oberfläche der Tablette nach Beispiel 1 erklärt werden. Dieses Hydrochloridhemihydratsalz bildet ein wirksames Schutzschild auf der Tablettenoberfläche, die sich dann wiederum auflösen muss und somit den gesamten Auflösungsprozess verlangsamt.
Im Gegensatz dazu sind die Auflösungsgeschwindigkeiten in den Beispielen 2 bis 6, welche ein Kohlenhydrat-Streckmittel anstelle von zweibasigem Calciumphosphat enthalten, schneller als die Vergleichsformulierung. Während die Bildung des Hydrochloridhemihydratsalzes in-situ auftritt, führt die Gegenwart des Kohlenhydratstreckmittels zu einer verbesserten Auflösungsgeschwindigkeit.
Die Ergebnisse der Beispiele 1 und 7 zeigen, dass die Auflösungsgeschwindigkeit von zweibasiges Kalziumphosphat enthaltenden Paroxetinmethansulfonatformulierungen durch Erhöhung des Anteils des eingesetzten Sprengmittels verbessert werden kann. Belegt durch die Ergebnisse der Beispiele 8 und 9, deren Auflösungsgeschwindigkeit ebenfalls höher als die der Vergleichsformulierung sind, wird jedoch bevorzugt, zusätzlich ein Kohlenhydratstreckmittel zu verwenden.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass das stark wasserlösliche Paroxetinmethansulfonatsalz in vorteilhafter Weise mit einem wasserlöslichen und/oder hydrophilen Streckmittel, z.B. ein Kohlenhydrat-Streckmittel, formuliert werden kann.

Claims (33)

1. Arzneimittel, umfassend Paroxetinmethansulfonat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei der Träger ein wasserlösliches und/oder hydrophiles Streckmittel umfasst, mit Ausnahme der folgenden Tablettenzusammensetzungen:


2. Mittel nach Anspruch 1, wobei das Streckmittel eine Wasserlöslichkeit bei 24°C von mindestens 0,005 mg/ml aufweist.
3. Mittel nach Anspruch 2, wobei das Streckmittel eine Wasserlöslichkeit bei 20°C von mindestens 0,01 mg/ml aufweist.
4. Mittel nach Anspruch 3, wobei das Streckmittel eine Wasserlöslichkeit bei 20°C von mindestens 0,1 mg/ml aufweist.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das wasserlösliche und/oder hydrophile Streckmittel ein Kohlenhydratstreckmittel ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei das Kohlenhydratstreckmittel zerpressbarer Zucker, Puderzucker, ein Dextrat, Dextrin, Dextrose, Fructose, mikrokristalline Cellulose, kieselsäurehaltige mikrokristalline Cellulose, vorgelierte Stärke, Cellulosepulver, Lactose, Maltodextrin, Mannit, Sorbit, Sacharose, Zuckerkügelchen, Lactid, Maltit, Xylit oder ein Gemisch davon ist.
7. Mittel nach Anspruch 6, wobei das Kohlenhydrat-Streckmittel Lactose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder ein Gemisch davon ist.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Streckmittel in einer Menge von 1 bis 99% G/G des Mittels vorliegt.
9. Mittel nach Anspruch 8, wobei das Streckmittel in einer Menge von 20 bis 95% G/G des Mittels vorliegt.
10. Mittel nach Anspruch 9, wobei das Streckmittel in einer Menge von 40 bis 95% G/G des Mittels vorliegt.
11. Mittel nach Anspruch 10, wobei das Streckmittel in einer Menge von 80 bis 90% GIG des Mittels vorliegt.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ferner umfassend ein zusätzliches Streckmittel, nämlich Calciumcarbonat, Calciumsulfat, zweibasiges Calciumphosphat- Dihydrat, zweibasiges Calciumphosphat oder ein Gemisch davon.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, welches kein Calciumphosphat in Kombination mit mikrokristalliner Cellulose umfasst.
14. Mittel nach einem der Anspruche 1 bis 12, das kein Dicalciumphophat umfasst.
15. Mittel nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das Streckmittelgemisch mindestens zu 20 Gew.-% ein wasserlösliches und/oder hydrophiles Streckmittel umfasst.
16. Mittel nach Anspruch 15, wobei das Streckmittelgemisch zu 40 Gew.-% ein wasserlösliches und/oder hydrophiles Streckmittel umfasst.
17. Mittel nach Anspruch 15, wobei das Streckmittelgemisch zu mindestens 60 Gew.-% ein wasserlösliches und/oder hydrohpiles Streckmittel umfasst.
18. Mittel nach Anspruch 15, wobei das Streckmittelgemisch zu mindestens 80 Gew.-% ein wasserlösliches und/oder hydrophiles Streckmittel umfasst.
19. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das wasserlösliche und/oder hydrophile Streckmittel als einziges Streckmittel vorliegt.
20. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 19, welches zusätzlich ein Sprengmittel umfasst.
21. Mittel nach Anspruch 20, wobei das Sprengmittel Stärke, Methylcellulose, Crospovidon, Croscarmellose, Natriumsalz, Natriumstärkeglykolat oder ein Gemisch davon ist.
22. Mittel nach Anspruch 21, wobei das Sprengmittel Natriumstärkeglykolat ist.
23. Mittel nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei das Sprengmittel in einer Menge von 30% GIG des Mittels vorliegt.
24. Mittel nach Anspruch 23, wobei das Sprengmittel in einer Menge von 1 bis 20% G/G des Mittels vorliegt.
25. Mittel nach Anspruch 24, wobei das Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 10% GIG des Mittels vorliegt.
26. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei Paroxetinmethansulfonat in kristalliner Form vorliegt.
27. Mittel nach Anspruch 26, wobei das Paroxetinmethansulfonat u. a. die folgenden charakteristischen IR-Banden aufweist: 1208, 1169, 1038, 962, 931, 838 und 546 ± 2 cm-1..
28. Mittel nach Anspruch 26, wobei das Paroxetinmethansulfonat u. a. einen oder mehrere der folgenden charakteristischen IR-Banden aufweist: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 und 539 ± 2 cm-1.
29. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 28, umfassend 1 bis 200 mg Paroxetinmethansulfonat pro Einheitsdosis, berechnet als freie Base.
30. Mittel nach Anspruch 29, umfassend 10 bis 50 mg Paroxetinmethansulfonat pro Einheitsdosis, berechnet als freie Base.
31. Mittel nach Anspruch 30, umfassend 10, 12, 5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg Paroxetinmethansulfonat pro Einheitsdosis, berechnet als freie Base.
32. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur oralen Verabreichung.
33. Mittel nach Anspruch 32, das entweder eine Tablette oder Kapsel ist.
DE29921300U 1999-06-22 1999-12-03 Paroxetinmethansulfonat enthaltendes Arzneimittel Expired - Lifetime DE29921300U1 (de)

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GBGB9914601.1A GB9914601D0 (en) 1999-06-22 1999-06-22 Composition
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GBGB9927501.8A GB9927501D0 (en) 1999-11-19 1999-11-19 Composition

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