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DE29909210U1 - Neue Effektoren von Dipeptidylpeptidase IV - Google Patents

Neue Effektoren von Dipeptidylpeptidase IV

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DE29909210U1
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thiazolidide
composition according
pyrrolidide
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Probiodrug AG
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Description

NEUE EFFEKTOREN VON DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV
Die vorliegende Erfindung betrifft Isoleucyl-Thiazolidid und Isoleucyl-Pyrrolidid, deren Salze und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren Salz gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Lösungsmitteln enthalten. Die Pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern geeignet.
Die Erfindung betrifft also einfache Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Senkung der Blutzuckerkonzentration von Säugern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als aktivitätsmindernde Effektoren (Substrate, Pseudosubstrate, Inhibitore, Bindungsproteine, Antikörper u. a.) für Enzyme mit vergleichbarer oder identischer Aktivität zur enzymatischen Aktivität des Enzyms Dipeptidyl Peptidase IV.
DP IV- bzw. DP iv-analoge Aktivität (z. B. besitzt die cytosolische DP II eine der DP IV nahezu identische Substratspezifität) kommt im Blutkreislauf vor, wo sie hochspezifisch Dipeptide vom N-Terminus biologisch aktiver Peptide abspaltet, wenn Prolin oder Alanin die benachbarten Reste der N-terminalen Aminosäure in deren Sequenz darstellen.
Die Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptide: Gastric Inhibitory Polypeptide 1-2 (GIP1-42) und Glucagon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-I7-36), also Hormone, die die Glukose-indu-
zierte Insulinsekretion des Pankreas stimulieren (auch Incretine genannt), sind Substrate der DP IV, da diese von den N-terminalen Sequenzen dieser Peptide die Dipeptide Tyrosinyl-Alanin bzw. Histidyl-Alanin in vitro und in vivo abspalten kann.
Die Reduktion derartiger DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität zur Spaltung solcher Substrate in vivo kann dazu dienen, unerwünschte Enzymaktivität unter Laborbedingungen wie auch bei pathologischen Zuständen von Säuger-Organismen wirksam zu unterdrücken. z.B. basiert Diabetes mellitus Typ II (auch Altersdiabetes) auf einer verminderten Insulinsekretion bzw. Störungen in der Rezeptorfunktion, die u.a. in proteolytisch bedingten Konzentrationsanomalien der Incretine begründet sind.
Hyperglykämie und damit verbundene Ursachen bzw. Folgeerscheinungen (auch Diabetes mellitus) werden nach gegenwärtigem Stand der Technik durch die Verabreichung von Insulin (z.B. von aus Rinderpankreas isoliertem oder auch gentechnisch gewonnenem Material) an erkrankte Organismen in verschiedenen Darreichungsformen behandelt. Alle bisher bekannten, wie auch modernere Verfahren, zeichnen sich durch hohen Materialaufwand, hohe Kosten und oft durch entscheidende Beeinträchtigungen der Lebensqualität der Patienten aus. Die klassische Methode (tägliche i.v. Insulin-Injektion, üblich seit den dreißiger Jahren) behandelt die akuten Krankheitssymptome, führt aber nach längerer Anwendung u. a. zu schweren Gefäßveränderungen (Arteriosklerose) und Nervenschädigungen.
Neuerdings wird die Installation subkutaner Depot-Implantate (die Insulinabgabe erfolgt dosiert, und die täglichen Injek-
tionen entfallen) sowie die Implantation (Transplantation) intakter Langerhansscher Zellen in die funktionsgestörte Pankreasdrüse oder andere Organe und Gewebe vorgeschlagen. Derartige Transplantationen sind technisch aufwendig. Weiterhin stellen sie einen risikobehafteten chirurgischen Eingriff in den Empfängerorganismus dar und verlangen auch bei Zellverpflanzungen nach Methoden zur Suppression bzw. der Umgehung des Immunsystems.
Die Verwendung von Alanyl-Pyrrolidid und Isoleucyl-Thiazolidid als Inhibitoren von DP IV bzw. von zu DP IV analoger Enzymaktivität ist bereits aus der PCT/DE 97/00820 und die Verwendung von Isoleucyl-Pyrrolidid bzw. seinem Hydrochlorid und Isoleucyl-Thiazolidid-Hydrochlorid ist bereits aus der DD 296 075 bekannt. Bei dem in diesem Stand der Technik eingesetzten Isoleucyl-Thiazolidid bzw. Isoleucyl-Pyrrolidid handelt es sich um die natürliche Aminosäure, also L-threo-Isoleucyl-Thiazolidid bzw. L-threo-Isoleucyl-Pyrrolidid.
Es ist festgestellt worden, daß diese Verbindungen, insbesondere L-threo-Isoleucyl-Thiazolidid, gute Effektoren für DP IV und DP IV analoge Enzymaktivitäten sind. Bei der Verwendung dieser Verbindung können bei einigen Patienten bzw. Krankheitsformen jedoch gewisse Probleme auftreten:
Je nach Symptomen und Schwere z.B. von Diabetes mellitus, wäre es z.B. wünschenswert, Effektoren zur Verfügung zu haben, die eine andere Wirkung als die bekannten Verbindungen aufweisen: So ist bekannt, daß Diabetes-mellitus-Patienten individuell "eingestellt" werden müssen, um eine optimale Behandlung ihrer Krankheit zu ermöglichen. So sollte bei einigen Fällen z.B. eine verringerte Aktivität von DP IV Effektoren ausreichen.
Andererseits könnte eine zu hohe Aktivität und die permanente Verabreichung desselben Medikaments insbesondere wegen der lebenslangen Dauer der Behandlung unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge haben. Weiter könnte es auch wünschenwert sein, gewisse Transporteigenschaften zur Erhöhung der Resorptionsgeschwindigkeit der Effektoren in vivo zu verbessern.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue (insbesondere aktivitätsmindernde) Effektoren zur Behandlung von z.B. beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern und ein einfaches Verfahren zur Behandlung dieser Krankheiten bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von Isoleucyl-Thiazolidid und Isoleucyl-Pyrrolidid und deren Salzen gelöst.
Bei der - vorzugsweise oralen - Verabreichung dieser Effektoren an einen Säugerorganismus werden die endogenen (oder zusätzlich exogen verabreichten) insulinotropen Peptide GIPl42 und GLP-17_36 (o.a. GLP-I7-37 oder deren Analoga) durch DP IV- oder DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut und damit die Konzentrationsabnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert. Der Erfindung liegt also der Befund zugrunde, daß eine Reduktion der im Blutkreislauf agierenden DP IV- oder DP IV-ähnlichen enzymatischen Aktivität zur Beeinflussung des Blutzuckerspiegels führt. Es wurde gefunden, daß
1. die Verminderung von DP IV- bzw. DP IV-analoger Aktivität zu relativer Stabilitätserhöhung der Glukose-stimulier-
ten, oder extern zugeführten Incretine (oder deren Analoga)
führt, d.h. durch Applikation von Effektoren der DP IV bzw. DP IV-anloger Proteine der Incretin-Abbau im Blut kontrolliert
werden kann;
2. die erhöhte biologische Abbaustabilität der Incretine (oder ihrer Analoga) eine Wirkungsveränderung endogenen Insulins zur Folge hat;
3. die durch Reduktion der DP IV- bzw. DP IV-analogen enzymatischen Aktivität im Blut erzielte Stabilitätserhöhung der Incretine in einer nachfolgenden Veränderung der Glukose-induzierten Insulinwirkung resultiert und damit zu einer mittels
DP IV-Effektoren kontrollierbaren Modulierung des Blut-Glukosespiegels führt.
Insbesondere sind dazu erfindungsgemäß L-allo-Isoleucyl-Thiazolidid,
L-threo-lsoleucyl-Thiazolidid, L-allo-Isoleucyl-Pyrrolidid und L-threo-Isoleucyl-Pyrrolidid und deren Salze
geeignet.
Die möglichst orale Applikation der erfindungsgemäßen hochaffinen, niedermolekularen Enzyminhibitoren ist eine kostengünstigere Alternative z.B. zu invasiven chirurgischen Techniken bei der Behandlung pathologischer Erscheinungen. Durch chemisches Design von Stabilitäts-, Transport- und Clearance-Eigenschaften kann deren Wirkungsweise modifiziert und auf individuelle Eigenschaften abgestimmt werden.
Wie vorstehend erwähnt, kann es z.B. bei der Dauerbehandlung
von Diabetes mellitus erforderlich sein, Effektoren mit einer definierten Aktivität zur Verfugung zu stellen, mit denen in-
dividuelle Bedürfnisse von Patienten erfüllt bzw. Symptome behandelt werden können. Die erfindungsgemäßen Dipeptidanaloga (im weiteren Dipeptidverbindungen genannt) weisen daher bei einer Konzentration (der Dipeptidverbindungen) von 10 &mgr;&Mgr;, insbesondere bei den in Tabelle 1 angegebenen Bedingungen, eine Aktivitätsminderung von Dipeptidylpeptidase IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivitäten von mindestens 80% auf. Weiterhin sind die Transporteigenschaften, besonders der L-allo-Verbindungen, insbesondere durch den Peptidtransporter Pep Tl, deutlich verbessert.
Die Salze der erfindungsgemäßen Dipeptidverbindungen können z.B. organische Salze wie Acetate, Succinate, Tartrate oder Fumarate oder anorganische Säurereste wie Phosphate oder Sulfate sein. Besonders bevorzugt werden die Salze, die eine hervorragende Wirkung bei einer hohen Stabilität gegenüber Hydrolyse aufweisen und wesentlich weniger löslich sind als die Hydrochloride. Diese Eigenschaften sind auch bei der Galenik von Vorteil.
Besonders bevorzugte werden Verbindungen, bei denen das molare Verhältnis von Isoleucyl-Thiazolididkomponente bzw. Isoleucyl-Pyrrolididkomponente zu Salzkomponente 1 : 1 oder 2 : 1 beträgt.
Die Erfindung betrifft somit Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV)- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität, die insbesondere zur Senkung des Blutzuckerspiegels unter die für Hyperglykaemie charakteristische Glukosekonzentration im Serum eines Säuger-Organismus eingesetzt werden können.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, also Medikamente, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren Salz gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Lösungsmitteln enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. als parenterale oder enterale Formulierungen vorliegen und entsprechende Träger enthalten bzw. sie können als orale Formulierungen vorliegen, die entsprechende zur oralen Verabreichung geeignete Träger enthalten können. Vorzugsweise liegen sie als orale Formulierungen vor.
Zusätzlich können die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen oder mehrere hypoglykämisch wirkende Wirkstoffe enthalten, die an sich bekannte Wirkstoffe sein können.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Effektoren der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität enthalten, verhindern oder mildern die pathologischen Stoffwechsel-Anomalien von Säuger-Organismen wie z.B. beeinträchtigte Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern. Die erfindungsgemäßen Effektoren der DP IV bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität können also zur Senkung des Blutzucker-Spiegels unter die für Hyperglykämie charakteristische Glukose-Konzentration im Serum eines Säuger-Organismus verwendet werden.
Die erfindungsgemäß applizierten Effektoren der DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzyme können in pharmazeutisch anwendbaren Formulierungen oder Formulierungskomplexen als Inhibitoren, Substrate, Pseudosubstrate, Inhibitoren der DP iv-Expression, Bindungsproteine oder Antikörper dieser Enzymproteine oder Kombinationen aus diesen verschiedenen Stoffen, die DP IV- bzw. DP iv-analoge Proteinkonzentration im Säugerorganismus reduzieren, zum Einsatz kommen. Die erfindungsgemäßen Effektoren ermöglichen eine individuell einstellbare Behandlung von Patienten bzw. Krankheiten, wobei insbesondere individuell auftretende Unverträglichkeiten, Allergien und Nebenwirkungen vermieden werden können.
Auch weisen die Verbindungen unterschiedliche zeitliche Verläufe der Wirksamkeit auf. Dadurch wird dem behandelnden Arzt die Möglichkeit in die Hand gegeben, differenziert auf die individuelle Situation eines Patienten zu reagieren: Einerseits kann er die Geschwindigkeit des Eintritts der Wirkung und andererseits die Dauer der Wirkung und insbesondere die Stärke der Wirkung genau einstellen.
Die erfindungsgemäßen Effektoren und pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen eine neuartige Herangehensweise zur Senkung erhöhter Blutglukosekonzentration im Serum von Säugern dar. Sie sind einfach, kommerziell nutzbar und zur Anwendung bei der Therapie, insbesondere von Erkrankungen, die auf überdurchschnittlichen Blutglukosewerten basieren, bei Säugern und insbesondere in der Humanmedizin geeignet.
Die Effektoren werden z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den Wirkstoff in Kombination mit üblichen aus dem Stand der Technik bekannten Trägermaterialien
enthalten. Beispielsweise werden sie parenteral (z.B. i.V., in physiologischer Kochsalzlösung) oder enteral (z.B. oral, formuliert mit üblichen Trägermaterialien wie z. B. Glukose)
appliziert.
In Abhängigkeit von ihrer endogenen Stabilität und ihrer Bioverfügbarkeit müssen pro Tag einfache oder auch mehrfache Gaben der Effektoren erfolgen, um die erwünschte Normalisierung der Blutglukosewerte zu erreichen. Z.B. kann ein solcher Dosisbereich
beim Menschen im Bereich von 0.01 mg bis 30.0 mg
pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0.01 bis 10 mg Effektorsubstanz pro Kilogramm Körpergewicht liegen.
Es wurde gefunden, daß durch Verabreichung von Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivitäten
im Blut eines Säugers, durch deren damit verbundene, temporäre Aktivitätsreduktion, in kausaler Folge die endogenen (oder zusätzlich exogen verabreichten) insulinotropen Peptide Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIP1^2) und Glucagon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17_36) (o.a. GLP-I707 oder deren Analoga) durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden
und damit die Konzentrationsabnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert werden. Die durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielte, erhöhte Stabilität der (endogen vorhandenen oder exogen zugeführten) Incretine oder
ihrer Analoga, die damit vermehrt für die insulinotrope Stimulierung der Incretin-Rezeptoren der Langerhansschen Zellen im Pankreas zur Verfügung stehen, verändert u.a. die Wirksamkeit von körpereigenem insulin, was eine Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht.
··· · ft · · · ft ft
Als Resultat sinkt der Blutzuckerspiegel unter die für Hyperglykämie charakteristische Glukosekonzentration im Serum des behandelten Organismus. Damit können Stoffwechselanomalien wie Glukosurie, Hyperlipidämie sowie mögliche schwere metabolische Azidosen und Diabetes mellitus, Krankheitsbilder die Folge einer über einen längeren Zeitraum erhöhten Glukosekonzentrationen im Blut sind, verhindert bzw. gemildert werden.
In der Reihe der aus dem Stand der Technik bekannten, oral wirksamen Antidiabetika ist bisher eine derartig wirksame, niedermolekulare Substanzklasse (mit Ausnahme des Biguanides Metformin: Molekulargewicht 130) nicht bekannt. Die Molekulargewichte der Aminoacyl Thiazolidide bewegen sich zwischen 146 (Glycyl Thiazolidid), 203 (Isoleucyl Thiazolidid) und 275 (Tryptophanoyl Thiazolidid). Im Vergleich bewegen sich die Molekulargewichte der Sulphonylharnstoffe (Glibenclamid: 494), der Saccharide (Acarbose: 630) sowie der Thiazolidindione (Pioglitazon: 586) im Bereich um 500 bis 700 Da. Physiologisch wird Isoleucyl Thiazolidid durch Prolin Aminopeptidase bzw. Prolin Dipeptidase (Prolidase) sowie durch saure Hydrolyse in körpereigene Substanzen, Isoleucin und Cysteamin, hydrolysiert, so daß die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als oral verfügbares Antidiabetikum eine Bereicherung der Pharmazie darstellt.
Bei Ratten und Mäusen ist experimentell induzierte Hyperglykämie durch orale Verabreichung mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen überdurchschnittlich gut behandelbar (Tabellen 2 und 3). Die Verabreichung des 500- bis 1000-fachen der wirksamen Dosis führte zu keiner nachweisbaren pathologischen Veränderung während drei-wöchiger toxikologischer Experimente an Ratten und Mäusen.
Die vorteilhafte Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf DP IV ist in Tabelle 1 beispielhaft belegt:
Tabelle 1: Wirkung verschiedener Effektoren auf die durch Dipeptidyl Peptidase IV katalysierte Hydrolyse von 0,4 mM des Substrates H-Gly-Pro-pNA bei 300C, pH 7,6 und einer Ionenstärke von 0,125.
Effektor Effektoraffmität zu
DP IV: Kj [iiM] 		% Restaktivität der DP IV in
Gegenwart von 10 &mgr;&Mgr; Effektor
Metformin » 1.000.000 100
Glibenclamid » 1.000.000 100
Acarbose » 1.000.000 100
Ile-Thiazolidid 190 10
Ile-Pyrrolidid 210 12,3
Es ist bekannt, daß Aminoacyl Pyrrolidide und Aminoacyl Thiazolidide durch die in den Mucosazellen des Dünndarms, im Serum und in Leberzellen vorhandenen Aminopeptidasen abgebaut werden können und der Thiazolidinring zur Öffnung in Gegenwart von Säuren (beispielsweise im Magen) unter Bildung des adäquaten Cysteamin-Derivates neigt [vgl. US 458407]. Es war daher überraschend, eine dosisabhängige Wirksamkeit der Wirkstoffe nach per oraler Verabreichung zu finden. Die Dosisabhängigkeit der Wirkung von L-allo-Ile-Thiazolidid auf die Serum-DP IV Aktivität nach oraler Applikation von L-allo-Isoleucyl Thia- , zolidid an gesunden Wistarratten ist mit folgender Tabelle belegt:
Tabelle 2: Restaktivität der DP IV im Serum gegenüber 0,4 mM des Substrates H-Gly-Pro-pNA bei 300C, pH 7,6 und einer Ionenstärke von 0,125, nach oraler Gabe und in Abhängigkeit von der Dosis L-allo-Isoleucyl Thiazolidid, bestimmt 30 min nach Applikation des Inhibitors.
Dosis pro Versuchstier Restaktivität der DP IV in %
0 mg 100
2,5 mg 52
5,0 mg 40
10 mg 28
2 0 mg 29
Ausgesprochen überraschend und wünschenswert ist die im diabetischen Tiermodell erzielte Glukose-reduzierende Wirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs L-allo-lsoleucyl Thiazolidid nach seiner oralen Verabreichung bei zeitgleicher oraler Glukose-Stimulierung (Tabelle 3).
Zur Verstärkung der blutglukosesenkenden Wirkung verschiedener Antidiabetika werden häufig Kombinationen verschiedener oral wirksamer Antidiabetika eingesetzt. Da sich die antihyperglykämische Wirkung der efindungsgemäßen Effektoren unabhängig von anderen bekannten oral applizierbaren Antidiabetika entfaltet, eignen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe analog in entsprechender galenischer Form, zu Erzielung des gewünschten normoglykämischen Effektes, zum Einsatz bei Kombinationstherapien.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Suppositorien, Granulate, Aerosole, Sirupe, flüssige, feste und cremeartige Emulsionen und Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter, untoxischer, pharmazeutisch geeigneter Träger- und Zusatzstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen jeweils vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0.1 bis 80, vorzugsweise von 1 bis 50 Masseprozent der Gesamtmischung vor, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Tabelle 3: Reduktion der zirkulierenden Blutglukose innerhalb 60 min nach oraler Verabreichung von 20 &mgr;&Mgr; L-allo-Ile-Thiazolidid an Ratten verschiedener Tiermodelle bei zeitgleichem Glukosetoleranztest (Angaben in % bezogen auf normoglykämische Werte).
Tiermodell Glukosekonzentration in %
Kontrolle		 Glukosekonzentration in % L-
allo-Ile-Thiazolidid behandelt
Wistarratte, normal 100 82
Wistarratte (Diabetes 2b -
Model, dick)		 100 73
Die gute Resorption der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Schleimhäute des gastrointestinalen Traktes ermöglicht die Anwendung von vielen galenischen Zubereitungen:
Die Substanzen können als Medikament in Form von Dragees, Kapseln, Beißkapseln, Tabletten, Tropfen, Sirup, aber auch als Zäpfchen oder als Nasensprays angewendet werden.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Strecken des Wirkstoffs mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgatoren und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall des Einsatzes von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, untoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (&zgr;. B. Rapsöl, Erdnußöl, Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyetylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (&zgr;. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) und gegebenenfalls Aromastoffe.
Die Formulierungen liegen wie üblich, vorzugsweise als enterale oder parenterale, insbesondere orale Formulierungen vor. Im Falle der enteralen Formulierungen können Tabletten außer den genannten Trägerstoffen weitere Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke,
Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natrxumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen zusätzlich mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei einer parenteralen Formulierungen können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 2,0 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erreichung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei enteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 2,0 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die entsprechenden Formulierungen sollten daher entsprechende Mengen der Effektoren enthalten.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres oder Patienten bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspiel-
16
raum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Beispiele für pharmazeutische Formulierungen
1. Kapseln mit 100 mg L-threo-lsoleucyl Thiazolidid (1:1) pro Kapsel:
Für ca. 10 000 Kapseln wird eine Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
L-threo-Isoleucyl Thiazolidid 1,0 kg
Glycerin 0,5 kg
Polyethylenglykol 3,0 kg
Wasser 0,5 kg
5,0 kg
Die Lösung wird nach an sich bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt Die Kapseln sind zum Zerbeißen oder zum Schlucken geeignet
2. Tabletten bzw. lackierte Tabletten oder Dragees mit mg L-allo-Isoleucyl Thiazolidid (1:1):
Die folgenden Mengen beziehen sich auf Herstellung von 100 Tabletten:
L-allo-Isoleucyl Thiazolidid,
fein vermählen 10,0 kg
Glukose 4,35 kg
Milchzucker 4,35 kg
Stärke
Zellulose, fein vermählen
50 «■· · * • * · »
50 »· «a » *
4, kg
4, kg
Obige Bestandteile werden gemischt und anschließend mit einer Lösung, hergestellt aus
Polyvinylpyrrolidon Polysorbat und Wasser
2,0 kg
0,1 kg
ca. 5,0 kg
versehen und in an sich bekannter Weise granuliert, indem die feuchte Masse geraspelt und nach Zugabe von 0,2 kg Magnesiumstearat getrocknet wird. Die fertige Tablettenmischung von
30,0 kg wird zu gewölbten Tabletten von 300 mg Gewicht verarbeitet. Die Tabletten können nach an sich bekannter Weise lackiert oder dragiert werden.
Die technischen Daten bevorzugter Verbindungen werden nachstehend angegeben.
Untersuchungen zu Ile-Thia*Fumarat (Isomere)
Substanz K; Fp (0C) CE (min) MS [a] H2O
L-threo-IT*F 8n0-8 150DSC 160 203 -10,7
(405nm)
L-allo-IT*F 2* 10-7 145-6 154 203 -4,58
(380nm)
IT*F = Isoleucyl-Thiazolidid Fumarat
Die NMR und HPLC Daten bestätigen, daß es sich um die entsprechenden Substanzen handelte
18 Meßbedingungen für die !^-Bestimmung der Substanzen
Enzym: DPIVSchweineniere, O, 75mg/ml, 18U/ml (GPpNA)
in 25mM Tris pH 7,6, 30% Ammoniumsulfat, 0,5mM EDTA, 0,5mM DTE
Stammlösung; 1:250 verdünnt in Meßpuffer
Puffer: 4OmM HEPES pH 7,6, 1=0,125 (KCl)
Substrat; GPpNA*HCl
Stammlösung: 2,ImM
Meßgerät: Perkin-Elmer Bio Assay Reader, HTS 7000 Plus, T=30°C
&lgr;= 405nm
Meßansatz:&Igr;&Ogr;&Ogr;&mgr;&Igr; Puffer
&Igr;&Ogr;&Ogr;&mgr;&Igr; Substrat (3 verschiedene Konzentrationen 0,8mM - 0,2mM)
50&mgr;1 Wasser/Inhibitor (7 verschiedene Konzentrationen 2,1&mgr;&Mgr; - 32,8nM)
10&mgr;1 Enzym
Puffer, Wasser/Inhibitor und Enzym wurden auf 300C vortemperiert und die Reaktion durch die Zugabe von ebenfalls vortemperiertem Substrat gestartet. Es wurden 4fach Bestimmungen durchgeführt. Die Meßzeit betrug 10min.
Schmelzpunktbestimmung
Schmelzpunkte wurden an einem Kofler-Heiztischmikroskop der Leica-Aktiengesellschaft, die Werte sind nicht korrigiert, oder an einem DSC-Gerät (bei Heumann-Pharma) bestimmt.
19 Optische Rotation
Die Drehwerte wurden bei unterschiedlichen Wellenlängen an einem „Polarimeter 341" oder höher der Fa. Perkin Eimer aufgenommen.
Meßbedingungen für die Massenspektrometrie
Die Massenspektren wurden an einem „API 165" bzw. „API 365" der Fa. PE Sciex mittels Elektrosprayxonisation (ESI) aufgenommen. Es wird mit einer ungefähren Konzentration von c = 10 pg/ml gearbeitet, die Substanz wird in MeOH / H2O 50:50, 0,1 % HCO2H aufgenommen, die Infusion erfolgt mit Spritzenpumpe (20jul/min) .Die Messungen erfolgten im Positivmodus [IVH-H] + , die ESI-Spannung beträgt U = 5600V.
Die Salze weisen die folgenden Daten auf:
IT*Salz K1 M (gmol'1) Fp (0C)
Fumarat 8,3 e-8 520,71 156
Löslichkeitsuntersuchung der Fumarate des Ile-Thia
Ile-Thia*Fum
Einwaage 10,55 mg
entspricht 0,02 mmol (520,72 g/mol)
Zugabe von 100 &mgr;&idiagr; H2Odest
100 &mgr;&idiagr; keine Lösung, optisch: keine Oberflächenbenetzung
ab 200 jul sukzessiver Beginn der Löslichkeit
bei 400&mgr;1 ist eine vollständiges Lösen zu beobachten
Bei diesem Salz wurde also festgestellt, daß es kaum benetzbar
ist und sich nicht zersetzt.
20 Allgemeine Synthese Ile-Thia*Salz
Die Boc-geschützte Aminosäure Boc-Ile-OH wird in Essigsäureethylester vorgelegt, der Ansatz wird auf ca. -5 0C gekühlt. N-Methylmorpholin wird zugetropft, Pivalinsäurechlorid (Labor) bzw. Neohexanoylchlorid (Technikum) wird unter Temperaturkonstanz zugetropft.
Die Reaktion wird für wenige Minuten zur Aktivierung gerührt. N-Methylmorpholin (Labor) und Thiazolidinhydrochlorid (Labor) werde nacheinander zugetropft, Thiazolidin (Technikum) wird zugegeben. Die Aufarbeitung im Labor erfolgt klassisch mit Salzlösungen, im Technikum wird der Ansatz mit NaOH- und CH3COOH-Lösungen gereinigt.
Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe wird durch HCl / Dioxan (Labor) bzw. H2SO4 (Technikum) erzielt.
Im Labor wird das Hydrochlorid aus EtOH / Ether kristallisiert.
Im Technikum wird das freie Amin durch Zugabe von NaOH / NH3 dargestellt. Fumarsäure wird in heißem Ethanol gelöst, das freie Amin wird zugetropft, es fällt (Ile-Thia)2-Fumarat (M = 52 0,71 gmor1) .
Allgemeine Synthese Ile-Pyr*Salz
Die Boc-geschützte Aminosäure Boc-Ile-OH wird in Essigsäureethylester vorgelegt, der Ansatz wird auf ca. -5 0C gekühlt. N-Methylmorpholin wird zugetropft, Pivalinsäurechlorid wird unter Temperaturkonstanz zugetropft.
Die Reaktion wird für wenige Minuten zur Aktivierung gerührt. N-Methylmorpholin und Pyrrolidin werde nacheinander zugetropft. Die Aufarbeitung im Labor erfolgt klassisch mit Salzlösungen, im Technikum wird der Ansatz mit NaOH- und CH3COOH-Lösungen gereinigt.
Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe wird durch HCl / Dioxan oder HCl / Chloroform bzw. H2SO4 (Technikum) erzielt. Im Labor wird das Hydrochlorid aus EtOH / Ether kristallisiert.
Im Technikum wird das freie Amin durch Zugabe von NaOH / NH3 dargestellt. Fumarsäure wird in heißem Ethanol gelöst, das freie Amin wird zugetropft, es fällt (Ile-Pyrr )2-Fumarat (M = 484,3 gmol"1).
Ausgewählte Beispiele mit kinetischen und dazu gehörigen Syn thesedaten:
Tabelle 1: Wirkung verschiedener Effektoren auf die Dipeptidyl Peptidase IV katalysierte Hydrolyse von 0,4 mM des Substrates H-Gly-Pro-pNA bei 3O0C, pH 7,6 und einer Ionenstärke von 0,125
Substanz Effektoraffinität zu DP IV :
Ki (nM)		 % Restaktivität der DP IV in
Gegenwart von &Igr;&Ogr;&mgr;&igr;&Mgr; Effektor
L-threo-Ile-Thia 130 7,8
L-allo-Ile-Thia 190 10
L-threo-Ile-Pyr 210 12,3
Tabelle 2: Synthesedaten
Verbindung Summenformel
MT
Ausbeute		 MS [M+H]+
DC/Rf/System*
Fp 		[a]20 D Kon
zentration
LM 		HPLC
Rf [min]/
Gradient
H-Ile-Thia*HCl C9H19N2OSCl
238,77
92%		 203
0,79/C
82-84 ° C		 -3,l,c= 1
Methanol		 12,17
H-Ile-Pyrr*HCl C10H21N2OCl
220,74
94%		 185
0,76/C
173-175 ° C		 +7,2,c=l
Methanol		 12,10
System: Essigester (450 ml): Pyridin (72,5 ml): Essigsäure (22,5 ml): H,0 (41,5 ml)
CE-Trennung der Isomere/Enantiomere des Isoleucyl Thiazolidids
Si
O. UJ
130
140
«&tgr; ff S 1S
Q Jj
150 160
Zeit (Min.)
170
Abb. 1: CE-Trennung von einer 1:1:1:1 - Mischung von L-threo-Ile-Thia*Fum, L-allo-Ile-Thia*Fum, D-threo-Ile-Thia*Fumr D-allo-Ile-Thia*Fum
Methode und Meßbedingunqen:
CE-Untersuchungen erfolgten am „P/ACE™ System MDQ" der Firma Beckman:
Substanz CE_(min)
L-threo-IT*F 160
D-threo-IT*F 158
L-allo-IT*F 154
D-alIo-IT*F 150
23
Laufbedingungen:
Puffer:
Kapillare:
Spannung:
Detektion:
Temperatur:
20 itiM Phosphat, pH 7,0, 100 mM ß-Hydroxy-propyl-cyclodextrin
50 / 60,2 cm, 25 &mgr;&pgr;&igr; Innendurchmesser, beschichtet mit Acrylamid 10 kV
Photo-Dioden-Array-Detektor bei 214 nm 7°C
CE-Trennung von Ile-Thia*Fumarat
Q. LU
.(0
S1
.§ TO
110
120 130
Zeit (Min.)
150
160
Abb. 2: CE-Trennung von einer 1:1000 Mischung L-threo-Ile-Thia*Fumarat zu D-allo-Ile-Thia*Fumarat
• ·
24
Serum - DP IV Aktivität (orale Gabe der Inhibitoren) n=2
0,06
'S
&ogr;. D
0,01 -
0,00
_L-al!o-Be-TNa
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
t(min)
Abb. 3: Serum DP IV-Aktivität nach oraler Applikation verschiedener H-Ile-Thia Stereoisomere (5 &mgr;&Mgr;/300 g Ratte). Beeinflussung der Enzymaktivität erflolgt nur durch L-allo-Ile-Thia und L-threo-Ile-Thia.
Abb. 4: Wirkung verschiedener Aminoacyl-Thiazolidide auf die Glukosetoleranz der Ratte (Oraler Glukosetoleranztest mit 2g/300g Wistarratte zum Zeitpunkt 0, Gabe der DP IV-Inhibitoren 10 min vor oraler Glukosestimiilierung)
Wirkung auf die Blutglukose (0-120 min)
100 n
100
-€-, 		*96&Tgr; t- - !
&phgr; 90-
2 80-
£ 70 -
°> 60 		S
85 50 -
&iacgr;
1
Kontrolle Leu-Thia Val-Thia Ile-Thia DP IV- Inhibitor (5MM/300g)

Claims (12)

1. Isoleucyl-Thiazolidid, Isoleucyl-Pyrrolidid und deren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um L-allo-Isoleucyl-Thiazolidid, L-threo-Isoleucyl- Thiazolidid, L-allo-Isoleucyl-Pyrrolidid, L-threo-Isoleucyl- Pyrrolidid und deren Salze handelt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze organische Salze wie Acetate, Succinate, Tartrate oder Fumarate oder anorganische Säurereste wie Phosphate oder Sulfate sind.
4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Isoleucyl-Thiazolididkomponente oder Isoleucyl-Pyrrolididkomponente zur Salzkomponente 1 : 1 oder 2 : 1 beträgt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Lösungsmitteln enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Träger für parenterale oder enterale Formulierungen handelt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Formulierung zur oralen Verabreichung vorliegt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen hypoglykämisch wirkenden Wirkstoff enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 zur Aktivitätsminderung von Dipeptidylpeptidase IV bzw. von Dipeptidylpeptidase IV analogen Enzymaktivitäten.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 zur Senkung des Blutzuckerspiegels unter die für Hyperglykämie charakteristische Glukosekonzentration im Serum eines Säugers.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 zur oralen Behandlung von mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehenden Stoffwechselerkrankungen.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern.
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