DE29711116U1 - Parenterale Anwendung von Oxaceprol - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

. F. A. WEICKMANN

DIPL-CHEM. B. HUSER

DR.-ING. H. LISKA

D1PL.-PHYS.DR. J. PRECHTEL

DlPL -CHEM. DR. B. BOHM

DIPL.-CHEM.DR. W.WEISS

D.PL.-PHYS.DR. J. TBESMEYER

D₁PL-PHYS DR M. HERZOG

POSTFACH 860 820

81635 MÜNCHEN

KOPERNIKUSSTRASSE

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25. Juni 1997

Unser Zeichen: 15320G DE/BBsh

Anmelder:

CHEPHASAAR ehem.-pharra.
Fabrik GmbH
Mühlstraße 50

66386 St. Ingbert Deutschland

Parenterale Anwendung von Oxaceprol

Beschreibung

Die Erfindung betrifft anwendungsfertige Wirkstofflösungen zur parenteralen Verabreichung eines Arzneimittels sowie Ampullen oder Infusionsbeutel oder -flaschen, enthaltend derartige anwendungsfertige Wirkstofflösungen.

Oxaceprol (N-l-Acetyl-4-hydroxy-L-prolin) ist ein Antiphlogistikum, welches insbesondere zur Behandlung von entzündlichen, schmerzhaften Gelenkerkrankungen Anwendung findet. Oxaceprol wird darüber hinaus auch allgemein als Analgetikum eingesetzt. Bei oraler Applikation wird der maximale Serumspiegel von Oxaceprol nach ca. 3 bis 4 Stunden erreicht. Diese

is Zeit ist insbesondere bei akuten Erkrankungszuständen, ebenso wie auch nach Operationen relativ lang, so dass ein Bedürfnis hinsichtlich parenteraler Substanzapplikation besteht, da nach intramuskulärer Verabreichung maximale Plasmaspiegel bereits nach ca. 2 0 Minuten und nach intravenöser Verabreichung praktisch sofort erreicht werden. Im übrigen kann eine parenterale Anwendung auch dann wünschenswert sein, wenn gastrointestinale Grunderkrankungen, wie z.B. Schluckbeschwerden oder Resorptionsstörungen vorliegen. Schließlich ist es auch möglich, dass wie bei allen Antiphlogistika gastrointestinale Störungen als unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Aus all diesen Gründen war es wünschenswert, die Substanz als Injektions- oder Infusionslösung bereitzustellen. Hierbei ist jedoch bisher der Nachteil gegeben gewesen, dass keine Injektions- oder Infusionslösung im Handel war und somit Arzt oder Pflegepersonal sich hätten derartige Lösungen selbst herstellen müssen. Bei einer Lösung von Oxaceprol ist aber auch noch die Anpassung des pH-Wertes vonnöten. Somit bestand ein erheblicher Bedarf an einer anwendungsfertigen Wirkstofflösung von Oxaceprol .

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine anwendungsfertige Wirkstoff lösung zur parenteralen Verabreichung eines Arzneimit-

tels, die Oxaceprol in einer Menge von 1 bis 150 mg/ml in Wasser gelöst enthält und einen physiologisch unbedenklichen pH-Wert aufweist.

Durch parenterale Verabreichung des Arzneimittels werden unerwünschte Nebenwirkungen auf den Gastrointestinalbereich vermieden. Des weiteren kann insbesondere im Anfangsstadium einer Behandlung durch die Injektion oder Infusion eine erhöhte Wirksamkeit durch schnellere Bioverfügbarkeit erreicht werden.

Insbesondere nach intravenöser Verabreichung werden sofort die Wirkungen von Oxaceprol spürbar, eine Hemmung der Einwanderung von Entzündungszellen (vor allem Granulozyten) in das betroffene Gewebe kann damit besonders effektiv bewirkt werden. Auch nach intramuskulärer Anwendung kann sich die optimale Wirkung sehr viel schneller einstellen als bei oraler Applikation.

Die erfindungsgemäße Wirkstofflösung weist insbesondere einen pH-Wert von 6,4 bis 7,8 auf. Zur Einstellung des pH-Werts enthält die erfindungsgemäße Wirkstofflösung vorzugsweise Natriumhydroxid. Die erfindungsgemäße anwendungsfertige Wirkstofflösung ist sowohl zur Injektion als auch zur Infusion geeignet, so dass der Vorteil besteht, dass Ärzte und Pflegepersonal den Wirkstoff bei der Behandlung einfach und schnell handhaben können. Es sind keine vorbereitenden Schritte mehr notwendig wie Herstellen einer Lösung oder Verdünnung einer vorgefertigten Lösung, und die erfindungsgemäße Wirkstofflösung ist zudem lange lagerstabil. Das zur Einstellung des pH-Werts zugefügte Natriumhydroxid führt weder zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit des Arzneistoffes noch zu unerwünschten Nebenwirkungen. Prinzipiell sind jedoch auch andere basische Substanzen für die Einstellung des pH-Werts geeignet, sofern sie keine unerwünschten Nebenwirkungen mit sich bringen. Derartige für Arzneimittelzwecke verwendbare Basen sind dem Fachmann bekannt.

Die erfindungsgemäße Wirkstofflösung kann zum einen zur Injektion vorgesehen sein. Dann enthält sie vorteilhafterweise 45 bis 150 mg/ml Oxaceprol. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Wirkstofflösung insbesondere zur Infusion vorgesehen und enthält dann aufgrund des normalerweise bei der Infusion sehr viel höheren Flüssigkeitsvolumens 1 bis 50 mg/ml Oxaceprol. Bei der Dosierung ist davon auszugehen, dass eine Gesamtdosierung von 5 g/Tag als Obergrenze vernünftig erscheinen. In Abhängigkeit des Alters und Gewichts der Patienten &iacgr;&ogr; müssen die Dosierungen hierauf abgestimmt sein. Eine antiphlogistische und analgetische Therapie in akuten Erkrankungsphasen kann durchaus auch bei sehr jungen Patienten indiziert sein. Hierzu wird eine entsprechend geringer dosierte Lösung anzuwenden sein.

Schließlich können den erfindungsgemäßen Wirkstofflösungen noch weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, um ihnen gewünschte Eigenschaften, wie z.B. osmotischen Druck oder Gefrierpunkterniedrigung der Lösung jeweils entsprechend den Verhältnissen im menschlichen Blut, zu verleihen. Geeignete Substanzen sind dem Fachmann ebenfalls geläufig.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ampullen oder dgl., welche eine anwendungsfertige erfindungsgemäße Wirkstofflösung enthalten. Derartige Ampullen können vorzugsweise für Injektionslösungen verwendet werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll der Begriff "Ampulle" insbesondere auch Durchstechflaschen (sog. Vials) mitumfassen, welche als Behältnisse für kleinere Volumina zur Injektion vorteilhaft einsetzbar sind. Bei der Verwendung von Ampullen ist ein sehr hohes Maß an Sterilität bei der Handhabung gewährleistet. Die Ampullen werden erst direkt vor der Anwendung geöffnet, die Lösung vorzugsweise insgesamt entnommen und injiziert. Besonders geeignet zur Injektion sind auch Fertigspritzen, welche bereits die anwendungsfertige Wirkstofflösung enthalten. Für eine Infusion kann, falls gewünscht, der Inhalt der Ampulle mit einer Trägerlösung vereinigt werden. Vorzugsweise enthält

die erfindungsgemäße Ampulle die für eine einmalige Anwendung benötigte Wirkstoffmenge, wobei Wirkstoffkonzentrationen der Lösung von 4 5 bis 150 mg/ml besonders bevorzugt sind. Die Verwendung von erfindungsgemäßen Ampullen erhöht dabei die Anwendungssicherheit und verringert das Risiko von Verwechslungen und Kontaminationen und führt insgesamt zu einer wesentlich erleichterten Handhabung durch Ärzte oder Pflegepersonal. Des weiteren kommt auch bei Verwendung der erfindungsgemäßen Ampulle der Vorteil zum Tragen, dass der Wirkstoff &iacgr;&ogr; unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes appliziert wird und somit unerwünschte Nebenwirkungen in diesem Bereich praktisch ausgeschaltet werden können.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein is Infusionsbeutel oder eine Flasche, enthaltend eine Infusionslösung, welche eine erfindungsgemäße anwendungsfertige Wirkstoff lösung von Oxaceprol enthält. Vorzugsweise enthält eine solche Anwendungsform Oxaceprol in einer Menge von 10 bis 5000 mg. Für Infusionen werden gewöhnliche größere Volumina als zur Injektion eingesetzt. Entsprechend liegt dann die Konzentration von Oxaceprol in Infusionslösungen vorzugsweise im Bereich von 1 bis 50 mg/ml. Auch Infusionsbeutel bzw. -flaschen sind anwendungsfertig und gewährleisten daher ebenfalls eine Erhaltung der Sterilität und damit Anwendungssicherheit.

Die erfindungsgemäße anwendungsfertige Wirkstofflösung kann für alle denkbaren Indikationen von Oxaceprol eingesetzt werden über alle parenteralen Applikationswege. Für die erfindungsgemäßen Ampullen ist es von Vorteil, wenn sie eine solche Menge anwendungsfertiger Wirkstofflösung enthalten, die auf der einen Seite nicht zu gering ist, so dass starke Abweichungen bei der verabreichten Wirkstoffkonzentration auftreten, falls nicht vollständig die Lösung in eine Spritze aufgezogen wird, und auf der anderen Seite sollte die zu injizierende Lösung kein zu großes Volumen aufweisen. Für die Infusion können die erfindungsgemäßen Applikationsformen auch eine größere Flüssigkeitsmenge enthalten.

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Zusammenfassend wird es durch die Bereitstellung der erfindungsgemäßen anwendungsfertigen Wirkstofflösung sowie von Ampullen oder Infusionsbeuteln oder -flaschen, enthaltend diese Wirkstofflösung in gebrauchsfertiger steriler Form, ermöglicht, mit wenig Aufwand und bezüglich der Anwendung sehr sicher Oxaceprol parenteral zu verabreichen, was im Hinblick auf die rasche Bioverfügbarkeit und die Vermeidung eventueller Nebenwirkungen ebenso wünschenswert erscheint wie zu dem Zweck, zum Beginn einer Behandlung eine möglichst hohe Dosis &iacgr;&ogr; auf einmal verabreichen zu können. Bei Untersuchungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der parenteral verabreichten Oxaceprollösungen wurden bisher keine unerwarteten unerwünschten Nebenwirkungen im Vergleich zu einem anderen Antiphlogistikum, jedoch gute Wirksamkeitsergebnisse erzielt.

Das folgende Beispiel soll in Verbindung mit den Figuren die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

Intramuskuläre Verabreichung von Oxaceprol zur Ermittlung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Vergleich zu einer intramuskulären Gabe von Diclofenac.

Um Erkenntnisse über die klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer zweimaligen intramuskulären Verabreichung von je 300 mg Oxaceprol bei Patienten mit akut entzündlichen, schmerzhaften Gelenkzuständen im Vergleich zu einer zweimaligen intramuskulären Gabe von jeweils 75 mg der Vergleichsmedikation Diclofenac zu gewinnen, wurden die genannten Dosen zweimal injiziert und die Behandlung mit dem jeweiligen Wirkstoff oral über zwei weitere Tage fortgeführt. Zur Anwendung kam eine Ampulle mit 3 ml einer Oxaceprol-Lösung mit einer Konzentration von 100 mg/ml und zusätzlich enthaltend 20 mg/ml Natriumhydroxid. Verabreicht wurde per Injektion am ersten Behandlungstag intramuskulär entweder zwei mal 3 00 mg Oxaceprol oder zwei mal 75 mg Diclofenac. Als weitere orale Medikation wurden am zweiten und dritten Behandlungstag die Wirk-

stoffe mit der Dosis von drei mal 400 mg pro Tag Oxaceprol bzw. zwei mal 50 mg pro Tag Diclofenac oral appliziert. Am vierten und letzten Beobachtungstag erfolgte keine Einnahme der Wirkstoffe mehr. Die Studie endete mit einer morgendlichen Abschlussuntersuchung der Patienten. Die Wirksamkeit wurde vor allem durch Befragung der Patienten zum Ruheschmerz und zum Belastungsschmerz beurteilt. Bezüglich des Ruheschmerzes verlief die Schmerzminderung in beiden Vergleichsgruppen ähnlich und ist in ihrer Intensität vergleichbar. Wie aus Abbildung 1

&iacgr;&ogr; zu ersehen ist, bewirkten die intramuskulären Injektionen von Oxaceprol jeweils eine schnelle und starke Schmerzreduktion, die erst nach ca. 4 bis 6 Stunden langsam nachließ, wobei jedoch die Ausgangswerte vor den Injektionen nicht mehr erreicht wurden. Die Schmerzreduktion durch die Intramuskuläranwendung von Diclofenac verlief ähnlich (Abb. 1). Die maximale Schmerzminderung wurde in beiden Gruppen nach der zweiten intramuskulären Injektion erreicht und hatte für beide Gruppen etwa denselben Wert. Beim Belastungsschmerz ergab sich für die Vergleichsgruppen, dass die Patienten der Oxaceprol-Gruppe einen signifikant niedrigeren Wert (weniger Schmerzen bei Belastung) als die Patieten der Diclofenac-Gruppe erreichten. Der Schmerzverlauf bei der Minderung der Belastungsschmerzen ist im Verlauf der Schmerzreduktion der Ruheschmerzen vergleichbar. Der Ausgangsschmerz wurde durch die beiden i.m.

Injektionen am ersten Behandlungstag um ca. 75 % reduziert und während der Gesamtdauer der Behandlung nicht mehr erreicht. In der Vergleichsgruppe, welche Diclofenac erhalten hatte, hatten die Reduktionen des Ruhe- und des Belastungsschmerzes unterschiedliche Ausmaße. Während der Ruheschmerz relativ erfolgreich vermindert wurde, blieb der Belastungsschmerz bis zu ca. 75 % nach zweimaliger i.m. Injektion von 75 mg Diclofenac am ersten Behandlungstag erhalten. Drei Patienten verspürten während der Therapie mit Diclofenac nur eine mäßige bzw. keine Schmerzreduktion.

Die anschließend an zwei Tagen erfolgte orale Applikation der jeweiligen Wirkstoffe bewirkte eine weitere Verminderung der

Belastungsschmerzen. Wie aus dem graphisch dargestellten Vergleich der Schmerzminderung in beiden Gruppen hervorgeht (Abb. 3 und 4) zeigte sich am Ende der klinischen Prüfung eine starke Abweichung zwischen den erreichten Werten. Die Therapie mit 5 Oxaceprol bewirkte eine stärkere Schmerzreduktion als die Diclofenac-Therapie.

Während der Durchführung der klinischen Prüfung kam es zu keinen klinisch auffälligen Beobachtungen von unerwünschten

&iacgr;&ogr; Ereignissen. Die Behandlungsergebnisse der Therapie mit Oxaceprol zeigten insgesamt, dass Oxaceprol eine ausgeprägte analgetische Wirkung hat. Ruhe- und Belastungsschmerzen verringerten sich deutlich durch die zweimalige i.m. Applikation am ersten Behandlungstag und waren nahezu völlig abgeklungen. Die

is i.m. Gabe von Oxaceprol erwies sich bei akut entzündlichen Gonarthrosen als anaigetisch hoch wirksam.

Claims (15)

Schutzansprüche

1. Anwendungsfertige Wirkstofflösung zur parenteralen Verabreichung eines Arzneimittels,

dadurch gekennzeichnet, dass sie Oxaceprol in einer Menge von 1 bis 150 mg/ml in Wasser gelöst enthält und einen physiologisch unbedenklichen pH-Wert aufweist.

2. Wirkstofflösung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert von 6,4 bis 7,8 aufweist.

is 3. Wirkstofflösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Injektion geeignet ist und 45 bis 150 mg/ml Oxaceprol enthält.

4. Wirkstofflösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Infusion geeignet ist und 1 bis 50 mg/ml Oxaceprol enthält.

5. Wirkstofflösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie weitere auf pharmazeutischem Gebiet übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält.

6. Wirkstofflösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Substanzen zur Einstellung des osmotischen Drucks oder zur Gefrierpunkterniedrigung enthält.

7. Ampulle, enthaltend eine anwendungsfertige Wirkstofflösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Ampulle nach Anspruch 7,

dadurch gekennzeichnet,

dass sie Oxaceprol in einer Menge von bis zu 10 bis 1000 mg enthält.

9. Ampulle nach Anspruch 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet,

dass sie eine Wirkstofflösung gemäß Anspruch 3 enthält, die zur intramuskulären oder intravenösen Injektion geeignet ist.

10. Ampulle nach einem der Ansprüche 7 bis 9,
dadurch gekennzeichnet,

dass sie ein Flüssigkeitsvolumen von 1 bis 5 ml enthält.

11. Fertigspritze, enthaltend eine anwendungsfertige Wirkstoff lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

12. Fertigspritze,

dadurch gekennzeichnet,

dass sie Oxaceprol in einer Menge von 10 bis zu 1000 mg enthält.

13. Fertigspritze,

dadurch gekennzeichnet,

dass sie eine Wirkstofflösung gemäß Anspruch 3 enthält, die zur intramuskulären oder intravenösen Injektion geeignet ist.

14. Infusionsbeutel oder -flasche, enthaltend eine anwendungsfertige Wirkstofflösung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 6.

15. Infusionsbeutel oder -flasche nach Anspruch 14, enthaltend Oxaceprol in einer Menge von 10 bis 5000 mg.