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DE2825048A1 - Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
DE2825048A1
DE2825048A1 DE19782825048 DE2825048A DE2825048A1 DE 2825048 A1 DE2825048 A1 DE 2825048A1 DE 19782825048 DE19782825048 DE 19782825048 DE 2825048 A DE2825048 A DE 2825048A DE 2825048 A1 DE2825048 A1 DE 2825048A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbostyril
carbon atoms
compound according
compound
Prior art date
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Granted
Application number
DE19782825048
Other languages
English (en)
Other versions
DE2825048C2 (de
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Takao Nishi
Hiraki Ueda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from JP7586377A external-priority patent/JPS5412385A/ja
Priority claimed from JP53023012A external-priority patent/JPS6059912B2/ja
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2825048A1 publication Critical patent/DE2825048A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2825048C2 publication Critical patent/DE2825048C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

282504B
30 735 o/fi
Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. Tokyo / Japan
Neue Carbostyrilderivate und Verfahren Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate.
Die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellten Produkte sind neue Carbostyrilderivate und deren Salze und haben die allgemeine Formel
0(CHc
809850/1037
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkeny!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalky!gruppe, die gebildet ist aus einer Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-
gruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, die gebildet ist durch eine Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylenoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkyl-
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
4
R eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthy!gruppe;
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkeny!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, die gebildet wurde durch eine Kombination einer substituierten oder einer unsubstituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet wurde durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
— 3 "~
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1 und η, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten O oder eine ganze Zahl von 1 bis 7,
und die Summe von 1 und η übersteigt nicht 7,
wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 3- und 4-Stellungen in dem Carbostyrilskelett entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine die Plättchen-Aggregation inhibierende Wirkung, antiinflammatorische Wirkung, antiulcus Wirkung, vasodilatorische Wirkung und Phosphodiesterase (PDE) inhibierende Wirkung und sind geeignet zur Heilung von Thrombus, Arteriosclerosis, Hypertension, Asthma und anderen ähnlichen Krankheiten und sie sind auch nützliche antiinflammatorische oder antiulcus Mittel.
In der allgemeinen Formel (1) kann die" Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die für R und R stehen kann, noch genauer definiert werden als Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, sec-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe und dgl. Hinsichtlich der Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R steht, kann diese definiert werden als Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, see.-Butylgruppe, tert.-3uty!gruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopenty!gruppe, 2-Methylbutylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe, 2-Äthylbutylgruppe, Heptylgruppe, 3-Methylhexylgruppe oder Octylgruppe. Hinsichtlich der Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie durch R und R ausgedrückt wird, kann diese näher beschrieben werden als Vinylgruppe,AlIy!gruppe, Isopropenylgruppe oder 2-Butenylgruppe. Die Phenylalkylgruppe, die für R stehen kann, kann
809850/1037
- 4Γ-
eine Phenylalkylgruppe sein, die aus einer Kombination einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe gebildet wurde und Beispiele für solche Phenylalkylgruppen sind die Benzylgruppe, 2-Phenyläthy!gruppe, 1-Phenyläthylgruppe, 3-Phenylpropy!gruppe, 4-Phenylbutylgruppe und 1,1-Dimethyi-2-phenyläthylgruppe. Das Halogenatom, das
i1 .■2
für R stehen kann, kann ein Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom sein. Die Phenylalkoxygruppe, die für R stehen kann, kann eine solche sein, die durch eine Kombination der vorerwähnten Phenylalkylgruppe mit einem Sauerstoffatom gebildet wird, und Beispiele für eine solche Phenylalkoxygruppe schließen ein eine Benzyloxygruppe, 2-Phenyläthoxygruppe, 1-Phenyläthoxygruppe, 3-Phenylpropoxygruppe, 4-Phenylbutoxygruppe und 1,1-Dimethyl-2-phenyläthoxygruppe. Die unsubstituierte Cycloalkylgruppe
4 R mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R und R stehen kann, schließt beispielsweise ein eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppa, Cyclopenty!gruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe und Cyclooctylgruppe. Die substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R stehen kann, kann die vorerwähnte Cycloalkylgruppe sein, die substituierte wurde mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten,wie einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.Butylgruppe, einer Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder tert.Butoxygruppe; einen Halogenatom wie ein Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom; eina: Alkanoylaminogruppe, wie eine Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder Isobutyrylaminogruppe; einer Alkanoyloxygruppe, wie einer Acetyloxy-, Propyonyloxy-, Butyryloxy-, oder Isobutyryloxygruppe; eine Alkoxycarbony!gruppe, wie einer Methoxycarbony 1-,
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Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppe; einer Alkanoy!gruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Icobutyry!gruppe; einerAlkycarbamoy!gruppe, wie eine N-Methylcarbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbaraoyl-, N-Butylcarbamoy!-, Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, oder N-Methyl-N-propylcarbamoylgruppe; einerAlkylaminogruppe, wie eine N,N-Dimethylamino-, Ν,Ν-Diäthylamino-, Ν,Ν-Dipropylamino-, N-äthylamino-, N-Isopropylamino-, N-Methyl-N-äthylamino- oder N,N-Dibutylaminogruppe; einer Ni trcgruppe, einer Carboxygruppe,einerHydroxylgruppe, einer Aminosulfonylgruppe, einer Carbamoylgruppe oder einer Aminogruppe. Die substi-
4 tuierte Phenylgruppe , wie sie für R stehen kann, kann eine solche sein, die mit ein oder zwei Substituenten der vorher erwähnten Art substituiert worden ist. Die Cyclo-
4 5 alkylalky!gruppe, wie sie für R und R stehen kann, kann eine solche sein, die gebildet wurde aus einer Kombination einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Beispiele für solche Cycloalkylalkylgruppen sind die folgenden: 4-Cyclohexylbutylgruppe, 2-Cyclopentyläthylgruppe, Cyclohexy.lmethylgruppe, 2-CyclopentyIpropylgruppe, 3-Cyclohexylpropylgruppe, Cyclopentylmethylgruppe, Cyclohexyläthy!gruppe, 2-CyclohexyIpropylgruppe, 2-Cycloheptyläthylgruppe, 3-CyclobutyryIpropylgruppe, 1,1-Dimethyl-2-cyclohexyläthylgruppe, und 1-Methyl-2-cyclopentyläthylgruppe. Die substituierte oder unsubstituierte Phenylalkylgruppe, die für R stehen kann, kann eine der vorerwähnten Phenylalkylgruppen sein, oder eine solche Phenylalky!gruppe, die als Substituenten eine oder zwei der vorerwähnten Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Phenylring trägt und genauere Bei-
809850/1037
- Se -
spiele für solche Phenylalkylgruppen sind 4-Äthoxybenzyl-, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 3-(2-Butoxyphenyl)-propyl-, 4- (3,4-Dimethoxyphenyl)-butyl- und 1,1-Dimethyl-2-(3,4-diäthoxyphenyl)-äthylgruppen.
Nachfolgend werden einige typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgezählt:
6-(N-AlIyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethoxy)-carbostyril 6- (N-Methyl-N-cycioheptylaniinocarbonylinethoxy) -carbostyril 6-(N-Methylanilincarbonylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 6-/2-(N-Äthyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)-äthoxyy-carbostyril
6-^- (N-AlIyl-N-cycloheptylaminocarbonyl) -äthoxy/~3,4-dihydrocarbostyril
6-/3-(N-Cycloheptylarainocarbonyl)propoxy7~3,4-dihydrocarbostyril
6-/3-(N-AlIyl-N-cyclohexylaminocarbony1)-propoxy/-carbostyril
6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy carbostyril
6-/3- (N-Ä'thy l-N-cyclohexylaminocar bony 1) -propoxyy-3,4-dihydrocarbostyril
6-/3- (N-Butyl-N-cyclooctylaminocarbonyl) -propa^-carbostyril
6-/3-(N-Methyl-N-cyclooctyilaminocarbonyl)-propoxyj-carbostyril
6-/3-(N- Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbostyril
6-/3-(o-Chioroaniiinocarbonyl)-propoxyj-carbostyril 6-/3-(p-Methoxyanilino carbonyl)-propoxy7~3,4-dihydrocarbostyril
809850/1037
6-/5- (m-Hydroxyanilinocarbonyl) -propoxy_7-carbostyril 6-/3-(N-Äthylanilinocarbonyl)-propoxyy-carbostyril 6-/3-(N^N-Diphenylaminocarbonyl)-propoxyJTcarbostyril 6-/3-(N-Methyl-o-methylanilinocarbonyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril 6-/3- (Ν,Ν-Dicyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_/-carbostyril 6-/3-(N-Cyclopentyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy./-carbostyril 6-/3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-propox/-3 r 4-dihydrocarbostyril 6-/1-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-butoxyV-carbostyril 6-/4-(N-Methylanilinocarbonyl)-butoxy7~3/4-dihydrocarbostyril 6-/4- (ο,ο-Diinethylanilinocarbonyl) -butoxy_7-carbostyril 6-/5-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pentyloxy7~ carbostyril 6-/5-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-pentyloxyy-carbostyril 6-/6-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-hexyloxy7-3,4-dihydrocarbostyril 6-/6-(N-Äthylanilinocarbönyl)-hexyloxyy-carbostyril 5-(N-Methyl-N-cycloheptylaminocarbonyImethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 5-/2- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -äthoxyj7-carbostyril 6-/8- (N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -octyloxy^-carbostyril
5-/3-(N-Ailyl-N-cyclopentylaminocarbonyl)-propxx/-carbostyril
809850/10 3 7
5-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril
5-/3-(N-Propylanilinocarbonyl)-propxy^-carbostyril 5-/3-(NjN-Dicylohexylaminocarbonyl)-propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril 5-/pA- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -butoxy7~3,4-dihydrocarbostyril 5-/5-(N-Methly-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pentyloxy7~ carbostyril
7-/3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_7-carbostyril
7-/3-(N-Äthylanilinocarbonyl)-propoxy-carbostyril 8r73-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril
6-/3-(N-Octyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbostyril
5-/3~- (N-Heptyl-N-cyclohexylaminccarbonyl) -propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
6- £ S-ZN-Cyclohexyl-N-(2-phenyläthyl)-amino-carbonyl/-propoxyj -carbostyril 5-(o-Chloro-p-nitroanilinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 6-/3-(o-Carboxyanilinocarbonyl)-propoxyy-carbostyril 6-/3-(N-Äthyl-p-aminosulfonylanilinocarbonyl)-propoxyV-carbostyril 6-/3-(N-Methyl-o-carbamoylanilinocarbonyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril 6- { 3-/N-Methyl-N-(2-cyclohexyläthyl)-amino-carbonyl/- * propoxyj carbostyril
6- { 3-4/N-Phenyl-N(2-cyclohexyläthyl)-aminocarbonyl7-propoxyj carbostyril
6~ ί 1-/ö-(N-Methylcarbamyl)-anilinocarbonyi7-äthoxyJ carbostyril S-ß~ (o-Carboxyanilinocarbonyl) -äthoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
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i-Allyl-5-ZT- (p-methoxyanilinocarbonyl) -äthoxy/-3,4-
dihydrocarbostyril
1-Äthy1-6-/3- (N-methylanilinocarbostyril) -propoxy^-carbo-
styril
i-Benzyl-6-213- (Ν,Ν-diphenylaminocarbonyl) -propoxyZ-carbo-
styril
6-Z2-Methyl-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino-carbonyl)-pro-
poxy7carbostyril
6-/.2-Butyl-3 (N-allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propox^-
3,4-dihydrocarbostyril
6-/4-Methyl-5-(N-propyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-heptyl-
oxy_7-carbostyril
5-/2-Methyl-3-(N-methyl-N-cylcohexylaminocarbonyl)-propoxy^
carbostyril
8-/2-Methy1-3-(N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyV-
3,4-dihydrocarbostyril
5-ChIOrO-O-^zS- (N-äthyl-o-methylanilinocarbonyl) -propoxy_7-
carbostyril
5-Fluor-6^3-(N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-
carbostyril
S-Chlor-e-Z^-methyl-S-(N-iuethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
5,6, T-Tribrom-e-Zß- (N-methylanilinocarbonyl) -propoxyj7-
3,4-dihydrocarbostyril
5,6,7-TrIChICr-S-ZB- (N-äthyl-N-cyclohexylamino) -pentyloxyT"-
carbostyril
8-Brom-5/3- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_/-
carbostyril
8-Brom-6-Z2-methyl~3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy7-carbostyril
6,e-Dichlor-S-ZS-(N-äthylanilinocarbonyl)-propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyril
5,7-DiChIOr-O-Z^-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-
poxyj^-carbostyril
- 10 809850/1037
5,7, e-Trichlor-ö-/!}- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -
propoxyy carbostyril
8-Hydroxy-5-/3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-
poxy7-3,4-dihydrocarbostyril
5-ΒΒηζγ1οχγ-6-/_3~ (N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -pro-
poxx7~carbostyril
7-Hydroxy-6-/3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-
carbostyril
5,8-Dihydroxy-6-/3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
1-(4-Phenylbutyl)-5-/3-(N-äthyl-N-cyclopropylaminocarbonyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
1- (2-Butenyl)-6-/ß-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
propoxy_7-carbostyril
6,8-Dichlor-1-methy1-5-/4-(N-äthyl-N-cyclohexylaminocarbo-
nyl) -butoxyJZ-carbostyril
8-Hydroxy-1-äthyl-S-/^-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -
propoxyy-carbostyril
1-Methyl-7/2-methy 1-3- (N-methyl-N-cyclohexyiaminocarbonyl) -
propoxyy-carbostyril
5- I 1-/N-Äthyl-N(3-methy!cyclohexyl)-aminocarbonyl7~pro-
poxyj -carbostyril
5- { 3-^N-Methyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxy} -3,4-dihydrocarbostyril
6- { 3-/^N-Methy1-N-(2-methy!cyclohexyl)-aminocarbonyl^- propoxy j -carbostyril
6- { S-ZN-Methyl-N-CS-hydroxycyclohexylJ-aminocarbonyiy-
propoxyj -carbostyril
6-/5-(N-4-Methoxycyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-3,4-di
hydroxycarbo s tyr i1
6- t 3-/N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-
propoxy J -carbostyril
6- 12-Methly-3-/N-methyl-N- (2-methylcyclohexyl) -aininocar-
bonyl7-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril
- 11 -
809850/1037
-Vt-
i-Benzyl-ö-Zß-(N-4-äthoxycycloheptylaminocarbonyl)-propoxy_7~carbostyril
e-Hydroxy-S-fi-^N-methyl-N-(3-methylcyclohexyl)aminocarbonylT-propoxyj -carbostyril
5,6,8-TrIChIOr-O- { 3- /jJ-methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)-aminocarbonyl7-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril 6- { 3-/N-Methyl-N-(2-hydroxy-5-methylcyclohexyl) -aminocarbonyiy-propoxy} -carbostyril
6- { 3-/N-Äthyl-N- (4-nitrocyclohexyl) -aiainocarbonylZ-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril
6- { 3-/N-Methyl-N-(2-carboxycyclohexyl)-aminocarbonyljpropoxyj -carbostyril
6- { 3-/N-Äthyl-N-(2-N-methylcarbamoylcyclohexyl)-aminocarbonyl7-propoxy ] -carbostyril
5-{3-^N-Methyl-N- (2-N,N-ditähylcarbamoylcyclohexyl) -aitiinocarbonyl7~propoxyJ -3,4-dihydrocarbostyril 6- {3-/N-Äthyl-N-(2-carbamoylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj-carbostyril
6-£3-/N-Methyl-N-(4-chlorcyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril
6-{3-^I-Methyl-N- (3 ,4-diinethoxycyclohexyl) -aminocarbonyl/-propoxyi -carbostyril
6- 1,3-/N-AlIyI-N- (4-aminosulf onylcyclohexyl) -aminocarbonyi7~ propoxy j -3,4-dihydrocarbostyril
6-{3-/N-Methyl-N-P-acetylcyclohexyl)-aminocarbonyiy-propoxy carbostyril
6-f3-/N-Methyl-N-(4-acetylaminocyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxy j -3,4-dihydrocarbostyril
6- { 3-/N-Methyl-N-(4-N,N-dimethylaminocyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril
6-{3-ZN-Methyl-N-(2,6-dimethylcyclohexyl)-aminocarbonylypropoxy J -carbostyril
6- I 3-/N-Äthyl-N- (2 ,5-diinethoxycyclohexyl) -aminocarbonyl/-propoxyJ -3,4-dihydrocarbostyril
6-{3-/N-Methyl-N-(2,S-dichlorcyclohexyl) -aminocarbonyl/-propoxy J-carbostyril
809850/10 37
- 12 -
- Vi -
ö-tS-ZN-Cyclohexylinethyl- (2-chlorcyclohexyl) -aminocar-
bonyl/~ProPOxyi -carbostyril
6- ^-/N-Methyl-N-(2-aminocyclohexyl)-aminocarbonyl/-
propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril
6-/lJ-Hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-
poxy_7~carbo£ tyr i 1
5-/2-Hydroxy-3- (N-äthyl-p-methylanilinocarbonyl7-propoxy_7"-
3,4-dihydrocarbostyril
6-/2-Hydroxy-3- (N-methylanilinocarbonyl) -propoxy_7~carbo-
styril
1-Äthyl-ö-Z^-hydroxy-S-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyril
6-|3-/N-Methyl-N- (2,3 ', 4 ' -dimethoxyphenyläthyl).-amino-
carbonyl^-propoxyJ -carbostyril
6- 1"3-^JJ-AlIyI-N- (2,31^1 -dimethoxyphsnyläthyl) -aminocar-
bonyl/-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril
6- {3-Z.N-Benzyl-N- (2,3 ', 4' -dimethoxyphenyläthyl) -amino-
carbonyl/-propoxyj -carbostyril
6-^-/N-Phenvl-N-(2,3',4'-dimethoxyphenyläthyl)-amino-
carbonyl7-propoxyj -carbostyril
6-^-/N-Cyclohexyl-N(2,3',4·-dimethoxyphenyiäthyl)-amino-
carbonynj-propoxyj-carbostyril
6-ί2-Methyl-3-^N-äthyl-N-(2-3',4'-dimethoxyphenyläthyl)-
aminocarbonyl/-propoxy } -carbostyril
5-Chlor-6- [3-^-methyl-N- (2,31^1 -dimethoxyphenyläthyl} -
aminocarbonylj-propoxy1 -carbostyril
1-Methyl-6(3-ZN-methyl-N-(2,3·-4'-dimethoxyphenyläthyl)-
aminocarbonyl7-propoxy} -3,4-dihydrocarbostyril
8-Hydroxy-5- (3-^N-methyl-N- (2,3 · , 4 · -dimethoxyphenyläthyl)'-
aminocarbonyl7-propoxyj-carbostyril 6- f3-^N-Octy1-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-propokyi -carbostyril
6-l3-^N-Heptyl-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-
propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
6-i3-^N-Octyl~N-(2-chlorcyclohexyl)-aminocarbonylZ-propoxy
carbostyril
809850/1037 ' - 13 -
- V3--
6-/3-(N-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl)-propoxy_7~carbostyril 6-£3-/N-(2-Cyclopentyl-i-methyläthyl)-aminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril 6- I 2-/N-(2-Cyclopentyläthyl)-aminocarbonyl7-äthoxyJ-3,4-dihydrocarbos tyri1
Die erfindunsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise durch die folgenden Reaktionsformein 1 und 2 ausgedrückt werden:
Reaktionsgleichung 1
+ X(CH2)/3H(CH2)nCON^ * (l)
0 K
(3)
Reaktionsgleichung 2
R^ I
0(CH2)^CH(CH2)nCOOH
NH^ —* (1) (5)
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In den obengenannten Verbindungen bedeutet X ein Halogenatom, und R,R,R,R,R,m, l,n und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3-und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst sind die gleichen, wie vorher angegeben.
Die Ausgangsverbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, d.h. Hydroxycarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (2) , das Halogenamid der allgemeinen Formel (3) , Carboxyalkoxycarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (4) und Amine der allgemeinen Formel (5) sind entweder bekannte Verbindungen oder neue Verbindungen, und sie können nach den Reaktionsverfahren 5 bis 11, die später angegeben sind, hergestellt werden.
Das Verfahren, das durch die Reaktionsgleichung 1 ausgedrückt wird, ist eine übliche Verfahrensweise, um eine Dehydrohalogenierungsreaktion bei einem Hydrocarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (2) mit einem Halogenamid der allgemeinen Formel (3) durchzuführen. Das Halogenatom in dem Halogenamid kann ein Brom-, Chlor- oder Jodatom sein. Diese Dehydrohalogenierungsreaktion wird unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Die bei dieser Umsetzung verwendete basische Verbindung kann aus einer großen Vielzahl von bekannten basischen Verbindungen ausgewählt werden, wobei anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caliumhydrogencarbonat, Silbercarbonat und dgl.; Alkalimetalle, wie Natrium, Calium, und dgl.; Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.; und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin und dgl. eingeschlossen sind. Die vorgenannte Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das bei dieser
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- rs -
Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann bekanntes inertes Lösungsmittel sein, das die Umsetzung nicht stört. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole,wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol und dgl.; Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglym, Diglym und dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl.; und aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethy!phosphortriamid. Es ist vorteilhaft, diese Umsetzung in Gegenwart eines Metalljodids,wie Natriumjodid oder Kaliumjodid durchzuführen. Das Verhältnis der Menge des Hydrocarbostyrilderivates (2) und des Halogenamids (3) bei der vorerwähnten Verfahrensweise ist in keiner Hinsicht beschränkt und kann innerhalb eines-weiten Bereiches gewählt werden, jedoch ist es im allgemeinen wünschenswert, die letztere Verbindung in einer Menge von äquimolar bis zum 5-fachen der molaren Menge, vorzugsweise der äquimolaren bis zur doppelten molaren Menge der ersteren einzusetzen. Die Reaktionstemperatur braucht nicht näher beschrieben zu werden, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 2OO°C, vorzugsweise 50 bis 15O°C durchgeführt. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 15 Stunden.
Das in der Gleichung 2 ausgedrückte Verfahren ist ein Verfahren zur Umsetzung eines Carboxyalkoxycarbostyrilderivates der allgemeinen Formel (4) mit einem Amin der allgemeinen Formel (5) und ist eine gewöhnliche Verfahrensweise zur Bildung einer Amidbindung. Die Verbindung der allgemeinen Formel (4) kann substituiert sein durch eine Verbindung, durch welche die Carboxygruppe aktiviert wird.
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Es ist auch möglich, eine Verbindung zu verwenden, die aktivierte Aminogruppen anstelle des Amins, das durch die allgemeine Formel (5) ausgedrückt wird, hat. Die üblichen Bedingungen für Reaktionen, bei der Amidbindungen gebildet werden, können gemäß der vorliegenden Erfindung zur Bildung der Amidbindung herangezogen werden. Beispielsweise sind die folgenden Verfahrensweisen für diese Reaktion möglich: (a) Die Mischsäureanhydrid-Methode, bei welcher eine Alkylhalogencarbonsäure mit einer Carbonsäure (4) umgesetzt wird unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids, worauf das letztere mit einem Amin (5) umgesetzt wird; (b) die Aktivester-Methode, bei welcher eine Carbonsäure (4) in einen aktiven Ester wie Paranitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäure-Imidoester, 1-Hydroxybenzotriazolester oder dgl. überführt wird, und der aktive Ester dann mit einem Amin (5) umgesetzt wird; (c) die Carbodiimid-Methode, bei welcher ein Amin (5) mit einer Carbonsäure (4) umgesetzt wird in Gegenwart eines Dehydratisiegungsmittels, wie Cyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol und dgl., um eine Dehydrationskondensation zu bewirken; (d) andere Verfahren, bei denen eine Carbonsäure (4) in ein Carbonsäureanhydrid überführt wird mittels eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, worauf dann das Carbonsäureanhydrid mit einem Amin (5) umgesetzt wird; einer Hochdruck- und Hochtemperatur-Methode, bei welcher ein Amin (5) umgesetzt wird mit einem Ester einer Carbonsäure (4), mit einem niedrigen Alkohol unter hohen Druck- und Temperaturbedingungen; ein Verfahren, bei dem man ein Amin (5) mit einem Säurehalogenid einer Carbonsäure (4), also einem Carbonsäurehalogenid, umsetzt. Das am meisten bevorzugte Verfahren ist das Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren. Die Alkylhalogencarbonsäure, die in dem Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren verwendet werden kann,
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-W-
kann beispielsweise Methylchlorformat, Methylbromformat, Äthylchlorformat, Äthylbromformat, Isobutylchlorformat, und dgl. sein. Das gemischte Säureanhydrid kann durch übliche Schotten-Baumann-Umsetzung gewonnen werden, und diese Substanz wird, gewöhnlich ohne Isolierung, mit einem Alain (5) unter Ausbildung der erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt. Die Schotten-Baumann-ümsetzung wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Verbindungen, die bei der Schotten-Baumann-Umsetzung verwendet, werden können, sind beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und dgl. oder anorganische Basen, wie Caliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caliumhydrogencarbot, Natriumhydrogencarbonat und dgl. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -20° bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 500C während 5 bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 bis 2 Stunden durchgeführt. Die'Umsetzung zwischen dem erhaltenen gemischten Säureanhydrid und einem Amin (5) wird bei einer Temperatur von -20 bis 150°C, vorzugsweise 10 bis 50°C während 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Das Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Jede Art eines Lösungsmittels, das bei dem Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren verwendet werden kann, kann auch hier verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl. und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd, Hexamethy!phosphorsäure, Triamid und. dgl. Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure (4), die Alkylhalogencarbonsäure und das Amin (5) gewöhnlich in äquimolaren Mengen zueinander verwendet, aber die Alkylhalogencarbonsäure und das Amin (5) können in der 1- bis '· 1,5-fachen Menge über der molaren Menge der Carbonsäure (4) verwendet werden.
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- re- -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch nach den in den folgenden ReaktionsSchemen 3 und 4 ausgedrückten Verfahrensweisen erhalten. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann man erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1a) dehydrogeniert, während man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1a) erhält, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) reduziert. Man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1d) erhalten, durch Dehydrohalogenierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (6).
Reaktionsverfahren Formel - 3
Dehydrogenierung -^
(la)
Reduktion
0 (GH2) /JH(CH2 )nC0K^
Reaktionsverfahren Formel - 4
(Id)
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Darin bedeutet R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-
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atomen oder eine Phenylalkylgruppe und R , R , R , R / R # m, 1, n, X und die Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst haben die vorher angegeben Be-
deutung. Jedoch ist R der Verbindung (1b), die als Ausgangsverbindung für das Reduktionsverfahren bei den Reaktionsverfahren der Formel - 3 verv/endet wird, ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxygruppe.
Bei dem Reaktionsverfahren der Formel - 3 kann die Dehydrogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) in üblicher Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindung einer Dehydrogenierungsumsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Oxydationsmittel umsetzt. Als Oxydationsmittel kann man bei dieser Reaktion beispielsweise Benzochinone, wie 2,3-Dichior-5,6-dicyanobenzochinon (nachfolgend als DDQ bezeichnet), Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) und dgl. verwenden, sowie auch metallische Katalysatoren, wie Selendioxyd, Palladium-Kohle, Palladium-Schwarz, Platinoxyd, Raney-Nickel oder dgl. und Bromierungsmittel wie N-Bromsuccinimid, Brom und dgl. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methoxyäthanol, Dimethoxyäthan und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl.; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol und dgl. und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphortriamid und dgl. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 3OO°C, vorzugsweise 50 bis 2000C während 1 Stunde bis 2 Tagen, vorzugsweise 1 bis 20 Stunden durchgeführt. Verwendet man Benzochinon oder ein Broinierungsmittel als Oxydationsmittel so wild dies
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gewöhnlich in einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 2-fachen Menge Mole der Verbindung (1a) entspricht, verwendet, und verwendet man einen metallischen Katalysator als Oxydationsmittel, so kann er in üblichen Mengen, wie er gewöhnlich für katalytische Reaktionen eingesetzt wird, verwendet werden.
Bei dem Reaktionsverfahren gemäß Formel - 3 kann die katalytische Reduktion der Verbindung (1b) erzielt werden in üblicher Weise durch Hydrierung der erwähnten Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators. Alle bekannten Katalysatoren können für diese Reduktionsreaktion verwendet werden. Beispiele hierfür sind.Platinkatalysatoren, wie Platindraht, Platinstücke, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxyd, kolloidales Platin und dgl.; Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxyd, Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohle,. Palladium-Kieselgel, kolloidales Palladium und dgl.; Katalysatoren aus der Platingruppe, wie Rhodium auf Asbest, Iridium, kolloidales Rhodium, Ruthenium-Katalysatoren, kolloidales Iridium und dgl.; Nickelkatalysatoren, wie reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel, Nickelkatalysatoren, die aus der thermischen Zersetzung von Nickelformat oder Nickelborid erhalten wurden und dgl.; Cobaltkatalysatoren, wie reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, Urushibara-Kobalt und dgl.; Eisenkatalysatoren, wie reduziertes Eisen, Raney-Eisen und dgl.; Kupferkatalysatoren, wie reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer und dgl. und andere metallische Katalysatoren, wie Zink. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise ein niedriger Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.)
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sein oder Wasser, Essigsäureanhydrid, Essigsäureester (wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl.), Äthylenglycol, ein Äther (wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.), ein Cycloalkan (wie Cyclopentan, Cyclohexan und dgl.), ein n-Alkan (wie n-Hexan, n-Pentan und dgl.) . Die Umsetzung wird unter normalem Wasserstoffdruck oder unter Überdruck, vorzugsweise 1 bis 20 Atmosphären durchgeführt und bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 10O0C liegt.
Bei dem Verfahren gemäß Formel - 4 wird die Umsetzung zwischen der Verbindung (1c) und der Verbindung (6) durchgeführt, indem man die Verbindung (1c) in Form eines Alkalisalzes mit der Verbindung (6) umsetzt. Die Umsetzung zur Erzielung eines Alkalisalzes der Verbindung (1c) wird in Gegenwart einer Alkaliverbindung durchgeführt. Die Alkaliverbindung, die man hier verwenden kann, ist beispielsweise ein metallisches Hydrid, wie Natriumhydrid, Caliumhydrid und dgl; ein Alkalimetall, wie metallisches Natrium oder Natriumazid. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl. ; Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthylen, Dioxan und dgl. oder aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäure-Triamid und dgl. aber die zuletzt erwähnten aprotischen polaren Lösungsmittel sind die am meisten bevorzugten. Die Alkaliverbindung wird im allgemeinen einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 3-fachen Menge der molaren Menge der Verbindung (1c) entspricht, eingesetzt.
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-Yt-
Die Umsetzungstemperatur kann in einem weiten Bereich gewählt werden und liegt gewöhnlich bei O bis 2OO°C, aber besonders vorteilhaft verläuft die Umsetzung im Bereich zwischen Raumtemperatur bis 50 C. Bei dieser Umsetzung erhält man eine Verbindung (1c), bei welcher das Stickstoffatom in der 1-Stellung mit einem Alkalimetall substituiert ist. Die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (1d) aus einem Alkalisalz der vorher erwähnten Verbindung (1c) mit der Verbindung (6) ist eine Kondensationsreaktion. Die Kondensationsreaktion kann leicht in üblicher Weise durchgeführt werden, aber im allgemeinen verläuft diese Umsetzung am besten, indem man beide Verbindungen bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, umsetzt. Die Menge an Verbindung (6), die hierbei verwendet werden kann, kann in einem weiten Bereich gewählt werden, sie liegt jedoch gewöhnlich und vorteilhaft bei einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 3-fachen molaren Menge des Alkalisalzes der Verbindung (1c) entspricht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht auf das vorher erwähnte 2-Stufen-Verfahren beschränkt, denn es ist selbstverständlich möglich, die Umsetzung durchzuführen, indem man die drei Verbindungen, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel (1c) und (6) und die Alkaliverbindung gleichzeitig in ein Reaktionssystem gibt und in diesem Fall ist es möglich, die Verbindungen gemäß der Erfindung auf dem gleichen Reaktionsweg, wie vorher angegeben, zu erhalten. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (2), die als Ausgangsverbindung bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann man die Verbindung (2b) mit einem Halogenatom
2 für R leicht erhalten, indem man die Verbindung (2a)
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- aa -
2\
(bekannte Verbindung), die unter die Verbindungen der all-
gemeinen Formeln (2) fällt, und bei welcher R ein Wasserstoff atom bedeutet, halogeniert gemäß dem folgenden Reaktionsschema - 5.
Reaktionsverfahren Formel 5
(2a)
Halogenierung
R-1
(2b)
darin bedeutet X ein Halogenatom und R , m und die Kohlenstoffbindung in 3-und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst hat die vorher angegebene Bedeutung.
Die Halogenierungsreaktion der Verbindung (2a) kann vorteilhaft unter Anwendung üblicher Halogenierungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für solche Halogenierungsmittel sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xenondifluorid, Sulfurylchlorid, Natriumhypochlorid, unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Bleichpulver und dgl. Die Menge an Halogenierungsmittel kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden, je nach der Zahl der in die Verbindung (2a) einzuführenden Halogenatome. Sofern 1 Halogenatom eingeführt werden soll, wird das HaIogenierungsinittel gewöhnlich in einer Menge verwendet,die cter 1-bis 2-fachen Menge, vorzugsweise 1- bis 1,5-fachen Menge, der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht, und wenn man 2 Halogenatome einführen will, wird das Halogenierungsmittel
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in einer Menge, die dem 1,5-fachen bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise dem 2- bis 3-fachen der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht ,verwendet. Werden 3 i&Zogenatane eingeführt, so wendet man das Halogenierungsmittel in einer Menge, die dem 2,5-fachen bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise dem 3- bis 5-fachen der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht, an. Diese Halogenierungsreaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder einer Mischung davon durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und liegt im allgemeinen in einem weiten Bereich aber gewöhnlich wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -20 bis 1OO°C, vorzugsweise O0C bis Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb von 30 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (2b), die als Ausgangsverbindung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kann, kann man die Verbindung (2c), bei welcher in der Formel m 1 bedeutet, leicht nach dem im folgenden Reaktionsschema 6 dargestellten Verfahren herstellen.
Reaktionsverfahren Formel - 6 OCOR6
Halogenierung-
(7)
OH
Hydrolyse
OCOR0
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Darin bedeutet R eine Alkylgruppe und R , X und die Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes hat die vorher angegebene Bedeutung.
Bei diesem Verfahren wird ein bekanntes Acyloxycarbostyrilgerivat der allgemeinen Formel (7) halogeniert und das erhaltene Acyloxy-Halogeno-Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (8) wird hydrolysiert, so daß man ein Hydroxy-Halogencarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (2c) erhält. Die Halogenierungsreaktionsbedingungen sind die gleichen wie vorher angegeben und die Hydrolysereaktionsbedingungen sind solche, wie sie nachfolgend noch beschrieben werden.
Von der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) kann man die Verbindungen, die ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe
2 oder eine Phenylalkoxygruppe an der Stelle von R haben und die neue Verbindungen darstellen, erhalten nach dem im folgenden Reaktionsschema 7 beschriebenen Verfahren.
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Reaktionsverfahren Formel - 7
OH
+ X (CH2)/!H(CH2
(2d)
11 ι
(9)
2^COOp.13
')m
I Hydrolysis (4a)
W~* 0
). R1
'm
(4b)
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2'
worin R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, R einen organischen Rest, X ein Halogenatom bedeuten und R , R , m, 1, η und die Kohlenstoffbindung an der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die vorher angegebenen Bedeutung haben.
Bei diesem Verfahren wird ein Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (2d) mit einem Esterderivat der allgemeinen Formel (9) umgesetzt, wobei man ein Ester-Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (4a) erhält, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (4a) wird hydrolysiert unter Ausbildung des entsprechenden Carboxyalkoxycarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (4b).
Die Umsetzung zwischen der Verbindung (2d) und der Verbindung (9) kann durchgeführt werden unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen. Eine Vielzahl von basischen Verbindungen kann als Dehydrohalogenierngsmittel hierbei verwendet v/erden. Beispielse für solche basischen Verbindungen schließen ein anorganische Basen, wie Katriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caliumhydrogencarbonat und dgl.; Alkalimetalle, wie Natrium, Calium und dgl.; organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, N,N~Dimethylanilin und dgl. Die Umsetzung kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es können alle solche Lösungsmittel verwendet werden, die nicht an der Reaktion selbst teilnehmen. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol, Monomethyläther und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dgl., sowie Ketone, wie
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282S048
Aceton, Methyläthylketon und dgl. Das Verhältnis der Verbindung (2d) zu (9) ist nicht besonders begrenzt und kann im weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen wird die letztere Verbindung jedoch in einer Menge, die der 1-bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren Menge der ersten entspricht, eingesetzt. Die Umsetzungstemperatur kann in einem weiten Bereich ausgeführt werden und liegt gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 2000C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C, die Reaktiom dauer beträgt gewöhnlich 1 bis 10 Stunden.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung (4a) wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Hierbei kann jeder für Hydrolysereaktion geeignete Katalysator verwendet werden und typische Beispiele für solche Katalysatoren sind die folgenden: basische Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl.; Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure und dgl. und organische Säuren, wie Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren und dgl.Die Menge des bei der Umsetzung verwendeten Katalysators ist nicht in besonderer Weise beschränkt und kann in einem weiten Bereich liegen. Die Hydrolysereaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden aber verläuft vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel. Es ist möglich, eine Vielzahl von Lösungsmitteln, die nicht an der Reaktion teilnehmen, zu verwenden, wie beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch liegt sie gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C.
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8 0 9 8 5 0/10 37
Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 5 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Die Amine der allgemeinen Formel (5), die als Ausgangsverbindungen bei der vorliegenden .Erfindung verwendet werden können, kann man auf verschiedene Weise leicht herstellen, wie dies in den Reaktionssehernen 8, 9 und 10 ausgedrückt wird.
Reaktionsverfahren Formel - 8
+ H5X
H R5
(10) (1) (5)
Reaktionsverfahren Formel - 9
+ R4X > HET
(12) (13) '. (5)
Reaktionsverfahren Formel -
"Reduktion
(5a) (5b)
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4'
In der obigen Formel ist R eine substituierte oder unsub-
4' ' stituierte Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe, R eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexyl- oder Cyclohexylalky!gruppe, X ein Halogei
die vorher angegebene Bedeutung.
4 5 hexylalky!gruppe, X ein Halogenatom und R und R haben
Nach dem im Reaktionsschema 8 angegebenen. Verfahren kann man das Amin, das die allgemeine Formel (5) hat, leicht herstellen, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (10) und eine bekannte Halogenverbindung der allgemeinen Formel (11) in Gegenwart einer basischen Verbindung einer Dehydrohalogenierungsreaktion unterwirft. Nach dem im Reaktionsschema 9 ausgedrückten Verfahren kann man ein Amin der allgemeinen Formel (5) erhalten, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (12) und eine bekannte Halogenverbindung der allgemeinen Formel (13) in Gegenwart einer basischen Verbindung der Dehydrohalogenierungsreaktion unterwirft. Diese Reaktionen können in einfacher Weise ähnlich wie eine Dehydrohalogenierungsreaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) und der Verbindung der allgemeinen Formel (3) durchgeführt werden.
Nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema 10 kann man ein Cyclohexylaminderivat oder Cyclohexylalkylaminderivat der allgemeinen Formel (5b) leicht herstellen, indem man den Benzolkern einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (5a) reduziert. Für die Reduktion des Benzolkernes können zahlreiche Kernhydrierungsverfahren verwendet werden, aber gemäß der vorliegenden Erfindung ist die katalytische Verfahrensweise die vorteilhafteste. Eine solche katalytische Reaktion wird in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators nach üblichen Verfahren durchgeführt. Der bei dieser Reduktion verwendete Katalysator kann einer der
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üblichen, für die Kernhydrierung geeigneten sein. Beispiele für solche Katalysatoren sind Platinkatalysatoren, Platinschwarz, Platinoxyd, kolloidales Platin und dgl.; Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwarz, Palladium-Kohle, kolloidales Palladium und dgl.; Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Asbest, Rhodium auf Aluminiumoxyd und dgl.; Rutheniumkatalysatoren, Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, Nickeloxyd und dgl. und Kobalt Katalysatoren. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise ein niedriger Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.), Wasser, Essigsäure, Essigsäureester, Äthylenglykol oder ein Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.) oder ein Cycloalkan (wie Cyclohexan, Cyclopentan und dgl,) sein. Die Umsetzung wird unter einem Wasserstoffdruck (vorzugsweise 1 bis 100 Atmosphären) bei Temperaturen zwischen Raumtempera·
2 Tage durchgeführt.
zwischen Raumtemperatur und 1000C während 1 Stunde bis
Die Halogenamide der allgemeinen Formel (3) , die als weitere Ausgangsverbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann man auf verschiedene Weise erhalten, beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (5). mit einer bekannten Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel (14), wie dies im nachfolgenden Reaktionsschema 11 gezeigt wird.
Reaktionsverfahren Formel - 11
(5)
+ X(CH2) /H(CH2 )nCOOH (U).
I
X(CH2) jpE(CH2)n<
(3)
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3 4 5
worin R , R , R , 1, η und X die vorher angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (14) kann in gleicher Weise wie die vorher erwähnte Amidbindung-erzeugende Reaktion verwendet werden. Erfindungsgemäß ist es auch möglich, die Verbindung (14) durch eine Verbindung mit aktivierten Carboxylgruppen zu ersetzen.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann man die Verbindungen mit der Bedeutung Wasserstoff für R mit einer Kohlenstoffdoppelbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst in Form von Lactam-Lactim-artigen tautomeren Verbindungen ( (1e) und (1f) ), wie dies im nachfolgenden Reaktionsschema 12 gezeigt wird, herstellen.
Reaktionsverfahren Formel - 12
(Ie)
(if) (R2)m -
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worin R , R , E , ία, 1 und η die vorher angegebene Bedeutung haben.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bilden solche Verbindungen mit einer sauren Gruppe leicht Salze mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen. Solche basischen Verbindungen schließen ein anorganische basische Verbindungen, beispielsweise Metallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd,KaI-ciumhydroxyd, Bariumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd und dgl.; Metallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dgl.; Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat und dgl. und Alkalimetalle wie Natrium, Kalium; und zu den organischen basischen Verbindungen zählen Morpholin, Piperazin, Piperidin, Diäthylamin, Anilin und dgl. Bei den Verbindungen der Formel (1), die eine basische Verbindung haben, kann man leicht Salze mit geeigneten, pharmakologisch annehmbaren Säuren bilden, und geeignete Säuren schließen ein anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure und dgl. und organische Säure, wie Essigsäure, para-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Benzosäure und dgl.
Die so erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden unter Anwendung der üblichen Trennverfahren, wie Ausfällen, Extraktion, Umkristallisieren , Säulenchromatographie und präparative Dünnschichtchromatographie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder in der Form, wie sie vorliegen, oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere sowie auch an Menschen ver-
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abreicht werden. Hinsichtlich der Dosierungsformen liegen keine besonderen Beschränkungen vor, und die Verbindungen können in jeder gewünschten Verabreichungsform vorliegen. Geeignete Verabreichungsformen sind orale Verabreichungsformen in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und dgl. und parenterale Verabreichungsformen wie Injektionen. Die Dosierung des zu verabreichenden aktiven Bestandteiles unterliegt keinen speziellen Definitionen und kann innerhalb eines weiten Bereiches ausgewählt werden, aber um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen wird empfohlen, diese Dosierung in dem Bereich von 0,06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu wählen. Es ist auch empfehlenswert, daß in jeder Dosierungseinheit 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil vorliegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu peroralen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen und dgl. in üblicher Weise formuliert werden. Zur Herstellung von Tabletten wird eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarabikum und dgl. gemischt und zu Tabletten verformt. Kapseln kann man erhalten, indem man eine der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Füller oder Verdünnungsstoff vermischt und die Mischung in feste Gelatinekapseln oder in weiche Kapseln füllt. Einen Sirup oder ein Elixier kann man herstellen, indem man eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem Süßungsmittel wie Saccharose, einem Antiseptikum wie Methyl- und Propyl-Parabenz, einem Farbstoff, Geschmacksund anderen geeigneten Additiven vermischt.
Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise. In diesem Fall wird eine der erfindungsgemäßen Verbindungen
in einem sterilisierten flüssigen Träger gelöst. Be-
- 35 -
809850/1037
- es -
vorzugte Träger sind Wasser oder wäßrige Salzlösungen. Flüssige Zubereitungen mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und parenteraler Anwendbarkeit erhält man, indem man annähernd 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil in einem Lösungsmittel wie Polyäthylenglycol, das sowohl in Wasser wie in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, löst. Gewünschtenfalls kann eine solche flüssige Zubereitung ein Schmiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dgl. enthalten. Die flüssige Zubereitung kann auch ein Bakterizid und Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten und gewünschtenfalls ein isotonisches Mittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid, sowie ein Lokalanesthetikum, Stabilisatoren, Puffer und dgl. Zur weiteren Verbesserung der Stabilität kann man die parenterale Zusammensetzung nach dem Einfüllen gefrieren und dehydrieren nach üblichen Gefriertrocknungsverfahren. Das gefriergetrocknete Pulver kann unmittelbar vor Gebrauch in eine gebrauchsfähige Form gebracht werden.
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Anwendung, von denen jede 5 mg 6-/3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_7" carbostyril enthält, v/erden nach der folgenden Formulierung hergestellt:
Bestandteil Menge (g)
6-/5-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-5
carbostyril
Lactose (J.P.= Japanische Pharmacopoeia) 50
- 36 -
809850/1037
36* -
Bestandteil ' Menge (g)
Maisstärke (J.P.) 25
kristalline Cellulose 5ς (J.P.)
Methylcellulose (J.P.) 1,5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
Die vorgenannte Verbindung 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbonstyril, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gut miteinander vermischt und die Mischung wird zu einer 5 %-igen wäßrigen Lösung aus Methylcellulose gegeben und dann granuliert. Die erhaltenen Granulate werden durch ein 200 Maschen-Sieb gegeben und dann sorgfältig getrocknet.
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Anwendung,von denen jede 5 mg 6-{3-£N-Methyl-N-(4-acetoxycyclohexyl)-aminocarbonyl/-propoxyj-carbostyril enthält,' erhält man in gleicher Weise wie nach der vorhergehenden Formulierung:
Bestandteil Menge (g)
6-I3-/N-Methyl-N-(4-acetoxy-
cyclohexyl)-aminocarboxyl/-
propoxyj-carbostyril		 5
Lactose (J.P.) 50
Maisstärke (J.P.) 25
kristalline Cellulose
(J.P.)		 25
Methylcellulose (J.P.) 1r5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
- 37 -
809850/1037
- 33 -
Herstellung von Kapseln
1000 Stücke von zweiteiligen harten Gelatinekapseln für perorale Anwendung, von denen jede 10 mg 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy^-carbostyril enthält, erhält man nach der folgenden Formulierung:
Bestandteil Menge (g)
6-/"S- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-10
carbostyril
Lactose (J.P.) 80
Stärke (J.P.) 30
Talkum (J.P.) 5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
Die vorgenannten Bestandteile werden feinvermahlen und dann verrührt und ausreichend gemischt, bis eine gleichförmige Mischung vorliegt und dann in die Gelatinekapseln, die eine für perorale Verabreichung geeignete Größe haben, gefüllt.
Herstellung von Kapseln
1000 Teile zweiteiliger harter Gelatinekapseln für perorale Anwendung,von denen jede 10 mg 6-£3-/N-Methyl-N-(4-acetoxycyclohexyl)-aminocarbonylZ-propoxyj-carbostyril enthält, werden hergestellt in gleicher Weise wie nach der vorhergehenden Formulierung unter Anwendung der nachfolgenden Formulierung :
- 38 -
809850/1037
-M-
Bestandteil Menge (g)
6- {3-^N-Methy1-N-(4-acetoxy-
cyclohexy1)-aminocarbonyl/- 1O propoKyj-carbostaril
Lactose (J.P.) 80
Stärke (J.P.) 30
Talkum (J.P.) 5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
Herstellung von injizierbaren Lösungen
Eine sterile, wäßrige Lösung, die für parenterale Verabreichung geeignet ist, wird in folgender Weise hergestellt:
Bestandteil Menge (g)
6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexyl-
aminocarbonyl)-propoxy7-
carbostyril		 1
Polyäthylenglycol (J.P.),
(Molekulargewicht: 4000)		 0,3
Natriumchlorid (J.P.) 0,9
Polyoxyäthylen-Sorbitan-
monooleat (J.P.)		 0,4
Natriummetabisulfit 0,1
Methy1-p-hydroxyben ζ oat
(J.P.)		 0,18
Propyl-p-hydroxybenzoat
iJ.P.)		 0,02
Destilliertes Wasser für
Injektion		 100 ml
Eine Mischung aus dem vorher erwähnten Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit
- 39 -
809850/1037
und Natriumchlorid wird unter Rühren in etwa der halben Menge an destilliertem Wasser bei 8O0C gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 4O°C gekühlt und dann werden in der nachfolgenden Reihenfolge 6-{2-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyJ7-carbostyril, Polyäthylenglycol und PoIyoxyäthylen-sorbitan-monooleat zu der Lösung gegeben. Zu dieser Lösung gibt man weiterhin destilliertes Wasser für Injektionszwecke bis zu dem endgültig eingestellten Volumen und sterilisiert dann durch sterile Filtration mit einem geeigneten Filterpapier.
Herstellung von injizierbaren Lösungen
Eine sterile wäßrige Lösung, die für parenterale Verabreichung geeignet ist, wird in gleicher Weise wie vorher erwähnt hergestellt:
Bestandteil Menge (g)
6-f3-ZN-Methyl-N-(4-acetoxycyclohexyl)-aminocarbonylj-
propoxy] -carbostyril
Polyäthylenglycol (J.P.) (Molekulargewicht: 4000)
Natriumchlorid (J.P.)
Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat (J.P.)
Natriummetabisulfit
Methyl-p-hydroxybenzoat (J.P.)
Propyl-p-hydroxybenzoat {J.P.)
Destilliertes Wasser für
Injektionszwecke 100 ml
ο, 3
0, 9
0, 4
0, 1
0, 18
0, 02
- 40 -
809850/1037
- 4α -
Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachfolgend angegeben.
Pharmakologischer Versuch 1
Die inhibierende Wirkung auf die Plättchenaggregation wird gemessen unter Anwendung eines AG-II-Aggregometers (hergestellt von der Bryston Manufacturing Co.). Die für diesen Versuch verwendete Blutprobe ist eine 1:9 (volumenbezogen) Mischung aus Natriumzitrat und dem Gesamtblut, das von einem Kaninchen gesammelt wurde. Diese Probe wird 10 Min. einer Zentrifugenabscheidung mit 1000 Umdrehungen/Min, unterworfen, um ein Plättchen-reiches Plasma (PRP) zu erhalten. Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die restliche Blutprobe wird einer 15-minutigen Zentrifugenabtrennung mit 3000 Umdrehungen/Min, unterworfen, wobei man ein Plättchen-armes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher- . Clonkite-Methode gezählt und das PRP wird mit PPP verdünnt zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plättchenkonzentration von 300 000/mm für den Adenosindiphosphat (ADP) induzierten Aggregationsversuch. Man stellt auch PRP-Proben mit Plättchenkonzentrationen von 450 000/mm für den Versuct bei einer Collagen-induzierten Aggregation her.
0,6 ml der PRP-Probe gibt man zu 0,01 ml einer Lösung der Prüfverbindung in einer vorbestimmten Konzentration und die Mischung läßt man 1 Minute in einem Thermostaten bei 37°C ' stehen. Dann gibt man zu der Mischung 0,07 ml ADP- oder Collagenlösung. Die Durchlässigkeit dieser Mischung wird bestimmt und die Veränderung der Duchlässigkeit wird aufgezeichnet unter Verwendung des Aggregometers mit einer
809850/1037
-W-
Rührgeschwindigkeit von 1100 Umdrehungen/Min. Bei diesem Versuch wird ein Auren-Beronal-Puffer (pH 7,35) bei der Herstellung der ADP- oder Collagenlösung verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von 7,5 χ ίο" Μ eingestellt und die Collagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Collagen mit 5 ml des genannten Puffers trituriert und die überstehende Flüssigkeit wird als Collagen-Induzierer verwendet. Adenosin und Acetylsalicylsäure werden als Kontrolle für den ADP-induzierten Aggregationsversuch bzw. für den Collagen-induzierten Aggregationsversuch verwendet. Die inhibierende Wirkung auf die Plättchen-Aggregation wird gemessen und ausgedrückt als Prozent-Inhibierung, bezogen auf das Aggregationsverhältnis bei den Kontrollversuchen. Der Aggregationsgrad wird berechnet aus der folgenden Gleichung:
Aggregationsgrad = —-—-—— χ 100
b - a
worin a die Durchlässigkeit von PRP bedeutet.
b: Durchlässigkeit von PRB, enthaltend die Prüfverbindung und einen Aggregationseinleiter
c: Durchlässigkeit von PPP.
Die inhibierende Wirkung der Prüf verbindungen bei einer Kollagen-induzierten Aggregation bei Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und die Wirkung bei einer ADP-induzierten Aggregation in Tabelle 2. Die folgenden Verbindungen wurden geprüft:
- 42 -
809850/1037
"JL"
2825Q48
Geprüfte Verbindungen
Verbindungen_der_vorliegenden Nr.
1. 6—[ 3-iN-Methyl-U-(2-methylcyclohexyl) aminocarbonyl]-propoxyJcarbostyril
2. 6- j 3- [iT-Methyl-iT- (4-hydroxycyclohexyl) aminocarbonylj propoxyj carbostyril
3· 6-{3-(N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)aminocarb onyl]propoxy|carb ο styril
4. 6-(5-[IT-Methyl-N- (2-3!, 4f -dimethoxyphenyläthyl) aminocarbonyljpropoxy|carbostyril
5. 6-(3-(iT-Cyclohexyl-lT-benzylaminocarbonyl)propoxy ]-carbostyril
6. 5-Chloro-6-(3-(F-metb.yl-lir-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]carbostyril
7 · 6-{ 3-( N-Cyclohexyl-IT- (2-ciiloro cyclohexyl) aminocarbonyljpropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
- 43 -
809850/1037
- 48 -
5A 2825QA8
8. 6-(2-Hydroxy-3- (N-methyl-N-cyclohexylamino-
carbonyl)propoxyJcarbostyril 9· 6-[3-(N-Meth.yl-K-cyclohexylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]carbostyril
10. 8-Hydroxy-5-i. 3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxyl-3 > 4-dihydrocarbostyril
11. 6-(3-[N-Benzyl-N-(2-3'^'-dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
12. 6,8-Dich.loro-'5-(3-(M'-äthylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
13· 6- ( 3- (N-Cy cloiiexylamino carbonyl) pro poxy jcarbostyril
14 „ 6-( 3- (N-Ally Ι-ΪΓ-cyclohexy !amino carbonyl) pro poxy j-
3,4-dihydrocarbostyril
15 · 6-[3-(M"-Methyl-iT-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril
16. 6-[3-(N-Methyl-U-cyclohexylaminoearbonyl)propoxy J-. carbostyril
17. 6-[3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)propoxy^carbostyril
18. 6-^3-(N,N-Dicyclohexylaminecarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
19· 6-(3-(Anilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
20. 6-[3-(N-Äthylanilinocarbonyl)propoxy]carbostyril
21. 6-[3-(o,o-Dichloroanilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbonstyril
22. 6-[4-(N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-buthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
809850/1037
2525048
23 · 5-(3-(N-Methyl-F-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy}-
3,4-dihydrocarbοstyril
24- 6-[3-(N>N-Diphenylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
22.X. 25 -Nr.
25« 6- (1-Ä.thoxycarbonyläthoxy )-3,4-dihydro carbostyril
26. 6-(l-äthoxycarbonyläthoxy) carbostyril
27. l-Methyl-6-(l-äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dib.ydrocarbostyril ·
28. 7-(l-Äthoxycarbonyläthoxy) -3,4-d±ir^drQca3:i>os"tyril 29· 6-(3-A thoxycarb onylpro poxy)-3 >4-dihydro carbo styril
30. 6- (1-Amyloxycarb onyläbhoxy) -3,4-dihydro carb ο styril
31. 6-(l-Isopropoxycarbonyläthoxy)carbostyril
32. 5-(3-A thoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbοstyril 33· 6-(3-Amyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo-
styril
34. 6-(3-a thoxycarbonylpropoxy)carbostyril
35. 6- (6-iithoxycarbonylhexyloxy )-3,4-dihydro carb ο styril
36. 6-(6-Carboxyhexyloxy)-3»4-dihydrocarbostyril
37. S-(l-Äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
38. 6-(l-Methyl-l-carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
39. 6-(3-Carboxypropoxy)carbostyril
40. 6-(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
809850/1037 "
41· o-CBr-Isopropylaminocarbonylattioxyi-^^-dihydro-
carbostyril 42. 6-(Morpholinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydro-
carbostyril 43 · 5- (ϊΓ,ΙΓ-Dimeth.ylaminocarbonyliiiethoxy )-3,4-dihydro-
■ carbostyril 44♦ l-Äthyl-5-(3-(N-benzylaminοcarbonyl)propoxy]-
. 3»4-dihydrocarbostyril 45 · 6-(^3-(N-I1IOPy laminocarbonyl)-2-methylpropoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril 46. Acetylsalicylsäure
809850/1037
Tabelle 1 - 2825048 Konzentration der Lösung der
Prüfverbindung :~		 10-5
mol		 10"ü
mol		 10-7
mol
Inhibierungswirkung der Carbostyrilderivate
bei Collagen-induzierter Plättchenaggregation
bei Kaninchen _		 10-4
mol		 100.0 ^ 100.0 ^ 21.1 %
Verbindun
gen der
vorliegen
den Erfin
dung		 Versuchs
verbindung		 - * 100.0 89.7 -
- 84.8 61.9 -
1 90.8 46.5 19.2 -
2 32.9 91.8 88.4 30.6
3 - 53.3 12.3 -
4 100.0 89-9 50.3 -
5 91.5 86.8 2.9 -
6 85.5 100.0 100.0 11.2
7 100.0 29-3 - -
8 91.8 75.8 28.1 -
9 88.1 65.2 33-8 -
10 82.6 45-8 23-3 -
11 87.5 42.3 15.7 -
12 82.4
13
14
809850/1037
- 47 -
Portsetzung Tabelle 1
15 94.0 I 92.6 I 34.1 - I - j
Verbindun
gen der
vorliegen
den Erfin
dung		 16 - 90.5 90.2 57.0 -
17 91.5 53.8 16.7 -
18 · 87.5 59.4 50.0 -
- - 19 93.8 17.4 - -
20 91.3 76.3 43.2 · -
21 95.1 27.6 - -
22 85.6 78.5 28.7 -
23 76:5 58.7 13.5 -
Bekannte 24 82.7 43-5 15.5· -
Verbindun
gen (Ver-
gleichs-		 25 71 20 2 -
verbindun-
gen)		 26 67 . 12 -6 -
27 36 - 0 -
" · 28 2 - 8 -
29 92 38 8
30 ' 88 8 0
31 55 25 3
- 48 -
809850/1037
Fortsetzung Tabelle 1
32 90 8 5 -
33 48 22 6 -
Bekannte
Verbindun
gen (Ver-
gleichs-
verbindun-
gen)		 34 100 86 18 -
35 31 13 I
6		 -
36 15 14 2 -
- 37 5 - 2 ' -
' 38 5 3 0 -
39 28 15 0 -
40 12 8 0 -
41 17 - 0 -
42 5 0 0 -
43 27 13 0 -
44 7 0 0 -
45 12 5 0 -
46 65 9 7 -
- 49 -
809850/1037
Tabelle 2
Inhibierungswirkung der Carbostyrilderivate
bei ADP-induzierter Plättchenaggregation bei
Kaninchen		 I Konzentration der'Lösung der
PrüfVerbindung		 10-5
mol--		 10"6
mol-		 10-7
mol		 I -
Versuchs
verbindung		 10-4
mol >		 73.0 ^0 42.4 * 4.3* 18.9
Verbindun
gen der vor
liegenden
Erfindung		 100.0 ^ 90.3 54.3 - -
1 - 75.0 20.8 -
2 91.5 16.1 6.9 -
3 70.4 90.7 61.2 -
- 4 - 5.4 - -
5 87.2 82.9 38.4 -
6 89.8 41.1 - -
7 91.7 70.4 5.8 -
» 8 92.8 .18.4 -
9 53.9' 12.5 . 16.9
10 87.5 33-8 12.7
11 71.7 24.8 18.0
12 39.6 25.7 15.1
13 41.3
14
. 809850/1037
- 50 -
- se -
Portsetzung Tabelle 2
15 88.3 I 26.8 I 10.8 -
Verbindun
gen der
vorliegen
den Erfin
dung		 ! 16
[		 - 91.7 62.1 . 32.8
i
- 17		 82.5 38.7 12.3 -
— ~ 18 86.4 37.5 12.6 -
19 24.6 16.2 - -
20 82.5 31.7 13.5 ■ -
21 36.8 5.3 - -
22 71.5 32.7 10.5 -
23 73.6 26.1 8.7 -
Bekannte 24 43.2 22.3 13.4 -
Verbindun
gen (Ver-
gleichs-		 25 57 25 5 -
verbindun-
gen)		 26 86 54 -6 -
— 27 36 - 0 -
28 -18 - 14 -
29 100 97 10 -
30 100 79 20 -
31 74 38 7 -
- 51 -
. 809850/1037
- "54 -
Fortsetzung Tabelle 2
32		 65 *
18		 ρ - I -
33 82 58 0 -
34 100 90 25 - -
35 37 15 10 -
Bekannte
Verbindun
gen (Ver-
gleichs-
verbindun-
gen)		 36 13 8 7 -
- 37 3 - 11 -
38 10 5 3 -
39 52 23 5 -
40 28 16 7 -
41 18 13 7 -
42 13 6 0
43 22 17 8
44 14 6 0
45 32 17 9
46 7 0 -
- 52 -
"809850/1037
Pharmakologischer Versuch 2
Eine Wassersuspension der Testverbindung wurde in eine Dosis von 30 mg/kg männlichen Wister-Ratten, die über Nacht gefastet hatten und männlichen Jagdhunden verabreicht. Nach einem vorbestimmten Zeitablauf wurde Blut von den Tieren entnommen und das Plasma gewonnen. 2 bis 3 ml von 0,1 η NaOH und 2 ml von CHCl3 wurden zu 1 ml des erhaltenen Plasma zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt und extrahiert während 2 Stunden in einem Schüttler und nach der Abtrennung in einer Zentrifuge wurde die organische Schicht mit 2 ml 0,1 η HCl gewaschen. Diese organische Schicht wurde dann einer Gefrier- und Auftaubehandlung unterworfen und nach dem Verdampfen des Chloroforms unter Stickstoffstrom wurde der Rückstand in 100ul Chloroform wieder aufgelöst und auf eine Dünnschichtplatte aus "Silicagel 60 ^254" von ^er Merck & Co. Inc. gegeben. Der Fleck wurde mit einer Chloroform :Butanol-Mischung (5:1) entwickelt und es wurden dann die Flecken mit dem gleichen Rf-Wert wie die Prüfverbindung festgestellt nach der Absorptionsmethode unter Verwendung eines Shimazu CS-910 Dünnschichtchromato-Abtasters und daraus wurde die Konzentration ( ug/ml) der Prüfverbindung A im Blut bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
- 53 -
809850/1037
Tabelle
OO Ot O
Prüfver
bindung ■
Nr.		 Versuchs
tier		 Konzentration 2 h. im Blut ( üg/ml) 6 b 8 h - 12 h
Verbindungen
der vorlie
genden Erfin
dung		 1 Ratte 1 h. 1.62 4 h- 0.53 - 0.48
Jagdhund 1.05 0.31 0.94 0.13 0.08 0.05
16 Ratte 0.28 0.74 0.21 0.28 - 0.64
Il 0.90 3.80 1.10 0.32 - 0.73
Il 1.06 0.88 0.71 0.02 - 0.78
18 Jagdhund 0.88 0.28 0.83 0.11 0.05 0.04
Il 0.23 0.31 0.14 0.21 0.15 0.07
Ratte 0.13 1.74 0.33 0.69 0.56 0.42
Jagdhund 1.32 0.23 1.02 0.17 0.13 0.06
0.36 0.32
Ul
O -ΓΟΟ
Portsetzung Tabelle
CD CO OO
Verbindungen
der vorliegen
den Erfindung		 20 Ratte 0.95 1. 37 0. 92 0.46 0 - 0 .28
• 23 Jagdhund 0.32 - - 0.08 0 .05 -
Bekannte Ver
bindungen		 29 Ratte - 1.53 2. 24 0. 94 0.54 0 .39 0 .52
34 Jagdhund 0.43 0. 29 0. 21 0.14 .05 0 .07
Ratte 0.01 0 0 - - -
Jagdhund 0.01 0 0 - - -
Ratte 0.01 0 0 - - -
Jagdhund 0 0 - - - -
Pharmakologischer Versuch 3
Die hemmende Wirkung, gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase wurde nach der Aktivitätsmessmethode gemessen, wie sie beschrieben ist in"Biochimica et Biophysica Acta", Bd. 429, S. 485-497 (1976) und "Biochemical Medicine", Bd. 10, S. 301-311 (1974)
Um die hemmende Wirkung gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase zu bestimmen, wurden 10 ml einer Lösung, die erhalten worden war durch Zugabe von 1 mmol MgCl2 zu 50 ml Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer mit einem pH von 7,4 zu den Plättchen, die durch weiteres Zentrifugieren der vorerwähnten Kaninchen PRP mit 300 Upm während 10 Minuten erhalten worden waren und die suspendierten Plättchen wurden in einem mit Polytetrafluoräthylen ausgestatteten Homogenisator fein zermahlen. Daraufhin wurde zweimal eine Gefrier- und Auftaubehandlung durchgeführt und dann eine 300 Sekunden-Zerkleinerungsbehandlung mit 200 W ÜberSchallwellen. Nach weiterem 60-minütigen Zentrifugieren mit 100.000 xg wurde die überstehende Flüssigkeit gesammelt und als rohe Enzymlösung verwendet.
10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer 1,5 χ 20 cm DEAE-Zellulosesäule gegeben, die vorher mit 50 ml Tris-Acetat-Puffer (pH 6,0) gepuffert worden war und anschliessend wurde gewaschen und eluiert mit 30 ml eines 50 mmol Tris-Acetat-Puffers und diese Pufferlösung wurde einer linearen Gradientenelution unterworfen mit 0 bis 0,5 mol Natriumacetat-Tris-Acetat-Puffer. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min und es wurden 5 ml von jeder Fraktion
- 56 -■
•809850/1037
- SG* -
gewonnen. Diese Verfahrensweise ergab eine Fraktion mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 η mo1/ml/min mit hoher (lOOumol ) zyklischer AMP-Substratkonzentration, die immer noch eine hohe Aktivität über 100 ρ mol/ ml/min bei einer niedrigen (0,4umol) zyklischen AMP-Substratkonzentration aufwies. Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase verwendet.
0,1 ml einer wässrigen Lösung jeder Prüfverbindung einer spezifischen Konzentration wurde mit 40 mmol Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer (pH 8,0, enthaltend 50ug Kuhserum-Albumin und 4 mmol MgCl2), der eine vorbestimmte Menge von 1,0 umol zyklisches AMP (tritiumzyklisches AMP) enthielt, vermischt und 0,2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet.
0,2 ml der wie oben hergestellten zyklischen AMP-Phosphodiesterase einer vorbestimmten Konzentration wurden zu der erwähnten Substratlösung gegeben und die Mischung wurde 20 Minuten bei 300C umgesetzt, wodurch man Tritium-51-AMP aus dem tritiumzyklischen AMP erhielt.
Das Reaktionssystem wurde dann in siedendes Wasser 2 Minuten eingetaucht um die Reaktion zu beenden und dann wurde diese Reaktionslösung gekühlt in Eiswasser und um das gebildete Tritium-5'-AMP in Tritiumadenosin zu überführen, wurden zu der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5'-Nucleotidase gegeben und 10 Minuten bei 300C umgesetzt. Die Gesamtmenge dieser Reaktionslösung wurde dann zu einem Kationenaustauschharz (AG 500 W χ 4, 200-400 Maschen, hergestellt von Bio-Rad Co., Säulengrösse: 0,5 χ 1,5 cm)
- 57 -
"809850/1037
und das gebildete Tritiumadenosin allein liess man vereinen und wusch dann mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte dann mit 1,5 ml 3 η Ammoniakwasser. Zu der Gesamtmenge des Eluats wurden 10 ml eines Triton-. . . . · Toluol . Scintilators zugegeben und das gebildete Tritium adenosin wurde durch einen Flüssig-Scintillationszähler zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen.
Auf diese Weise wurde der Phosphodiesteraseaktivierungswert (Vs) der Prüfνerbindung und die jeweilige Konzentra tion bestimmt und der Phosphodiesterase-Hemmungsgrad {%) wurde aus diesem Aktivitätswert (Vs) und einem Kontrollwert (Vc) (den man erhielt aus Wasser, das keine Prüfverbindung enthielt) nach der folgenden Formel bestimmt:
Phosphodiesterase- _ Vc - Vs „ Hemmungsgrad (%) Vc
Als Kontrolle wurde bekanntes Papaverin und i-Methyl-3-isobutylxanthin verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
809850/1G37
Tabelle
CjO OO OT O
PrüfVerbindung
Nr.		 Konzentration der Lösung der Testverbindung 10~5 mol ΙΟ"6 mol 10-7 mol 10"8 mol 10-9 mol
3 10"4" mol. 98.5 95.5 88.4 61.1 13-4
16 - 80.5 87.5 79-3 22.3 7.1
Papaverin - 99.8 91.4 57.3 - -
l-Methyl-3-
isobutyl-
xanthin		 100 85.7 67.4 3.2 - -
98.5.
(Jl VD
CD OO
(Λ-
Prüfung der akuten Toxizität
Die Prüfνerbindungen wurden oral Mäusen verabreicht und die LDj-Q (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 angezeigt.
Tabelle 5
Prüfver-
bindung		 ID50 (mg)
Ver b indung en
der vorliegen
den Erfindung		 1 männliche Mäuse
2 orale Verabrei
chung -
3 > 1000
4 > 1000
5 > 1000
6 > 1000
7 > 1000
8 > 1000
9 > 1000
• 10 > 1000
11 > 1000
> 1000
> 1000
- 60 -
"809850/10.37
Fortsetzung Tabelle 5
12 > 1000 I
13 > 1000
14 > 1000
15 > 1000
Verbindung 16 > 1000
der vorliegen
den Erfindung		 17 > 1000
18 > 1000
19 > 1000
20 > 1000
21 > 1000
22 > 1000
23 > 1000
24 > 1000
25 > 1000
Bekannte Ver
bindungen		 26 > 1000
27 800
S
1000
- 61 -
'8098 50/1037
-JSI-
Fortsetzung Tabelle 5 2825Q48
Bekannte Verbindungen
28 > 1000
29 > 1000
30 > 1000
31 900
)
1000
32 > 1000
33 > 1000
34 > 1000
35 750
J
1000
36 > 1000
37 900
\
loop
38 800
S
1000
39 > 1000
40 500
J
- 800 '
41 500
!
800
42 400
r
600
- 62 -
•809850/1037
Λο-
Fortsetzung Tabelle 5
Bekannte Ver
bindungen		 43 500
700
44 500
J
600
45 500
;
800
Bewertung der pharmakologischen Daten
(1) Die Ergebnisse in den Tabellen 1 bis 3 zeigen an, dass die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen gleich oder höher ist als die der bekannten Carboxy- oder Esterocarboxystyrilderivate und dass die erfindungsgemässen Verbindungen einelängere Zurückhaltungszeit bewirken als die bekannten Derivate.
Es ist auch bemerkenswert, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine wesentlich höhere plättchenaggregationsinhibierende Wirkung aufweisen als die bekannten Amidocarbostyrilderivate und Acetylsalicylsäure.
(2) Die Ergebnisse der Tabelle 4 zeigen an, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine viel stärkere
- 63 -
'809850/1037
phosphodiesteraseheitimende Wirkung aufweisen als das bekannte 1-Methyl-3-isobutylxanthen und dass sie gleich oder besser als Papaverin sind und dass sie auch selektiv zyklische AMP-Phosphodiesterase hemmen.
Nachfolgend werden einige Beispiele zur Herstellung der Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen geeignet sind, gezeigt.
Referenzbeispiel 1
24 g S-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril werden in 200 ml Essigsäure und 300 ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wird auf 40 bis 50°C eingestellt und dann gibt man unter Rühren tropfenweise 36 ml Sulfonylchlorid hinzu und rührt anschliessend 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 20 g 5-Hydroxy-6,8-dichloro-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen plättenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 248°C erhält.
Referenzbeispiel 2
20 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 100 ml Essigsäure und 200 ml Chloroform suspendiert und nach Einstellen dieser Suspension auf 40 bis 50°C gibt man tropfenweise 28 ml Sulfurylchlorid zu der Suspension unter
- 64 -
'809850/1037
Rühren hinzu und rührt anschliessend 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wird dann in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,5 g 6-Hydroxy-5,7,S-trichloro-S^-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2510C (Zersetzung) erhält.
Referenzbeispiel 3
24 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 2OO ml Essigsäure und 200 ml Chloroform gelöst und nach Einstellen der Temperatur dieser Lösung auf 40 bis 50°C gibt man unter Rühren tropfenweise 36 ml Sulfurylchlorid hinzu und rührt die Mischung dann bei der gleichen Temperatur 1 weitere Stunde. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 25 g 8-Hydroxy-5,6,7-trichloro-3f4-dihydrocarbbstyril in Form von weissen pulvrigen Kristallen erhält, die einen Schmelzpunkt von 267 bis 269°C '(Zersetzung) haben.
Referenzbeispiele 4 bis 5
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise wie nach den Referenzbeispielen 1 bis 3 erhalten:
'8 09850/1037
Referenz- Verbindung Kristall- F
beispiel form (0C)
5-Hydroxy-8-bromo-3,4- farblose 212 -
dihydrocarbostyrxl nadelför- 213,5
mige Kri- (Zersetstalle zung)
ö-Hydroxy-S-chlorocarbo- farblose 307,5 -
styril Kristalle 308,5
Referenzbeispiel 6
Zu einer Lösung aus 4,5 g 5-Hydroxy-8-brom-3,4-dihydrocarbostyril in 100 ml Äthanol gibt man 3,8 g Äthylbromacetat und 3,8 g Kaliumcarbonat und rührt die Mischung
unter Rückfluss 4 Stunden. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g farblose nadelartige Kristalle von 5-Äthoxycarbonylmethoxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbostyril mit dem Schmelzpunkt 215 bis 216°C erhält.
Referenzbeispiele 7 bis 13
Die folgenden Verbindungen werden in Anlehnung an das
Verfahren gemäss Referenzbeispiel 6 erhalten:
'8 09850/1037
Referenzbeispiel
Nr.
η 5-(3-&thoxycarbonylpropoxy)- farblose . 161 -
S-bromo-^^-dihydro- flockenähnli-161.5
carbostyril ehe Kristalle
5-(3-&thoxycarbonylpropoxy)- farblose na- 171-5
8-jodo-3,4-diiiydro- delförmige 172
carbostyril Kristalle
5-(3-£thoxycarbonylpropoxy)- " 164 odid^^diid 164-5
5-(3-Sthoxycarbonylpropoxy)- " 146 eSdihl^^dihdo 147.5
carbostyril
5-(3-Sthoxy ejS-dichlor carbostyril
5-Chloro-6-äth.oxycarbonyl- " 247 methoxycarbostyril 2/+8
12 5-Chloro-6-(3-methoxy- farblose carbonylpropoxy)carbostyril f lockenähnli-
ehe Kristalle
8-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)- farblose na- 142 5,6,7-trichloro-3,4-dihydrodelförmige . I^ carbostyril Kristalle
Referenzbeispiel 14
3,6g S-Äthoxycarbonylmethoxy-S-bromo-B,4-dihydrocarbostyril werden in 150 ml Äthanol gelöst und zu dieser Lösung gibt man 50 ml einer wässrigen Lösung von 5 g Kaliumhydroxid und dann wird die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und dann mit
- 67 -
'8 09850/1037
- fr? -
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Den Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert ihn aus wässrigem Äthanol um, wobei man 2,5 g 5-Carboxymethoxy-8-bromo-3/4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 255-256°C (Zersetzung) erhält.
Referenzbeispiele 15 bis 21
Die folgenden Verbindungen erhält man nach dem Verfahren in Anlehnung an das Referenzbeispiel 14:
Referenzbeispiel
Nr.
15 5-(3-Carboxypropoxy)-8- farblose - 226 bromo-3,4-diliyd.rocarbo-Kristalle 227-5 styril
16 5-(3-Carboxypropoxy)-8- " 233 j odo-3,4-dihydro- 234 carbostyril (Zersetzung)
17 5-(3-Carboxypropoxy)-6,8- " 202.5 dij. odo-3,4-dihydro- .203-5 carbostyril (Zersetzung)
18 5-(3-Carboxypropoxy)-6,8- " 203-5 dichlor 0-3,4-dJJaydr o- 204 - 5 carbostyril
'809850/1037
20
21
6-Carboxymethoxy-5-chlorocarbostyril
6-(3-Carboxypropoxy)-5-chlorocarbostyril
8-(3-Carboxypropoxy) 5 f6}7_trichloro-3,4-ditiydrocarbostyril
farblose nadeiförmige Kristalle
farblose Kristalle
320 oder höher
251 253
203 205
Referenzbeispiel 22
17g p-Methylaminophenol, 2O ml Triäthylamin und 9 g 5 % Rhodium auf Aluminiumoxid werden zu 200 ml Methanol gegeben und die Mischung wird bei 60 bis 700C unter einem Wasserstoffdruck von 3 bis 4 Atm 16 Stunden zur Bewirkung der Hydrierung geschüttelt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert und zur Trockene eingedampft und zu dem Rückstand werden 500 ml Chloroform und 200 ml 5-%ige wässtige NaOH-Lösung gegeben. Nach dem Trennen der Flüssigkeit wird die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und konzentriert und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Diese Behandlung ergibt 11g 4-Methylaminocyclohexanol mit dem Siedepunkt 123 bis 129°C (bei 22 mmHg).
Referenzbeispiel 23
19 g^-Aminocyclohexanol, 2O g Isopropyljodid und 15 g
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'8 09850/1037
Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung wird 20 Stunden bei 80 bis 90°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Lösung konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobeiman 8 g 2-Isopropylaminocyclohexanol in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55°C erhält.
Referenzbeispiel 24
26 ml N-Methylcyclohexylamin werden zu 400 ml Äthylacetat gegeben und dann gibt man gleichzeitig 25 ml 4-Chlorbutyrylchlorid und 33,5 ml Triäthylamin unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren hinzu, wobei man die Innentemperatur bei 10 bis 20°C hält. Für diese tropfenweise .Zugabe benötigt man 20 Minuten und anschliessend rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird zu der Reaktionslösung Wasser gegeben und nach dem Trennen der Flüssigkeiten wird die organische Schicht mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung (KpCO^-Wasser), 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet» Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 41,5 g einer farblosen Flüssigkeit von N-(4-Chlorbutyryl)-N-methylcyclohexylamin mit dem Siedepunkt 133 bis 136°C (2 mmHg) erhält.
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"809850/1037
Anschliessend wird die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen in den Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
2,5 g 5-(3-Carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2,0 ml N-Methylmorpholin werden zu 200 ml Methylenchlorid gegeben und dann gibt man zu der Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und unter Rühren sowie unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatür von 10 bis 20 C 1,O ml Methylchloroformat. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt und dann gibt man 1,3 ml N-Äthylanilin hinzu und rührt anschliessend 4 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und nach der Trennung der Flüssigkeiten wird die organische Schicht mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2S0- getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Substanz wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,6 g 5-^3-(N-Äthylanilinocarbonyl)propoxY/-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 179,5 bis 18O,5°C erhält.
Beispiel 2
2,5 g 6-(3-Carboxy)propoxycarbostyril und 1,8 ml Pyridin werden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann gibt man
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809850/1037
zu der Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und unter Rühren sowie unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 5 bis 15°C 1,0 ml Methylbromoformat und rührt die Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann werden 1,2 g N-Methylcyclohexylamin zugegeben und man rührt weitere 3 Stunden. Die Reaktionslösung wird zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Rohkristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol, wobei man 2,3 g 6-^3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril in Form von farblosen na~ delförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 186°C erhält.
Beisaiel 3
2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,4 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und dann gibt man tropfenweise 1,1 ml Isobutylchloroformat unter Rühren und Aussenkühlung mit Eis sowie Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 10 bis 20 C hinzu. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung weitere 1,5 Stunden bei 30 bis 40 C gerührt und dann gibt man 1,4 g N-AlIylcyclohexylamin hinzu und rührt bei der gleichen Temperatur weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man die erhaltenen Rohkristalle dann aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,7 g farblose nadeiförmige Kristalle von
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6-^3- (N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxyy-3, 4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 1070C.
Beispiel 4
2.5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-3f4-dihydrocarbostyril und
1.6 ml Triäthylamin werden zu 200 ml Äthylacetat gegeben und dann gibt man 1,0 ml Äthylchloroformat tropfenweise zu dieser Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und Rühren, wobei man die Innentemperatur auf 10 bis 20°C hält. Nach der. Zugabe wird die Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann gibt 1,1 ml N-Methylanilin hinzu und rührt weitere 2 Stunden. Zu der Reaktionslösung gibt man Wasser und nach der Flüssigkeitstrennung wird die organische Schicht mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na^SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Substanzen wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther, wobei man 2,2 g 6-/3-(N-Methylanilinocarbonyl)-propoxv7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 129,5 bis 131,5°C erhält.
Beispiele 5 bis 68
Die in der nachfolgenden Tabelle 6 gezeigten Verbindungen erhält man in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben.
- 73 -809850/10 3~7
Tabelle 6
O(CH2)nι-CONC^
Beispiel
Nr.
Stellung der substituiert ten Seitenkette
Bindung in 3- und 4-Steilung
Einfachbindung
Doppelbindung
n1
Gl
-CH-;
-CH2CH=CH2
-CH5
Kristallform
farblose
rhombische
Kristalle
farblose na-
delförmige
Kristalle
P
(0C)
134
116.5 118
212.5
172.5 174
Fortsetzung Tabelle 6
oo O CO CD QI,
to -4
Ul I
9 5 Doppel- -
bindung 		3 -O -O2H5 farblose na
del förmige
Kristalle		 - 216.5 -
218.5
10 5 Einfach
bindung		 4 -(GH2J3CH3 Il 121 -
123.5
11 6 Il 1 -Q -C2H5 farblose
rhombische
Kristalle		 133 -
135
12 6 Il 1 -(CH2J5CH5 Il 111 -
113
15 6 ti 1 O H farblose na
del förmige
Kristalle		 197 -
198
14 6 Il 1 H Il 191.5 -
192.5
15 6 Il 3 H Il 220 -
221
O €0
Fortsetzung Tabelle 6
OO O CD OO
«J σι
Einfachbindung
-/Λ
KHOOOH3
- (CH2) ■£
farblose nadelförmige . Kristalle
farblose
plattenähnliche Kristalle
farblose
rhombische
Kristalle
farblose na-
delförmige
Kristalle
144 146
182 184
186 187
108 110
2°5
186 187.5
265 -
266 (Zersetzung)
Portsetzung Tabelle 6
23 6 Einfach
bindung		 3 Ό H farblose
rhombische
Kristalle		 214 -
215
(Zersetzung)
24 6 Il 4 -(CH2)5ÖH5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 109.5 -
111.5
25 6 Il 4 -CH5 farblose
rhombische
Kristalle		 129.5 -
131
26 6 Il 4 CH5
CH5 		H farblose na-
delförmige
Kristalle . - 		183 -
184.5
27 6 Doppel
bindung		 3 ■o H It 251 -
252
28 6 Il 3 -C2H5 Il 167.5 -
169
rc
OO
Portsetzung Tabelle 6
oo
CO OO cn ö
CD
-j oo
29 6 Doppel
bindung		 3 -O ^CH5
-CH
^-CH5 		farblose na-
delförmige
Kristalle		 174 -
175
30 6 Il 3 ■Ο -(CH2)3CH5 Il 159 -
160
31 6 ti 3 Ό ■Ο Il 228.5 -
23Ο.5
32 6 Il 3 ' : O. Il 180 - .
181.5
33 6 Il 3 GH3
CH5 		H Il 25I.5 -
253
34 6 Il 3 -ο -CH5 Il 187 -
189
35 6 Ii 3 -C2H5 Il 115.5 -
117
ob <J\
co
cn CD JO-00
Fortsetzung Tabelle
VO
36 6 Doppel
bindung '		 3 O -(CH2J5CH5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 159 -
160.5
37 6 It 3 CH5 -CH5 ti 143 -
143.5
38 6 Il
ι		 3 Cl
>\		 H It 222.5 -
224
39 6 It 3 -fj- 0OH j H Il 236 -
237
40 6 ti 4 Ό -(CH2J5CH5 Il 151 -
153.5
41 5 Einfach
bindung		 3 H Il 241.5 -
242
42 5 Il 3 OH •H It 206 -
207
cn CD
CO
Fortsetzung Tabelle
CD CO CO
43 VJl Einfach
bindung		 6 Ό -G2H5 I farblose
p-lattenför-
mige Kri
stalle -		 129 -
131.5
44 VJI Doppel
bindung		 3 -O -GH5 farblose
flockenför-
rnige Kri- :
stalle		 223 -
225
'(Zersetzung)
45 5 Il 3 ö
OGH5 		H farblose
plattenför-
mige Kri
stalle		 171 -
175
46 5 . Il 3 -/"Υ (CH2) 2 CH5 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 241 -
242
(Zersetzung)
47 6 Einfach
bindung		 1 O* H Il 202.5 -
204
48 6 Doppel
bindung		 1 Ό -CH5 schwachgelbe
nadeltörmi-
ge Kristalle		 131 -
133.5
OO
OO
Portsetzung Tabelle 6
oo
CO
cn
to
CO
49 6 Einfach
bindung		 3 -<ζ\θΗ -CH5 farblose na·
delförmige >
Kristalle		 ' 108 -
112
50 6 Il '3 \=Z- CH5 -O2H5 Il 110 -
111.5
51 6 Doppel
bindung		 3 -/ VoGH5
OGH5 		H Il 209 -
210
52 6 Il 3 0 ■ -CH2CH2GH5 M 182 -
184.5
53 6 M 4 -O -(CHg)5OH3 Il 151 -
153.5
54 6 Einfach-,
bindung		 6 -C2H5 Il 111 -
112.5
55 6 It 6 -CH2CH2GH5 Il 90.5 -
92
ro cn CD J> 00
Fortsetzung Tabelle
co to
56 7 Sinfach-
bindung.		 3 Ό -CH5 farblose.,
rhombische
Kristalle		 114.5 -
117
57 8 Doppel
bindung		 1 OGHi5 .
GH5 		H farblose na-
delförmige
Kristalle		 235 -
236
58 8 It 1 -CH5 farblose
rhombische
Kristalle		 176 -
178
59 8 Einfach
bindung		 3 -ο -CH5 Il 141 -
142
60 8 3 Cl ■ H Il 193 - '
195.5
61 ' 6 Doppel
bindung		 3 A .-C2HC farblose na-
lelförmige
kristalle		 150 -
152
62 6 Il 3 / -C2H5 It 158 -
160
cn ο
00
Fortsetzung Tabelle
O CO OÖ
cn
to
63 6 Doppel
bindung		 3 O -C2H5 farblose na-
delförmige .
Kristalle		 145 -
147
64 6 Il 3 O -C2H5 Il 143 -
144.5
65 6 ti
I		 3 -ο -(CH2)4CH3 Il 156.5 -
157.5
66 6 Il 3 -(CH2J5CH3 Il 129 -
132
67 6 Il 3 -ο -(CHg)7CH3 farblose na
del förmige
Kristalle		 100 -
103
68 6 Einfach
bindung		 3 Ό -(CH2J3CH3 farblose
rhombische
Kristalle		 142 -
143.5
QO
cn O
CO
Beispiel 69
2.5 g o-iS-CarboxyJ-propoxy-S^-dihydrocarbostyril und
1.6 ml Triäthylamin werden zu 150 ml Dimethylformamid gegeben und zu der Mischung werden weiter tropfenweise 1,3 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren gegeben, während man die Innentemperatur bei 10 bis 20°C hält. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 1,3 ml Cyclohexylmethylamin zugegeben und dann rührt man eine weitere Stunde. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in etwa 1 ml Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden getrocknet und aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 3,0 g 6-{3-/N-(Cyclohexylmethy1)-aminocarbonylj-propoxy ^-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C erhält.
Beispiele 70 bis 72
Die Verbindungen in Tabelle 7 wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 69 erhalten.
809850/10 37
. Tabelle 7
co ο co OO cn
co
Bindung in.
3, 4-Stel-
lung τ		 O(OH2)n,-CONHR4
H		 3 ι s Kristall
form		 . F
'(0C)
Beispiel
Nr.		 Einfach
bindung		 n·
I		 -CHOH2/ farblose na-
delförmige
Kristalle : 		174.5 -
176
70 It 1 Il 138 -
139.5
71 Doppel
bindung		 3 Il 173 -
175
72
OH5
-CH-CH2 /
2 β
00
CG NJ
er
CD .£-· 00
Beispiel 73
1,3 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4dihydrocarbostyril und 0,8 ml Triethylamin werden zu 50 ml DMF gegeben und zu der Mischung werden tropfenweise 0,65 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von O bis 10 C gegeben. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dazu werden 0,7 g N-Äthylcyclohexylamin gegeben und dann rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, wässriger K0CO-,-Lösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen Materials wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand umkristallisiert aus Ligroin-Benzol, wobei man 0,8 g 5-^3-(N-Cyclohexyl-N-äthylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,5°C erhält.
Beispiel 74
1,3 g 6-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-carbostyril und 0,8 ml Triäthylamin werden zu 50 ml DMF gegeben und gelöst und zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 0,65 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und Rühren. Anschliessend wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
- 86 -
809850/10 3 7
und dann gibt man 0,8 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin tropfenweise hinzu und rührt weitere 3 Stunden. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünnter wässriger K-CO-j-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen Materials wird der Rückstand aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 0,4 g farblosa: nadeiförmiger Kristalle von 6- {,3-^N-methyl-N-(2-methylcyclohexyl·)-aminocarbonyl7-2-methylpropoxy \ -carbostyril mit einem Schmelzpuntk von 146 bis 149°C erhält.
Beispiel 75
2,6 g i-Methyl-6-(3-carboxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 ml Pyridin werden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und zu dieser Lösung wird unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 5 bis 15°C 1,0 ml Methylbromoformat tropfenweise gegeben. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dazu werden 1,2 g N-Methylcyclohexylamin gegeben und dann rührt man weitere 3 Stunden. Die Reaktionsflüssigkeit wird in 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Rohkristalle werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 2,1 g 1-Methyl-6-^3- (N-cyclohexyl) -N-methylam.inocarbonylpropoxy/-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 1O6,5°C erhält.
- 87 8098 50/1037
Beispiel 76
2,6 g 6-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-carbostyril und 1,4 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und anschliessend werden tropfenweise 1,1 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 10 bis 20 C zugegeben. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Mischung hei 30 bis 40 C während 2 Stunden gerührt und dann gibt man 1,6 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin hinzu und rührt anschliessend.2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wird in 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6- £3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxy} -carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
BeisDiel 77
2,6 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 ml Triäthylamin werden zu 200 ml Äthylacetat gegeben und anschliessend gibt man 1,0 ,1 Äthylchloroformat tropfenweise unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 10 bis 20°C zu. Anschliessend rührt man die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann 1,4 g N-Äthylcyclohexylamin zu und rührt weitere 1,5 Stunden. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegeben, um die Flüssigkeit zu trennen und die organische Schicht wird
- 88 -
809850/10 3 7
mit einer verdünnten wässrigen NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Substanz wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird umkristallisiert aus Ligroin-Benzol, wobei man 1,5 g 5-/3- (N-Cyclohexyl-N-äthylaminocarbonyl) -2-methylpropoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,50C erhält.
Beispiele 78 bis 105
Die Verbindungen der Tabelle 8 werden in gleicher Weise wie in den Beispielen 73 bis 77 beschrieben, hergestellt.
809850/10 3 7
Tabelle. 8
I O (CH2) /!H (OH2JnCON
Beispiel
INr. oo
Stellung der substituier -=- ten Seitenkette
RJ
?4 .
Kristallform
78
-CH2-
NO,
Cl
schwach gelba Kristalle
286 -'
288.5 (Zersetzung)
79
CH3
/ OC2H5
farblose na-
delförmige
Kristalle
186 187
80
CH2CH=CH2
CH3 I -CH-
OCH-:
142 !O
Fortsetzung Tabelle 8
OO
co OO cn ο
ο co
5 S PH3 /——tv CH3 OH CH3 H farblose na 186 -
5. -CH- del förmige 189
I! Kristalle' 223 -
226
82 Ό \—/ Il
H COQH H
5 farblose
Il Ό flockenför- 211 -
212
83 mige Kri
stalle
H CONHCH3 C2H5
5 C2H5 farblose na-
I 5 _/ \ delförraige 161
84 -CII- \ / Kristalle
H H
5 247 -
Il 248.5
85 H H Il (Zerset
VJl zung)
-(CH2)2- I9O.5 -
192
86 Il
45
ro co
cn
O CD
Fortsetzung Tabelle 8
87 5 H -(CH2J3- -/ V SO2NH2 H farblose na-
delförmige
Kristalle "		 207 -
208.5
88 5 H Il COCH3 H H 270 -
274
(Serset-,
zung)
89 5 H Il O- H Il 212 -
213
90 5 H Il OCH3
-CH2CH2/ VoCH3 		CH3 Il 169 -
172
91 5 C2H5 Il --O H Il 122.5 -
124
92 5 Il Il H Il 141.5 -
143
VO
3V3 CC
<3 OO
Fortsetzung Tabelle 8
93 5 H CH-,
-CH2CHCH2-		 Ό CK2O farblose na·
delförmige
Kristalle		 49 -
52
94 VJl H -,OH2,,- CONH2 H Il 181 -
182.5
95 6 H Il /,-λ /CH5
\=/ XCH5 		H Il 211.5 -
213
96 6 H Il -/ V- OCOCH5 CH5 Il I29.5 -
132.5
97 6 H -(CH2)6- OCH7
/ ^
-CH2CH2-V V0CH3		 M farblose
Kristalle-		 31 -
35
98 6 CH2CH=CH2 H farblose na
delförmige
Kristalle		 104 -
IO5.5
IP
OO
Fortsetzung Tabelle
OO O CO OO cn
CO
99 7 II .C2H5
-CH-		 -P
CONH2 		H farblose na-
delförmige
Kristalle ■		 182.5 -
183
100 VJl H -(CH2)5- Ό H Il 236 -
239
(Zerset
zung) ..
101 5 II OH
I
-CH2CHCH2-		 -Q
OH		 H Il 156 -
158
102 6 H -(CH2)3- Cl ti 160 -
161
103 6 H ti -/ V NHCOCH5 Il 166 -
168
104 6 H ti II It 298 -
299
(Zerset
zung)
CD HXS
Fortsetzung Tabelle
105 6 H -(OH2)J- O<0H3
\—/ XCH3 		H farblose
Kristalle		 235 -
238
VO (Jl
- 9-5 -
Beispiele 106 bis 139
Die Verbindungen der Tabelle 9 erhält man durch umsetzung entsprechend den Beispielen 73 bis 77.
809850/1037
Tabelle
Rl Beispiel
Nr.		 Stellung der
substituier
ten Seiten
kette		 Rl . I COCH3 H Kristall-
form		 oF
(0C)
106 VJ, H -CH2- ^0CH3
-CH2CH2-/ VoCH3 		H gelbliche
plattenähn
liche Kri
stalle		 183 -
186
107 VJl H Il CH3
. -CHCH2 -Y j		 H farblose
plattenähn-
iiche Kri
stalle		 181.5 -
185
108 5 H Il farblose
nadel£ür-
mige Kri- '
stalle		 202 -
204.5
■•■J>-
Fortsetzung Tabelle
CO O CO OO cn
O CjJ
109 VJl CHj CHj
-CH-		 A H farblose na-
delförmige
Kristalle l%,		 189 -
190
110 5 H -(CH2)J- OCHj
-CH2CH2-*/ V OCHj		 H farblose
flockenähn-
iiche Kri
stalle		 168.5 -
171
111 5 H- M OH2O H Il 236.5 -
237
(Zerset- ■ -
zung)
112 6 H CHj
-CH-		 O CHj farblose
plattenähn
liche Kri-i
stalle		 172 -
176
113 6 H -(CH2)j- OH H farblose na-
delförmige
Kristalle		 255 -
257
114 6 M -O . CHj Il 107.5 -
108.5
115 6 H Il O- ' Il Il 199 -
201
•ft
K5 CO
cn
CD OO
Portsetzung Tabelle
OO O CO OO
116 6 H -(GH2)3 ■/ V OGH3 H farblose
Kristalle"		 202.5 -
206
117 6 H Il COOH II M 268 -
269
118 6 H , Il ■0
GOOG2H5 		H farblose na-
delförmige
Kristalle		 184 -
185
119 6 GH5 It . Ό CH5 Il 118.5 -
119.5
120 6 H Il -O CH2 SQ Il 185.5 -
187
121 6 H ti -/ y OCOCH5 CH5 farblose
Kristalle		 187 -
190
VO VO
CD
Fortsetzung Tabelle
O CD OO CJI O
122 6 H ' -(CJH2J3- CH3 -O C2H5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 150.5 -
153
123 6 H Il CH2CH2 -\_J Il 163.5 -
164.5
124 6 H CH^
I P
-CH2CHCH2-		 -O CH2CH2CH3 farblose
plattenähh-
Mche Kri
stalle		 134.5 -
137.5
125 6 H OH
I
-CH2CHCH2-		 -CH2 -^) CH5 farblose na-
delförmige
Kristalle ■		 188 -
190
(Zerset
zung)
126 8 H -CH2- CONH2 H Il 192.5 -
193.5
127 6 H -(0H2)3- i> ■
CII5 		H Il 122 -
124
128 6 H Il CH5 Il 137 -
140
O O
Portsetzung Tabelle
CD CO OO CJT CD
129 6 H -(CH2J3- OCH3
-CH2CH2-/ VoCH3
ν™ ν		 O farblose
Kristalle		 78 -
81
130 6 H Il ■Q
NH2 		H schwach gel
be Kristalle		 157 -
160
131 6 H Il NHCOCH3 H farblose na-
delförinige
Kristalle		 105 -
109
132 6 H CH.,
I °
-CH2CHCH2-		 ■O CH3 Il 180 -
182
133 6 H OH
I
-CH2CHCH2-		 O H Il 201 -
203
134 6 H -(CH2)3- -CH2CH2-/ V-OCH3
^ OCH3 		CH5 Il 127.5 -
129.5
-α O
CD OD
Portsetzung Tabelle
O CO OO Ol CD
135 6 H -(CH2 )r -OH-CH2 -Q
OH3 		C2H5 farblose
rhombische
Kristalle		 105 -
107
136 6 H Il -CHg-Ax / C2H5 farblose na-
delförinige
Kristalle '		 166.5 -
168
137 6 H Il Cl (GH2)7CH3 Il 127 -
128.5
138 6 H Il ν)
CH3 		(CH2)7CH3 farblose
Kristalle		 63.5 -
66.0
139 6 H Il O
OH		 (CH2)7CH3 Il 86.0 -
89.5
(O
2825Q48
- tea -
Beispiel 140
Die Verfahrensweise gemäss Beispiel 77 wird wiederholt unter Verwendung einer geeigneten Ausgangsverbindung, wobei man 6- (_ 3-£N-Benzyl-N- (2-3 ' ,4 ' -dxmethoxypheny!methyl) - aminocarbonyl7-propoxy\ -3,4-dihydrocarbostyril erhält. Diese Verbindung wird durch die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften identifiziert:
Zustand:
farbloses öl
Kieselgel-Dünnschicht-
Le
(Kieselgel: "Silicagel 60 F-2541 von Merck & Co., Ine.) Entwicklungs-Lösungsmittel: eine Mischung aus Chloroform-Methanol /8:1 (V/Vj.7f Rf = 0,65
Kernmagnetisches Reso-
Berechnet für C3oH34N2°5:
C.71.,69 % H 6,82 % N 5,57 % Gefunden 71,84 6,75 5,29
<£CDC13 = 1,9 - 3,1 ppm (1OH, m) ,
3,4 ppm (2H, t),
3,7 - 4,0 ppm (8h, m),
4,4 ppm (2H, d),
6,4 - 6,7 ppm (6H, m),
6,9 - 7,3 ppm (7H,.m) ,
9,3 ppm (1H, br.).
Das 6,9 - 7,3 ppm Signal überlappt mit dem CHC13-Protonen-Signal.
- 103 -
809850/1037
Infrarotabsorptions- ^vfilm, -1. -mr\
sEektrum_iIR) ^max (cm >=322O< 3O02'
2840, 1670, 1638,
1595, 1500, 1450,
1360, 1240, 1157,
1013, 960, 850, 800, 740
Beispiel 141
5,0 g 5-Chloro-6-(3-carboxypropoxy)-carbostyril und 2,97 ml Triethylamin werden zu 100 ml DMF gegeben und anschliessend gibt man tropfenweise 2,33 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren und unter Aufrechterhalten einer Innentemperatur von 0 bis 100C hinzu. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dazu werden tropfenweise 2,8 g ·Ν-Butylcyclohexylamin gegeben und man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in 600 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, wässriger K^CO^-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und ann über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet. Nach dem Entfernen der anorganischen Stoffe durch Filtrieren wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird umkristallisiert aus Äthanol wobei man 2,5 g S-Chloro-ö-/!- (N-cyclohexyl-N-butylaminocarbonyl)-propoxy_/carbostyril in From von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 179,5°C erhält.
-
809850/1037
Beispiele 142 bis 179
Die Verbindungen, die in Tabelle 10 gezeigt werden, erhält man in gleicher Weise wie in Beispiel 141. In Tabelle 10 werden die jeweiligen Verbindungen durch die Symbole ;, die in der folgenden allgemeinen Formel (1-3) gezeigt werden, ausgedrückt.
. - 105 -
809850/1037
Tabelle 10
OO O CO 00
0( OH9)/OH(OHp)nCONi.
'(1-3)
Bein;/ spiel
Nr.
Stellung der substituier ten Seitenkette
Bindung, an. den 3- und 4-Stellungen
(R2)
,Stellungen) des R^ Substituenten .
I (OH2)/OH(OH2)Ii
Kristallform
142
Einfachbindung
Br
-CH2-
-CH2
farblose
nadelförinige Kristalle
212 212.5
143
Br
f V<CH3
XCH5
258 -
259.5 ib
ro
Fortsetzung Tabelle
144 5 Einfach
bindung		 H Br 8 -<cH2)r Ό CH3 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle		 134 -
135
145 5 Il H Br Il Il -Q
Cl Cl		 H Il 260.5 -
261
(Zersetr..
zung) :
146 5 Il H I Il Il -CH2CH2-^ \ OCH3
OCH3 		H Il 190 - j
191
i
147 VJI Il H (D2 VO OO Il Il 109.5 -
110.5
148 VJI Il H (Cl)2 VO OO Il -f"\ C2H5 farblose
rhombische
Kristalle		 130 -
132
149 5 M H (Cl)2 6
8		 Il -# \ NHCOCH3 H farblose ■
nadeiför
mige Kri
stalle- ..		 270 -
271
(Zersetr-
zung)
Fortsetzung Tabelle
150 6 Doppel
bindung		 H 01 5 -CH2- CH3
-CHCH2 /		 H farblose ;
nadelför-
roige Kri
stalle		 225 -
226
151 6 Il H Gl Il Il H Il 3II.5 -
313
(Zerset
zung)
152 6 Il H Cl Il -(CH2)3- ,CH3
OCH3 		CH3 Il 179 -
180.5
153 6 Il H Cl Il Il ■Ο Il Il I
I9I.5 -
193
154 6 Il CH3 Cl Il Il ■Ό Il schwach gel
be nade3för
mige Kri
stalle		 1
-137 -
138
ι
155 6 Il H Cl Il Il C2H5 :arblose
nadelför-
nige Kri
stalle		 i
134.5 - [
CQ
CH3
Tabelle
156 8 Einfach'
bindung		 H (OD3 ■ i
7		 -(CH2)3- Ό CH3 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle		 131 -
132.5 ,
157 5 Il H OH 8 Il Ό Il farblose
Kristalle		 119 -
121
158 VJl Il H Il Il It Ό CH2CH2CH5 Il 116 -
117
159 5 Il H OCH2O Il Il ■ -ο CH3 farblose
prismati
sche Kri
stalle		 106.5 -
110
160 5 Il H Il Il ti •ο CH2CH2CH3 farblose
platten
ähnliche
Kristalle		 88 -
90.5
ISJ! OO
on • CD
- 109 -
Beispiel 161
3,6 g 6-/3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-propoxy_7-carbostyril werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Mischung gibt man 2 g Cyclohexylamin und lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die umgesetzte Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-/3-(N-Cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 252°C erhält.
Beispiel 162
3,8 g 6-/3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-2-methylpropoxY/-carbostyril werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und anschliessend gibt man 1,6 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin hinzu und rührt 12 Stunden bei 60 bis 700C. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird chromatografisch über einer Kieselgelsäule gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 20/1 (V/V) Chloroform/Methanol). Die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,6 g 6- £3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl7-2-methylpropoxy^ -carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
- 110 -
809850/10.3 7
Beispiele 163 bis 2o4
Die Verbindungen in den Tabellen 11 bis 13 erhält man
nach der Verfahrensweise der Beispiele 161 und 162.
Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 11, Tabelle 12 und Tabelle 13 werden durch die Symbole, wie sie in den
davor gezeigten allgemeinen Formeln (1-1), 1-2) bzw. (1-3) angegeben sind, gekennzeichnet.
809850/1037
Tabelle.
' r3 a
I .R4
O(CH2)/!H(CH2 )nCON^ ^
γΥ"Ί R (1~1) 		Beispiel
Nr.- .		 Stellung der
substituier
ten Seiten
kette		 R1 B?
I
(CH2)/)H(CH2)n 		R4 RS Kristall-
form		 F
(0C)
163 5 H -CH2- -/ Vno2
Cl		 H schwach
gelbe Kri
stalle		 286 -
288.5
(Zerset
zung)
154 5 CH2CH=CH2 CHz
I 3
-CH-		 -/ V OCH3 H farblose na-
delförmige
Kristalle '"		 141.5 -
142
165 5 H Il CONHCH3 H farblose
flockenförmi-
ge Kristalle		 211 -
212
CD -ΓΟΟ
Fortsetzung Tabelle 11
co
CO 00 cn
166 VJI II -'(OH2J3- -/ Y OCH3 H farblose na-
delförmige
Kristalle · "		 207 -
208.5
167 5 H CH,
I °
-CH2CHCH2-		 -O C2H5 Il 114 -
115.5
168 5 H -(CH2J6- Ό Il 49 -
52
169 6 H -(CH2),- o<::: H Il 211.5 -
213
170 6 CH3 Il -O ■ CH3 Il 104.5 -
106.5
171 6 · H Il OCH3
-CH2CH2-V VOCH3 		Il farblose
Kristalle		 31 -
35
. Es?
OO
K)
cn O ■ΓΟΟ
Fortsetzung Tabelle 11
CO O CD OO cn ο
172 6 CH2CH=CH2 -'(CH2) 6- O II !arblose n^-
äelförmige
Kristalle		 104 -
105.5
173 7 H O2H5
-OH-		 -O H ti 182.5 -
183
174 5 H -(CHg)3- CH5 farblose
rhombische
Kristalle		 133-
134
175 6 H -(CH2)3- -O -CHgCH=CH2 Earblose na-
lelförmige"
kristalle		 105 -
107
176 6 II It O O Il 182 -
184
177 6 H -(CHg)4- Ό · -(CHp)-OH, Il 109.5 -
111.5
178 6 H ti CH3 _
CH5 <^~ 		H Il 183 -
184.5
to OO ro cn CD
00
Tabelle-i
O CD CD
ι M
0(CHp),CH(aH9)C01ir p.
\ <£ η R-'		 Beispiel
Nr.		 Stellung, der
substituier
ten Seiten
kette		 Rl r3
I
(CH2)/H (CHg)n 		r4 < r5 Kristall
form		 F
(°C)		 I
1
179 5 CH5 OH·,
I ?
-CII-		 CH3
-CHCH2 ■/		 H farblose na-
delförmige
Kristalle ■		 189 -
190
180 5 H -CH2- O H Il 202 -
204.5
181 6 · H OH
I
-CH2CHCH2-		 / V0C0CH3 CH3 Il 188 -
190
(Zerset
zung)
182 6 H -(CH2)3- Il farblose
Kristalle		 187 -
190
Fortsetzung Tabelle 12
CO σ co co cn ο
183 6 H -(GH2J5- GH5 C2H5 farblose na-
delförmige
Krlsta]le		 150.5 -
153
184 6 H Il CH2CH2-/ J Il 163.5 -
164.5
185 6 H Il -Q
OH		 H Il 255 -
257
186 6 σΗ2-<(7 It O CH3 M 107.5 -
108.5
187 6 H Il ■Ο« Il Il 199 -
201
188 6 · H Il -/ V OCH5 H farblose
Kristalle		 202.5 -
206
189 6 CH5 Il Ό ■ CH3 farblose na-
delförmige
Kristalle		 118.5 -
119.5
f 25
CO
cn
CD
CO
Fortsetzung Tabelle
190 6 H -(CH2J5- Ό CH2 -@ farblose na-
delförmige
Kristalle		 185.5
187
191 6 H ch*
I J
-CH-		 CH5 farblose
plattenähii-
liche Kri
stalle		 172 -
176
192 8 H -CH2- cH2KZ) H farblose na-
delfürmige
Kristalle -		 192.5 -
193.5
193 6 H -(CH2J3- Ό Il 180 -
181.5
194 6 H M -O (CJH2J3OH3 Il 159 -
160
«4 I
Tabelle 13
Stellung»
der sub
stituier
ten Sei
tenkette		 Bindung
in der , ι
3- und
4-Stel-
lung		 R1 (R2)m Stellung(en
des R4*-
Substituen·
ten		 nC0N\R5 CH2-/ y R5 Kristall-
form		 P
(°C) · :
Beispiel
Nr. 		Ul Einfach-
Bindung		 II Br 8 I
(0Η2)/5Η(0Η2)η 		H farblose na
delförmige
Kristalle		 212 -
212.5
195 Ul Il H (D2 VO 00 -CH2- -O «OH2)3OH3 Il 109.5 -
110.5
196 8 Il H (01)3 5
6
7		 -(CH2)3- CH3 Il 131 -
132.5
197 -(CH2)3-
Fortsetzung Tabelle
198 5 Sinfach-
bindung		 H (Ci)2 VD OO -(CH2)5- Ό C2H5 farblose
rhombische
Kristalle		 130 -
132
199 5 Il H \Jν/Χίο \ / 8 Il -O CH5 farblose
prismati
sche Kri
stalle		 106.5 -
110
200 6 Doppel
bindung		 H Cl 5 -CH2- -CHCH2 / H farblose
nadeiför
mige Kri
stalle		 225 -
226
201 6 Il H Cl Il Il /CH3
OCH5 		H Il 311.5 -
313
(Zerset
zung)
202 6 Il H Cl Il -(cii2)5- Ό CH5 Il 191.5 -
193
203 6 Il CH5 Cl Il Il M schwach
gelbe na-
delförmi-
ge Kristal
Ie		 137 -
_ 138
FortsetBung Tabelle
204 5 Einziel-
bindung		 H OH 8 -(CH2J3- Ό -CH2OH2CH5 farblose
Kristalle		 116 -
117
/ I
CTi O
- \20 -
Beispiel 205
2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxycarbostyril und 1,2 g N-Methylcyclohexylamin werden zu einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylenchlorid gegeben und zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid gegeben, wobei man rührt und durch äussere Auskühlung die Temperatur auf 10 bis 20°C hält. Anschliessend rührt man 3,5 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlörid aufgelöst und die organische Schicht wird mit einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure, einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol, wobei man 1,9 g e-^-N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_7" carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 186°C erhält.
Beispiel 206
Zu einer Lösung aus 2.9 g 5-(6-Carboxyhexyloxy)-3.4-dihydrocarbostyril und 1,9 g N-Benzylcyclohexylamin in 100 ml DMF gibt man allmählich und tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMF bei Raumtemperatur
- 121 -
809850/1037
und unter Rühren. Nach dem Rühren kühlt man die Mischung weitere 5 Stunden. Anschliessend an die Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und einer Kieselgel-Dünnschichtchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol (8:1)) unterworfen, um den Anteil mit einem Rf-Wert von 0,8 abzustreifen. Der Kieselgel wird mit Chloroform extrahiert und nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,1 g 5-/6-(N.Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)-hexyloxyy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 49 bis 52°C erhält.
Beispiele 207 bis 243
Die in den Tabellen 14 bis 16 gezeigten Verbindungen werden in gleicher Weise wie in den Beispielen 205 und 206 hergestellt. Die jeweiligen Verbindungen in den Tabellen 14, 15 und 16 werden durch die Symbole ausgedrückt, die in den fdavor gezeigten allgemeinen Formel (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind.
- 122 -
809850/1037
Tabelle
, r5
U I VjIIo / flVJll I ΟΠ<-ν / VjUJMv γ-
ν ί- η \ ρρ 		Beispiel
Nr.		 Stellung der
substituier
ten Seiten
kette		 H I
(CH2)iÄCH(CH2)n 		-</ V NO2
Cl		 H Krista^ll-
form		 P i
I
207 5 CH2CH=CH2 - CH2 - O 00H3 H schwach gel
be Kristalle		 286 -
288.5
Zerset
zung)
208 5 H I
-CH-		 ■Ο"oci13 H farblose na-
delförmige
Kristalle '		 141.5 -
142		 DO
209 5 H -(CH2J3- C2H5 Il 207 -
208.5		 O
DO
210 i 6
-CH2CHCH2-		 Il 114 -
115.5
Portsetzung Tabelle 14
OO O CD CD CTt O
CJ CO
io
211 6 H -(CH2)j- OCHj
-CH2GH2/ V OCHj		 GHj farblose·
Kristalle		 Vj)Vj]
VJlH
212 6 CHj il Ό CHj farblose na-
delförraige
Kristalle		 104.5 -
106.5
213 6 H Ii H Il 211.5 -
213
214 6 CH2GH=CH2 -(CH2)6- Ό H Il 104 -
105.5
215 7 H C2H5
-CH-		 -Q H Il 182.5 -
183
216 6 . H -(CH2)j- Ό -GH2CH=CH2 It 105 -
107
217 • e H Il ■Ό ■ .O Il 182 -
184
CO K) cn
CD OO
Tabelle.15
Stellung de*
substituier
ten Seiten
kette		 R1 • R3 λ
0(CH2)iCH(CH2)nC0N^ _
\ XR5
I1 		< (1-2) Kristall
form _		 F
(0C)		 1
Beispiel
Nr.		 VJl CH5 I
(CH2) £Cll (CH2 )n 		CH5
-CHCH2-/		 farblose na-
delförmige
Kristalle '		 189 -
190		 «A
2.18 5 H CH-, ·
ι ■>
-CH-		 -OH2O H Il 202 -
204.5
219 8 H -CH2- -o ■ H Il 192.5 -
193.5		 ro
m
220 6 H Il H farblose
plattenähn
liche Kri
stalle		 172 -
176		 ,25048
221 CH5
-CM-		 CH5
Fortsetzung Tabelle 15
to cn
222 6 H -(OH2J3- CH3 Ό C2H5 farblose na
del f öf mige
Kristalle		 150.5 -
153
223 6 OH2-O Il -\\ OCOOH3 CH3 Il *
107.5 -
108.5
224 6 H Il -/ V OCH3 CH3 farblose
Kristalle		 187 -
190
225 6 H Il H farblose
Kristalle		 202.5 -
206
226 6 CHj Il -O CH3 farblose na-
delförmige
Kristalle		 118.5 -
119.5
227 6 H Il Ό ■ CH2-/ % Il 185.5 -
187
228 6 H Il CH2CH2"^fj> Il 163.5 -
164.5
OO
Fortsetzung Tabelle 15
co Ot rn
6 H CH*
I J
-CH2CHGHp"		 CH3 CH3 farblose na-
delförmlge
Kristalle		 146 -
149
6 H ÜH
I
-CH2OHCH2-		 O GH^ Il 188 -
190
(Zerset
zung)
21Jl 6 il 0H3 GH3 Il 14"J -
143.5
232 6 II It O Il 180 -
181.5
233 6 H -(GH2J4- -(CH2J3CH3 Il 151 -
153.5
OO K> cn ο
to
Tabelle
00 CJl CD
I /R4
O(CH2)/!H(CH2)nCON\
)ixx		 Beispiel
Nr.		 Stellung
der sub
stituier
ten Sei
tenkette		 Bindung
in 3- '
und 4-
Stellung		 Rl Br Stellun-
g(en) des
tuenten		 I
(CH2)/CH(CH2)n 		rf H Kristall
form		 Cl
/ Of^ 1J
3
234 5 Einfach
bindung		 H (D2 8 -CH2- (CH2)3CH3 farblose ηε
delförmige
Kristalle		 212 -
212.5
235 VJl Il Il (Ci)3 6
8		 -(CH2)3- CH3 Il 109.5 -
110.5
236 8 Il II 5
6
7		 Il .Ό Il !ν
131 - c
132.5 Is
C
π
O CD OO
Fortsetzung Tabelle
237
238
239
240
241
242
Einfach bindung
Doppelbindung
(Gl)
Gl
Gl
Cl
Cl
6 8
-(GH2J3-
-CH2-
-(0H2)3-
CH·*
ι 3
-CHCH
OCH3
■O
C2H5
farblose
rhombische
Kristalle
(GH2)2GH5
farblose naf
delförmige
Kristalle
farblose , plattenähnliche Kristalle
schwach gel-· be nadelför tilge Kristalle
130 132
88 90.5
225 226
311.5 313
Zerset zung)
191.5 193
137 138
(O
- OD
Fortsetzung Tabelle
243
Einfachbindung
OH
-(CH2) y-
farblose
Kristalle
121
O CO OO
- 130 -
Beispiel 244
2,7 g 6-(3-Äthoxycarbonyl-2-methylpropoxy)-carbostyril, 0,5 g Natriumäthylat und 5 ml N-Methyl-2-methylcyclohexylamin werden zu 100 ml Äthanol gegeben und die Mischung wird in einem Autoklaven unter 110 Atm 6 Stunden bei 140 bis 150°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgelöst, mit einer 1 %-igen wässrigen K-CO-j-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na-SO, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 20/1 (V/V) Chloroform/ Methanol) gereinigt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,0g 6- £ 3-^N- (2-methylcyclohexyl) -aminocarbonyl/^-methylpropoxy \ -carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Krist,
hält.
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C er
Beispiele 245 bis 283
Die Verbindungen der Tabellen 17 bis 19 erhält man nach der gleichen Verfahrensweise wie in dem Beispiel 244. Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 17, 18 und werden durch die Symbole in den allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) ausgedrückt.
- 131 -
809850/1037
Tabelle
ι .r4
0(GH2)^GH(CH2)nCON\
r^T^i R (1"1) 		Beispiel
Nr.		 Stellung der
substituier
ten Seiten
kette		 R1 r3
I
(GIl2) f E (CE2) n 		r4 r5 Kristall-
form		 (°cF)
245 VJI GH2CH=CH2 ch·*
. -CH-		 -/ V OCH5 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 141.5 -
142
246 5 H Il CONHCH, H farblose
flockenähn
liche Kri-~
stalle		 211 -
212
247 5 II -(CH2J3- -^>-0CH3 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 207 -
208.5
248 VJl H GH-
I 3
-CH2CHCH2-		 o ■ C2H5 Il 114 -
115.5
Fortsetzung Tabelle
CD CD CD GTt CD
249 6 H -(CHg)3- OCH3
-CH2CH2-/ ^-0CH3 		CH3 farblose
Kristalle		 31 -
35
250 6 CH3 Il Ό Il farblose na·
delförmigp
Kristalle		 104.5 -
106.5
251 6 CH2CH=CH2 -(CHg)6- ■Ο H ti 104 -
105.5
252 7 H C2H5
-CH-		 H Il 182.5
183
253 5 H -(CHg)6- CH2-/ \ Il 49 -
52
254 5 H -(CHg)3- Ό -CH2CH=CH2 Il 116.5 -
118
255 6 H Il Ό ■ CH3 Il 144 -
146
Fortsetzung Tabelle
O CO OO
256 6 H -(CH2)3- Ό Ό farblose na-
delförmige
Kristalle		 201 -
205
257 5 H Il Cl H Il 211 -
212.5
258 6 H Il O Ό Il 182 -
184
JS3 OO
OO
Tabelle
αα cn O
O(OH2JiOH(OH2JnOON^ g Beispiel
Nr.		 Stellung der
substituier
ten seiten
kette		 R1 R3
I
(QK2)fU(QE2)n 		- H Kristall
form		 P
(0C)
259 Ul H -CII2- CH3
-CHCH2 -ΓΛ 		H farblose na-
delförmige
Kristalle		 I
202 - h
204.5 *
260 8 H Il -OK2O CH3 M 192.5 -
193.5
261 6 II GIi,
I °
-OH-		 O C2H5 farblose
plattenähn-
llche Kri
stalle		 172 -
176
262 6 H -(CH2)3- CH3 farblose na-
delfürmlge
Kristalle		 150.5 -
153
Portsetzung Tabelle
Ul I
263 6 CH2-Q -(CH2)5- -O CH3 farblose na-
delförmige
Kristalle		 107.5 -
108.5
264 6 II Il -^-OCH3 H farblose
Kristalle		 202.5 -
206
265 6 CH5 Il -O CH3 farblose na-
d eiförmige.
Kristalle		 118.5 -
119.5
266 6 H Il -O CH2-/)> Il 185.5 -
187
267 6 H Il CH2CH2-/""^ Il 163.5 -
164.5
268 6 H OH
I
-CH2CHCH2-		 Ό CH3 Il 188 -
190
(Zerset-
zunq)
269 6 H -(CH2)3- Ό ■ H M 251 -
252
CXJ
Fortsetzung Tabelle
270 271
272 273
-(CH2)3-
Cl
CH3
-(CH2J3CH3
C2H5
farblose na-
delförmige
Kristalle
184.5 186
159 160
115.5 117
222.5 224
Ul
CD -C--CO
Tabelle
Stellung '
der substi
zuierten
Seiten
kette		 Bindung
-in 3-
und 4-
Stellung		 Rl O I
(CH2)/3H(CI		 (CH2) JM (CH2Jn (1-3) Η= Kristall
form . .		 F
5 Einfach
bindung		 H 7^^^ N-^ ( -CH2 H farblose -
nadelförmi
ge Kri
stalle		 - 212 -
212.5
5 Il H (R2 /m K -(CH2)3- Il 109.5 -
110.5
Beispiel
Nr.		 8 Il H (R )m Stellun-
g(en) des
R2-Substi-
tüenten		 Il CH3 Il 131 -
132.5
274 Br 8 -O
275 (D2 6
8		 Ό
276 (Cl)3 5
6
7
Fortsetzung Tabelle
09 O CO OO
277 8 Einfach
bindung		 H (01)2 6
8		 -(CH2)J- O C2H5 farblose
rhombische
Kristalle		 130 -
132
278 VJl Il H COH2O 8 Il Ό CHj farblose .
prismati
sche Kri
stalle		 106.5 -
110
279 6 Doppel
bindung		 H Cl VJl -CH2- -CHCH2-/ H farblose
nadelfür-
mige Kri
stalle		 225 -
226
I
1
280 6 Il Il Cl Il It CHj
OCHj		 H Il 311.5 -
.313
(Zerset··
zung)
281 6 Il II Cl Il (/"*TT \ Ό CHj Il 191.5 -
193
282 6 Il CH5 Cl Il Il Il schwach
gelbe na- ;
delförmige
Kristalle		 137 -
138
T-O OO
CT" CD
Fortsetzung Tabelle 19
283 5 Einfach
bindung		 H OH 8 -(CH2J5- -Ό CH3 farblose
Cristaile		 119 -
121
TsJ OO NJ
CD -F--OO
Beispiel 284
2,5 g 6-(3-Carboxypropoxy)-carbostyril werden in 200 ml Chloroform suspendiert und dazu gibt man 1,5 ml Triäthylamin und zu der Lösung gibt man unter Rühren unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 0 bis 20°C tropfenweise 1,2 g Thionylchlorid. Nach dieser Zugabe wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann gibt man tropfenweise 2 ml N-Methylcyclohexylamin hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird gut mit einer 5 %-igen wässrigen K-COg-Lösung gewaschen, weiterhin gewaschen mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann über wasserfreiem Na-SO. getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 10/1 Chloroform/Methanol (V/V)) und dann aus Chloroform-Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-^3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 186°C erhält.
Beispiel 285
2,6 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und anschliessend werden 2 ml Pyridin zugegeben. Dann gibt man zu dieser Mischung unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von O bis 20 C tropfenweise 1,4 g Thionylchlorid
- 141 -
809850/1037
hinzu. Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann gibt man tropfenweise 2 ml N-Äthylcyclohexylamin hinzu und rührt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird gut mit einer wässrigen K,,CO,,-Lösung gewaschen und dann mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschliessend über wasserfreiem Na-SO-getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird isoliert und gereinigt durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: Chloroform/Methanol 20/1 (V/V)) und dann aus Ligroin-Benzol umkristallisiert, wobei man 0,6 g S-^S-CN-Cyclohexyl-N-äthylaminocarbonyl)-2-methylpropoxyy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,5°C erhält.
Beispiele 286 bis 316
Die Verbindungen in den folgenden Tabellen 20 bis 22 erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen 284 bis 285. Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 20, 21 bzw. 22 sind ausgedrückt durch die Symbole, wie sie in den allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind.
- 142 -
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Tabelle 20
R3 .
I V
0(CH2) /IH (OHg)nGON^
Rl		 Beispiel
Nr.		 Stellung -
der substi
tuierten
Seitenkette 		R1 (CH2)iCH(CH2)n r4 r5 Kristall
form		 286 -
288.5
(Zerset
zung)
286 5 H -CII2- -^ ^-NO2
Cl		 H schwach gel
be Kristalle		 141.5 -
142
287 5 CH2CH=CH2 CHv
I 3
-CH-		 -/ V- OCH5 H farblose na-
delf orinige
Kristalle		 207 -
208.5
288 5 H -(CH2J3- ^QhOCH3 H Il 104 -
105.5
289 6 CH2CH=CH2 -(CH2)6- o ■ H Il
ro oo ho
CD -t>· CO
Portsetzung Tabelle 20
CO σ co co cn
290 VJl H -(0H2)6- -0 CH2 ^3 farblose na-
delförmige
Kristalle		 49 -
52
291 6 CH5 -(CH2)3- 0CH3
-CH2CH2/\oCH5 		CH5 Il 104.5 -
106.5
292 6 H -(CH2)3- Il Earblose
Kristalle		 31 -
35
293 7 H O2H5
-CH-		 H Earblose na-
äelförmige
kristalle		 182.5 -
183
294 6 H -(CH2)5- -O Ό Il 182 -
184
295 6 H 11 (CH2)5CH5 farblose
rhorabisctie
Cristalle		 108 -
110
296 6 H Il CH5 farblose na-
lelförmiye
Cristalle		 144 -
146
- ϊ
ro
cn CD
CO
Tabelle
f 4 Beispiel
Nr.		 Stellung
der substi
tuierten
Seitenkette		 R1 I
(0H2)/CH(CH2)n 		R< H Kristall
form		 •φ
(0C)		 I
297 8 H -CH2- -OH2^) OH, farblose na-
delförmige
Kristalle		 192.5 -
193.5		 2
I
298 6 H CH3
-CH-		 Ό C2H5 farblose
plattenähn
liche Kri
stalle		 172 -
176
299 6 H -(CH2J3- CH3 Il 150.5 -
153
300 6 H Il Ο' Il 163.5 -
164.5
■ ΟΊ CD
Fortsetzung Tabelle
OO O CO 00
301 6 H . OH5
I
-CH2CHCH2-		 P
CH5 		CH5 farblose na-
delförmige-
Kristalle		 146 -
149
302 6 -(CH2J3- Ό M Il 107.5 -
108.5
303 6 H M -Q-OOH3 H farblose
Kristalle		 202.5 -
206
304 6 CH5 Il CH5 farblose na-
delfprmige
Kristalle		 118.5 -
119.5
305 6 H Il -O CH2^) Il 185.5 -
187
306 5 CH5 CH5
-CH-		 < H Il 189 -
190
307 5 H -CH2- CH5
-CHCH2-\		 H Il 202 -
204.5
ΟΊ CD -F-OO
σ\
Tabelle 22
CD CO 00
/x
0 (CH2) iCH(CH2)nCON^
(R2)
r5
Beispiel
Nr.
308
309
310
Stellung der substi tuierten Seitenkette
Bindung •in 3- und A-Stellung
Einfach bindung
Stellungen) der 2
(R2)
Br
(D2
(Cl)3
tuenten
6 8
5 6 7
(CH2)/CH(CH2)n
-CH2-
-(CH2)3-
CH-
-/Λ
CH·=
Kristallform
farblose na
delf örjnige
Kristalle
212 212.5
109.5 110.5
131 - ! co
132.5 , Ν>
•j ι σι
Fortsetzung Tabelle
CD CO OO
311 VJl Einfach
bindung		 H (Cl)2 6
8		 -(GH2)3- Ό C2H5 farblose
riiombl- ■-
sehe Kri
stalle		 130 -
132
312 VJl Il H 00H2^ 8 Il Ό CH3 farblose -
prismati
sche Kri
stalle		 106.5 -
110
313 6 Doppel
bindung		 H Cl 5 -CH2- CH,
-CHCH2-(		 H farblose
nadeiförmi
ge Kri
stalle		 225 -
226
314 6 Il H Cl . Il Il H Il 311.5 -
313 '
Zerset- ·
zung)
315 6 Il II Cl Il -(CH2)3- OCH5 CH3 Il 191.5 -
193
316 6 Il OH, Cl M ti -Ό Il schwach
gelbe na-
delförmi-
ge Kr i-		 137 -
138
-O
c/i cn
Beispiel 317
3,2 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,9 g Kaliumhydroxid, 3,2 g Natriumjodid und 5,0 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyry.l)-cyclohexylamin werden zu 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wird 4,5 Stunden bei 70 bis 80 C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen rohen Kristalle werden aus Benzol-Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,9 g 6-^3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy.7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146oc erhält.
Beispiel 318
1,6 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,8 g Pyridin, 1,8 g Kaliumjodid und 2,8 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin werden zu 30 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Rohkristalle werden in 50 ml Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit i η Natriumhydroxid (50 ml χ 2) und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird umkristallisiert aus Äthylacetat,
- 149 -
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- 1*9 -
wobei man 0,8 g S-^S-iN-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen prismenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
133 bis 134°C erhält.
Beispiel 319
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 0,7 g Natriumäthylat, 1,6 g Natriumjodid und 2,4 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl-) anilin werden zu 30 ml Äthanol gegeben und 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,3 g 6-^3-(N-Methylanilinocarbonyl)-propoxY/-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189oc erhält.
Beispiel 320
0,5 g metallisches Natrium werden in 50 ml Methanol unter Eiskühlung gelöst und zu dieser Lösung gibt man 3,2 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 3,2 g Natriumjodid und 4,6 g N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin. Anschliessend wird 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen
- 150 -
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Asa
Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert aus Methanol, wobei man 3/1 g ö-ZS-iN-Cyclohexylaminocarbonyl) -propoxyy-S/'l-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2210C erhält.
Beispiel 321
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,4 g K2CO-, 1,6 g Natriumjodid und 2,5 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin werden zu 30 ml DMF gegeben und die Mischung wird 4 STunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol, wobei man 1,5 g 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 186°C erhält.
Beispiele 322 bis 384
Die Verbindungen in Tabelle 23 erhält man nach der gleichen Verfahrensweise wie in den Beispielen 317 bis 321.
- 151 -
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Tabelle
O (CHo)x. ,CONC^ c
II		 Beispiel
Nr.		 Stellung der sub
stituierten Sei
tenkette- .1		 Bindung in *
3t und 4-" -
Stellung		 n' H4 Cl Ό -CH2CH=CH2 Kr.istall-
form		 116.5 -
118
322 5 Einfach
bindung		 3 -C2H5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 179.5 -
180.5
323 VJl Il 3 H It 211 -
212.5
324 VJl Il 3 -CH3 M 172.5 -
174
325 VJl Doppel
bindung		 3 Il
OO NJ)
(Jl ι tO
Fortsetzung Tabelle
326 5 Doppel
bindung		 3 -O -C2H5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 216.5 -
218.5
327 Ul Einfach
bindung		 4 / γιττ \ ηττ Il 121 -
123.5
328 6 Il 1 -ο -C2H5 farblose
rhombische
Kristalle		 133 -
135
329 6 Il 1 Il 111 -
113
330 6 Il 1 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 197 -
198
331 • 6 Il 1 Ό H Il 191.5 -
192.5
332 6 Il 3 -CH2CH=CH2 Il 105 -
107
Fortsetzung Tabelle
O CD OO
333 6 Einfach
bindung		 3 O -O farbloseonä-
delförmige
Kristalle		 182 -
184
334 6 ii 3 H farblose
plattenähn
liche Kri
stalle		 186 -
187
335 6 Il 3 -CH5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 129.5 -
131.5
336 6 Il 3 .-O -(CH2J3OH3 farblose
rhombische
Kristalle		 108 -
110
337 6 Il 3 ■o farblose na-
delförmige
Kristalle ·		 • 201 -
205
338 6 Il 3 H Il 186 -
187.5
339 6 Il 3 -/ V NHCOCH3' H Il 265 -
266
(Zerset
zung)
Fortsetzung Tabelle 23
O
CO
OO
Ol
O
540 6 Einfach
bindung		 5 OH Ό H farblose
rhombische
Kristalle		 214 -
215
(Zerset
zung)
541 6 Il 4 CH5 \
GH3>=/		 -(CH2)5CH3 farblose na-
delförmige
Kristalle		 109.5 -
111.5
542 6 It 4 -GH3 farblose „
rhombische
Kristalle		 129.5 -
151
545 6 Il 4 -Ό H farblose na-
delförmige
Kristalle		 185 -
184.5
544 6 Doppel
bindung		 5 o ■ H Il 251 -
' 252
545 6 Il 3 -C2H5 Il 167.5 -
169
546 6 Il 3 /CH3
-CH
^CH3 		Il 174 -
175
—k
yi
Fortsetzung Tabelle 23
CD CO OO
347 6 Doppel
bindung		 UJ Ό -ο färblose na-
delförmige
Kristalle		 159 -
160
348 6 Il 3 Ό H Il 228.5 -
230.5
349 6 M 3 -O -O2H5 Il 180 -
181.5
350 6 Il ■ 3 -(CH2)3CH3 Il 251.5 -
253
351 6 Il 3 -CH3 It 115.5 -
117
352 6 Il 3 Ό Il 159 -
160.5
353 6 Il 3 CH3 Il 143 -
143 · 5
co
co
cn
F rtsetzung Tabelle
354
355
356
357
358
359
360
Doppelbindung
Einfachbindung
Doppelbindung
OOH-j
Br
W OH
farblose na-
delförmige
Kristalle
farblose
plattenähnliche Kristal-f Ie
farblose
flockenähnliche Kristalle
222.5 224
236 237
151 153.5
241.5 242
• 206 207
129 131.5
223 -
225
(Zersetzung)
fs? fO
OO
to co
cn
O CaJ
Fortsetzung Tabelle 23
3561
362
363
364
365
366
367
Doppelbindung
Einfach· bindung
Doppelbindung
Einfach bindung
Doppelbindung
0CH3
O-
GH,
OCH3
OCH3
C2H5
farblose
plattenähnliche Kristalle
farblose na-
delförmige
Kristalle
schwach gelbe nadelförmige Kristall
farblose na-
delförmige
Kristalle
171 175
241 -
242 (Zersetzung)
202.5 204
.131 133.5
108 112
110 111.5
209 210
Ui
oo
Fortsetzung Tabelle
O CO OO
368 6 Doppel
bindung		 3 -O CH2CH2CH5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 182 -
184.5		 I
£
369 6 Il 4 -O (CH2)5CH5 Il 151 -
153.5
370 6 Einfach
bindung-		 6 -O C2H5 Il 111 -
112.5		 Y>
371 6 Il 6 CH2CH2CH5 Il 90.5 -
92		 Ό
Jl
>■
372 7 Il 3 Ό CH5 farblose
rhombische
Kristalle		 114.5 -
117		 JJ
373 8 Doppel
bindung		 1 T)
^=^^ CH3 		H farblose na-
delförmige
Kristalle		 235 -
236
374 8 Il 1 •o · CH5 farblose
rhombische
Kristalle		 176 - '
178
υι
(Γ
Portsetzung Tabelle
CD CQ CO CJl CD
375 8 Einfach
bindung		 3 Ό CH5 farblose
rhombische
Kristalle		 141 -
142
376 8 Il 3 ■0 H Il 193 -
195.5
377 6 Doppel
bindung		 3 C2H5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 150 -
152
378 6 Il 3 -C Il Il 158 -
160
379 6 Il 3 Il Il 145 -
147
380 6 Il 3 Ό Il Il 143 -
144.5
381 6 Il 3 Ό (CH2)4CH3 Il 156.5 -
157.5
σι
JC--OO
Fortsetzung Tabelle
CO OO CJl O
382 6 Doppel
bindung		 3 -O (CH2)5CH3 farblose na-
delförmige
Kristalle		 129 -
132
383 6 Il 3 (CH2)7CH5 farblose
Kristalle		 100 -
103
384 6 Einfach
bindung"		 3 (CH2)5GH3 farblose
rhombische
Kristalle		 142 -
143.5
κ; cn O -P-CO
- fSA -
Beispiel 385
1,6 g 6-Hydroxy-3f4-dihydrocarbostyril/ 1,4 g ^CO3, 1,6 g Natriumjodid und 2,7 g N-(4-Chlorobutyryl)-2-cyclopenty1-1-methyläthylamin werden zu 300 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung wird 3,5 Stunden bei 70 bis 8O0C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ^ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther, wobei man 3,4 g 6-£3-^N-(2-Cyclopentyl-1-methyläthylaminocarbonyl/-propoxy ^-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139,5°C erhält.
Beispiel 386 bis 388
Die Verbindungen der Tabelle 24 werden in gleicher Weise wie in Beispiel 385 erhalten.
- 162 -
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Tabelle 24
O(CH2)n,CONHR4
Ό^ΐΑ ο
H		 Beispiel Nr. Bindung in-
der 3- und
4-Stellung		 n1 r4 Kristallform P
(ücf
386 Einfach
bindung		 3 -CH2-^) farblose na-
delförmige
Kristalle		 170 -
172
387 1 -GH2-^) Il 174.5 -
176
388 Doppel
bindung		 3 CH3
-GHOH2 -( 		Il 173 -
175
2825Q48
Beispiel 389
1,75 g i-Methyl-6-hydroxycarbostyril, 1,8 g K3CO- und 0,5 g KJ werden zu 50 ml DMF gegeben und dann gibt man tropfenweise allmählich dieser Lösung bei 60 bis 70°C unter Rühren 2,8 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin zu und rührt dann weitere 4 Stunden bei der gleichen Temperatur. Das Lösungsmittel wird anschliessend durch Destillieren entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer 1 %-igen wässrigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Stoffe wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 0,6 g 1-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxyy-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 118,5 bis 119,5°C erhält.
Beispiel 390
3,4 g i-Methyl-ö-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril, 0,9 g Kaliumhydroxid, 3,2 g Natriumjodid und 5,0 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin werden zu 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben und dann rührt man 4,5 Stunden bei 70 bis 8O0C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit
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Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert aus Ligroin, wobei man 3,1 g 1-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxy/-3/4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 1O6,5°C erhält.
Beispiel 391
1,6 g S-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril, 0,8 g Pyridin, 1,8 g Kaliumjodid und 3,1 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-cyclohexylamin werden zu 30 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 2OO ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Rohkristalle werden in 50 ml Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit 1 η NaOH (50 ml χ 2) und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Na2SO. getrocknet, worauf man dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Ligroin-Benzol umkristallisiert, wobei man 0,9 g 5-^3-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -2-methylpropoxy_/-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115,5°C erhält.
Beispiel 392
0,5 g metallisches Natrium wurden in 50 ml Methanol unter
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Eiskühlung gelöst und anschliessend werden dazu 3,4 g i-Methyl-e-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril, 3,2 g Natriumjodid und 5,0 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin gegeben und dann rührt man 4,5 Stunden unter Rückfluss. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 2,9 g
i-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbony1)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
104,5 bis 1O6,5°C erhält.
Beispiel 393
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 0,7 g Natriumäthylat,
1,6 g Natriumjodid und 3,3 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-2-methylcyclohexylamin werden zu 30 ml Äthanol gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss 5 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert wobei man
1/4 g 6-{,3-^N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxy \ -carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
- 166 -
809850/1037
Beispiel 394
1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,4 g K2CO-, 1,6 g Natriumjodid und 3,3 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-2-methylcyclohexylamin werden zu 30 ml DMF gegeben und
4,5 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 200 ml einer gesättigten
NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umrkistallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,4 g 6- £3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxyj -carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.
Beispiele 395 bis 469
Die Verbindungen in den Tabellen 25 bis 27 erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 389 bis 394. Die jeweiligen Verbindungen in diesen Tabellen sind ausgedrückt durch die Symbole, wie sie in den allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind.
- 167 -
809850/1037
Tabelle 25
Stellung der ?
substituier
ten Seiten
kette		 R1 O (OH2 ^GlK CH2 )n
αχ
ι		 ■oohC (1-1) Kristall-
form		 F
I0C)
Beispie]
Nr.		 5 H I
(0H2)iCH(CH2)n 		schwach gelbe
Kristalle		 286 -
288.5
(Zerset
zung)
395 5 CH5 -CH2- Cl H farblose na-
delförmige
Kristalle		 186 -
187
396 5 CHCH2=CH2 M OC2H5 H Il IU.5 -
142
397 -CH- -/ V- OCH5 II
ro cn O
Fortsetzung Tabelle
398 VJl H CH3
I
-CH-		 COOC2H5 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 186 -
189
399 VJl H Il P
CONHOH5 		H farblose
flockenähnli
ehe Kri
stalle		 • 211 -
212
400 5 H C2H5
-CH-		 CH5 C2H5 farblose na-
delförmige
Kristalle		 159 -
161
401 VJI H -(CH2J2- H Il 190.5 -
192
402 5 H -(CH2)5- -Q- ο™, H Il 207 -
208.5
403 VJl H Il -/ VsO2NH2 H It 270 -
274
(Zerset-'
zung) '
- TS9 -
to CVl
CVlH CTiC-
HCM VO H
CM H
g ω -η η gl
01 O H
irl « +1 cn -H
to
CM O
to
in O
in
CM CVl CM H
vo o
to
in
OJ
CO ι
CM ICO
1
I CM
M
■ co ο
CM
O — O
O CV!
I U
in
(Ti
- 170 -
809850/1037
Fortsetzung Tabelle
OO O CO 00
410 I 6 H -(CH2)5- -f V OCOCH5 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 211.5 -
213
411 6 H Μ OCH5
-CH2CH2-/ VoCH5 		CH5 Il 129-5 -
132.5
412 6 H Il Il farblose
Kristalle		 31 -
35
413 6 CH2CH=CH2 H farblose na-
delförmige
Kristalle ' '		 104 -
105.5
414 7 H C2H5
-CH-		 CONH2 H Il . 182.5 -
183
415 VJl H Ό · H Il 236 -
239
(Zerset
zung)
416 VJI H OH
I
-CH2CHCH2-		 H Il 156 -
158
OD NJ cn CD
Fortsetzung Tabelle 25
co
CD OO cn
O CO
417 6 H -(CH2)3- OH < farblose na
del förmige
Kristalle "		 160 -
161
418 6 H ti Cl -OH2 -Q Il 166 -
168
419 6 H M -/ Υ NHCOCH5 H Il 298 -
299
(Zerset
zung) ' ,.
420 6 H Il o<0% H farblose
Kristalle		 235 -
238
, UQ
OO NJ
cn
CD
CO
Tabelle
ι .r4
O(CH2)^CH(CH2)nCON^		 Beispiel
Nr.		 Stellung der
substituier
ten Seiten
kette		 Rl I
(CH2)/3H(OH2)n 		Ό
COCH5 		R5 Kristall
form		 F
(0C)
421 5 H -OH2- OCII5
-CH2CH2-/ \oCH5 		H gelbliche
plattenähn
liche Kri
stalle		 183 -
186
422 vji H Il CH5
""ΌχΙΟΓΙν \ I		 H farblose
plattenähn
liche Kri
stalle		 181.5 -
185
423 VJl H Il H farblose na-
delförmige
Kristalle		 202 -
204.5
-J CJ
Fortsetzung Tabelle 26
oo
CD OO cn ο
O GJ -J
424 5 GH3 OH·,
-CH-		 < H farblose na-
delförmige
Kristalle ■-'		 189 -
190
425 5 H -(CH2)J- .OCH5
-CH2CH2-^ V OCH5 		H farblose
flockenähn
liche Kri
stalle		 168.5 -
171
426 VJl H Il H Il 236.5 -
in 2^\
(Zerset
zung)
427 6 H CH,
I p
-OH-		 CH5 farblose
plattenähn
liche Kri
stalle		 172 -
176
428 6 H -(0H2)r II farblose na-
delförinige
Kristalle		 255 -
257
429 6 OE2-Q Il Ό CH5 Il 107.5 -
108.5
430 6 H Il CH5 Il 199 -
201
ro OO NJ Ol CD
CO
Fortsetzung Tabelle
CD CO OO
431 6 H -(GHa)3- ~/ y OCH5 H farblose
Kristalle		 202.5
206
432 6 H M COOC2H5 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 184 -
185
433 6 H Il -O OH2-0 Il 185.5 -
187
434 6 H Il -/ N-OCOCH5 CH5 farblose
Kristalle		 187 -
190
435 (> H Il CH5 C2H5 farblose na-
delförmige
Kristalle '		 150.5 -
153
436 6 H Il Ό CH2CH2-/ \ Il 163.5 -
164.5
437 6 H CHv
I 3
-CH2OHCH2-		 -ο ■ CH2CH2CH5 farblose
plattenähn
liche Kri
stalle		 134.5 -
137.5
UI
Fortsetzung Tabelle
O CD OO
438 8 H -CH2- -CH2 -Q H farblose na-
delformige
Kristalle *		 192.5 -
193.5
439 6 H -(CH2) y- ■P
CONH2 		H Il 122 -
124
440 6 H Il ■Q
CH3		 CH3 Il 137 -
140
441 6 H Il OCH5
-CH2CH2-/ \ OCII5 		farblose
Kristalle		 78 -
81
442 6 H Il NH2 H schwach gel
be Kristalle		 Ί57 -
160
443 6 H Il -9
MHC0CH3		 H farblose na-
delförmige
Kristalle		 105 -
109
CD -P-
Fortsetzung Tabelle 26
O CO OO
444 6 H OH·,
-CH2CHCH2-		 -O CH5 farblose na-
delförmige .
Kristalle		 180 -
182
445 6 H OH
I
-CH2OHOH2-		 -O H Il 201 -
203
446 6 H -(CH2J3- -01120112"/ VoCH5
OOH3		 CH5 Il 127.5 -
129.5
447 6 H Ii -CHCH2 -<Q
CH5 		C2H5 farblose
rhombische3
Kristalle		 105 -
107
448 6 H Il CH2~O Il farblose na-
delförmige·
Kristalle * 		166.5 -
168
449 6 H It Cl (CH2)7CH5 Il 127 -
128.5
450 6 H Il V ■
CH3		 Il Earblose
<ristalle		 63.5 -
66.0
■cn CD 4>-CO
Portsetzung Tabelle
451 6 H -(OH2J3" ■0
OH		 (CHg)7CH3 farblose
Kristalle		 86.0 -
89.5
O CD CD
Tabelle
CD 00 Ol CD
ι τ? 4
0(0H2)/HJ (CHo)nCON(^
(R2)m R1 		Beispie
Nr.		 . Stellung
der sub
stituier
ten Sei
tenkette		 Bindung-
.in.. 3- '
-und 4-
Stellung		 R1 (R2)m Stellung
des R2-
Substituen
ten		 I H Kristall
form		 P
(0G)
452 VJl Elnfach-
bindung		 H Br 8 -OH2- H farblose na
delförmige
Kristalle		 " 212 -
212.5
453 VJl Il H Br Il M • CH5 Il 258 -
259.5
454 5 Il " H Br M -(0Ho)3- Il 134 - ^
135 J
Ϊ
Cn
Portsetzung Tabelle
O CO CO
455 5 Einfach
bindung		 H Br 8 -(CH2)3- Cl Cl H farblose.
nadeiför
mige Kri
stalle		 260.5 -
261
Zerset
zung)
456 5 Il H I Il Il -CH2CH2-Z^-OCH3 H It 190 -
191
457 5 It H (D2 6
8		 Il -(CHg)3CH3 It 109.5 -
110.5
458 5 Il H (Cl)2 6
8		 It -O C2H5 farblose j
rhombisch(
Kristalle		 , 130 -
Γ 132
459 5 Il H (Cl)2 Il ti H Il 27Ο -
271
Zerset
zung)
460 6 Doppel
bindung		 H Cl vn -CH2- CII3
-CHCH2-/		 H ti 225 - ».:
226 co
NJ
Portsetzung Tabelle 27 6 Doppel
bindung		 H Cl 5 -CH2- OCH3
"W
CH.,		 H y 311.5 -
313
Zerset
zung)		 OO
461 6 Il H Cl Il -(CH2)3- Ό CH3 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle		 179 -
180.5
462 6 Il H Cl Il It Ό Il Il 191.5 -f
193 sS
463 6 It OH, Cl M Il ti Il \
-137 - ·
138
464 6 Il H Cl It Il ^3 C2H5 schwach ge!
be nadelfö]
mige Kri
stalle		 ' 134.5 -
136
465 8 Einfach
bindung		 H (Ci)5 5
6
7		 Il CH5 ζ farblose
nadelförmi
ge Kri
stalle		 131 -
466 Il
Co I
-ΓΟΟ
Fortsetzung Tabelle
467 6 Doppel
bindung		 H Cl VJl -(CH2J3- O -<CH2)3CH3 farblose .
nadelför-
mige Kri
stalle .		 178.5 -
179.5
468 VJl Einfach
bindung		 H COH2O 8 ■ Il -ο CH3 farblose
prismati
sche Kri
stalle		 106.5 -
110
469 VJI Il H Il Il Il ■ο -,OH212OH3 farblose
platten
ähnliche
Kristalle		 88 -
90.5
09 to
- rsi -
Beispiel 470
Das Verfahren des Beispiels 394 wird wiederholt unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials, wobei man 6- {.3-£N-Benzyl-N-(2-3',41-dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyl7-propoxy \ -3,4-dihydrocarbostyril erhält. Diese Verbindung wird durch die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften identifiziert.
Zustand
farbloses öl
Dünnschichtchromato-
(Kieselgel:"Silica Gel 60 F-254" hergestellt von Merck & Co., Ine.) Entwicklungslösungsmittel: 8/1 (V/V) einer Mischung aus Chloroform-Methanol, Rf = 0,65
Berechnet für C3oH34N?°5:
C 71,69%, H 6,82%, N 5,57% Gefunden 71,84% 6,75% 5,29%
Kernmagnetisches Reso-
=I ,9-- 3,1 ppm (10H, m) , 3,4 ppm (2H, t) , 3,7 - 4,0 ppm (8H, m) , 4,4 ppm (2H, d), 6,4 - 6,7 ppm (6H, m), 6,9 - 7,3 ppm (7H, m), 9,3 ppm (1H, br.)
Das 6,9 - 7,3 ppm Signal überlappt sich mit dem CHCl3-Protonsignal.
- 183 -
809850/1037
1450, 1360, 1240, 1157, 1013, 960, 850, 800,
Beispiel 471
3/3 g 6- {3-/N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl/-2-methylpropoxy^ -3,4-dihydrocarbostyril und 3^4 g 90 %-iges DDQ werden zu 100 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 9,5 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann gekühlt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit wässriger gesättiger NaHCO.,-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO. getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 10:1 Chloroform-Methanol (V/V)) und die Rohkristalle werden umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,2 g 6- -ς 3-^N-Methyl-N- (2-methylcyclohexyl) -aminocarbonyiy^- methylpropoxy^-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhält mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C.
Beispiel 472
Zu einer Lösung aus 2,8 g 1-Methyl-6-^3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy7-carbostyril in 50 ml Methanol
- 184 -
809850/ 1037
werden 0,1 g Palladiumschwarz gegeben und die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,5 Atm 8 Stunden bei 50°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,9 g 1-Methyl-G-ZS-N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 106,5°C erhält.
Beispiel 473
Zu einer Lösung aus 1,7 g 6-£3-(N-Cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl) -propoxy_/-3,4-dihydrocarbostyril in 50 ml DMF werden 0,3 g Natriumhydroxid bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung gibt man 1 ml Methyljodid tropfenweise zu der
Lösung und rührt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wird gewaschen mit einer wässrigen K-CO^-Lösung und mit Wasser und dann über wasserfreiem Na2SO. getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wir umkristallisiert aus Ligroin, wobei man 0,9 g 1-Methyl-6-^3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxv7-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 104,5 bis 1O6,5°C erhält.
809850/1037

Claims (18)

30 735 o/fi Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. Tokyo / Japan Neue Carbostyri!derivate und Verfahren ■ zu deren Herstellung
1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
R 3
Ä (D
(R2)m R1
8098 50/1037
282bO48
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylgruppe, die gebildet ist aus einer Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, die gebildet ist durch eine Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylenoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
4
R eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylgruppe;
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, die gebildet wurde durch eine Kombination einer substituierten oder einer unsubstituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet wurde durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
— 3 —
809850/1037
m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
1 und n, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten O oder eine ganze Zahl von 1 bis 7,
und die Summe von 1 und η übersteigt nicht 7,
wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 3-und 4-Stellungen in dem Carbostyrilskelett entweder eine
Einfach-oder eine Doppelbindung sind.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine
substituierte oder eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Phenylgruppe bedeutet.
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Phenylalkylgruppe ist, die durch eine Kombination einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet wurde.
8098 5 0/1037
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R eine Cycloalkylgruppe ist, die durch eine Kombination einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet wurde.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein Wasserstoffatom ist.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein Wasserstoffatom ist.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein Wasserstoffatom ist.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R ein Wasserstoffatom ist.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher die Gruppe der Formel
0 (CH2) /JH (GH2) ησθϊΠ^
in 5- oder 6-Steilung steht.
14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 13, worin die Gruppe der Formel
l .r4
o (CH2)^cH(CH2)ncoisr<^ r.
809850/1037 - 5 -
in der 5-Stellung steht.
15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 13, worin die Gruppe der Formel
r3
in der 6-Stellung steht.
16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin die Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyrilgerüst eine Doppelbindung ist.
17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin die Gruppe der Formel
in 6-Steilung steht.
1
18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R , R und
3
R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Doppelbindung ist.
809850/1037
20. 6-/3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonylJ-propoxyJ7-carbostyril.
21. 6-/3- (N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyli-propxyycarbostyril.
22. 6-/3- (N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonylJ-propoxYT-carbostyril.
23. 6-/5"(N-Äthyl-N-cyclopropylaminocarbonyl)-propoxy/carbostyril.
24. 6-/3-(N-Äthyl-N-cyclopentylaminocarbonyl)-propoxyTcarbostyril.
25. 6-/3-(N-Äthyl-N-cycloheptylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril.
26. 6-/3-(N-Äthyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)propoxyTcarbostyril.
27. 6-/3-(N-Pentyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy/-carbostyril.
28. 6-/3- (N-Hexyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy_/-carbostyril.
29. 6-/3-(N-Octyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxyTcarbostyril.
30. 6-/3- (N-Heptyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy.7-carbostyril.
31. 6-/3-(N-Methyl-N-cyclohexylamiROcarbonyl)-2-methylpropoxyJ7-carbostyr
809850/1037 " 7 "
« *7 <—
32. 6-{3-/N-(2-3'-4,'-Dimethoxyphenyläthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl^Z-propxyJ-carbostyril.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
(a)daß man eine Carbostyrllverbindung der allgemeinen Formel
(2)
1 2
worin R , R und m gleich oder verschieden sind und die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
(σΗ2)η<3ΟϊΓ^ 5
R (3)
3 4 5
worin R , R und R , 1 und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt unter Ausbildung einer Carbostyri!verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon oder
(b)daß man eine Carboxyalkacy-Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel
809850/1037 " 8 -
I
O(CH2)/IH(CH2) COOH
12 3
worin R,R,Rrl,m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder eine Carboxyalkoxy-Carbostyrilverbindung, in welcher die Carboxygruppe aktiviert, ist, mit einem Amin der Formel
R4
4 5
worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder einem Amin, in welchem die Aminogruppe aktiviert ist, unter Ausbildung einer Carbostyrilverbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon umsetzt.
809850/1037
DE19782825048 1977-06-10 1978-06-07 Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung Granted DE2825048A1 (de)

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