[go: up one dir, main page]

DK151956B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater Download PDF

Info

Publication number
DK151956B
DK151956B DK250381AA DK250381A DK151956B DK 151956 B DK151956 B DK 151956B DK 250381A A DK250381A A DK 250381AA DK 250381 A DK250381 A DK 250381A DK 151956 B DK151956 B DK 151956B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
melting point
propoxy
colorless
carbostyril
crystals melting
Prior art date
Application number
DK250381AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK151956C (da
DK250381A (da
Inventor
Takao Nishi
Tatsuyoshi Tanaka
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK250381A publication Critical patent/DK250381A/da
Publication of DK151956B publication Critical patent/DK151956B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151956C publication Critical patent/DK151956C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

i
DK 151956 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyrilderivater med den i kravets indledning anførte almene formel (1) og farmaceutisk acceptable salte deraf, og fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Der kendes et antal carbostyrilderivater, som udviser nyttige farmakologiske virkninger. F. eks. beskriver USA patentskrift nr. 4 070 470 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 527 937 10 visse carboxyalkoxy-substituerede carbostyrilderivater, som har inhiberande virkning på blodplademes evne til- sammenhobning. Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 825 048 beskriver aminocarbonylalkoxy-carbostyrilderivater, som har inhiberende virkning på blodpladernes evne til sammenhobning, phosphor-15 diesterase-inhiberende virkning, antiinflammatorisk virkning, anti-ulcus-virkning og vasodilationsvirkning. Endvidere beskriver USA patentskrift nr. 3 682 920 visse 1-substituerede derivater af 3,4-dihydrocarbostyril, som er nyttige som anal-getiske midler.
20 Imidlertid virker disse kendte carbostyrilderivater forøgende på hjertehastigheden, og der opstår derfor vanskeligheder, når disse derivater anvendes medicinsk.
Under hensyn hertil har der været foretaget en omfattende forskning med henblik på at tilvejebringe nye carbostyrilderi-25 vater med mindre udtalte bivirkninger, specielt en mindre grad af bivirkninger overfor hjertet.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes således hidtil ukendte carbostyrilderivater, som har en fremragende inhiberende virkning på blodpladernes evne til sammenhobning, 30 phosphordiesterase-inhiberende virkning, forøgende virkning på den myocardiale kontraktion (positiv inotrop virkning), anti-ulcus-virkning, antiinflammatorisk virkning, hypotensiv virkning, forøgende virkning på blodgennemstrømningen i hjer- DK 151956 B ! 2 nen, dissocierende virkning på sammenklumpede blodplader samt thromboxan-A^-antagonisme. De omhandlede derivater er derfor nyttige profylaktiske midler og midler til behandling af thrombosis og emboli såsom cerebral apopleksi, ce-5 rebral infarkt og myocardinal infarkt. Forbindelserne kan j også anvendes til forøgelse af den cerebrale blodgennemstrøm- j ning, og de kan anvendes som antiinflammatoriske midler, ! i anti-astmatiske midler, hjertestimulerende midler, pypotensi-ve midler og phosphordiesterase-inhiberende midler. Yderligere i 10 har carbostyrilderivaterne med den efterfølgende formel (1) en lav toxicitet, og specielt er de bivirkninger, som påvir- | ker hjertet, såsom forøget hjertehastighed, cardiovasculær hypertrofi og myocardiale uregelmæssigheder, meget svage, samtidig med, at forbindelserne let og hurtigt absorberes i 15 blodet og kan forekomme i blodet i relativt højere koncentrationer, således at de ovenfor nævnte, nyttige farmakologiske i virkninger kan opretholdes i en relativt længere tidsperiode. i
Som eksempler på alkylengrupper med 1-6 carbonatomer kan nævnes methylen, ethylen, methylmethylen, trimethylen, ; 20 2-methyltrimethylen, 2,2-dimethyltrimethylen, tetramethy-len, pentamethylen, hexamethylen, 2-ethylentrimethylen og 1-methyltrimethylen. Betegnelsen 'hlkylgruppe med 1 -6 carbonatomer" omfatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl og hexyl. Med betegnelsen "hy-25 droxy-C^ - Cg-alkyl” menes en hydroxyalkylgruppe, hvori alkyldelen er ligekædet eller forgrenet og indeholder fra 1-6 carbonatomer, og hvori der indgår 1, 2 eller 3 hydroxyl-grupper som substituenter. Som eksempler på sådanne hydroxy-alkylgrupper kan anføres hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3- ; 30 hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybu-tyl, 5-hydroxypentyl, 2-hydroxypentyl, 3-hydroxypentyl, 4-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 2-hydroxyhexyl, 3-hydroxy-hexyl, 4-hydroxyhexyl, l-methyl-2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-propyl, 1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 2,2-35 dihydroxyethyl, 1,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl,1,2,3- 3
DK 151956 B
trihydroxypropyl, 1,4-dihydroxybutyl, 2,4-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl, 1,2-dihydroxybutyl, 2,3-dihydroxybutyl, 1.3- dihydroxybutyl, 2,2-dihydroxybutyl, 1,2,3-trihydroxy-butyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3-dihydroxypentyl, 3,4- 5 dihydroxypentyl, 3,5-dihydroxypentyl, 2,3,4-trihydroxypen-tyl, 3,4,5-trihydroxypentyl, 2,4,5-trihydroxypentyl, 2,3-dihydroxyhexyl, 2,5-dihydroxyhexyl, 2,6-dihydroxyhexyl, 3.4- dihydroxyhexyl, 4,5-dihydroxyhexyl, 4,6-dihydroxy-hexyl, 5,6-dihydroxyhexyl, 2,3,4-trihydroxyhexyl, 3,4,5-trihydroxyhexyl og 4,5,6-trihydroxyhexyl. Betegnelsen "C^ - Cg-alkyl substitueret med en heterocyclisk gruppe" betyder en alkylgruppe, som er ligekædet eller forgrenet og indeholder fra 1 - 6 carbonatomer, hvori en heterocyclisk rest indgår som substituent, og som eksempler herpå 15 kan anføres 3-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl, 4-pyridyl- methyl, 2-(3-pyridyl)ethyl, 3-(3-pyridyl)propyl, 4-{3-pyri-dyl)butyl, 2,2-dimethyl-2-(2-pyridyl)ethyl, 5-(4-pyridyl)-pentyl, 6-(4-pyridyl)hexyl, 1,l-dimethyl-2-(3-pyridyl)-ethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-(3-furyl)ethyl, 20 4-(2-furyl)butyl, 2-tetrahydrofurylmethyl, 3-tetrahydrofuryl- methy1, 2-(3-tetrahydrofuryl)ethyl), 5-(2-tetrahydrof uryl)-pentyl, 2-2H-pyranylmethyl, 3-2H-pyranylmethyl, 2-(3-2H-pyranyl)ethyl, 6-(2-2H-pyranyl)-hexyl, 2-4H-pyranyl-methyl, 2-(2-4H-pyranyl)ethyl, 2-3,4-dihydro-2H-pyranyl-25 methyl, 4-3,4-dihydro-2H-pyranylmethyl, 2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)ethyl, 4-(4-3,4-dihydro-2H-pyranyl)butyl, 2-tetrahydropyranylmethyl, 2-(2-tetrahydropyranyl)ethyl, 3_(4-tetrahydropyranyl)propyl, 5-(3-tetrahydropyranyl)-ethyl, 2-thienylmethyl, 2-(2-'thienyl)ethyl, 3-thienyl-30 methyl, 4-(3-thienyl)butyl, 2-tetrahydrothienylmethyl, 3-tetrahydrothioenylmethyl, 2-(2-tetrahydrxxthienyl)ethyl, 5-(3-tetrahydrothienyl)pentyl, 2-tetrahydrothiopyranyl-methyl, 3-tetrahydrothiopyranylmethyl, 4-tetrahydro-thiopyranylmethyl, 2-(2-tetrahydrothiopyranyl)ethyl, 4-35 (3-tetrahydrothiopyranyl)butyl, 2-pyrroylmethyl, 3-pyr-roylmethyl, 2-(2-pyrroyl)ethyl, 5-(2-pyrroyl)pentyl, 2-pyrrolidinylmethyl, 3-pyrrolidinylmethyl, 2-(2-pyrroli- 4
DK 151956 B
i dinyl)ethyl, 6-(3-pyrrolidinyl)hexyl, 2-piperidinylme- ! thyl, 3-piperidinylmethyl, 4-piperidinylmethyl, 2-(2- ’ piperidinyl) ethyl og 4-(4-piperidinyl)butyl. Ved j "C2 ~ Cg-alkenyl" forstås en ligekædet eller forgrenet i alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, og som eksempler ; 5 herpå kan nævnes vinyl, alkyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1- j
methylallyl, 2-pentenyl og 2-hexenyl. Ved "phenyl-C^-cg- I
alkyl" forstås en phenylalkylgruppe, hvori en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer er substitueret med en phenylgruppe, og sådanne phenyl-10 alkylgrupper kan eksempelvis være benzyl, 2-phenylethyl, 1- phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl- ; 2- phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl eller 2-me-thyl-3-pbenylpropyl. Betegnelsen - Cg-alkoxy-C^-Cg-alkyl" betyder en alkoxyalkylgruppe, som består af en *·5 ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbon- ; atomer og en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med j 1- 6 carbonatomer, og som eksempler på sådanne grupper ! kan nævnes methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 5-methoxypentyl, 6-methoxyhexyl, 1-methyl- 20 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, l,l-dimethyl-2-methoxy- ethyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 3-ethoxypropyl, 4-ethoxybutyl, 5-ethoxypentyl, 6-ethoxyhexyl, l-methyl-2-ethoxyethyl, 2-ethoxypropyl, l,l-dimethyl-2-ethoxyethyl, propoxymethyl, 2-propoxyethyl, 3-propoxypropyl, 4-propoxy-25 butyl, 6-propoxyhexyl, 2-propoxypropyl, 2-isopropoxyethyl, 2- butoxyethyl, 3-butoxypropyl, 4-butoxybutyl, 6-butoxy-hexyl, 2-tert-butoxyethyl, 2-pentyloxyethyl, 5-pentyloxy-pentyl, 2-hexyloxyethyl og 6-hexyloxyhexyl. Med betegnelsen "ci " Cg-alkanoyloxy-C1-Cg - alkyl" menes en alkanoyl- 30 oxy-alkylgruppe bestående af en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer og en ligekædet eller forgrenet alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, og som eksempler herpå kan anføres 2-formyloxyethyl, 3-formyl-oxypropyl, 4-formyloxybutyl, 2-formyloxypropyl, acetyl- j 35 oxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 3-acetyloxypropyl, 4-acetyl- : i i i
DK 151956B
5 oxybutyl, 5-acetyloxypentyl, 6-acetyloxyhexyl, 1-methyl- 2-acetyloxyethyl, 2-acetyloxypropyl, 1,l-dimethyl-2-ace-tyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 3-propionyloxypropyl, 4- propionyloxybutyl, 5-propionyloxypentyl, 6-propionyl- 5 oxyhexyl, 2-propionyloxypropyl, 2-butyryloxyethyl, 3-bu- tyryloxypropyl, 4-butyryloxybutyl, 2-butyryloxypropyl, 2- isobutyryloxyethyl, 4-isobutyryloxybutyl, 2-pentanoyl-oxyethyl, 5-pentanoyloxypentyl, 2-tert.butylcarbonyloxy-ethyl, 2-hexanoyloxyethyl og 6-hexanoyloxyhexyl. Ved be- 10 tegneisen "benzoyloxy-c^ - cg-alkyl" forstås en benzoyl- oxyalkylgruppe, som består af en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer substitueret med en benzoyloxygruppe. Eksempler på sådanne benzoyloxyalkyl-grupper omfatter benzoyloxymethyl, 2-benzoyloxyethyl, 3-15 benzoyloxyethyl, 3-benzoyloxypropyl, 4-benzoyloxybutyl, 5- benzoyloxypentyl, β-benzoyloxyhexyl, 1-methyl-2-benzoyloxyethyl , 2-benz oyloxy£ropyl, 1,1-dimethyl-2-benzoyl-oxyethyl og lignende. Ved "en cycloalkylgruppe med 3 -10 carbonatomer substitueret med 1-3 hydroxygrupper" 20 forstås en cycloalkylgruppe med 3-10 carbonatomer, som er substitueret med 1, 2 eller 3 hydroxylgrupper i cyclo-alkylringen, og som eksempler herpå kan anføres cyclopro-pyl, cyclobutyl, 2-hydroxycyclobutyl, 3-h.ydroxycyclobutyl, cyclopentyl, 2-hydroxycyclopentyl, 3-hydroxycyclopentyl, 25 cyclohexyl, 2-hydroxycyclohexyl, 3-h.ydroxycyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl, 3,4,5-trihydroxycycloheptyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, 3-h.ydroxycycloheptyl, 4-hydroxycycloheptyl, cyclooctyl, 2-hydroxycyclooctyl, 3- hydroxycyclooctyl., 3-hydroxycyclooctyl, 4rhydroxycyclo- 30 octyl, 5-hydroxycyclooctyl, cyclononanyl, 2-hydroxycyclo- nonanyl, 3-hydroxycyclononanyl, 4-hydroxycyclononanyl, cyclodecanyl, 2-hydroxycyclodecanyl og 4-hydroxycyclo-decanyl. Ved betegnelsen "en cycloalkyl-C^-cg-alkylgruppe med 3-10 carbonatomer i cycloalkyldelen" forstås en 35 cycloalkyl-alkylgruppe, hvori en ligekædet eller forgre net alkylgruppe med 1-6 carbonatomer er substitueret med en cycloalkylgruppe med 3-10 carbonatomer. Som ek- j
DK 151956 B
6 i i j
sempler på sådanne grupper kan anføres cyclopropylmethyl, I
4-cyclohexylbutyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, j 2- cyclopentylpropyl, 3-cyclohexylpropyl, cyclopentyl- j methyl, 2-cyclohexylethyl, 2-cyclohexylpropyl, 2-cyclo- ; 5 heptylethyl, 3-cyclobutylpropyl, l,l-dimethyl-2-cyclo- j hexylethyl, 1-methyl-2-cyclopentylethyl, 2-cyclooctyl- j ethyl, cyclononanylmethyl, 2-cyclodecanylethyl, 5-cyclo- hexyl, 6-cyclohexylhexyl og lignende. Ved "en phenyl- · i C^-C^-alkylgruppe, som er substitueret med mindst én lavere j '10 alkoxygruppe på phenylringen" forstås en alkylgruppe med j 1- 6 carbonatomer substitueret med en phenylgruppe, som yderligere kan være substitueret med 1, 2 eller 3 alkoxy- ; j grupper med 1-6 carbonatomer. Sådanne alkoxygrupper kan j eksempelvis være methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, j 15 butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy eller lignende. j
Som eksempler på de ovenfor nævnte phenyl-C2-c6 -alkyl- i
grupper kan anføres benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, I
3- phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, j 2- methyl-3-phenylpropyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylpentyl, j i 20 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4- | dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxy- j benzyl, 2-(2-methoxyphenyl)ethyl, 2-(3-methoxyphenyl)ethyl, | 2-(4-methoxyphenyl)ethyl, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl, 2-(3,4-diethoxypheny1)ethyl, 2-(3,4-diis oprop oxyphenyl)-25 ethyl, 2-(3,4-dibutoxyphenyl)ethyl, l-(3,4-dimethoxyphe-nyl)ethyl, 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl, 3-(3,4-dimethoxyphenyl) propyl, 4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyl, 6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexyl, 1,1-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl og 2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl.
30 Forbindelserne (1) kan ifølge opfindelsen fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, der er ejendommelige ved det i kravets kendetegnende del anførte, sådan som det fremgår af de følgende reaktionsskemaer.
7
DK 151956 B
Reaktionsskema 1 0-A~°OOH 0-A-C0<Ri \ R2' \ R b2
\ 1 R3 \ R
pCvS + K< i, >ev^
^ ^ OCX
li I o
R II
(2) C3) (1, I det ovenfor viste reaktionsskema 1 har R^, R^, R^, R4, A, carbon-carbon-bindingen imellem 3- og 4- positionerne i carbostyril-skelettet samt stillingen af gruppen med formlen R? 5 -0-A-C0N(^ de samme betydninger som anført i det fore- R4
2T
gående. R betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgrup-pe eller en gruppe med formlen -O-A-COOH (hvori A har samme betydning som defineret i det foregående), og gruppen med formlen -O-A-COOH kan befinde sig i 5-, 6-, 7- el-10 ler 8- stillingen i carbostyril-skelettet. Når der findes en gruppe med formlen -O-A-COOH i 5-, 6-, 7- eller 8 - 2» stillingen i carbostyril-skelettet, betegner R et hydro- 2’ genatom eller en lavere alkylgruppe. Når alternativt R betegner en gruppe med formlen -O-A-COOH, befinder der 15 sig hydrogenatomer i 5-, 6-, 7- og 8- stillingen i carbostyril-skelettet, og ingen af disse stillinger er således substitueret med en gruppe med formlen -O-A-COOH.
δ
DK 15195 6 B I
• i i
Ved den i reaktionsskema 1 skitserede proces omsætter i man et carboalkoxy-carbostyril-derivat med den almene formel (2) med en amin med den almene formel (3) ifølge en ordinær proces til dannelse af amidbindinger. Forbindelsen 5 med den almene formel (2) kan være substitueret med en for- j bindelse, hvori carboxygruppeme er aktiverede. De kendte j reaktionsbetingelser til dannelse af amidbindinger kan let tilpasses til den ifølge opfindelsen anvendte reak- i i tion. F. eks. kan man anvende de følgende metoder i den j 10 pågældende reaktion: a) dannelse af et blandet syreanhy- j
dr id, hvorved en alkylhalogencarboxylsyre omsættes med en I
i carboxylsyre (2) til dannelse af et blandet syreanhydrid, | som derefter videreomsættes med en amin (3); b) dannel- j se af en aktiv ester, hvorved en carboxylsyre (2) omdannes j 15 til en aktiv ester såsom p-nitrophenylester, N-hydroxy- ravsyreimidoester, 1-hydroxybenzotriazolester eller lignende, hvorefter denne aktive ester omsættes med en amin i i (3); c) dannelse af et carbodiimid, hvorved en amin (3) omsættes med en carboxylsyre (2) i nærværelse af et 20 aktiveringsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid, carbo- nyldiimidazol eller lignende til fremkaldelse af en kondensationsreaktion; d) andre metoder, hvorved en carboxylsyre (2) omdannes til et carboxylsyreanhydrid med et dehydratiserende middel såsom eddikesyreanhydrid, hvoref-25 ter det således dannede carboxylsyreanhydrid omsættes med en amin (3). Der kan også anvendes metoder, som gør brug af høje tryk eller høje temperaturer, ved hvilke metoder en amin (3) omsættes med en ester af en carboxylsyre (2) og en lavere alkohol under et højt tryk og ved en høj 30 temperatur. Endelig kan man omsætte en amin (3) med et
syrehalogenid af en carboxylsyre (2). Den mest foretrukne af de ovenfor nævnte metoder er den metode, ved hvilken man danner et blandet syreanhydrid. Den alkylhalogencarboxylsyre, som anvendes i denne metode, kan f. eks. være 35 methylchlorformiat, methylbromformiat, ethylchlorformiat, I
ethylbromformiat, isobutylchlorformiat eller lignende. j
Det blandede syreanhydrid kan opnås ved en almindelig i
DK 151956 B
9
Schotten-Baumann-reaktion, hvorefter denne forbindelse, almindeligvis uden isolering, omsættes med en amin (3) til Qpnåelse af en forbindelse ifølge opfindelsen. Den nævnte Schotten-Baumann-reaktion gennemføres i nærværelse 5 af en basisk forbindelse. Denne basiske forbindelse kan være en forbindelse, som almindeligvis anvendes i Schotten-Baumann-reaktioner, og kan f. eks. være en organisk base såsom triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethyl-anilin, N-methylmorpholin, 1,5-diazabicyclo[4,3,O]nonen-10 5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]uhdecen-5 (DBU), 1,4-di- azabicyclo-[2,2,2]octan (DABCO) eller lignende, eller en uorganisk base såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, ka-liumhydrogencarbonat, natriumhydrogencarbonat eller lignende. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved en tempera-15 tur i området fra -20 - 100° C, fortrinsvis ved en temperatur fra 0 - 50° C, og reaktionsforløbet varer fra 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis fra 5 minutter til 2 timer. Reaktionen imellem det opnåede blandede syrean-hydrid og en amin (3) gennemføres ved en temperatur på 20 mellem -20 og 150° C, fortrinsvis ved en temperatur på mellem 10 og 50° C, og denne reaktion varer imellem 5 minutter og 10 timer, fortrinsvis mellem 5 minutter og 5 timer. Den ovenfor beskrevne reaktion gennemføres almindeligvis i et opløsningsmiddel. Man kan anvende et hvilket som 25 helst opløsningsmiddel, som almindeligvis anvendes i sådanne reaktioner, f. eks. halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, chloroform, dichlorethan eller lignende, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen, xylen eller lignende, ethere såsom diethylether, tetra-30 hydrofuran, dimethoxyethan eller lignende, estere såsom methylacetat, ethylacetat eller lignende, samt aprotiske polære opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, di-methylsulfoxid, hexamethylphosphorsyretriamid eller lignende. I den beskrevne metode anvender man almindeligvis 35 carboxylsyren (2), alkylhalogencarboxylsyren og aminen (3) i ækvimolære mængder, men det er muligt at anvende alkylhalogencarboxylsyren og aminen (3) i mængder på mel- DK 151956 ( ίο i i i lem 1 og 1,5 gange den molære mængde af carboxylsyren i (2). ! j
I det ovenfor viste reaktionsskema 1 er carboxylsyren I
(2) en kendt forbindelse, og aminen (3) er enten '..en ': '5 kendt forbindelse eller en hidtil ukendt forbindelse. i ί
Aminen (3) kan let opnås ved en metode som skitseret i det efterfølgende reaktionsskema 2 eller reaktionsske- j ma 3. i f
Reaktionsskema 2 ; . j r3 r3 : HN^ + R X -> HH-Γ li i NH NR i W (5) (3) j i
Reaktionsskema 3 R3 ΗνΛ + A —* <r4
VR
(6) CT) (3) 3 4 I de ovenfor viste reaktionsskemaer 2 og 3 har R og R 10 de samme betydninger som angivet i det foregående, og X betegner et halogenatom.
Ifølge reaktionsskema 2 kan aminen med den almene formel (3) let opnås ved at omsætte en kendt amin med den almene formel (4) med en kendt halogenforbindelse med den al- 15 mene formel (5) i nærværelse af en basisk forbindelse.
Ifølge reaktionsskema 3 kan aminen med den almene formel (3) fremstilles ved at omsætte en kendt amin med den
DK 151956B
11 almene formel (6) med en kendt halogenforbindelse med den almene formel (7) i nærværelse af en basisk forbindelse. Sådanne reaktioner gennemføres ved at anvende en basisk forbindelse som dehydrohalogeneringsmiddel. Den 5 basiske forbindelse, som anvendes i den nævnte reaktion, kan udvælges blandt en lang række forskellige kendte basiske forbindelser, som omfatter uorganiske baser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kalium-carbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbo-10 nat, sølvcarbonat eller lignende, alkalimetaller såsom natrium eller kalium, alkoholater såsom natriummethy-lat, natriumethylat eller lignende, samt organiske baser såsom triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin eller lignende. Den ovenfor beskrevne reaktion kan gennemføres 15 i nærværelse eller i fravær af et opløsningsmiddel. Det eventuelt anvendte opløsningsmiddel kan være et hvilket som helst kendt inert opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen i uønsket retning. Som eksempler på sådanne opløsningsmidler kan nævnes alkoholer såsom methanol, 20 ethanol, propanol, butanol eller ethylenglycol, ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy-ethan eller diethylenglycolmethylether, ketoner såsom acetone eller methylethylketon, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, estere såsom methyl-25 acetat eller ethylacetat, samt aprotiske polære opløsnings midler såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphorsyretriamid. Man kan med fordel gennemføre de nævnte reaktioner i nærværelse af et metal-iodid såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængdeforhol-30 det imellem halogenidet (5) eller (?) og aminen (4) eller ('6) i den ovenfor beskrevne fremgangsmåde er ikke underkastet nogen specielle begrænsninger, og det kan udvælges på passende måde inden for vide grænser. Hvis der ikke er noget opløsningsmiddel til stede, kan aminen an-35 vendes i et stort overskud i forhold til halogenidet, men i almindelighéd er det ønskeligt at anvende aminen i en mængde på mellem den ækvimolære mængde og 5 gange 12
DK 151956B
den molære mængde, fortrinsvis imellem den ækvimolære mængde og 2 gange den molære mængde, i forhold til halogenidet. Heller ikke reaktionstemperaturen er underkastet nogen bestemt definition, men reaktionen gennemføres almindelig-5 vis ved en temperatur på mellem stuetemperatur og 200° C, fortrinsvis ved en temperatur på mellem 50 og 160° C. Reaktionstiden er almindeligvis mellem 1 og 50 timer, fortrinsvis mellem 5 og 15 timer.
Forbindelsen (1) fremstilles ifølge opfindelsen også 10 ved en fremgangsmåde som skitseret i det efterfølgende reaktionsskema 4.
Reaktionsskema 4 R3 0-A-C0N^ u 2 ff \ ^R p2
OH R^ \ R
frys + X’-A-CON^ u -> P|M
il 11
r-l R
(8) (9) (1) i I det ovenfor viste reaktionsskema har R3*, R2, R?, R^, j A og carbon-carbon-bindingen imellem 3- og 4- positionerne j
i carbostyril-skelettet samt stillingen af gruppen med form-10 len I
-O-A-CONv λ de samme betydninger som tidligere anført.
R i i X’ betegner et halogenatom, en alkansulfonyloxygruppe, en j arylsulfonyloxygruppe eller en aralkylsulfonyloxygruppe.
p »f i
R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en I
15 hydroxygruppe, og hydroxygruppen kan befinde sig i 5-, ! 6-, 7- eller 8- positionen i carbostyril-skelettet. Når der findes en hydroxygruppe i 5-, 6-, 7- eller 8- posi-
DK 151956B
u
OH
tionen i carbostyril-skelettet, betegner R et hydrogen- ptt atom eller en lavere alkylgruppe. Når alternativt R betegner en hydroxygruppe, indgår der ikke nogen hydroxy-gruppe som substituent i 5-> 6-, 7- eller 8- stillingen 5 i carbostyril-skelettet, idet der således sidder hydrogenatomer i disse stillinger.
Ifølge det ovenfor viste reaktionsskema 4 kan forbindelsen (l) ifølge opfindelsen opnås ved at omsætte et hydro-xycarbostyril-derivat med den almene formel (8) med et 10 alkanamid-derivat med den almene formel (9) i nærværelse af en basisk forbindelse.
Ved udførelsen af den i reaktionsskema 4 viste proces kan man anvende de samme reaktionsbetingelser, som anvendes i reaktionerne vist i reaktionsskemaerne 2 og 3. Som 15 eksempler på gruppen X’ i den almene formel (9) kan man nævne substitueret eller usubstitueret arylsulfonyloxy såsom phenylsulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, o-toluen-sulfonyloxy, 4-nitrophenylsulfonyloxy, 4-methoxyphenyl-sulfonyloxy, 3-chlorphenylsulfonyloxy, a- eller β-naph-20 thylsulfonyloxy eller lignende; samt substitueret eller usubstitueret aralkylsulfonyloxy såsom benzylsulfo-nyloxy, 2-phenylethylsulfonyloxy, 4-phenylbutylsulfonyloxy, 4-methylbenzylsulfonyloxy, 2-methylbenzylsulfonyloxy, 4-nitrobenzylsulfonyloxy, 4-methoxybenzylsulfonyloxy, 3-25 chlorbenzylsulfonyloxy, α-naphthylmethylsulfonyloxy, β- naphthylmethylsulfonyloxy eller lignende.
Hydroxycarbostyril-forbindelsen med den almene formel (8), som anvendes som udgangsmateriale, er en kendt forbindelse, mens alkanamid-forbindelsen med den almene formel 30 (9), som anvendes som et andet udgangsmateriale, enten kan være en kendt eller en hidtil ukendt forbindelse. Al-kanamid-forbindelsen med den almene formel (9) kan let fremstilles ved en metode, som skitseret i det efterfølgende reaktionsskema 5·
DK 151956 B
14
Reaktionsskema 5 i - ! /R3 R3 j X'-A-COOH + HN' h -^ X‘-A-COI< h XR XR4 i (10) (3) (9) j
X A
I det ovenfor viste reaktionsskema 5 har R , R , A og X* de samme betydninger som angivet i det foregående. Så- i ledes kan alkanamid-forbindelsen med den almene formel | 5 (9) opnås ved, at en forbindelse med den almene formel (10) omsættes med en amin med den almene formel (3)» idet man anvender en ordinær metode til dannelse af amidbindin ger. Når man gennemfører den ovenfor viste reaktion til dannelse af en amidbinding, kan man også anvende de reak-10 tionsbetingelser, som anvendes i processen vist i reaktionsskema 1. i
Blandt forbindelserne med den almene formel (1) er de forbindelser, som har en carbon-carbon-dobbelt binding : i imellem 3- og 4- positionen i carbostyril-skelettet, j 15 i stand til at eksistere i både lactam- og lactim- form, ; således som det fremgår af formlerne (la) og (Ib) i det i efterfølgende reaktionsskema 6. j
Reaktionsskema 6 ; i ! R3 R3 O-A-CON^ O-A-CON^ j.
VXR \ XR4 i R2 ΐ »V ^- ζΧ/ν . ! g 0 OH i (la)· (lb) 15
DK 151956 B
2 3 4 I det ovenfor viste reaktionsskema 6 har R , R , R , A og positionen af gruppen med formlen R3 -O-A-COIT de samme betydninger som defineret i det foregående.
5 Forbindelsen (1) fremstilles ifølge opfindelsen også ved en metode, som illustreret i det efterfølgende reaktionsskema.
Reaktionsskema 7 R3 E3 O-M-CON^ u O-A-CON^ h \ XR \ \ 2,M ^ \ p \ R -^ \ R2 ©Φ 0i\ n* i> (11) (1) I det ovenfor viste reaktionsskema 7 har R^", R^, R-^, R4, 10 A og carbon-carbon-bindingen imellem 3- og 4- positionerne i carbostyril-skelettet samt placeringen af gruppen med formlen -O-A-CONv de samme betydninger som defineret i det fo- ^R4 · 2”' regående. R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe 15 eller en gruppe med formlen 16
DK 151956B
R3 ! -O-M-CON^ (hvori B? og R^ har de ovenfor givne defini- tioner, og M er en umættet lavere alkylengruppe), og gruppen med formlen r3 -O-M-CON^ XR4 befinder sig i 5-, 6-, 7- eller 8- stillingen i carbo-5 styril-skelettét. Når en gruppe med formlen /R3 -O-M-CONC #, indgår som substituent i 5-» 6-, 7- eller 8- stillingen 2" * i carbostyril-skeléttet, betegner R et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe. Når R alternativt beteg-10 ner en gruppe med formlen r3 -O-M-CON^ , ΈΓ ’ findes der ikke' nogen substituenter i 5-, 6-, 7- eller 8-stilLingen, idet disse pladser er besat med hydrogenatomer.
I overensstemmelse med reaktionsskema 7 kan forbindelsen j 15 (l) ifølge opfindelsen fremstilles ved at reducere et car- j bostyr il-derivat med den almene formel (11).
Ved gennemførelse af reduktionen af forbindelsen (11) \ kan man anvende de ordinære reaktionsbetingelser, som benyttes ved reduktion af en umættet alkanforbindelse, til 20 opnåelse af den tilsvarende mættede alkanforbindelse. ;
Blandt disse reaktionsbetingelser kan man med fordel specielt anvende sådanne, som benyttes i katalytiske reduktioner. En katalytisk reduktion kan gennemføres ved anvendelse af en katalysator til hydrogenering af forbin-25 delsen (11) i et egnet opløsningsmiddel. Som eksempler 17
DK 151956 B
på katalysatorer lean nævnes de katalysatorer, som almindeligvis anvendes ved hydrogeneringsreaktioner, f.eks. platinkatalysatorér såsom findelt platin, platinoxid eller kolloidplatin, palladiumkatalysatorer såsom findelt palla-5 dium, palladium på carbon eller kolloidpalladium, rhodium-katalysatorer såsom asbestfyldt rhodium eller rhodium aluminiumoxid, rutheniumkatalysatorer, nikkelkatalysatorer . såsom Raney-nikkel eller nikkeloxid, samt coboltkata-lysatorer. Som eksempler på opløsningsmidler, der kan an-10 vendes ved reduktionen, kan nævnes lavere alkoholer såsom l methanol, ethanolt eller isopropanol, vand, eddikesyre, acetatestere, ethylenglyeol, ethere såsom tetrahydrofuran eller dioxan samt cycloalkaner såsom cyclohexan eller cyc-lopentan. Reduktionen kan gennemføres i en strøm af hydro-15 gengas under tryk eller ved atmosfæretryk, idet reduktionen fortrinsvis gennemføres under atmosfæretryk. Almindeligvis kan reduktionen gennemføres ved en temperatur på mellem stuetemperatur og omkring 100° C, fortrinsvis ved en temperatur på mellem stuetemperatur og 50° C. Al-20 mindeligvis er reduktionen tilendebragt i løbet af mellem 1 og 10 timer.
Under de ovnnævnte reduktionsbetingelser kan en umættet alkylgruppe blandt de under R1 definerede grupper, visse 3 4 af de under R-' og R definerede grupper samt dobbeltbin-25 dingen imellem 3- og 4- stillingen i carbostyril-skelettet reduceres i en vis udstrækning.
Forbindelserne med den almene formel (11), som anvendes som udgangsmaterialer i den i reaktionsskema 7 viste reaktion, er hidtil ukendte og kan fremstilles ved en frem-30 gangsmåde, som illustreret i det efterfølgende reaktionsskema .
DK 151956B
1·8
Reaktionsskema 8 2tf OH R^ R3 (8) R1 \ + X'-M-COH^ r3 \^(12) O-M-CON^ 4 \ R^m O-M-COOH * PlTl ^ (11) ^ f 0 R1 <3> (13) 1 2" 2" ’ 3 I det ovenfor viste reaktions skema 8· har R , R , R , R , Λ R , Μ, X* samt carbon-carton-Mndingen imellem 3- og Appositionen i carbostyril-skelettet de samme betydninger som defineret i det foregående. Gruppen r3 ; 5 -O-M-CON^ ^
R
som indgår som substituent, kan sidde i 5-> 6-, 7- eller 8- 2 Hl! positionen i carbostyril-skelettet. R betegner et hy- ; drogenatom, en lavere alkylgruppe eller en gruppe med j formlen -O-M-COOH (hvori M har samme betydning som de-10 fineret ovenfor). Gruppen med formlen -O-M-COOH kan sidde i 5-> 6-, 7- eller 8- positionen i carbostyril-skelettet.
Hvis en gruppe med formlen -O-M-COOH indgår som substi-— tuent i 5-, 6-, 7- eller 8- stillingen i carbostyril-ske- i
DK 151956B
19 2» it lettet, betegner R et hydrogenatom eller en lavere al- 2» ii kylgruppe. Når R alternativt betegner en gruppe med formlen -O-M-COOH, sidder der ikke nogen substituent i 5-> 6-, 7- eller 8- stillingen i carbostyril-skelettet.
5 Reaktionen imellem en hydroxycarbostyril-forbindelse med formel (8) og en forbindelse med den almene formel (12) vist i reaktionsskema 8 kan gennemføres ved en metode svarende til den i reaktionsskema 4 viste, og reaktionen imellem en forbindelse med den almene formel (13) 10 og en amin med formlen (3) i reaktionsskema 9 kan gennemføres ved en metode svarende til den i reaktionsskema 1 viste. Forbindelsen med den almene formel (12) kan let fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel X’-M-COOH (14) 13 hvori X* og M har de samme betydninger som tidligere anført, med en amin med den almene formel (3) ved en metode svarende til den i reaktionsskema 5 viste.
De forbindelser blandt forbindelserne med formel (l), som indeholder en syregruppe, kan let danne sålte med farmaceutisk acceptable basiske forbindelser, f. eks. metalhy-20 droxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calcium- hydroxid eller aluminiumhydroxid og alkalimetalalkohola-ter såsom natriummethylat eller kaliumethylat. De forbindelser med formel (l), som indeholder en basisk gruppe, kan let danne salte med almindelige farmaceutisk accep-25 table syrer, f. eks. uorganiske syrer såsom svovlsyre, salpetersyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre og lignende syrer.
De således ifølge opfindelsen opnåede forbindelser kan let isoleres og renses ved velkendte metoder såsom udfældning, 30 ekstraktion, omkrystallisation, kolonnechromatografi og præparativ tyndtlagschromatografi.
20
DK 151956B
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan enten indgives som de foreligger, eller de kan indgives i kombination med et konventionelt farmaceutisk acceptabelt bærestof, til dyr såvel som til mennesker. Der er ikke 5 lagt nogen specielle begrænsninger på indgivelsesformerne, og forbindelserne anvendes på en hvilken som helst ønsket enhedsform.
Blandt de egnede indgivelsesformer kan nævnes oral indgivelse i form af tabletter, kapsler, granulater og opløs-10 ninger samt parenteral indgivelse i form af eksempelvis injektioner. Doseringen af den aktive forbindelse er ikke underkastet nogen specielle definitioner og kan derfor udvælges inden for vide grænser, men for at opnå den ønskede farmakologiske virkning anbefales det, at man udvælger do-15 seringen inden for intervallet fra 0,06 til 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Det anbefales endvidere, at hver dosisenhed indeholder mellem 1 og 500 mg af den aktive forbindelse.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan formule-20 res til ønskede perorale præparater såsom tabletter, kapsler, opløsninger og lignende ved velkendte metoder. Til fremstilling af tabletter blander man en forbindelse ifølge opfindelsen med en farmaceutisk acceptabel excipiens såsom gelatine, stivelse, lactose, magnesiumstearat, talcum, ara-25 bisk gummi eller lignende, hvorefter blandingen formes til tabletter. Kapsler kan fremstilles ved, at man blander : en forbindelse ifølge opfindelsen med et inert, farmaceu tisk acceptabelt fyldstof eller fortyndingsmiddel, hvorefter man fylder blandingen på stive gelatinekapsler el-30 ler på bløde kapsler. Sirupper eller eliksirer kan fremstilles ved, at man blander en forbindelse ifølge opfindelsen med et sødestof såsom saccharose, et antiseptisk middel såsom methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoesyre, et farvestof, et krydderi og/eller andre egnede additiver.
DK 151956 B
21
Parenterale præparater kan ligeld.es fremstilles på kendt måde. I dette tilfælde opløser man en forbindelse ifølge opfindelsen i et sterilt flydende bærestof. Et foretruk-kent bærestof er vand eller saltvand. Flydende præparater, 5 som har den ønskede gennemskinnelighed, stabilitet og egnethed til parenteral anvendelse, kan opnås ved, at man opløser mellem ca. 1 og ca. 500 mg af den aktive forbindelse i en opløsning af polyethylenglycol, hvorved fås en opløsning med en molekylvægt på mellem 200 og 10 5000, og en sådan opløsning er opløselig i både vand og organiske opløsningsmidler. Det foretrækkes, at sådanne flydende præparater indeholder et smørende middel såsom natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvi-nylpyrrolidon, polyvinylalkohol eller lignende. De fly-15 dende præparater kan ligeledes indeholde baktericider og fungicider såsom benzylalkohol, phenol eller thimero-sal, og om nødvendigt kan de indeholde et isotonisk middel såsom saccharose eller natriumchlorid, et lokalbedøvende middel, stabilisatorer, puffere og lignende. For yderligere 20 at sikre stabiliteten kan man nedfryse de parenterale midler efter påfyldning og dehydratisering ved velkendte frysetørringsmetoder. Det frysetørrede pulver kan derefter omdannes til normal anvendelsesform umiddelbart før anvendelsen.
25 Resultaterne af farmakologiske forsøg med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen fremgår af det følgende.
Farmakologisk test 1
Forbindelsernes evne til at inhibere sammenhobning af blodplader måles ved hjælp af et AG-II aggregometer (for-30 handlet af Bryston Manufacturing Co.}. Blodprøven, som anvendes ved forsøget, er en blanding (1:9 v/v) af natriumcitrat og helt blod fra kaniner. Prøven separeres ved centrifugering i 10 minutter ved 1000 omdrejninger pr. minut til opnåelse af en plasma rig på blodplader (PRP).
DK 151956 B
22
Den således opnåede PRP skilles fra, og resten af prøven centrifugeres i yderligere 15 minutter ved 3000 omdrejninger pr. minut til opnåelse af en plasma med et ringe indhold af hlodplader (PPP). \ 5 Antallet af blodplader i PRP-prøven tælles ved Brecher-Clonkite-metoden, og PRP-prøven fortyndes med PPP til opnåelse af en PRP-prøve med en koncentration af blodplader på 300 000 plader pr. mm^ til brug ved den adeno-sindiphosphat-inducerede (ADP) aggregationstest. Der 10 fremstilles også en PRP-prøve med en blodpladekoncentra-tion på 450 000 plader pr. mm^ til brug ved den collageninducerede aggregationstest.
0,6 ml af den nævnte PRP-prøve sættes til 0,01 ml af en opløsning af en testforbindelse i en på forhånd fastlagt 15 koncentration, og blandingen anbringes i en termostat (37°C) i 1 minut. Derefter sættes 0,07 ml af en ADP-opløs-ning eller en collagen-opløsning til blandingen. Man bestemmer transmittansen af denne blanding, og ændringen i i transmittansen registreres ved anvendelse af aggregome-20 teret ved en omrøringshastighed på 1100 omdrejninger pr.
minut. I denne test anvendes Auren-Beronal-puffer (pH 7,35) j til fremstilling af ADP-opløsningen eller collagen-opløs- j ningen. ADP-opløsningen indstilles til en koncentration j på 7)5 x 10 M, og collagen-opløsningen fremstilles ved j 25 triturering af 100 mg collagen med 5 ml af den nævnte j i puffer, idet supematanten anvendes som collagen-induce- : j rende middel. Som kontrol for henholdsvis den ADP-indu- j cerede aggregationstest og den collagen-inducerede aggre- ; gationstest anvendes acetylsalicylsyre. Den inhiberende j 30 virkning på blodpladeaggregationen måles som den procent- j vise inhibering i forhold til aggregationshastigheden af \ kontrolprøveme. Aggregationshastigheden beregnes af den følgende formel:
Aggregationshastighed = ^ ~ ^ x 100
DK 151956B
23
hvori a: transmittans af PRP
bi transmittans af PRP indeholdende en testforbindelse og en aggregations-inducerende forbindelse 5 c: transmittans af PPP.
Den inhiberende virkning af de afprøvede forbindelser på den collagen-inducerede aggregation af blodplader fra kaninblod fremgår af tabel 1, og en sådan virkning på den ADP-inducerede aggregation fremgår af tabel 2. De afprø-10 vede forbindelser er følgende:
Afprøvede forbindelser
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen (nr. 1-23)
Nr.
1. 6-(3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino- carbonyl]propoxy]carbostyril 15 2. 6-(3-[N-ethyl-N-(3-pyridylmethyl)amino- carbonylamino]propoxy] carbo styril 3 · 6-{3-[N-ethyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl]- propoxy] carbostyril 4. 6-{3-[N-methyl-N-(2-f urylmethyl)aminocarbonyl]- 2 0 propoxy]carbo styril 5. 6-{3-[N-methyl-N-(2-thienylmethyl)aminocarbonyl ]propoxy]carbo styril 6. 6-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]propoxy}carbostyril 25 7· 6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl- aminocarbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 8. 6-{4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 9. 6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclooctylamino- 30 carbonyl]butoxy}carbostyril 10. 6-{3-[N-(2-benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylamino- carbonyl]propoxy]carbostyril
DK 151956 B
24 11. 6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-phenylamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 12. 6-[4-[N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino carbonyl]butoxy] -3,4-dihydro carbo styril 5 13. 6- (4- [N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-tetrahydropyranyl- methyl)aminocarbonyl]butoxy]-3»4-dihydrocarbostyril j 14. 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]- j carbostyril ! 15. 6-[3-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]- ; 10 3 j 4-dihydro carbo styril 16. 6-[3-(4-phenyl-l-piperidylcarbonyl)propoxy]-carbostyril 17. 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbo styril 15 18. 6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)- propoxy] - 3 >4-dihydrocarbo styril 19. 6-{3-[N—(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)- aminocarbonyl]propoxy}carbostyril ; 20. 6-{*4- [N- (2-hydroxyethyl) -N- (β-3,4-dimethoxy- i 20 phenethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril ] 21. 6-{4-[N-(3-acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydro- \ pyranylmethyl)aminocarbonyl]butoxyj-3 > 4-di- j hydrocarbostyril ! 22. 6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylamino carbonyl]- j 2 5 butoxy]-3 j 4-dihydrocarbo styril j 23. 6-{4-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino- j carbonyl]butoxy]carbo styril j
Kendte forbindelser (sammenligningsforbindelser) nr. 24 - 69 i
Nr. i 24. 6-[3-[N-methyl-N-(2-methylcyclohexyl)amino- 3 0 carbonyl]propoxy} carbo styril 25. 6- £3-[N-methyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)amino-carbonyljpropoxy}carbo styril 26. 6- {3-[N-methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)amino-carbonyljpropoxy]carbostyril
DK 151956 B
25 27. 6- {3- [N-methyl-N- (2-31, 4' -dimethoxyphenylethyl) -aminocarbonyl]propoxy} carbo styril 28. 6- [ 3- (N- cy clohexyl-N-benzylamino carbonyl) -propoxy]carbo styril 5 29. 5-chlor-6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylamino- carbonyl)propoxy]carbo styril 30. 6- [3- [N-cyclohexyl-N- (2-chlorcyclohexyl) -amino-carbonyljpropoxyj - 3,4-dihyd.ro carbo styr il 31. 6-[2-hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino- 10 carbonyl)propoxy]carbostyril 32. 6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]carbostyr il 33. 8-hydroxy-5-[3-(N-methyl-N-cyclohexylamino-carbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo styril 15 34. 6-{3-[N-benzyl-N-(2-3*,4’-dimethoxyphenyl ethyl )aminocarbonylJpropoxy}»3 > 4-dihydrocarbostyril 35. 6,8-dichlor-5-[3-(N-ethylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo styril 36. 6-[3-(N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]- 20 carbostyril 37. 6-[3-(N-allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3 j 4-dihydrocarbo styril 38. 6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3»4-dihydrocarbostyril 25 39. 6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)- propoxy]carbo styril 40. 6-[3-(N-cyclohexylanilinocarbonyl)propoxyΙο arbo styr il 41. 6-[3-(N,N-dicyclohexylaminocarbonyl)propoxy]- 30 3,4-dihydrocarbostyril 42. 6-[3-(anilino carbonyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril 43. 6-[3-(N-ethylanilinocarbonyl)propoxy]-carbostyril 35 44. 6-[3-(o,o-dichloranilinocarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril 45. 6-[4-(N-butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)- butoxv1-3.4-dihvdrocarbo stvril
DK 151956 B
26 46. 5- [ 3- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 47. 6-[3-(N,N-diphenylaminocarbonyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril 5 48. 6-(l-ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydro- : carbostyril 49. 6-(1-ethoxycarbonylethoxy)carbo styril 50. l-methyl-6-(l-ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbo styril 10 51. 7-(l-ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 52. 6-(3-ethoxycarbonylpropoxy) - 3, 4-dihydro carbo-styril 53. 6-(1-amyloxycarbonylethoxy)-3, 4-dihydrocarbo-styril 15 54. 6-(1-isopropoxycarbonylethoxy)carbostyril 55. 5-(3-ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydro-carbostyril 56. 6-(3-amyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydro- carbostyril ;
20 57. 6-(3-ethoxycarbonylpropoxy)carbostyril I
58. 6-(6-ethoxycarbonylhexyloxy)-3,4-dihydro- j carbostyril |
59. 6-(6-carboxyhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril I
60. 8-(l-ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril I
25 61. 6-(l-methyl-l-carboxyethoxy)-3,4-dihydro- I
carbostyril | 62. 6-(3-carboxypropoxy)carbostyril ! 63. 6-(3-cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydro- ! carbostyril j 50 64. 6-(N-isopropylaminocarbonylethoxy )-3,4- ; dihydrocarbostyril ! 65. 6-(morpholinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydro- j carbostyril i 66. 5-(N,N-dimethylaminocarbonylmethoxy)-3,4-dihydro- 35 carbostyril 67. l-ethyl-5-[3-(N-benzylaminocarbonyl)propoxy]- 3.4- dihydro carbo styril 68. 6-[3-(N-propylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]- 3.4- dihydrocarbo styril TABEL 1
DK 151956 B
27
Inhiberende virkning af carbostyril-derivater på collagen-induceret aggregation i kanin-biodplader
Koncentration af opløsningen af Test _te stf orbindel se forbin- 10“4 10“5 10“6 10"7 delse nr. mol mol mol mol 1 100 % 100 % 100 % 60,1 % 2 100 82 7,2 3 100 100 14 4 92,5 35,8 4,0 5 85,7 30,7 6 100 48,1 3,8 7 100 100 13,3 8 100 100 10,2 9 100 100 100 43,2 10 100 100 100 56,7
Forbindelser 11 100 100 33,9 fremstillet 12 100 100 10,3 - 13 100 81,7 5,2 ifølge opfin- 14 100 100 31,0 delsen 15 100 98,8 24,6 16 100 40,8 7,7 17 100 37,8 3,4 18 100 45,6 15,2 19 100 95,3 47,5 20 100 82,6 29,2 21 100 82,9 34,2 22 100 49,2 16,1 23 100 100 90,5 67,0 24 -% 100,0% 100,0% 21,1% 25 - 100,0 89,7 26 90,8 84,8 61,9 TABEL 1 (fortsat) 28
DK 151956B
27 82,9 46,5 19,2 28 - 91,8 88,4 30,6 29 100,0 53,3 12,3 30 91,5 89,9 50,3 31 85,5 86,8 2,9 32 100,0 100,0 100,0 11,2 33 91,8 29,3 34 88,1 75,8 28,1 35 82,6 65,2 33,8 36 87,5 45,8 23,3 37 82,4 42,3 15,7 38 94,0 92,6 34,1 39 - 90,5 90,2 57,0 40 91,5 53,8 16,7 41 87,5 59,4 50,0 42 93,8 17,4 43 91,3 76,3 43,2
Kendte 44 95,1 27,6 - - forbindelser 45 85,6 78,5 28,7 (reference- 46 76,5 58,7 13,5 - j forbindelser) 47 82,7 43,5 15,5 - i 48 71 20 2 49 67 12 -6 50 36 0 51 2 _8 i 52 92 38 8 - ;
53 88 8 0 - I
54 55 25 3 j 55 90 8 5 ! 56 48 22 6 ! 57 100 86 18 ' 58 31 13 6 - 59 15 14 2 - 60 5 2 61 5 3 0 TABEL 1 (fortsat) 29
DK 151956 B
62 28 15 0 - 63 12 8 0 - 64 17 0 0 65 5 0 0 - 66 27 13 0 - 67 7 0 0 - 68 12 5 0 - 69 65 9 7 - TABEL 2
Inhiberende virkning af carbostyril-derivater på ADP-induceret aggregation i kanin-blodplader
Koncentration af opløsningen af ipes^_ _testforbindelse__ forbin- 10"4 10"5 10"6 10"7 delse nr. mol mol mol mol 1 100 % 86 % - 45 % - % 2 100 82 7,2 3 100 31 10 •4 85,7 15,7 5 100 54,7 7,1 6 75 24,6 14,7
Forbindelser 7 100 64,3 18,6 fremstillet 8 100 72,1 12,2 ifølge op- 9 100 84,9 40,1 5,6 findelsen 10 100 80,7 42,6 7,1 11 100 49,5 22,4 12 100 40,2 8,3 13 100 30,1 5,3 14 100 87,7 15,7 15 100 100 25,8 16 100 27,9 4,9 TABEL 2 (fortsat)
DK 151956 B
30 17 100 25,1 4,3 - j ' ' 18 100 42,1 7,0 19 100 63,2 12,0 20 100 73,2 28,8 21 100 60,6 18,6 22 100 63,2 28,8 23 100 100 91,9 40,4 24 100,0% 73,0% 42,4% 4,3% 25 - 90,3 54,3 26 91,5 75,0 20,8 27 70,4 16,1 6,9 28 - 90,7 61,2 18,9 29 87,2 5,4 30 89,8 82,9 38,4 31 91,7 41,1 32 92,8 70,4 5,8 33 53,9 18,4 - - 1 34 87,5 12,5 16,9
Kendte - 35 71,7 33,8 12,7 forbindelser 36 39,6 24,8 18,0 (reference- 37 41,3 25,7 15,1 forbindelser 38 88,3 26,8 10,8 39 - 91,7 62,1 32,8 40 82,5 38,7 12,3 - ί 41 86,4 37,5 12,6 42 24,6 16,2 - 43 82,5 31,7 13,5 44 36,8 5,3 45 71,5 32,7 10,5 46 73,6 26,1 8,7 - 47 43,2 22,3 13,4 48 57 25 5 49 86 54 -6 - 50 36 0 TABEL 2 (fortsat)
DK 151956 B
31 51 -18 14 52 100 97 10 53 100 79 20 54 74 38 7 - 55 65 18 2 - 56 82 58 0 - 57 100 90 25 58 37 15 10 59 13 8 7 60 3 - 11 61 /LO 5 3 - 62 52 23 5 - 63 28 16 7 - 64 18 13 7 - 65 13 6 0 - 66 22 17 8 67 14 6 0 - 68 32 17 9 - 69 7 0 -
FarmaIcologisk test 2
Den obstruktive virkning over for cyclisk AMP-phosphor-diesterase blev målt i overensstemmelse med den aktivitetsbestemmelsesmetode, som er beskrevet i "Biochimica et Biophysica Acta", Vol. 429, pp. 485 - 497 (1976) og 5 "Biochemical Medicine", Vol. 10, pp. 301 - 311 (1974).
Dvs., at man til bestemmelse af den obstruktive virkning over for cyclisk ÅMP~phosphordiesterase sætter 10 ml af en opløsning, som er opnået ved at sætte 1 mmol MgCl2 til 50 mmol tris-saltsyrepuffer med pH 7>4» til blod-10 pladerne. Disse blodplader er opnået ved yderligere at centrifugere det ovenfor nævnte kanin-PRP ved 3000 omdrejninger pr. minut i 10 minutter og derefter findele
DK 151956 B
32 i de suspenderede blodplader ved hjælp af en homogenisator af "Teflon potter" type. Denne behandling blev- efterfulgt af to gange nedfrysning og optøning og en nedbrydning i 300 sekunder ved hjælp af supersoniske bølger (200 Watt).
5 Efter yderligere 60 minutters centrifugering med en cen trifugalkraft på 100 000 G blev supernatanten taget fra til anvendelse som råenzymopløsning.
10 ml af denne rå pufferopløsning blev overført til en 1,5 x 20 cm DEAE-cellulose-kolonne, som på forhånd var 10 blevet behandlet med 50 mM tris-acetatpuffer (pH 6,0) ef terfulgt af udvaskning og eluering med 30 ml 50 mM tris-acetatpuffer. Denne pufferopløsning blev underkastet en eluering med lineær gradient ved hjælp af 0 til 0,5 mol natriumacetat-tris-acetat-puffer (total mængde eluat: 15 300 ml). Gennemstrømningshastigheden var 0,5 ml/minut, og der blev udtaget 5 ml af hver fraktion. Denne operation gav en fraktion, som har en lav aktivitet på mindre i end 2 n mol/ml/minut ved en høj (100 jomol) koncentration af cyclisk AMP-substrat, og som har en høj aktivitet på 20 mere end 100 p mol/ml/minut ved en lav (0,4 jumol) kon centration af cyclisk AMP-substrat. Denne fraktion benyttedes som cyclisk AMP-phosphordiesterase.
0,1 ml af en vandig opløsning af hver testforbindelse i en fastlagt koncentration blev blandet med 40 mmol tris-25 saltsyrepuffer (pH 8,0, indeholdende 50 jag okseserum- albumin og 4 mmol MgCD^), som indeholdt en på forhånd fastlagt mængde på 1,0 jamol cyclisk AMP (tritium-cyclisk AMP). 0,2 ml af denne blandede opløsning blev benyttet som substratopløsning.
30 0,2 ml af den ovenfor fremstillede cycliske AMP-phosphor- diesterase i en på forhånd fastlagt koncentration blev sat til substratopløsningen, og blandingen fik lov at reagere ved 30°C i 20 minutter, hvorved der dannedes tritium-5’- AMP ud fra tritium-cyclisk AMP.
DK 151956B
33
Reaktionssystemet blev derefter nedsænket i kogende vand i 2 minutter for at standse reaktionen, hvorpå reaktionsblandingen blev afkølet i isvand. Med henblik på at omsætte det dannede tritium-5'-AMP til tritiumadenosin til-5 sattes 0,05 ml (1 mg/ml) slangegift, der virkede som 5f-nucleotidase, og opløsningen fik lov at reagere ved 50°C i 10 minutter. Hele mængden af reaktionsopløsning blev derefter overført til en kationbytterkolonne (AG 500 ¥ x 4, 27 - 74 jam, fremstillet af Bio-Rad Co., kolonnestør-10 relse: 0,5 x 1,5 cm), og det dannede tritiumadenosin fik lov at samle sig. Det blev derefter vasket med 6 ml destilleret vand og elueret med 1,5 ml 3 N ammoniakvand.
Den samlede mængde eluent tilsattes 10 ml af et scintil-lationsmiddel af triton-toluen-type, og den dannede mæng-15 de tritiumadenosin blev målt på en væskescintillations- tæller til bestemmelse af phdsphordiesterase-aktiviteten.
På denne måde bestemtes værdien af phosphordiesterase-aktiviteten (Vs) af testforbindelserne i de respektive koncentrationer, og graden af phosphordiesterase-obstruk-20 tionen (målt i %) blev bestemt ud fra aktiveringsværdien (Vs) og kontrolværdien (Vc) (opnået ud fra vand, som ikke indeholdt testforbindelse) ved hjælp af den følgende formel:
Phosphordiesterase- _ Vc - Vs 1nn obstruktionsgrad (%) Vc
Som kontrol anvendtes den kendte forbindelse 1-methyl-25 3-isobutylxanthin. Resultaterne fremgår af tabel 3.
TABEL 3 i
DK 151956 B
34
Forbindelser IC^q (mol) 1 1,5 x 10”7 3 4,0 x 10"7
Forbindelser 4 6,0 x 10_g fremstillet ^ 5,2 x 10 ifølge, opfin- 1,2 x 10 j delsen ^ 2,5 x 10 j 14 5,2 x 10“8 j __15__4,0 x 10~8 ,!
26 6,6 x 10”9 I
Kendte 39 1,6 x ΙΟ”8 j forbindelser l-methyl-3- 7 isobutyl- 5,4 x 10”' j xanthin i
Farmakologisk test 3
De positive inotrope virkninger af de omhandlede nye i carbostyril-derivater blev afprøvet i overensstemmelse i med en metode beskrevet af M. Endoh og K. Hashimoto i j "American Journal of Physiology", Vol. 218, No. 5, maj j 5 1970, side 1459 - 1463, på følgende måde: | I]
Voksne bastardhunde af begge køn, som vejede fra 8 til j, 12 kg, blev bedøvet med natriumpentobarbital i en mængde j på 30 mg pr. kg legemsvægt ved intravenøs indgivelse. j
Efter endnu en intravenøs indgivelse, denne gang med na- [ li
10 triumheparin i en mængde på 1000 jig pr. kg legemsvægt, I
blev forsøgshundene aflivet ved åreladning. Hundendes j;
hjerter blev udtaget og øjeblikkelig anbragt i Locke’s opløsning, hvorefter den arterielle papillarmuskel blev J
udtaget med mellemliggende septum. Septalarterien blev 15 forsigtigt isoleret og forsynet med en polyethylenkanyle, ! hvorefter den blev afsnøret med tråd. De septalarterier, j som var forbundet med andet end den arterielle papillar- ; i- i i
DK 151956B
35 muskel, blev afsnøret med tråd. Derefter blev voksne bastardhunde, som tjente som donorer, og som vejede 18 til 27 kg, bedøvet med natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion) og yderligere behandlet med intravenøs indgivelse 5 af natriumheparin (1000 jig/kg). Den arterielle papillar- muskel blev gennemstrømmet med blod udtaget fra donorhundens halspulsåre, idet blodet ledtes igennem den med polyethylen-kanyle forsynede septalarterie ved hjælp af en Peristaric-pumpe. Gennemstrømningstrykket blev holdt konstant på 100 mmHg.
10 Derefter blev muskelen elektrisk stimuleret ved hjælp af en elektronisk stimulator via bipolære elektroder anbragt i kontakt med den interventiculære septum. Stimuleringsstyrken var 2 gange den minimale værdi, som giver synlig virkning, frekvensen var 2 Hz og pulsvarigheden var 2 millisekunder.
13 Den dannede isometriske koncentration blev målt ved hjælp af en kråftforskydnings-transducer. Blodstrømningen i kranspulsårene blev målt ved at bestemme den mængde blod, som ledtes til septalarterierne, ved hjælp af et elektromagnetisk flowmeter. Alle data blev optegnet ved hjælp af et grafisk ud- 20 skrivningsapparatur.
En opløsning indeholdende den forbindelse, som skulle afprøves, blev injiceret i septalarterien ved hjælp af en gummislange tilsluttet tæt ved polyethylenkanylen, og opløsningen blev injiceret i en mængde på 10 til 30 jil.
25 De opnåede resultater fremgår af tabel 4, hvori kontraktionsforøgelsen (%) er angivet som forholdet imellem kontraktionerne før og efter indgivelsen (injektionen) af opløsningen indeholdende testforbindelsen.
DK 151956B
36 TABEL 4 '
Forøgelse
Afprøvet forbindelse Dosering af inotropi (prøve nr.) (n mol) (%) 3 8,2 _30_34,5 10 10 4 100 62,5 30 38,7 ! 8 ! 100 89,4 j 10 38,9 ! 2 30 94,3 10 2,7 ! 17 30 51,4 :
Farmatologisk test 4
Den forøgede virkning på blodgennemstrømningen i hjernen blev bestemt ved en metode svarende til den metode, som er beskrevet i Journal of Surgical Research, Vol. 8, No. 10, pp. 475-481 (1968). En bastardhund (hankøn, vægt 12 - 20 kg) 5 blev fastgjort, liggende på maven, og bedøvet med 20 mg/kg i natriumpentobarbital. Hunden blev givet kunstigt åndedræt, ; således at respirationsfrekvensen kunne holdes på 20 gange ' pr. minut. Derefter blev kraniet blottet, og overfladen af ; kranieknoglen blev fjernet ved hjælp af en slibemaskine til ; i 10 blotlæggelse af den venøse sinus. Det venøse blod blev ud- i taget fra venerne ved hjælp af kanyler. Den venøse blodstrøm blev målt ved anvendelse af et elektromagnetisk flow- i meter, og derefter blev blodstrømmen målt ved dråbetælling, j idet man talte antallet af bloddråber i løbet af en 10 se-15 kunders periode. j i
DK 151956B
37
Den forøgende indvirkning på blodgennemstrømningen i hjernen blev beregnet ved at sammenligne antallet af bloddråber i 30 sekunders perioder før og efter indgivelsen af testforbindelsen, idet optællingen efter indgivelsen blev foretaget 5 på det tidspunkt, hvor forøgelsen var størst. Hver testforbindelse blev opløst i dimethylformamid og fortyndet med en fysiologisk saltopløsning, og indgivelsen foregik igennem en kanyle indsat i profundafemorali s-venen.
Som referenceforbindelse anvendtes papaverin.
10 De opnåede resultater fremgår af tabel 5.
TABEL 5
Forøgelse af blod-
Af prøvede forbindelser Dosering gennemstrømningen
Ong/kg) i hjernen (%) 1 100 89,8 4 300 64,2 5 100 43,5 7 300 80,2
Forbindelser 9 100 85,3 fremstillet 12 300 73,5 ifølge op- 13 30 98,9 findelsen 14 100 51,6 16 100 63,2 17 100 34,4
Reference Papaverin 1000 86,0
Farmakologisk test 5
Forbindelsernes hypotensive virkning blev målt ved at bestemme det maksimale blodtryk hos forsøgsdyrene ved en "Tail-cuff"-metode.
38' DK 151956
Der anvendtes følgende to typer forsøgsdyr: 1) Rotter med renoprival-hypertension af Goldblatt-type (RHR)
Voksne Wistar-hanrotter, som vejede 160-180 g, blev bedøvet 5 med ether, og den venstre nyrearterie blev blokeret ved hjælp af en sølvklemme med en indre diameter på 0,2 mm, medens den højre nyrearterie forblev uden indgreb. 4 uger efter operationen udvalgtes de rotter, som havde et maksimalt blodtryk på over 150 mmHg, til anvendelse som forsøgsdyr, og 10 man lod dyrene faste natten før forsøget.
2) Rotter med deoxycorticosteronacetat (DOCA)/saltvandshypertension (DHR)
Voksne Wistar-hanrotter med en legemsvægt på 150-170 g blev bedøvet med ether, og den venstre nyre blev udtaget. 1 uge 15 efter operationen injiceredes 10 mg/kg DOCA subcutant én gang om ugen, og en 1% vandig NaCl-opløsning blev givet som drikkevand. 5 uger efter operationen blev de rotter, som havde et maksimalt blodtryk på over 150 mmHg, udtaget j og anvendt som forsøgsdyr, og man lod dyrene faste natten 20 før forsøget. j
Hver testforbindelse blev indgivet oralt, og blodtrykket blev målt før indgivelsen samt 1, 2, 4, 6 og 8 timer efter i indgivelsen. De opnåede resultater fremgår af tabel 6. i
Blodtrykket blev målt ved anvendelse af et registrerings- ! i 25 apparatur (Rectihoriz type 8S, San-ei Instrument) og ;
Electrosthygmomanometer PE-300 (Macro Bio-systems, Houston, i Tex.).
i
DK 151956B
39
•S
,n to gra (MOD ·> MD CM <J\ - CM ΙΛΙΛ g·—I λλ O'” ^ O1· “ O-ø ooro h co <j-vd H cd in in •h +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 oj >,·ϋ cm m3 cn oo vo o <i--t cm <!· L rj «s 1%1S 1V#V ΛΛ #»Λ
+J.H vovo -4" CM <i-|O CM 1Ό cniA
•d cn in· o n cn in cno <r o
0 fl Η H CM H i—I i—1 ri CM CMCM
H S
P<H
fl) * s g g gg gg 1 1 g I s s Up Ip Sp S p h o ffi bo LTiin <]<! ία ia in IT\ ir\iA <d H is ®
aJ to H
JJ L CU
g «Η
cO
hO 'g fl ^ fl ,,_]£}{) Cu tiis! O O O O O O O O O O 'fl φ\ κλιό ιό ιό roro ιό ιό ιό ιό fl
cd bo CO
o s +3 S3 ® 1 Ή fl .ri o ^ d <H · ^
C, H
-P Φ fl ^ > η ω HH σ1σ> cmcm d S0i> HHHHd
M s S
ftfl fl Ή <H-H ft Ξ <; jD ^
DK 151956B
40 cm in •V tk ^·
SO
£ Η H ΟΊ ø S -H 4-1 4-1 f to o oo 00 ri 0)
<J- CM CM
I I i m m cm
Λ Λ VO * CM
HO - o 00 00 in - *H
£ Η H CM H - ~ „T *—* P ,1 0 vo m co H £ -p S 4-1 4-1 4-1 4-1 ,. ,. ,.,. g « •H 4-1 4-1 4-I4-I l> £
-P O <t Ο Ο -H
·. λ ^ λ Η 00 in C'-— ø Μ vo in -ti* oo -d- «· - - -P _ mm i m <f cr\ vo m h £ ii i cm i i m oø ø ^ i i S Ό bo . ^ -P ffi-S ri _ Λ l9 ® ri
MS 'd CD
+3 w £ CQ
^4 0 cm cm H S H
o ω ^ cm o m in 00 ·> vo 00 Η jsjh in - - m ·> ·· ...v <j- ·> h i> w >, o h Hin in h -i in is ό h oo η·η £ > 0 φ fco -P H S 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 -fl -Η 4-1 4-| S d VO T5 bi -H H £
OTJ-P <j- vo CM CM 00 00 CM O m -H
(—3 f—j cl *\ *v #> ·% *v »v #» ft ft ft ^-S · pr} ,Ω H <f CM IS <r CM m CM O Ό IS 03 0 !h ^ pq m m h -ti- i <|- Η H cm i møø <q -P £ II II I II I H -P +3 Η Η Φ Φ <H CQ : ¢4) hO Φ £ S «Η -H ® •Η Φ > H *Η Μ Ή T) X CO £ £
Cd p ffi © g £ > *d ; cd <d φ cd <[- vo £ -p £ . in vo t"-cri vo s vom con'd VO ·> *· -ti- - ~ - -Pocd ! £ hvo cjv h m n mm q m ω s -p \ S 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-| 4-| 4-1 4-| 4-1 £ £ ; •Η Φ Φ ! -P vo vo vo vo co -ti- o cm mis -H <d ,£ i ·. ·>. .· « - - "d cd CM 00 CM H -ti" -ti" O HH m 00 £ &0 £ ; CVl -ti" H -ti I m H CM CM I ffi o -P ! ii ii i ii i > _ -9 i h ri d
φ φ M
•d m i
ti Η Ή I
•η φ <d o S O S > £ ; ·- — CM ·» -ti" H O O O O s—x -H ffi : p-j ·* <j" ΛΛ ft Λ Λ ft OQ > HH VO H vo 03 03 00 IS -ti HTti Φ Φ £ Φ
S 4-1 4-1 4-1 4-| 4-1 Ή 4-1 4-| -Η 4-1 .¾ ·<4 -P
•ri CQ £ -P O O H CM 00 O O CM m in £ £ ?· ft ft ft ft *v*v ft ft λλ o Q £8 H s VO OH <t-m SO in CM feCHfl CM -ti H in I VO CM CM CMl I I I I I I I I g
DK 151956 B
41
Farmakologisk test 6 Akut toxicitet
Testforbindelserne blev indgivet oralt til mus, og forbindelsernes LDpjq (i mg/kg) bestemtes. Resultaterne fremgår af tabel 7: TABEL 7 LD50 (mg/kg)
Test- Hamnus forbindelse Oral indgivelse 1 > 1000 2 > 1000 3 > 1000 4 > 1000 5 > 1000 6 > 1000 7 > 1000 8 > 1000 9 > 1000 10 > 1000
Forbindelser frem- ^ ^ ^qqq stillet ifølge 12 > 1000 opfindelsen 13 >1000 14 > 1000 15 > 1000 16 >1000 17 > 1000 18 > 1000 19 > 1000 20 >1000 21 > 1000 22 > 1000 23 > 1000
DK 151956 B
42
Farmakologisk test 7 (Undersøgelse af den forøgende indvirkning på hjerterytmen)
Voksne Wi star-hanrotter med en legemsvægt på 180-230 g 5 fastede i 24 timer. Elektrocardiogrammeme fra og med den anden induktionsperiode blev optegnet på en oscil-lograf. Hjerterytmen blev beregnet på basis af elektro-cardiogrammerne ved at optage disse flere gange over perioder på 10 sekunder. Efter at hjerterytmen udviste 10 en konstant værdi, svarende til, at rotterne var kommet i sedativ tilstand, blev hver af testforbindelseme indgivet oralt i mængder på 30 mg pr. kg legemsvægt i form af en suspension i arabisk gummi i en mængde på 5 ml pr. kg legemsvægt. 60 minutter efter indgivelsen blev hjerte-15 rytmen målt, og testforbindelsens indvirkning på hjerte rytmen blev beregnet. De opnåede resultater fremgår af tabel 8. Generelt er den gennemsnitlige hjerterytme hos en almindelig Wistar-hanrotte af størrelsesordenen ca.
320 slag pr. minut.
TABEL 8
Forøgende virkning på
Afprøvede forbindelser hjerterytmen (prøve nr.)_ (slag/min.)_
Blindprøve (ingen testforbindelse) + 0
Forbindelser fremstillet ! ifølge opfindelsen nr. 1 42 nr. 6 40 i nr. 14 32
Kendt forbindelse nr. 39 104
DK 151956 B
43
Farmakologisk test 8 I denne farmakologiske test anvendte man yderligere de følgende testforbindelser: 70. 6-3- N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamino- carbonyl propoxy -3,4-dihydrocarbostyril 5 71. 6- 4- N-(5-Propionyloxypentyl)-cyclohexylmethylamino- carbonyl butoxy -3,4-dihydrocarbostyril 72. 6-4- N-:(:2fHydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl butoxy -3,4-dihydrocarbostyril 73. 5-3- N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl 10 propoxy -3,4-dihydrocarbostyril
Idet man anvendte en metode svarende til den i farmakologisk test 1 beskrevne til at undersøge forbindelsernes evne til at inhibere sammenhobning af blodplader i kaninblod, bestemte man IC^q (koncentrationen, der giver 50% 15 inhibering) af testforbindelserne ved at anvende menneskeblod i stedet for kaninblod. Resultaterne er anført i tabel 9: TABEL 9
Testforbindelse nr. IC5q P^ adp” IC50 P^ kollagen- inauceret aggre- induceret aggre-_gering (^umol) gering Qumol)
Kendte forbindelser: (DE offentliggørelsesskrift nr. 2825048) 24 7,8 5,2 28 2,7 2,5 39 1,3 1,2
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 1 0,03 0,02 10 0,04 0,05 15 1,4 1,3 23 0,02 0,01 70 3 3 71 3 3 72 3 3 ΊΊ. β 7
DK 151956 B
44
Farmakologisk test 9
En voksen hund (bastard, vilkårligt køn), som vejede 10 -18 kg, blev bedøvet med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs indgivelse, og hunden blev fik-seret i rygstilling. Hunden fik respirationsluft i et vo-5 lumen på 20 ml/kg (18 slag pr. minut) ved hjælp af en respirator .
Hundens blodtryk blev målt (via en kanyle indført i den venstre halspulsåre) med en tryktransducer (model MPU-05,
San-ei Measuring Instruments Co., Ltd.), og hjertehastig-10 heden blev målt med et cardiotachometer (model T-149, Data Graph Co., Ltd.) udløst af blodets trykpuls.
Opløsningen af testforbindelsen blev indgivet gennem en kanyle indført i højre hoftevene. For at holde hunden bedøvet under forsøget indgav man 4 mg/kg natriumpentobarbital 15 i timen, og for at forhindre blodet i at koagulere indgav man 100 enheder/kg natriumheparin i timen. Begge disse indgivelser foregik intravenøst.
Testforbindelsen blev indgivet som en dimethylformamidop-løsning. Koncentrationen af opløsningen blev indstillet ; 20 således at den indgivne dosis af opløsningsmidlet blev holdt under 0,5 ml. Der anvendtes papaverin-hydrochlorid (Dai- j nippon Pharmaceutical Co., Ltd.), som blev fortyndet med 0,9% fysiologisk saltvand. Som en supplerende injektion ; indgav man 3 ml 0,9% fysiologisk saltvand. De fundne re- i 25 sultater fremgår af tabel 10: !
DK 151956 B
45 TABEL 10
Forøgelse i hjertehastighed (slag/minut)
Forbindelse nr. Dosering af testforbindelse (i.v.) 3 yug/kg 10 yug/kg 30 ^ug/kg 100 ^ug/kg
Kendte forbindelser: (DE offentliggørelsesskrift nr. 2825048) 24 7 17 31 37 39 5 14 27 35
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 1 5 5 12 17 14 0 4 10 10 15 0 0 6 14 70 0 0 5 11 71 0 0 6 13 73 0 0 3 11
Farmakologisk test 10
Hanrotter af Wistar-stammen (vægt 200-280 g) fastede i 18-24 timer. Rotternes hjertehastighed blev beregnet ud fra optegnede elektrocardiogrammer ved observationer i 10 sekunders intervaller (3-6 gange).
5 Da hjertehastigheden udviste en konstant værdi, der ikke oversteg 20 slag/minut, blev testforbindelsen indgivet o-ralt i form af en suspension i gummi arabicum. En halv time senere målte man hjertehastigheden og beregnede dennes stigningseffekt. Resultaterne er anført i den nedenstående 10 tabel: 46
DK 151956 B
| TABEL 11
Forøget hjertehastighed (slag/minut)
Testforbindelse: Dosering af testforbindelsen: 30 mg/kg, p.o.
Kendte forbindelser: (DE offentliggørelsesskrift nr. 2825048) 24 104 39 106
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 1 58 10 57 14 46 15 51 23 59 70 13 71 15 72 59 j 73 12
Det ses af de i tabel 10 og 11 anførte data, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen (testforbindelse nr.
1, 10, 14, 15, 23, 70, 71, 72 og 73) har en ringere grad 5 af bivirkninger i form af indvirkning på hjertehastigheden ; i end de fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2825048 kendte forbindelser (nr. 24 og 39).
! i i i i i
DK 151956B
47 I det følgende illustreres opfindelsen nærmere ved et antal eksempler, idet fremstillingen af udgangsmaterialerne illustreres ved referenceeksempler, hvorefter fremstillingen af de omhandlede forbindelser illustreres ved ek-5 sempler.
Referenceeksempel 1
Til 100 g cyclohexylamin sattes 41 g ethylenchlorid, og blandingen blev omrørt ved omkring 160°C i 10 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur tilsattes 100 ml 10N vandig natriumhydroxidopløsning, og 10 den organiske fase skiltes fra ved hjælp af en skille tragt. Derefter tørredes den organiske fase ved hjælp af Κ0Η, som derpå fjernedes ved filtrering. Modervæsken destilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 48 g N-(2-hydroxyethyl)cyclohexylamin i form af en olie-15 agtig substans. Kogepunkt: 132-135°C (18 mmHg).
Ved en metode svarende til den ovenfor beskrevne fremstilledes de følgende forbindelser angivet i referenceeksemplerne 2-19.
Referenceeksempel 2 20 N-(3-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin
farveløse pladeagtige krystaller smeltepunkt: 68,5 - 69,5°C
Referenceeksempel 3 N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamin 25 farveløse krystaller kogepunkt: 158 - 163°C/18 mmHg
Referenceeksempel 4 N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin farveløse krystaller 30 kogepunkt: 117 - 119°C/17 mmHg
DK 151956B
48
Referenceeksempel 5 N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclooctylamin farveløs væske kogepunkt: 98 - 103°C/0,1 mmHg 5 Referenceeksempel 6 N- (2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylamin farveløse krystaller kogepunkt: 131 - 133°C/12 mmHg
Referenceeksempel 7 10 N-(3-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin farveløs væske kogepunkt: 135 - 142°C/10 mmHg Referenceeksempel 8 N- (4-hydroxyhutyl)-N-cyclohexylmethylamin 15 farveløs væske kogepunkt: 158 - 160°C/12 mmHg
Referenceeksempel 9 N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin farveløs væske 20 kogepunkt: 138 - 145°C/10 mmHg
Referenceeksempel 10 N-(l-methyl-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexyl- ! methylamin | farveløse krystaller 25 kogepunkt: 120 - 126°C/10 mmHg ] i i
Referenceeksempel 11 | N-(5-hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylamin farveløs væske kogepunkt: 139 - l42°C/2 mmHg
DK 151956 B
49
Referenceeksempel 12 N-ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)amin farveløs væske kogepunkt: 69 - 71°C/10 mmHg 5 Referenceeksempel 13 N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)amin farveløs væske kogepunkt: 78 - 80°C/9 mmHg
Referenceeksempel 14 10 N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)amin farveløs væske kogepunkt: 96 - 98°C/10 mmHg Referenceeksempel 15 N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-15 methyl)amin farveløse krystaller kogepunkt: 136 - 138°C/ll mmHg
Referenceeksempel 16 N-(3-hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-20 methyl)amin farveløs væske kogepunkt: 150 - 155°C/ll mmHg
Referenceeksempel 17 3-[N-(2-hydroxyethyl)aminomethylJpyridin 25 lysegul væske kogepunkt: 134 - l42°C/0,2 mmHg
Referenceeksempel 18 N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylamin farveløs væske 30 kogepunkt: 114 - 118°C/0,4 mmHg
DK 151956 B
50
Referenceeksempel 19 N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamin farveløse krystaller kogepunkt: 122 - 125°C/12 mmHg 5 Referenceeksempel 20
Til 100 ml diethylether sattes 19 g y'-bromcrotonylchlorid, medens blandingen blev omrørt ved 0 - 10°C. Under omrøringen tilsattes dråbevis 25 g N-(2-hydroxyethyl)cyclohexylamin. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen 10 omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Reaktionsblandin gen extraheredes med ether, og etherextrakten blev vasket med 2N saltsyre, med en fortyndet vandig natrium-hydro gencarbonatopløsning mættet med natriumchlorid samt med vand i nævnte rækkefølge. Den organiske fase blev 15 tørret med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation. Herved opnåedes 17,5 g N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-y-bromcrotonamid som en olieagtig substans. Den kemiske struktur af produktet blev identificeret ved NMR-spektroskop! og ved elementar-20 analyse.
Referenceeksempel 21
Til 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 50 ml vand sattes 16 g 6-hydroxycarbostyril og 17 g kaliumcarbonat, medens blandingen blev omrørt ved stuetemperatur. Under omrø-25 ringen tilsattes dråbevis 31 g N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl )-^-bromcrotonamid. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i 3 timer, hvorefter den blev opkoncen- j treret. Til den herved opnåede rest sattes 500 ml chloro- j form, og blandingen vaskedes med vand, med en fortyndet 30 vandig natriumhydroxidopløsning og derefter igen med vand.
Den organiske fase koncentreredes, og den herved opnåede rest omkrystalliseredes fra methanol og vand, hvilket gav 6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-2- 5 i
DK 151956 B
propenyloxy]-carbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Den kemiske struktur af denne forbindelse blev identificeret ved NMR-spektroskopi og ved elementar-analyse.
5 EKSEMPEL 1
Til 100 ml dimethylformamid sattes 2,5 g 6-(3-carboxy-propoxy)carbostyril og 1,7 ml triethylamin. Ydersiden af reaktionsbeholderen, som indeholdt den ovenfor nævnte blanding, blev isafkølet, og der sattes dråbevis 1,4 ml 10 isobutylchlorformiat til blandingen under omrøring. Efter tilsætningen omrørtes i yderligere 30 minutter, og til reaktionsblandingen sattes 1,75 g N-(2-hydroxyethyl)cyclo-hexylamin, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i yderligere 3 timer.
15 Efter at reaktionen var forløbet til ende, blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og den herved opnåede rest blev extraheret med omkring 300 ml chloroform og vasket med en fortyndet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning, med vand, med fortyndet saltsyre og påny med 20 vand i nævnte rækkefølge. Chloroformen blev fjernet ved destillation, hvorved der opnåedes en rest, som blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og petro-leumsether, hvorved der opnåedes 1,9 g 6-f3-[N-(2-hydroxy-ethyl)-N-cyclohexylaminocarbonylJpropoxy}carbo styril i 25 form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 165 - 166°C.
EKSEMPEL 2
Til 100 ml chloroform sattes 2,5 g 6-(3-carboxypropoxy)- 3,4-dihydrocarbo styril og 1,65 g l,8-diazabicyclo[5,4>0]~ 30 undecen-7. Ydersiden af reaktionsbeholderen, som indeholdt den ovennævnte blanding, blev isafkølet, og der tilsattes dråbevis 1,5 ml isobutylchlorformiat under omrøring. Efter DK 151956 B i i 52 ! tilsætningen omrørtes i yderligere 30 minutter, hvorefter der sattes 2,0 g N-(2-hydroxyethyl)cyclohexylamin til reaktionsblandingen. Derpå blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i yderligere 2 timer. Efter at reaktionen 5 var forløbet til ende blev chloroformopløsningen af reaktionsproduktet vasket med henholdsvis fortyndet vandig natriumhydrogencarbonat, fortyndet saltsyre og vand.
Chloroformopløsningen blev tørret med vandfrit natriumsulfat, hvorefter chloroformen blev fjernet ved destil-10 lation, og den herved opnåede rest blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og petroleumsether, hvilket gav 2,1 g 6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 139 - l4l,5°C.
15 Ved en metode svarende til den i eksempel 2 beskrevne metode opnåedes de i eksemplerne 3-18 beskrevne forbindelser.
' ! EKSEMPEL 3 5- {3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino- 20 carbonyl]propoxy} -3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nåleformede krystaller Smeltepunkt: 130 - 131,5°C
EKSEMPEL 4 6- [3-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino- 25 carbonylJpropoxy]-3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nåleformede krystaller Smeltepunkt: 132 - 133°C
j
EKSEMPEL 5 I
6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclooctylamino- : 30 carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nåleformede krystaller Smeltepunkt: 104 - 107°C
DK 151956 B
53 EKSEMPEL 6 6-{3-[N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamino-c arbony1]propoxy]carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 201 - 203°C
EKSEMPEL 7 6-{3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 153 - 155°C
EKSEMPEL 8
6-{_4- [N- (2-hydroxypropyl) -N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy] -3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 120,5 - 122,5°C
EKSEMPEL 9
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse pulveragtige krystaller 20 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 10
6-[4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleformede krystaller 25 Smeltepunkt: 91 - 93°C
EKSEMPEL 11
6-£4-[N-(2-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyljbutoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse prismeformede krystaller 30 Smeltepunkt: 112,5 - 113,5°C
i 54
DK 151956 B
EKSEMPEL 12 6-{4- [N- (2-hydroxybutyl)-N-cyclopentylamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 1
5 Smeltepunkt: 102 - 103°C
EKSEMPEL 13 6- £4- [N- ( 2-hydroxybutyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 127 - 128,5°C
EKSEMPEL 14 6- [4- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-cyclohexyl-amino carbonyl ]butoxy} carbo styril i farveløse nåleformede krystaller '
15 Smeltepunkt: 138 - 140°C
EKSEMPEL 15 | 6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclooctylamino- i carbonyl]butoxy]carbo styril j
farveløse pulveragtige krystaller 20 Smeltepunkt: 86 - 89°C
EKSEMPEL 16 6- [5-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]pentyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 25 Smeltepunkt: 98 - 100°C
i ! EKSEMPEL 17 j 7- {3-[N-(3-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamino- j carbonyljpropoxyj-3,4-dihydrocarbo styril ' farveløse pulveragtige krystaller ! 30 Smeltepunkt: 140 - 142°C j i j 55'
DK 151956 B
EKSEMPEL 18 6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl ] butoxy} carbo styril
farveløse granulære krystaller 5 Smeltepunkt: 134 - 135°C
EKSEMPEL 19
Til 300 ml chloroform sattes 9,9 g 6-(3-carboxypropoxy)-carbostyril og 6,5 ml DBU. Ydersiden af reaktionsbeholderen, som indeholdt den ovennævnte blanding, blev is-10 afkølet, og der tilsattes dråbevis 5,7 ml isobutylchlor- formiat under omrøring. Efter tilsætningen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der dråbevis tilsattes 5,4 g 2-ethylaminopyridin. Derefter fik reaktionen lov at fortsætte i yderligere 5 timer under omrøring. 15 Reaktionsblandingen blev vasket med en fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand, hvorefter den blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silicagel (det anvendte opløsningsmiddel var en blanding af chloro-20 form og methanol i forholdet 20:1), og det opnåede e-luat blev koncentreret. Efter omkrystallisation fra methanol opnåedes 4,5 g 6-[3-[N-ethyl-N-(2-pyridyl)amino-carbonyljpropoxy]carbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 148 - 149°C.
25 Ved en metode svarende til den i eksempel 19 beskrevne opnåedes de i eksemplerne 20 - 40 angivne forbindelser: EKSEMPEL 20 6-{3-[N-ethyl-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxyj carbostyril 30 farveløse nåleformede krystaller
Smeltepunkt: 148 - 149°C
DK 151956 B
56 EKSEMPEL 21 6-{3-[N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino-carbonyljpropoxy}carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 169,5 - 171°C
EKSEMPEL 22 6-{3-[N-ethyl-N-(3-pyridylmethyl)amino-carbonyljpropoxy] carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt; 145 - 147°C
EKSEMPEL 23 6- { 3- [N-methyl-N- ( 2-furylmethyl) amino -carbonyljpropoxy}carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt; 125,5 - 127,5°C
EKSEMPEL 24
6-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)- J
amino carbonyl]propoxy} carbo styril i farveløse nåleformede krystaller j
20 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 25 '
6-{3-[N-methyl-N-(2-thienylmethyl)amino-carbonyljpropoxy]carbostyril I
farveløse nåleformede krystaller j
25 Smeltepunkt: 153,5 - 135°C
EKSEMPEL 26 · 6-(3-[N-methyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranyl- 1 methyl)amino carbonyljpropoxy} carbo styril j farveløse nåleformede krystaller j
30 Smeltepunkt: 133,5 - 135°C
DK 151956B
57 EKSEMPEL 27
6-{ 3- [N-methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl) -amino carbonyl]propoxy} carbo styril farveløse granulære krystaller 5 Smeltepunkt: 150 - 151,5°C
EKSEMPEL 28
6-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino carbonyl jpropoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse prismeformede krystaller 10 Smeltepunkt: 121,5 - 123,5°C
EKSEMPEL 29 5- [3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxy] -3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 130 - 131,5°C
EKSEMPEL 30 6- [N-ethyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl-methoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 82 - 84°C
EKSEMPEL 31 6-[5-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyljpentyloxy] carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 81 - 83°C
EKSEMPEL 32 8-[3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyljpropoxyj carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 115,5 - 117°C
DK 151956B
58 EKSEMPEL 33
6-[4-[N-ethyl-N-C 2-tetrahydropyranylmethyl)-amino carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 87 - 88,5°C
EKSEMPEL 34
6-{4-[N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino carbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 77 - 79,5°C
EKSEMPEL 35
6- [ 4- [N-butyl-N- ( 2-tetrahydropyranylmethyl) -amino carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 93,5 - 95,5°C
EKSEMPEL 36
6-[3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydro-pyranylmethylaminocarbonyl]propoxy] carbo styril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 175,5 - 177°C
EKSEMPEL 37
6- ( 4- [N- (2-hydroxyethyl) -N- (3-pyridylmeth.yl) -aminocarbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 80 - 82,5°C
EKSEMPEL 38
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy} -3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 117 - 118,5°C
DK 151956 B
59 EKSEMPEL 39
6-{4-[N-(3-hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 98,5 - 100°C
EKSEMPEL 40 6-[ 4-[N-(3-hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy) -3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 114 - 116°C.
EKSEMPEL 41
Til 100 ml dimethylformamid sattes 3,1 g 1-benzyl-6-(4-carboxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,7 ml tri-ethylamin. Ydersiden af reaktionsbeholderen, som inde-15 holdt den ovennævnte blanding, blev afkølet med is, og der tilsattes dråbevis 1,4 ml isobutylchlorformiat under omrøring. Efter tilsætningen fortsattes omrøringen i 30 minutter, hvorefter der til reaktionsblandingen sattes 1,75 g N-ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)amin, og om-20 røringen blev fortsat i 3 timer ved stuetemperatur. Ef ter at reaktionen var forløbet til ende, blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og den herved opnåede rest blev extraheret med omkring 300 ml chloroform og vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonat, med 25 vand, med fortyndet saltsyre og påny med vand i nævnte rækkefølge. Den herved opnåede rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silicagel (opløsningsmidlet var en blanding af chloroform og methanol i forholdet 20:1), og det opnåede eluat blev koncentreret til op-30 nåelse af 2,3 g l-benzyl-6-(4-[N-(2-tetrahydropyranyl- methyl)-N-ethylaminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbo-styril i form af en farveløs sirupsagtig substans.
DK 151956B
eo IR absorptionsspektrum: v/ cm-1 (rent): 1620, 1690
Grundstofanalyse (%):
Beregnet: C 75,29; H 8,28; N 6,06
Fundet: C 75,36; H 8,13; N 5,84.
5 EKSEMPEL 42
Til 400 ml chloroform sattes 5 g 6-(4-carboxybutoxy)- 3,4-dihydrocarbostyril og 3,2 g DBU. Ydersiden af reaktionsbeholderen, som indeholdt ovennævnte blanding, blev afkølet med is, og der tilsattes dråbevis 2,8 g 10 isobutylchlorformiat under omrøring. Efter tilsætningen fortsattes omrøringen ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorpå der sattes 3,9 g N-(3-hydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylamin til reaktionsblandingen. Reaktionen fik lov at forløbe i 3 timer. Efter at reaktionen var forløbet 15 til ende, blev reaktionsblandingen vasket med en IN vandig natriumhydroxidopløsning, med 10% saltsyre og med vand i nævnte rækkefølge. Derefter blev blandingen tørret ved hjælp af vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet blev fjernet ved filtrering, og det herved opnå-20 ede tørrede produkt blev koncentreret til opnåelse af en rest. Denne rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silicagel (det anvendte opløsningsmiddel var en blanding af chloroform og methanol i forholdet 40:1). Det opnåede eluat blev koncentreret og omkrystal-25 liseret fra ethylacetat og petroleumsether. Derved opnåedes 4,0 g 6- £4-[N-cyclohexylmethyl-N-(3-hydroxypropyl)-aminocarbonyljbutoxy} -3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 95 - 97°C.
Ved en metode svarende til den ovenfor i eksempel 42 be-30 skrevne metode fremstilledes de i eksemplerne 43 - 67 nævnte forbindelser som følger:
DK 151956B
61 EKSEMPEL 43 6-[N-(2-hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl-methoxy ]carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 162 - 165°C
EKSEMPEL 44 6-{3-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy]carbostyril
farveløse granulære krystaller 10 Smeltepunkt: 142,5 - 143,5°C
EKSEMPEL 45
6-[3-[N-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-N-cyclo-hexylmethylaminocarbonyl]propoxy]carbostyril farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 179,5 - 181,5°C
EKSEMPEL 46 6-£3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-butylaminocarbonyl]-propoxy}carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 20 Smeltepunkt: 153 - 154°C
EKSEMPEL 47 6-£3-[N-di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]-propoxy]carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 25 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 48 6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl]-butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 113 - 116°C
DK 151956 B
62 EKSEMPEL 49 6-(4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]-butoxy] -^^-dihydrocarbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 91,5 - 93°C
EKSEMPEL 50
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse pladeformede krystaller 10 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 51
6- [4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljbutoxy] -3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 119 - 120,5°C
EKSEMPEL 52
6-[4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 53 6-[4-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy]carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 107 - 109°C
EKSEMPEL 54' 6-[5-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]-pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril
farveløse pulverformige krystaller 30 Smeltepunkt: 93,5 - 95,5°C
DK 151956 B
63 EKSEMPEL 55 6-{3-[N-(2-benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJpropoxyJ carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 94 - 97°C
EKSEMPEL 56
6-{4- [N- (5-hydroxypentyl) -N-cyclohexylmethyl-aminocarbonylJbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 113,5 - 115°C
EKSEMPEL 57
6-[3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonylJpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 109 - 111°C
EKSEMPEL 58
6-{4-[N-(5-propionyloxypentyl)-N-cyclohexyl-methylamino carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 60 - 62°C
EKSEMPEL 59
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(β-3,4-dimethoxy-phenethyl)aminocarbonyl]butoxyJ carbo styril farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 78 - 81°C
EKSEMPEL 60
6-[4-[N-(3-acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonylJbutoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 64,5 - 66,5°C
DK 151956B
64 EKSEMPEL 61
6-£4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonyl]butoxy|-3,4-dihydrocarbo styril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 112 - 114°C
EKSEMPEL 62
6- £4- [N- ( 2,3-dihydroxypropyl) -N-cyclohexyl-methylaminocarbonyl ]butoxy} carbo styril farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 125 - 128°C
EKSEMPEL 63 6-£3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxyhexyl)-aminocarbonylJpropoxyjcarbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 15 Smeltepunkt: 220 - 224°C
EKSEMPEL 64 4-£3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy] carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 176 - 178°C
EKSEMPEL 65 4-methyl-6-£3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyljpropoxy}carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 171 - 173°C
EKSEMPEL 66- 1-ethyl-6-[4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonylJbutoxy]-3}4-dihydrocarbo styril farveløs sirupsagtig substans 30 Fysiske egenskaber: IR absorptionsspektrum: v) cm”1 (rent): 1620, 1670
DK 151956B
65
Grundstof analyse (%):
Beregnet: C 73,26; Η 9,56; N 6,33
Fundet: C 73,41; H 9,38; N 6,10 EKSEMPEL 67 5 Til 200 ml chloroform sattes 5,9 g l-allyl-6-(3-carboxy- propoxy)carbostyril og 3,2 g DBU. Ydersiden af reaktions-beholderen hlev afkølet med is, og til blandingen sattes dråbevis 2,8 g isobutylchlorformiat under omrøring. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i 1 time, og 10 der blev dråbevis sat 3,7 g N-cyclohexylpiperazin til reak tionsblandingen, hvorefter reaktionen fik lov at forløbe videre i 5 timer. Efter at reaktionen var forløbet til ende, blev reaktionsblandingen vasket med en 1% vandig natriumhydroxidopløsning og med vand, hvorefter den or-15 ganiske fase blev tørret med vandfrit natriumsulfat. Tør remidlet blev fjernet ved filtrering, og modervæsken blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silicagel (det anvendte opløsningsmiddel var en blanding af chloroform og methanol 20 i forholdet 30:1) til opnåelse af et eluat. Ud fra dette eluat opnåedes 4,2 g l-allyl-6-[3-(4-cyclohexyl-l-pipera-zinylcarbonyl)propoxy]carbostyril i form af en farveløs olieagtig substans.
IR ab sorptions spektrum: \) cm“‘L (rent): 1645, 16 0 25 Grundstofanalyse (%):
Beregnet: C 71,04; H 8,48; N 9,56
Fundet: C 70,95; H 8,61; N 9,72 EKSEMPEL 68
Til 200 ml chloroform sattes 5 g 6-(3~carboxypropoxy)-30 carbostyril og 3,2 g DBU. Ydersiden af reaktionsbehol deren blev afkølet med is, og der sattes dråbevis 2,8 g isobutylchlorformiat til blandingen under omrøring. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i yder- ι· DK 151956 Β 66 ligere 1 time, hvorefter der dråbevis tilsattes 3» 7 g N-cyclohexylpiperazin ved stuetemperatur. Reaktionen forløb videre i 5 timer. Efter fuldstændig omsætning blev reaktionsblandingen vasket med en 1% vandig natriumhydroxid-5 opløsning og med vand og derefter tørret med vandfrit natriumsulfat. Tørremidlet blev fjernet ved filtrering, og modervæsken blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silica-gel (anvendt opløsningsmiddel: en blanding af chloroform 10 og methanol i forholdet 30:1). Det opnåede eluat blev koncentreret, og resten blev omkrystalliseret fra vandig methanol til opnåelse af 4 g 6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazyl-carbonyl)propoxy]carbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 184,5 - 186°C.
15 På samme måde som beskrevet i eksempel 68 opnåedes de i eksemplerne 69 - 74 angivne forbindelser som følger: EKSEMPEL 69 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]carbostyril 20 farveløse nåleformede krystaller
Smeltepunkt: 202,5 - 203,5°C
EKSEMPEL 70 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo styril 25 farveløse nåleformede krystaller
Smeltepunkt: 182,5 - 183>5°C
EKSEMPEL 71 6-[3-(4-phenyl-l-piperidylcarbonyl)-propoxy]carbostyril 30 farveløse nåleformede krystaller
Smeltepunkt: 190 - 191°C
DK 151956 B
67 EKSEMPEL 72 6-[3-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]carbo styril
farveløse prismeformede krystaller 5 Smeltepunkt: 174,5 - 175>5°G
EKSEMPEL 73 6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 133 - 134°C
EKSEMPEL 74 6-[3-(4-benzyl-l-piperidylcarbonyl)-propoxy]carbo styril farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 145 - 146°C.
EKSEMPEL 75
Til en blanding af 20 ml dioxan og 20 ml methylenchlorid blev sat 2,5 g 6-(3-carboxypropoxy)carbostyril og 1,3 g N-(2-hydroxyethyl)cyclohexylamin, og ydersiden af reak-20 tionsbeholderen blev isafkølet. Til blandingen sattes der efter dråbevis en opløsning af 2,1 g N,N*-dicyclohexyl-carbodiimid i 5 ml methylenchlorid, idet temperaturen holdtes i området fra 10 - 20°C under omrøring* Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i 3,5 timer 25 ved samme temperatur. De udfældede krystaller blev fil treret fra, og filtratet blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i 100 ml methylenchlorid, og den organiske fase blev vasket med 5% vandig saltsyre, 5% vandig natriumhydrogencarbonat 30 og vand i nævnte rækkefølge og derefter tørret med vand frit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation, og den opnåede rest blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og petroleumsether, hvor- 68’
DK 151956B
ved der opnåedes 1,1 g 6-{ 3- [N- (2-hydroxy ethyl) -N-cyclo-hexylaminocarbonyl]propoxy}carbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 165 - 166°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 75 opnåedes de i 5 eksemplerne 76 - 98 beskrevne forbindelser.
EKSEMPEL 76 6- {3- [N-ethyl-N- (2-pyridyl) aminocarbonyl ] -propoxy] carbo styril
farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 148 - 149°C
EKSEMPEL 77 6- f 3- [N-methyl-N- ( 3-pyridylmethyl) aminocarbonyl jpropoxy] -carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 169,5 - 171°C
EKSEMPEL 78 6-[3-[N-methyl-N-(2-furylmethyl) aminocarbonyl Jpropoxy}-carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 20 Smeltepunkt: 125,5 - 127,5°C
EKSEMPEL 79
6-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonylJpropoxy}-carbostyril farveløse granulære krystaller 25 Smeltepunkt: 150 - 151,5°C
EKSEMPEL 80 6-{3-[N-methyl-N-(2-thienylmethyl)aminocarbonyl Jpropoxy] -carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 133,5 - 135°C
DK 151956B
69 EKSEMPEL 81 5- {3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 130 - 131»5°C
EKSEMPEL 82 6- {5-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJpentyloxy}carbo styril
farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 81 - 83°C
EKSEMPEL 83
6-{3-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 132 - 133°C
EKSEMPEL 84
6-[4-[N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy} -3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 20 Smeltepunkt: 120,5 - 122,5°C
EKSEMPEL 85
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy} -3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 25 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 86
6-(4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]-3,4-dihydro carbo styril farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 91 - 93°C
DK 151956 B
70 EKSEMPEL 87
6-{4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]butoxy} -3,4-dihydrocarbo styril farveløse prismeformede krystaller 5 Smeltepunkt: 112,5 - 113,5°C
EKSEMPEL 88 6-[4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy}-carbostyril
farveløse pulverformede krystaller 10 Smeltepunkt: 127 - 128,5°C
EKSEMPEL 89 6-[4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]butoxy] - carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 138 - 140°C
EKSEMPEL 90 6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy] -carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 20 Smeltepunkt: 134 - 135°C
EKSEMPEL 91
6-[3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyljpropoxy}-carbo styril farveløse nåleformede krystaller 25 Smeltepunkt: 175,5 - 177°C
EKSEMPEL 92-
6-[4-[N—(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)amino carbonyl]butoxy}-3,4-dihydro carbo styril farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 117 - 118,5°C
71'
DK 151956B
EKSEMPEL 93
6-[4-[N-(4~hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl) amino carbonyl] butoxy] -3»4~dihyd.ro carbostyril farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 114 - 116°C
EKSEMPEL 94 6-[3-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carhonylJpropoxy] -carhostyril
farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 142,5 - 143»5°C
EKSEMPEL 95
6-[4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonyljbutoxy} -3,4-dihydrocarbo styril farveløse pulverformede krystaller 15 Smeltepunkt: 112 - 114°C
EKSEMPEL 96 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]carbo styril
farveløse nåleformede krystaller 20 Smeltepunkt: 202,5 - 203»5°C
EKSEMPEL 97
6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclo-hexyl ) aminocarbo nyl jpropoxy} -carbo styril farveløse pulveragtige krystaller 25 Smeltepunkt: 220 - 224°C
EKSEMPEL 98
6-(4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljbutoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse pulveragtige krystaller 30 Smeltepunkt: 123 - 125°C
kfaiM».
DK 151956 B
72 EKSEMPEL 99 I 200 ml methylenchlorid suspenderedes 2,4 g 6-(3-carboxy-propoxy)carbostyril, og til suspensionen sattes 2 ml py-ridin. Derefter tilsattes dråbevis 1,4 g thionylchlorid 5 under omrøring, medens indersiden af reaktionsbeholderen blev holdt ved en temperatur på mellem 0 og 20°C. Efter tilsætningen forløb reaktionen ved samme temperatur i yderligere 1 time under omrøring. Derefter sattes dråbevis 2 ml N-(2-hydroxyethyl)cyclohexylamin til reaktions-10 beholderen, og reaktionen forløb videre ved stuetempera tur i 4 timer under omrøring. Reaktionsblandingen blev vasket grundigt med en vandig opløsning af kaliumcarbonat, med vånd og med fortyndet saltsyre, hvorefter den blev tørret med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev 15 fjernet ved destillation, og den herved opnåede rest blev renset og isoleret ved kolonnekromatografi over silicagel. Den anvendte silicagel var "Wako C-200", og det anvendte opløsningsmiddel var en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 20:1. Produktet om-20 krystalliseredes fra chloroform og petroleumsether, hvorved der opnåedes 1,2 g 6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}carbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 165 - 166°C.
Ved en metode svarende til den i eksempel 99 beskrevne 25 metode opnåedes de følgende forbindelser som anført i eksemplerne 100 - 119.
EKSEMPEL 100 X, 6-{3-[N-ethyl-N-(2-pyridyl)amino carbonyl]- \ propoxy}carbostyril 3° x farveløse nåleformede krystaller
, Smeltepunkt: 148 - 149°C
\ \
DK 151956 B
73 EKSEMPEL 101 6-(3-[N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl]-propoxy} carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 169,5 - 171°C
EKSEMPEL 102 6- { 3- [N-methyl-N- (2-tetrahydrofurylmethyl.)*-aminocarbonylJpropoxy]carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 103 6- [3- [N-methyl-N- ( 2-thienylmethyl) amino-carbonylJpropoxy]carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 133,5 - 135°C
EKSEMPEL 104 6-{3-[N-(methyl-N-(2-furylmethyl)amino-carbonylJpropoxy] carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 20 Smeltepunkt: 125,5 - 127,5°C
EKSEMPEL 105
6—{3—[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJpropoxy} -3,4-dihydrocarbo styril farveløse prismeformede krystaller 25 Smeltepunkt: 121,5 - 123,5°C
EKSEMPEL 106
6-(3-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 132 - 133°C
DK 151956B
74 EKSEMPEL 107
6- [4- [N- ( 2-hydroxyethyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 108
6- {4- [N- ( 2-hydroxybutyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl ] butoxy] -3,4-dihydro cart o styril farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 91 - 93°C
EKSEMPEL 109
6- {4- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-cyclohexyl-aminocarbonylJbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 112,5 - 113,5°C
EKSEMPEL 110 6-[4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxyJ carbo styril
farveløse pulveragtige krystaller 20 Smeltepunkt: 127 - 128,5°C
EKSEMPEL 111 6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJbutoxy]carbostyril
farveløse granulære krystaller 25 Smeltepunkt: 134 - 135°C
EKSEMPEL 112
6-[3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydro-pyranylmethyl)aminocarbonyljpropoxy]carbo styril farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 175,5 - 177°C
DK 151956 B
75 EKSEMPEL 113
6- [4- [N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-tetrahydro-pyranylmethyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 117 - 118,5°C
EKSEMPEL 114
6-[4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3, 4-dihydroxycarbo styril farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 114 - 116°C
EKSEMPEL 115 6-(3-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxyj carbostyril
farveløse granulære krystaller 15 Smeltepunkt: 142,5 - 143,5°C
EKSEMPEL 116
6-[4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonyl]butoxy} -3,4-dihydrocarbo.styril farveløse pulverformige krystaller 20 Smeltepunkt: 112 - 114°C
EKSEMPEL 117 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy ]carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 202,5 - 203,5°C
EKSEMPEL 118 6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]propoxy}carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 220 - 224°C
DK 151956B
76 EKSEMPEL 119
6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy] -3,4-dihydrocarbo styril farveløse pladeformede krystaller 5 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 120 3,8 g 6-[3-(p-nitrophenoxycarbonyl)propoxy]carbostyril blev opløst i 40 ml dimethylformamid, hvorefter der tilsattes 1,6 ml N-(2-hydroxyethyl)cyclohexylamin. Reaktions-10 blandingen blev omrørt ved 60 til 70°C i 12 timer. Efter at reaktionen var forløbet til ende, blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og den herved opnåede rest blev renset ved kolonnekromatografi over silicagel. Den anvendte silicagel var "Wako C-200", og det anvendte op-15 løsningsmiddel var en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 20:1. De herved opnåede rå krystaller blev omkrystalliseret fra chloroform og petroleumsether til opnåelse af 1,3 g 6-(3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclo-hexylaminocarbonyl]propoxy}carbostyril i form af farve- 20 løse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 165 - 166°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 120 opnåedes de i eksemplerne 121 - 134 angivne forbindelser.
EKSEMPEL 121 6-(3-[N-ethyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl]-25 propoxy}carbostyril
farveløse nålelignende krystaller Smeltepunkt: 148 - 149°C
EKSEMPEL 122 6-13-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-30 aminocarbonyl]propoxy] carbostyril
farveløse granulære krystaller Smeltepunkt: 150 - 151,5°C
DK 151956 B
77 EKSEMPEL 123
6- [ 4- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy] -3,4-dihydro carbo styril farveløse prismelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 112,5 - 113»5°C
EKSEMPEL 124 6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 127 - 128,5°C
EKSEMPEL 125 6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy] carbostyril
farveløse granulære krystaller 15 Smeltepunkt: 134 - 135°C
EKSEMPEL 126
6-(3-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 132 - 133°C
EKSEMPEL 127
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy] -3,4-dihydrocarbo styril farveløse pulveragtige krystaller 25 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 128
6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 91 - 93°C
DK 151956B
78 EKSEMPEL 129 6-[3-(4-pheny1- 1-p ip er a ziny1c arbony1)propoxy]-carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 5 Smeltepunkt: 202,5 - 203»5°C
EKSEMPEL 130
6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse pladeagtige krystaller 10 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 131
6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydro-pyranylmethyl)aminocarbonyljpropoxy] carbo styril farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 175,5 - 177°C
EKSEMPEL 132
6-(4-[ N- (2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyljbutoxy]-3»4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 117 - 118,5°C
EKSEMPEL 133 6-{4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- |
methyl)aminocarbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril I
farveløse nålelignende krystaller 1 25 Smeltepunkt: 114 - 116°C j EKSEMPEL 134 6-{3-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxy}carbo styril
farveløse granulære krystaller 30 Smeltepunkt: 142,5 - 143,5°C
DK 151956B
79 EKSEMPEL 135
Til 100 ml ethanol sattes 2,7 g 6-(3-ethoxycarbonylpro-poxy)carhostyril, 0,5 g natriumethylat og 5 ml N-(2-hydroxyethyl)cyclohexylamin, og blandingen blev anbragt 5 i en autoklav under et tryk på 110 atmosfære ved en temperatur på 140 - 150°C i 6 timer. Efter at reaktionen var forløbet til ende, blev reaktionsblandingen afkølet og koncentreret under reduceret tryk. Den således opnåede rest blev opløst i 200 ml chloroform og vasket med 10 1% vandig kaliumcarbonat, med fortyndet saltsyre og med vand i nævnte rækkefølge. Derefter tørredes resten med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation, og den opnåede rest blev renset ved kolonnekromatografi over silicagel. Den anvendte silica-15 gel var "Wako C-200", og det anvendte opløsningsmiddel var en blanding af chloroform og methanol i volumenfor-holdet 20:1. De således opnåede rå krystaller blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og petro-leumsether, hvorved der opnåedes 0,9 g 6-[3-lN-(2-hydroxy-20 ethyl)-N-cyclohexylaminocarbonylJpropoxy} carbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 165 - 166°C.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 135 opnåedes de i eksemplerne 136 - 143 anførte forbindelser.
25 EKSEMPEL 136 6-(3-[N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl]-propoxy}carbostyril
farveløse nåleformede krystaller Smeltepunkt: 169,5 - 171°C
30 EKSEMPEL 137
6-[3-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl ] propoxy] -3 , 4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller Smeltepunkt: 132 - 133°C
DK 151956 B
:80· EKSEMPEL 138
6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 122 - 123»5°C
EKSEMPEL 139
6-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 91 - 93°C
EKSEMPEL 140 6-[4-[N-( 2-hydroxybutyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl] butoxy] carbo styril
farveløse pulveragtige krystaller 15 Smeltepunkt: 127 - 128,5°C
EKSEMPEL 141 6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy}carbo styril
farveløse granulære krystaller 20 Smeltepunkt: 134 - 135°C
EKSEMPEL 142
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy]-3,4-dihydro carbo styril farveløse nåleformede krystaller 25 Smeltepunkt: 117 - 118,5°C
EKSEMPEL 143 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 202,5 - 203,5°C
DK 151956B
81 EKSEMPEL 144
Til 50 ml dimethylformamid sattes 1,73 g 6-hydroxycarbo-styril, 1,8 g kaliumcarbonat og 0,5 g kaliumiodid. Blandingen blev opvarmet til 60 - 70°C under omrøring, hvor-5 efter 3,2 g N-(2-hydroxyethyl)-N-(4-chlorbutyryl)-cyclo- hexylamin tilsattes dråbevis. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen yderligere omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og den således opnåede inddampnings-10 rest blev opløst i 200 ml chloroform. Chloroformfasen blev vasket med fortyndet saltsyre, med 1% vandig natriumhydroxid og med vand i nævnte rækkefølge, hvorefter den blev tørret med vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet blev fjernet ved filtrering, og modervæsken blev koncen-15 treret. Den herved opnåede rest blev krystalliseret med petroleumsether. Krystallerne blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og petroleumsether, hvilket gav 0,5 g 6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}carbostyril. Smeltepunkt: 165 - 166°C.
20 På samme måde som beskrevet i eksempel 144 opnåedes de i eksemplerne 145 - 182 angivne forbindelser: EKSEMPEL 145 6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril 25 farveløse nåleformede krystaller
Smeltepunkt: 139 - l4l,5°C
EKSEMPEL 146 6- { 3- [ N-methyl-N- ( 3-pyridylmethyl) amino -carbonyl Ipropoxy] carbo styril 30 farveløse nåleformede krystaller ;
Smeltepunkt: 169,5 - 171°C
82-'
DK 151956B
EKSEMPEL 147 6-(3-[N-ethyl-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy]carbostyril
farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 148 - 149°C
EKSEMPEL 148
6-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyljpropoxy}-3,4-dihydro carbo styril farveløse prismeagtige krystaller 10 Smeltepunkt: 121,5 - 123,5°C
EKSEMPEL 149 6-{3-[N-ethyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonylj-propoxy]carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 15 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 150 6-(3-[N-methyl-N-(2-thienylmethyl)aminocarbonyl jpropoxy]carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 20 Smeltepunkt: 133,5 - 135°C
EKSEMPEL 151
6-[3-[N-methyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranyl-methyl)aminocarbonyljpropoxy] carbo styril farveløse nåleagtige krystaller 25 Smeltepunkt: 133,5 - 135°C
EKSEMPEL 152'
6-(3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyljpropoxy]carbostyril farveløse granulære krystaller 30 Smeltepunkt: 150 - 151,5°C
DK 151956B
83 EKSEMPEL .153 6-{3-[N-ethyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl]-propoxy]carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 5 Smeltepunkt: 145 - 147°C
EKSEMPEL 154 6-{3-[N-methyl-N-(2-furylmethyl)aminocarbonyl]-propoxy] carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 125,5 - 127,5°C
EKSEMPEL 155 6-[3-[N-methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocarbonylJpropoxy]carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 156 5- {3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 130 -'131,5'°C
EKSEMPEL 157 6- [N-ethyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl-methoxy]-3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 82 - 84°C
EKSEMPEL 158
6-[5-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]pentyloxy]carbo styril farveløse nåleagtige krystaller 30 Smeltepunkt: 81 - 83°C
DK 151956 B
84 EKSEMPEL 159 8-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyljpropoxy}carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 5 Smeltepunkt: 115>5 - 117°C
EKSEMPEL 160
6-{3-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleagtige krystaller 10 Smeltepunkt: 132 - 133°C
EKSEMPEL 161
6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclooctylamino-carbonyl)propoxy] -3 , 4-dihydrocarbo styril farveløse nåleagtige krystaller 15 Smeltepunkt: 104 - 107°C
EKSEMPEL 162 6- { 3- [N- (2-h.ydroxypropyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl jpropoxy] carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 201 - 203°C
EKSEMPEL 163 6-{3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxy}carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 25 Smeltepunkt: 153 - 155°C
EKSEMPEL 164
6- (4- [N- (2-h.ydroxypropyl) -N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleagtige krystaller 30 Smeltepunkt: 120,5 - 122,5°C
DK 151956 B
85 EKSEMPEL 165
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 16-6
6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydro carbo styril farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 91 - 93°C
EKSEMPEL 167
6-[4-[N- (2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-amino carbonyl]butoxy}-3,4-dihydro carbo styril farveløse prismeagtige krystaller 15 Smeltepunkt: 112,5 - 113,5°C
EKSEMPEL 168
6-(4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclopentylamino-carbonyl]butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleagtige krystaller 20 Smeltepunkt: 102 - 103°C
EKSEMPEL 169 6-[4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy}carbo styril
farveløse pulveragtige krystaller 25 Smeltepunkt: 127 - 128,5°C
EKSEMPEL 170 6-[4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-amino carbonyl]butoxyJ carbo styril
farveløse nåleagtige krystaller 30 Smeltepunkt: 138 - 140°C
86 .
DK 151956B
EKSEMPEL 171 6-{4- [N- ( 2-hydroxybutyl) -N- cy do o ctyl amino -carbonyl]butoxy}carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 5 Smeltepunkt: 86 - 89°C
EKSEMPEL 172 6- [ 5- [N- (2-hydroxybutyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl]pentyl oxy] -3,4-dihydrocarbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 98 - 100°C
EKSEMPEL 173 7- {3-[N-3-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy] -3,4-dihydrocarbo styril
farveløse pulveragtige krystaller 15 Smeltepunkt: 140 - 142°C
EKSEMPEL 174 6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJbutoxy) carbostyril
farveløse granulære krystaller 20 Smeltepunkt: 134 - 135°C
EKSEMPEL 175
6-[4-[N-ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJbutoxy)-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleagtige krystaller 25 Smeltepunkt: 87 - 88,5°C
EKSEMPEL 176
6-{4-[N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]butoxy)-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleagtige krystaller 30 Smeltepunkt: 77 - 79,5°C
DK 151956 B ' 87 EKSEMPEL 177
6-[4-[N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleagtige krystaller 5 Smeltepunkt: 93,5 - 95,5°C
EKSEMPEL 178
6-(3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonylJpropoxy}carbo styril farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 175,5 - 177°C
EKSEMPEL 179
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonylJbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 80 - 82,5°C
EKSEMPEL 180
6-(4-[N—(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl )aminocarbonyl]butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 117 - 118,5°C
EKSEMPEL 181
6-{4-[N-(3-hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl) aminocarbonyl Jbutoxy} -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 98,5 - 100°C
EKSEMPEL 182
6-[4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl )aminocarbonylJbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 114 - 116°C
88'
DK 151956B
EKSEMPEL 183
Til 50 ml dimethylformamid sattes 1,9 g 1-benzyl-6-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril, 1,8 g kaliumcarbonat og 0,5 kalium-iodid. Blandingen blev opvarmet til 60 - 70°C under omrø-5 ring, hvorefter der dråbevis blev tilsat 3,4 g N-ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-5-chlorpentansyreamid, og reaktionsblandingen omrørtes ved samme temperatur i yderligere 4 timer. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, og den herved opnåede rest blev opløst 10 i 200 ml chloroform. Chloroformfasen blev vasket med fortyndet saltsyre, med 1% vandigt natriumhydroxid og med vand i nævnte rækkefølge, hvorefter den blev tørret med vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet blev fjernet ved filtrering, og modervæsken blev koncentreret, hvorefter 15 koncentrationsresten blev behandlet ved kolonnekromato grafi over silicagel under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 20:1. Der opnåedes 0,6 g 1-benzyl-6-(4-[N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-N-ethylaminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril i 20 form af en farveløs sirupsagtig substans.
IR absorptionsspektrum: 0 cm"1 (rent): 1620, 1690
Grundstofanalyse:
Beregnet: C 75,29; H 8,23; N 6,06
Fundet: C 75,41; H 8,33; N 6,21.
25 EKSEMPEL 184
Til 50 ml dimethylformamid sattes 1,6 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,4 g kaliumcarbonat og 0,5 g ka-liumiodid. Blandingen blev opvarmet til 60 - 70°C under omrøring, hvorefter der dråbevis blev tilsat 3,6 g N-30 (3-hydroxypropyl)-N-(5-chlorvaleryl)-N-cyclohexylmethyl- amin. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved samme temperatur i yderligere 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation, og den opnåede rest 89 '
DK 151956B
blev extraheret med 100 ml chloroform. Chloroformfasen blev vasket med 1% vandig natriumhydroxid, med fortyndet saltsyre og med vand i nævnte rækkefølge. Derefter blev den tørret med natriumsulfat. Tørringsmidlet blev fjernet 5 ved filtrering, og modervæsken blev koncentreret, hvorpå den således opnåede rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silicagel. Det anvendte opløsningsmiddel var en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 40:1. Eluatet blev koncentreret, og den opnåede 10 rest blev omkrystalliseret fra ethylacetat og petroleums- ether, hvorved der opnåedes 1,1 g 6-^4-[N-cyclohexyl-methyl-N-(3-hydroxypropyl)aminocarbonylJbutoxy)-3,4-di-hydrocarbostyril i form af farveløse nåleformede krystaller. Smeltepunkt: 95 - 97°C.
15 På samme måde som beskrevet i eksempel 184 fremstilledes de i eksemplerne 185 - 205 anførte forbindelser.
EKSEMPEL 185 6-[N-(2-hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl-methoxy]carbo styril 20 farveløse pulveragtige krystaller
Smeltepunkt: 162 - 165°C
EKSEMPEL 186 6-(3-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJpropoxy}carbo styril 25 farveløse nålef omede krystaller
Smeltepunkt: 142,5 - 143,5°C
EKSEMPEL 187 6-[3-[N-(2-hydroxyl-l-methylpropyl)-N-cyclo-hexylmethylaminocarbonylJpropoxyj-carbo styril 30 farveløse nålef omede krystaller
Smeltepunkt: 179,5 - 181,5°C
DK 151956B
90 EKSEMPEL 188 6- [ 3- [ N- (2-hydroxy ethyl) -N-butylamino carbonyl ] -propoxy}-carbo styril
farveløse nåleformede krystaller 5 Smeltepunkt: 153 - 154°C
EKSEMPEL 189 6-{3-[N-di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril farveløse nåleformede krystaller 10 Smeltepunkt: 122 - 125,5°C , EKSEMPEL 190 6-[4-[N-2-hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nåleformede krystaller 15 Smeltepunkt: 113 - 116°C
EKSEMPEL 191 6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbo styril
farveløse pulveragtige krystaller 20 Smeltepunkt: 91,5 - 93°C
EKSEMPEL 192
6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse pladeformede krystaller 25 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 193
6-{4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-amino carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nåleformede krystaller 30 Smeltepunkt: 119 - 120,5°C
91 '
DK 151956B
EKSEMPEL '194
6- [4- [N- (2-hydroxybutyl) -N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 195
6- [4- [N- (5-bydroxypentyl) -N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleagtige krystaller 10 Smeltepunkt: 113,5 - 115°C
EKSEMPEL 195
6-(3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleagtige krystaller 15 Smeltepunkt: 109 - 111°C
EKSEMPEL 197
6-(4-[N-(5-propionyloxypentyl)-N-cyclohexyl-methylamino carbonyl]butoxy} -3,4-dihydro carbo styril farveløse nåleagtige krystaller 20 Smeltepunkt: 60 - 62°C
EKSEMPEL 198
6-(4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(β-3,4-dimethoxy-phenethyl)aminocarbonyl]butoxy} carbostyril farveløse nåleagtige krystaller 25 Smeltepunkt: 78 - 81°C
EKSEMPEL 199
6-(4-[N-(3-acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxyj-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nåleagtige krystaller 30 Smeltepunkt: 64,5 - 66,5°C
DK 151956B
92 EKSEMPEL 200
6-[4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylamino carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 112 - 114°C
EKSEMPEL 201.
6-[4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonyl]butoxy]carbo styril farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 125 - 128°C
EKSEMPEL 202 6-[3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyljpropoxy]carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 15 Smeltepunkt: 220 - 224°C
EKSEMPEL 203 4-(3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJpropoxy}carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 20 Smeltepunkt: 176 - 178°C
EKSEMPEL 204 4-Me thyl- 6-^3- [N- (2-hydroxyethyl) -N-cyclohexyl-amino carbonyljpropoxy}carbo styril
farveløse nåleformede krystaller 25 Smeltepunkt: 171 - 173°C
EKSEMPEL 205 1-Ethyl- 6- [4- [N- ( 4-hydroxybutyl) -N-cyclohexyl-methylaminocarbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløs sirupsagtig substans 30 Smeltepunkt: - IR absorptionsspektrum: V cm’1 (rent): 1620, 1670
DK 151956B
93
Grundstofanalyse (%):
Beregnet: C 73,26; H 9,56; N 6,33
Fundet: C 73,42; H 9,41; N 6,21 EKSEMPEL 20.6 5 Til 100 ml isopropanol sattes 2,0 g l-allyl-6-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril og 1,8 ml DBU. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring, og der tilsattes 4,2 g 4-cyclohexyl-l-f-brombutylpiperazin. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen yderligere opvar-10 met under tilbagesvaling og omrøring i 8 timer, hvorpå den blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev ex-traheret med chloroform, og chloroformfasen blev vasket med IN vandig natriumhydroxid og med vand, hvorefter den blev tørret med vandfrit natriumsulfat. Tørrings-15 midlet blev fjernet ved filtrering, og modervæsken blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af et opløsningsmiddel bestående af en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 20:1. Der opnåedes 20 herved 3,5 g l-allyl-6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazinyl- carbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af en farveløs sirupsagtig substans.
IR absorptionsspektrum: V cm”·*" (rent): 1645, 1680
Grundstofanalyse (%): 25 Beregnet: C 71,04; H 8,84; N 9,56
Fundet: C 70,95; H 8,61; N 9,72 EKSEMPEL 207
Til 100 ml isopropanol sattes 1,6 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbo styril og 1,8 ml DBU. Blandingen blev opvar-30 met under 'omrøring og tilbagesvaling, og der tilsattes 4,2 g 4-cyclohexyl-l-y-brombutylpiperazin. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen yderligere opvarmet un- 94-
DK 151956 B
der tilbage svaling og omrøring i 8 timer, hvorpå den blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev extraheret med chloroform, og chloroformfasen blev vasket med IN vandig natriumhydroxid og med vand, hvorefter den blev tørret 5 med vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet blev fjernet ved filtrering, og modervæsken blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev behandlet ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af et opløsningsmiddel bestående af en blanding af chloroform og methanol i vo-10 lumenforholdet 20:1. Herved opnåedes 2,8 g 6-[3-(4-cyclo- hexyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 133 - 134°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 207 opnåedes de i 15 eksemplerne 208 - 213 anførte forbindelser.
EKSEMPEL 208 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 20 Smeltepunkt: 202,5 - 203>5°C
EKSEMPEL 209 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nåleagtige krystaller 25 Smeltepunkt: 182,5 - 183s5°C
EKSEMPEL 210 6-[3-(4-phenyl-l-piperidylcarbonyl)propoxy]-carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 190 - 191°C
95 EKSEMPEL 211 6-[3-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-carbostyril
farveløse prismeagtige krystaller 5 Smeltepunkt: 174,5 - 175,5°C
EKSEMPEL 212 6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]carbo styril
farveløse nåleagtige krystaller 10 Smeltepunkt: 184,5 - 186,0°C
EKSEMPEL 213 6- [ 3-(4-benzyl-l-piperidylcarbonyl )propoxy]-carbostyril
farveløse nåleagtige krystaller 15 Smeltepunkt: 145 - 146°C
EKSEMPEL 214 1,0 g 6-l3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- 2-propenyloxy]carbostyril blev opløst i 50 ml methanol, hvorefter der tilsattes 0,1 g 5% palladium.på carbon.
20 Blandingen blev katalytisk hydrogeneret ved stuetempera tur under atmosfæretryk i 5 timer. Da reaktionen var forløbet til ende, blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret ved destillation under reduceret tryk indtil tørhed. Den således opnåede rest blev 25 omkrystalliseret fra chloroform og petroleumsether. Her ved opnåedes 0,8 g 6-[3-[N—(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl ]propoxy}carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 165 - 166°C.
Ved en metode svarende til den i eksempel 214 beskrevne 30 metode opnåedes de i eksemplerne 21S - 250 anførte for- -bindeiser-;-——
DK 151956 B
96 EKSEMPEL 215 6-£ 3- [N-ethyl-N- (3-pyridyl) aminocarbonyl ] -propoxy]carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 148 - 149°C
EKSEMPEL 216 6- [ 3- [N-ethyl-N- ( 2-pyridyl) aminocarbonyl ] -propoxyf carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 148 - 149°C
EKSEMPEL 217 6- [ 3- [N-methyl-N- ( 3-pyridylmethyl) aminocarbonyl jpropoxy] carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 169,5 - 171°C
EKSEMPEL 218·.
6-[3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJpropoxy) carbostyril farveløse granulære krystaller 20 Smeltepunkt: 150 - 151,5°C
EKSEMPEL 219 8-[3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJpropoxy) carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 115,5 - 117°C
EKSEMPEL 220
6-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJpropoxy) -3,4-dihydrocarbostyril farveløse prismelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 121,5 - 123,5°C
97
DK 151956 B
EKSEMPEL .221 5- {3- [N- (2-hydroxy ethyl) -N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nålelignede krystaller 5 Smeltepunkt: 130 - 131,5°C
EKSEMPEL 222 6- [N-ethyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl-methoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril
farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 82 - 84°C
EKSEMPEL 22¾ 6-[5-[N-methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonylJpentyloxy]carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 81 - 83°C
EKSEMPEL 2.24 6-{3-[N-ethyl-N-(3-pyridylmethyl)amino-carbonyljpropoxy]carbo styril
farveløse nåleformede krystaller 20 Smeltepunkt: 145 - 147°C
EKSEMPEL 225 6-{3-[N-methyl-N-(2-tetrahydrof urylmethyl)-aminocarbonyljpropoxy}carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 226
6-[3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 139 - 141,5°C
* •98
DK 151956B
EKSEMPEL 227 5- [3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonylIpropoxy] -3,4-dihydro carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 130 - 131»5°C
EKSEMPEL 228 6- [3-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJpropoxy]-3»4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 132 - 133°0 EKSEMPEL 229
6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclooctylamino-carbonylJpropoxy] -3»4-dihydrocarbostyril farveløse pulveragtige krystaller 15 Smeltepunkt: 104 - 107°C
EKSEMPEL 230 6-{3-[N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJpropoxy]carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 201 - 203°C
EKSEMPEL 231 1 6-{3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonylJpropoxy]carbo styril
farveløse pulveragtige krystaller 25 Smeltepunkt: 153 - 155°C
EKSEMPEL 232'
6- ( 4- [N- (2-hydroxypropyl) -N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 120,5 - 122,5°C
DK 151956B
99 EKSEMPEL 233
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamine-carbonyl]butoxy)-3,4-dihydrocarbo styril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 234
6-[4- [N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 91 - 93°C
EKSEMPEL 235.
6- {4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse prismeagtige krystaller 15 Smeltepunkt: 112,5 - 113,5°C
EKSEMPEL 236
6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclopentylamino-carbonyl]butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 102 - 103°C
EKSEMPEL 237 6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]carbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 25 Smeltepunkt: 127 - 128,5°C
EKSEMPEL 238 6-[4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-M-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy]carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 138 - 140°C
DK 151956B
100 EKSEMPEL 239 6-[4- [N- (2-hydroxybutyl) -N-cyclooctylamino-carbonyl]butoxy] carbo styril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 86 - 89°C ! EKSEMPEL 240 6- ^ 5- [N- (2-hydroxybutyl) -N-cyclohexylamino-carbonylJpentyloxy]-3»4-dihydrocarbo styril
farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 98 - 100°C
EKSEMPEL 241 7- [3-[N-(3-hydroxypropyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxy} -3,4-dihydrocarbostyril
farveløse pulveragtige krystaller 15 Smeltepunkt: 140 - 142°C
EKSEMPEL 242 6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljbutoxy]carbostyril
farveløse granulære krystaller 20 Smeltepunkt: 134 - 135°C
EKSEMPEL 243
6-[4-[N-ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino carbonyl]butoxy} -3,4-dihydro carbo styril farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 87 - 88,5°C
EKSEMPEL 244
6-{4-[N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 77 - 79»5°C
DK 151956B
101 EKSEMPEL 245
6-(4-[N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyljbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyrii farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 93>5 - 95,5°C
EKSEMPEL 246
6-[3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydro-pyranylmethyl)aminocarbonyljpropoxy}carbostyril f airvelø se nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 175,5 - 177°C
EKSEMPEL 247
6- [4-[N- (2-hydroxyethyl)-N-(pyridylmethyl)~ aminocarbonyljbutoxy] - 3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 80 - 82,5°C
EKSEMPEL 248
6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonylJbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 117 - 118,5°C
EKSEMPEL 249
6- { 4- [ N- (3-hydroxypropyl) -N- (2-1 e trahydropy ranyl-methyl)aminocarbonylJbutoxy} -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 98,5 - 100°C
EKSEMPEL 250
6- [4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyljbutoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 114 - 116°C
DK 151956B
102 EKSEMPEL 251
Til 100 ml ethanol sattes 5 g 6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-2-butenyloxy]-3,4-di-hydrocarbostyril og 1 g 1% palladium på carbon. Blandin-5 gen blev katalytisk hydrogeneret under atmosfæretryk og ved stuetemperatur i 5 timer. Efter at reaktionen var forløbet til ende, blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret. Den herved opnåede rest blev omkrystalliseret fra ethylacetat og petroleums-10 ether, hvilket gav 4,2 g 6--[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclo- hexylmethylaminocarbonyl]butoxy} -3» 4-dihydrocarbostyril i form af farveløse pladelignende krystaller. Smeltepunkt: 123 - 125°C.
Ved en metode svarende til den i eksempel 25X beskrevne 15 metode opnåedes de i eksemplerne 252 - 270 angivne for bindelser.
EKSEMPEL 252 6-[N-(2-hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl-methyl]carbo styril 20 farveløse pulveragtige krystaller
Smeltepunkt: 162 - 165°C
EKSEMPEL 253 6-[3-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyljpropoxy] carbostyril 25 farveløse pulveragtige krystaller
Smeltepunkt: 142,5 - 143>5°C
EKSEMPEL 254 6-{3-[N-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-N-cyclo-hexylaminomethylcarbonyljpropoxy) carbostyril 30 farveløse nålelignende krystaller
Smeltepunkt: 179»5 - 181,5°C
DK 151956 B
103 EKSEMPEL 255 6-[3-[N-( 2-hydroxy ethyl) -N-butylamino carbonyl ] -propoxy]carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 153 - 154°C
EKSEMPEL 256 6-[3-[N-di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]-propoxy]carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 122 - 123,5°C
EKSEMPEL 257 6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-phenylamino carbonyl]-butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nålelignende krystaller 15 Smeltepunkt: 113 - 116°C
EKSEMPEL 258 6—{4—[N—(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 91,5 - 93°C
EKSEMPEL 259
6-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyljbutoxy] -3,4-dihydrocarbo styril farveløse pladelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 260
6-[4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril farveløse nålelignende krystaller 30 Smeltepunkt: 119 - 120,5°C
DK 151956B
104 EKSEMPEL 261 6-£4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylamino-
carbonyl ] buioxy] -3,4-cliliyclrocarbo s •tyril farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 123 - 125°C
EKSEMPEL 262 6-{ 4-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy}carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 10 Smeltepunkt: 107 - 109°C
EKSEMPEL 263
6-f 5-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylamino-carbonyl]pentyloxy}-3»4-dihydro carbo styril farveløse pulveragtige krystaller 15 Smeltepunkt: 93»5 - 95,5°C
EKSEMPEL 264 6-[3-[N-(2-benzoyloxy ethyl)-N-cyclohexyl-amino carbonylJpropoxy}carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 94 - 97°C
EKSEMPEL 265
6-{4-[N-(3-acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydro-pyranylmethyl)aminocarbonyl]butoxy} -3 , 4-dihydrocarbo styril farveløse nålelignende krystaller 25 Smeltepunkt: 64,5 - 66,5°C
EKSEMPEL 266
6-{4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonylJbutoxy}-3,4-dihydrocarbo styril farveløse pulveragtige krystaller 30 Smeltepunkt: 112 - 114°C
DK 151956 B
105 EKSEMPEL 267
6- [ 4- [N- ( 2,3-dihydroxypropyl) -N-cyclohexyl-methylamino carbonyl]butoxy}carbo styril farveløse pulveragtige krystaller 5 Smeltepunkt: 125 - 128°C
EKSEMPEL 268
6- { 3- [N- (2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxy-cyclohexyl)aminocarbonyl]propoxy]carbo styril farveløse pulveragtige krystaller 10 Smeltepunkt: 220 - 224°C
EKSEMPEL 269 4-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexyl-amino carbonyljpropoxy}carbo styril
farveløse nåleagtige krystaller 15 Smeltepunkt: 176 - 178°C
EKSEMPEL 270 4-Methy 1-6-£3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclo-hexylcarbonyljpropoxy}carbostyril
farveløse nålelignende krystaller 20 Smeltepunkt: 171 - 173°C
EKSEMPEL 271 1,0 g 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-2-propenyl-oxy]carbostyril blev opløst i 50 ml methanol, hvorefter der tilsattes 0,1 g 5% palladium på carbon. Blandingen 25 blev katalytisk hydrogeneret ved stuetemperatur under atmosfæretryk i 5 timer. Efter at reaktionen var forløbet til ende, blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret ved destillation under reduceret tryk indtil tørhed. Den herved opnåede rest 30 blev omkrystalliseret fra chloroform og petroleumsether til opnåelse af 0,75 g 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl-carbonyl)propoxy]carbostyril i form af farveløse nåle-
DK 151956 B
106 lignende krystaller. Smeltepunkt: 202,5 - 203,5°C.
Ved en metode svarende til den i eksempel 211 beskrevne metode fremstilledes de i eksemplerne 272 - 277 omtalte forbindelser.
5 EKSEMPEL 272 6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]carbo styril
farveløse nålelignende krystaller Smeltepunkt: 184,5 - 186°C
10 EKSEMPEL 273 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nålelignende krystaller Smeltepunkt: 182,5 - 183,5°C
15 EKSEMPEL 274 6-[3-(4-phenyl-l-piperidylcarbonyl)propoxy]-carbostyril
farveløse nålelignende krystaller Smeltepunkt: 190 - 191°C
20 EKSEMPEL 275 6-[3-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]carbo styril
farveløse prismeagtige krystaller Smeltepunkt: 174,5 - 175,5°C
25 EKSEMPEL 276- 6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo styril
farveløse nålelignende krystaller Smeltepunkt: 133 - 134°C
DK 151956 B
107 EKSEMPEL 277 6-[3-(4-benzyl-l-piperidylcarbonyl)-propoxy]carbo styril
farveløse nålelignende krystaller 5 Smeltepunkt: 145 - 146°C

Claims (1)

  1. 5 -O-M-COlSk , i hvilken R og R har de samme betydninger R4 som angivet i det foregående, og M betegner en umættet - Cg-alkylengruppe, idet gruppen med formlen -0-M-C0N<^"R4 kan befinde sig i 5-, 6-, 7- eller 8-stillin- 'R 2 ' ' ' gen i carbostyril-skelettet med den begrænsning, at R 10 betegner hydrogen eller C, - - alkyl, når gruppen befin- ® 2' 1 1 der sig i en af de nævnte stillinger, medens R betegner .R3 en gruppe med formlen -O-M-CONc^ 4, når carbostyril-skelettet ikke er substitueret i en af åe nævnte stillinger, hvorefter en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et 15 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK250381A 1980-02-29 1981-06-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater DK151956C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2565880 1980-02-29
JP2565880A JPS56122356A (en) 1980-02-29 1980-02-29 Carbostyril derivative
JP8000122 1980-06-04
PCT/JP1980/000122 WO1981002421A1 (fr) 1980-02-29 1980-06-04 Derive de carbostyrile

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK250381A DK250381A (da) 1981-09-03
DK151956B true DK151956B (da) 1988-01-18
DK151956C DK151956C (da) 1988-08-15

Family

ID=12171902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK250381A DK151956C (da) 1980-02-29 1981-06-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4435404A (da)
JP (1) JPS56122356A (da)
KR (2) KR860002099B1 (da)
AT (1) AT381493B (da)
AU (1) AU532319B2 (da)
BE (1) BE883713A (da)
CA (1) CA1159068A (da)
CH (1) CH647765A5 (da)
DE (1) DE3049959T1 (da)
DK (1) DK151956C (da)
ES (1) ES8105290A1 (da)
FI (1) FI76321C (da)
FR (1) FR2477149A1 (da)
GB (1) GB2070588B (da)
IT (1) IT1129812B (da)
MX (1) MX6752E (da)
NL (1) NL185146C (da)
NO (1) NO160512C (da)
PH (1) PH18532A (da)
PT (1) PT71359B (da)
SE (1) SE461147B (da)
SU (2) SU1169535A3 (da)
WO (1) WO1981002421A1 (da)
ZA (1) ZA803322B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
WO1993004042A1 (en) * 1991-08-23 1993-03-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
DE10316081A1 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CA2771136A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing benzo[b][1,4]diazepine-2,4-dione compound
TWI481601B (zh) * 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2825048A1 (de) * 1977-06-10 1978-12-14 Otsuka Pharma Co Ltd Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
DE1527937A1 (de) * 1966-12-10 1969-11-13 Blanc & Co Verfahren zur Herstellung eines sich konisch verjuengenden,einen nach aussen abgewinkelten flachen Rand aufweisenden Hohlteils sowie Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
JPS517672B2 (da) * 1972-04-13 1976-03-10
JPS5082218A (da) * 1973-11-10 1975-07-03
JPS5310988B2 (da) * 1974-04-25 1978-04-18
JPS5318030B2 (da) * 1974-05-20 1978-06-13
US4070470A (en) 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US4313947A (en) 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5273879A (en) * 1975-12-18 1977-06-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of ester derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2825048A1 (de) * 1977-06-10 1978-12-14 Otsuka Pharma Co Ltd Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
BE883713A (fr) 1980-12-09
NL185146B (nl) 1989-09-01
AU532319B2 (en) 1983-09-22
ES492230A0 (es) 1981-05-16
JPS6334845B2 (da) 1988-07-12
FR2477149A1 (fr) 1981-09-04
FR2477149B1 (da) 1983-06-24
IT1129812B (it) 1986-06-11
SE461147B (sv) 1990-01-15
GB2070588B (en) 1983-10-19
SU1169535A3 (ru) 1985-07-23
NL185146C (nl) 1990-02-01
FI76321C (fi) 1988-10-10
KR830002713A (ko) 1983-05-30
FI801843A7 (fi) 1981-08-30
PH18532A (en) 1985-08-09
GB2070588A (en) 1981-09-09
IT8067888A0 (it) 1980-06-06
AU5985980A (en) 1981-09-11
KR860002100B1 (ko) 1986-11-25
SU1395140A3 (ru) 1988-05-07
PT71359B (en) 1981-10-21
NL8020199A (nl) 1981-12-01
NO160512C (no) 1989-04-26
NO160512B (no) 1989-01-16
US4435404A (en) 1984-03-06
CH647765A5 (de) 1985-02-15
DE3049959C2 (da) 1993-07-08
SE8102690L (sv) 1981-08-30
JPS56122356A (en) 1981-09-25
KR860002099B1 (ko) 1986-11-25
WO1981002421A1 (fr) 1981-09-03
ZA803322B (en) 1982-01-27
ES8105290A1 (es) 1981-05-16
CA1159068A (en) 1983-12-20
ATA909480A (de) 1986-03-15
DK151956C (da) 1988-08-15
DK250381A (da) 1981-09-03
NO813477L (no) 1981-10-15
PT71359A (en) 1980-07-01
FI76321B (fi) 1988-06-30
KR840004681A (ko) 1984-10-22
AT381493B (de) 1986-10-27
MX6752E (es) 1986-06-25
DE3049959T1 (de) 1982-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE43481E1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
ES2377556T3 (es) Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden
CZ174094A3 (en) Bicyclic compound having a core formed by two conjugated six-mebered rings and a pharmaceutical preparation containing thereof
EP0709375A2 (en) Therapeutic heterocycles
DK158788B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrazolylalkoxycarbostyrilderivater
DK151956B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
RU2091379C1 (ru) Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль
AU666259B2 (en) Piperazinocarbonylcarbostyrils as peripheral vasodilators
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
JPH03148223A (ja) 血小板凝集抑制剤
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0230035B1 (en) Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines
NO176477B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater
JP2964029B2 (ja) カルボスチリル誘導体
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
CA2373880C (en) Isoquinoline derivatives or salts thereof
JPS644518B2 (da)
JPH0135827B2 (da)
EP0505465B1 (en) 4-Heterocyclyl-piperidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of calcium overload in brain cells
JP4417624B2 (ja) ピペラジニルカルボニルキノリンおよびイソキノリン
JP3890548B2 (ja) 医薬組成物
WO1992016508A1 (en) Reissert compounds as anti-hiv agents

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed