DE2824065A1 - ACYLDER DERIVATIVES - Google Patents
ACYLDER DERIVATIVESInfo
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- DE2824065A1 DE2824065A1 DE19782824065 DE2824065A DE2824065A1 DE 2824065 A1 DE2824065 A1 DE 2824065A1 DE 19782824065 DE19782824065 DE 19782824065 DE 2824065 A DE2824065 A DE 2824065A DE 2824065 A1 DE2824065 A1 DE 2824065A1
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description
Patentanwälte*Patent attorneys *
Dipl.-Ing. Reiner F. MeyerDipl.-Ing. Reiner F. Meyer
8000 München 80 Ludle-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947 8000 Munich 80 Ludle-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947
0101
., \t juni 197g., \ t j uni 197g
RAH 4410/118RAH 4410/118
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acylderivate der allgemeinen FormelThe present invention relates to new acyl derivatives of the general formula
R1ON=C—CONHR 1 ON = C-CONH
in der R Furyl, Thienyl oder ggf. durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R, niederes Alkyl oder Aminocarbonylmethyl und X eine Gruppe der Formelnin which R is furyl, thienyl or optionally by halogen, hydroxy, lower alkoxy or lower alkyl substituted phenyl, R, lower alkyl or aminocarbonylmethyl and X is a group of the formulas
8098BÖ/69Ö58098BÖ / 69Ö5
Mn/14.3.1978Mn / 3/14/1978
— 8- —- 8th- -
R2 R 2
R3 a b c R 3 abc
in denen einer der beiden Reste R9 und R, bzw. R- und R5 Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, Carboxymethyl oder Sulfomethyl darstellt, bedeutet,in which one of the two radicals R 9 and R, or R- and R 5 is hydrogen and the other is lower alkyl, carboxymethyl or sulfomethyl,
sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.as well as salts of these compounds and hydrates of these salts.
Beispiele von Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz; Salze mit organischen Basen, wie Salze mit Aminen, z.B. Salze mit N-Aethyl-piperidin, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthyläthylendiamin, Alkylaminen oder Dialkylaminen, sowie Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Salze mit Arginin oder Lysin. Die Salze können Monosalze oder auch Disalze sein. Die zweite SaIzbildung erfolgt an der tautcraeren Enolform des Triazinrestes b, welche sauren Charakter hat.Examples of salts of the compounds of formula I are alkali metal salts such as the sodium and potassium salts; the Ammonium salt; Alkaline earth metal salts such as the calcium salt; Salts with organic bases, such as salts with amines, e.g. salts with N-ethyl-piperidine, procaine, dibenzylamine, Ν, Ν'-dibenzylethylethylenediamine, Alkylamines or dialkylamines, as well as salts with amino acids, such as salts with arginine or lysine. The salts can be monosalts or disalts. The second salt formation takes place on the tautcraeren enol form of the triazine residue b, which has acidic character.
Die Verbindungen der Formel I bilden ebenfalls Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide,sowie andere Mineralsäuresalze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Mono-arylsulfonate, wie Aethansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate und dgl. und auch andere organische Säuresalze, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dgl.The compounds of the formula I also form addition salts with organic or inorganic acids. Examples such salts are hydrohalides, for example hydrochlorides, Hydrobromides, hydroiodides, and other mineral acid salts such as sulfates, nitrates, phosphates and the like., Alkyl and Monoaryl sulfonates, such as ethanesulfonates, toluenesulfonates, Benzene sulfonates and the like and also other organic acid salts, such as acetates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates, Ascorbates and the like.
809850/8905809850/8905
ΛΑΛΑ
Die Salze der Verbindungen der Formel I können hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Salzes einer Verbindung der Formel I auftreten.The salts of the compounds of formula I can be hydrated. The hydration can occur in the course of the manufacturing process occur or gradually as a result of hygroscopic properties of an initially anhydrous salt of a compound of formula I occur.
Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen sind entweder geradkettig oder verzweigt und können bis zu 7 Kohlenstoff atome enthalten, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Pentyl, n-Heptyl. Niedere Alkoxygruppen haben analoge Bedeutung. Halogen stellt alle vier Halogene dar, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod; bevorzugt sind Chlor und Brom.The lower alkyl groups mentioned above are either straight or branched and can contain up to 7 carbon contain atoms, e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, n-heptyl. Lower alkoxy groups have an analogous meaning. Halogen represents all four halogens, i.e. fluorine, chlorine, bromine and iodine; chlorine and bromine are preferred.
Bevorzugte R-Gruppen sind Furyl, Thienyl und Phenyl, insbesondere Furyl. Als R, ist Methyl bevorzugt. Bevorzugte X-Gruppen sind die Gruppe (c) sowie die Gruppen (a) und (b), worin einer der beiden Reste R„ und R, bzw. R. und R5 Wasserstoff und der andere Methyl darstellt. Besonders bevorzugte X-Gruppen sind die l,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-S^-dioxo-as-triazin-S-yl- und die 1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe. Preferred R groups are furyl, thienyl and phenyl, especially furyl. As R 1, methyl is preferred. Preferred X groups are group (c) and groups (a) and (b), in which one of the two radicals R 1 and R or R and R 5 is hydrogen and the other is methyl. Particularly preferred X groups are the 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-S ^ -dioxo-as-triazin-S-yl- and the 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl- 5,6-dioxo-as-triazin-3-yl group.
Bevorzugte Verbindungen sind (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze sowie die Hydrate dieser Salze.Preferred compounds are (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo -as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid and their salts and the hydrates of these salts.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze bzw. Hydrate der Salze können in der syn-isomeren Form 30The compounds of the formula I and their salts or hydrates of the salts can be in the syn-isomeric form 30th
R-C—CONH—IR-C-CONH-I
OR1 OR 1
oder in der anti-isomeren Formor in the anti-isomeric form
809850/6905809850/6905
R—C-CONH—IR-C-CONH-I
IlIl
5 bzw. als Gemische dieser beiden Formen vorliegen. Bevorzugt ist die syn-isomere Form bzw. Gemische, in denen die syn-isomere Form überwiegt.5 or as mixtures of these two forms. The syn isomeric form or mixtures in which the syn isomers Form predominates.
Die Acylderivate der Formel I sowie deren Salze bzw.The acyl derivatives of the formula I and their salts or
10 Hydrate dieser Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass manAccording to the invention, hydrates of these salts are produced by a process produced, which is characterized in that one
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 15 HHa) a compound of the general formula 15 HH
-CH2—S-CT ^y^ -CH 2 -S- CT ^ y ^
COOHCOOH
in der X die in Formel I gegebene Bedeutung hat und die Carboxygruppe in geschlitzter
Form vorliegen kann,
25 mit einer Säure der allgemeinen Formelin which X has the meaning given in formula I and the carboxy group can be present in slotted form,
25 with an acid of the general formula
R1ON=C—COOHR 1 ON = C-COOH
30 in der R und R, die in Formel I gegebene Bedeutung haben,30 in which R and R, which have the meaning given in formula I,
oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, oder dass manor with a reactive functional derivative of this acid and splitting off the protective group, or that one
35 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel35 b) a compound of the general formula
8O985O/09OB8O985O / 09OB
JIiJIi
H HH H
R ^N=C—CONH—j ϊR ^ N = C-CONH-j ϊ
CH2—YCH 2 -Y
OOHOOH
in der R und R, die in Formel I gegebene Bedeutung haben, Y eine austretende Gruppein which R and R, which have the meaning given in formula I, Y is a leaving group
darstellt und die Carboxygruppe in geschlitzter Form vorliegen kann,
mit einem Thiol der allgemeinen Formelrepresents and the carboxy group can be present in slotted form,
with a thiol of the general formula
ww
HS—X VHS-X V
in der X die in Formel I gegebene Bedeutung hat,in which X has the meaning given in formula I,
umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, wonach man das Reaktionsprodukt ggfs. in ein Salz bzw. ein Hydrat dieses Salzes überführt. converts and cleaves the protective group, after which the reaction product if necessary, converted into a salt or a hydrate of this salt.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formeln II und IV vorhandenen Carboxygruppen können wahlweise geschützt sein, z.B. durch Veresterung zu einem leicht spaltbaren Ester, wieThe carboxy groups present in the starting compounds of the formulas II and IV can optionally be protected, e.g. by esterification to an easily cleavable ester, such as
einem SiIy!ester, z.B. dem Trimethylsilyl-a silicon ester, e.g. the trimethylsilyl
ester. Die Carboxygruppe kann auch durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triäthylamin,ester. The carboxy group can also be formed by salt formation with an inorganic or tertiary organic base, such as triethylamine,
geschützt werden.
30to be protected.
30th
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel III kommen z.B. Halogenide, d.h. Chloride, Bromide und Fluoride; Azide; Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit stärkeren Säuren? reaktionsfähige Ester, z.B. N-Hydroxysuccinimidester, und Amide, z.B. Imidazolide, in Betracht.Reactive functional derivatives of acids of the formula III include, for example, halides, i.e. chlorides, bromides and Fluoride; Azides; Anhydrides, especially mixed anhydrides with stronger acids? reactive esters, e.g. N-hydroxysuccinimide ester, and amides, e.g., imidazolides.
8Ö885Ö/Ö9G58Ö885Ö / Ö9G5
Als austretende Gruppe Y einer Verbindung der Formel IV kommen beispielsweise Halogene, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Acyloxyreste, z.B. niedere Alkanoylreste, wie Acetoxy, niedere Alkyl- oder Arylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder der Azidorest in Frage.The leaving group Y of a compound of the formula IV includes, for example, halogens, e.g. chlorine, bromine or iodine, Acyloxy radicals, e.g. lower alkanoyl radicals such as acetoxy, lower ones Alkyl or arylsulfonyloxy radicals, such as mesyloxy or tosyloxy, or the azido residue in question.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel III mit einem der erwähnten Ester entsprechend Formel II mittels eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid kondensieren und anschliessend die Estergruppe abspalten. Anstelle von Carbodiimiden lassen sich als Kondensationsmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, verwenden.The reaction of a compound of formula II with an acid of formula III or a reactive functional Derivatives thereof can be carried out in a manner known per se. For example, you can use a free acid of the formula III one of the esters mentioned corresponding to formula II by means of a carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, in an inert Solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, chloroform, methylene chloride, benzene or dimethylformamide condense and then split off the ester group. Instead of carbodiimides Oxazolium salts can also be used as condensation agents, e.g. use N-ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonate.
Nach einer anderen Ausführungsform setzt man ein Salz einer Säure der Formel II, z.B. ein Trialkylammoniumsalz, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel III wie oben erwähnt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten, um.According to another embodiment, a salt of an acid of the formula II, for example a trialkylammonium salt, is used with a reactive functional derivative of an acid of formula III as mentioned above in an inert solvent, e.g. any of the above to.
Nach einer weiteren Ausfuhrungsform wird ein Säurehalo— genid, vorzugsweise das Chlorid einer Säure der Formel III mit dem Äntin der Formel II umgesetzt. Die umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart von wässrigem Alkali, vorzugsweise Natronlauge, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart eines nieder-alkylierten Amins, wie Triätfrylarain. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet? es kann aber auch in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gearbeitet werden.According to a further embodiment, an acid halo is Genid, preferably the chloride of an acid of the formula III, reacted with the Äntin of the formula II. The implementation takes place preferably in the presence of an acid-binding agent, e.g. in the presence of aqueous alkali, preferably sodium hydroxide solution, or also in the presence of an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate, or in the presence of a lower-alkylated amine, such as trietfrylarain. The preferred solvent is water? but it can also be in an aprotic organic Solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or hexamethylphosphoric triamide.
809850/8905809850/8905
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -4O°C und Zimmertemperatur, beispielsweise bei etwa O-1O°C, erfolgen.The reaction of a compound of formula II with a compound of formula III or a reactive functional Derivative thereof can expediently at temperatures between about -4O ° C and room temperature, for example at about 0-10 ° C, take place.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Thiol der Formel V kann in an sich bekannter Weise, z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und 80 C, zweckmässig bei etwa 6O°C, in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie z.B. in einem niederen Alkanol, wie Aethanol, Propanol und dgl., in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Wasser oder in einer Pufferlösung mit einem pH von etwa 6 bis 7, vorzugsweise 6,5, durchgeführt werden.The reaction of a compound of the formula IV with a thiol of the formula V can be carried out in a manner known per se, e.g. a temperature between about 40 and 80 C, conveniently at about 6O ° C, in a polar solvent, for example in an alcohol, such as in a lower alkanol, such as ethanol, propanol and the like, in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, are preferably carried out in water or in a buffer solution with a pH of about 6 to 7, preferably 6.5.
Nach erfolgter Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder IV mit einer Verbindung der Formel III bzw. V wird die allenfalls vorhandene Schutzgruppe abgespalten.After a compound of the formula II or IV has reacted with a compound of the formula III or V, the any protective group present is split off.
Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe darstellt (Silylester), kann diese Gruppe besonders leicht durch Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Wasser abgespalten werden. Wenn die Carboxylgruppe einer Säure der Formel IV durch Salzbildung (z.B. mit Triethylamin) geschützt ist, so kann die Abspaltung dieser salzbildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure erfolgen. Als Säure kann hierbei z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden.If the protective group is a silyl group (silyl ester), this group can be removed particularly easily by treating the reaction product be split off with water. When the carboxyl group of an acid of the formula IV is formed by salt formation (e.g. with triethylamine) is protected, this salt-forming protective group can be split off by treatment with acid take place. For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or citric acid can be used as the acid.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 7-Aminoverbindungen der Formel II können ausgehend von einer Verbindung der FormelThe 7-amino compounds used as starting materials of the formula II can, starting from a compound of the formula
809850/6905809850/6905
CH2—YCH 2 -Y
VlVl
COOHCOOH
in der Y eine austretende Gruppe darstelltin which Y represents a leaving group
und die Carboxygruppe in geschützter Form
vorliegen kann,and the carboxy group in protected form
may exist,
mit einem Thiol der Formel V hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen wie diejenige der Ausgangsverbindungen IV und V erfolgen.be made with a thiol of formula V. The implementation can be carried out under the same conditions as those of the starting compounds IV and V.
Ein allenfalls erhaltenes syn/anti-Gemisch einer Verbindung der Formel I kann in die entsprechenden syn- und antiFormen in üblicher Weise getrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch chromatographische Methoden unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches. A syn / anti mixture of a compound that may have been preserved of the formula I can be separated into the corresponding syn and anti forms in a customary manner, for example by Recrystallization or by chromatographic methods using a suitable solvent or solvent mixture.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Salze und die Hydrate
dieser Salze sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungspektrum gegen Gram-positive
und Gram-negative Mikroorganismen, einschliesslich ß-Lactamase bildende Staphylokokken und verschiedene ß-Lactamase bildende
Gram-negative Bakterien, wie z.B. Haemophilus influenzae,
Escherichia coli, Proteus- und Klebsiella-Spezies.The compounds of the formula I, their salts and the hydrates of these salts have an antibiotic, in particular bactericidal effect. They have a broad spectrum of action against gram-positive
and Gram-negative microorganisms including β-lactamase producing staphylococci and various β-lactamase producing
Gram-negative bacteria, such as Haemophilus influenzae,
Escherichia coli, Proteus and Klebsiella species.
Die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutischThe compounds of the formula I as well as the pharmaceutical
verträglichen Salze und hydratisierten Formen davon können zur
Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten verwendet
werden. Für den Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von etwa
1 g bis etwa 4 g in Betracht. Die parenterale Verabreichungcompatible salts and hydrated forms thereof can be used for
Used for treatment and prophylaxis of infectious diseases
will. For the adult there is a daily dose of about
1 g to about 4 g are possible. Parenteral administration
der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.of the compounds according to the invention is particularly preferred.
8098Β0/Θ9058098Β0 / Θ905
Zum Nachweis der antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurden folgende repräsentative Vertreter getestet:To demonstrate the antimicrobial effectiveness of the inventive The following representative representatives were tested:
Produkt A:Product A:
Produkt B:Product B:
Produkt C:Product C:
Produkt D:Product D:
Produkt E:Products:
Produkt F:Product F:
Produkt G:Product G:
(7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as -triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid
(7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[1-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-[2-(Phenyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-[2-(Methoxyimino)-2-(2-thienyl)acetamido] 3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-3-/[(1-Aethyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxoas-triazin-3-yl)thio]methyl/-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (7R)-7-/2-[(Carbamoylmethoxy)imino]-2-(2-furyl)-acetamido/^-/[ (l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure. (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [1-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid (7R) -7- [2- (phenyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-astriazine-3- yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazine- 3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid (7R) -7- [2- (methoxyimino) -2- (2-thienyl) acetamido] 3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-astriazine-3 -yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid (7R) -3 - / [(1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxoas-triazin-3-yl) thio] methyl / -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid (7R) -7- / 2 - [(carbamoylmethoxy) imino] -2- (2-furyl) acetamido / ^ - / [ (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid.
809850/6905809850/6905
Aktivität in vitro: Mindesthemmkonzentration (Mg/ml)Activity in vitro: minimum inhibitory concentration (Mg / ml)
ccC.
cc
σ α
σ
•Ν,C.
• Ν,
OEα
OE
ro ■ίο σ~> cnro ■ ίο σ ~> cn
— ι,]- _- ι , ] - _
Aktivität in vivoActivity in vivo
Gruppen von IO Mäusen werden mit einer wässrigen Suspension von Proteus mirabilis intraperitoneal infiziert. Eine Stunde nach der Infektion wird die Prüfsubstanz subcutan appliziert. Die Zahl der überlebenden Tiere wird am 4. Tag bestimmt. Es werden verschiedene Dosierungen appliziert, und durch Interpolation wird diejenige Dosis bestimmt, bei der 50% der Versuchstiere überlebten (CD50, mg/kg).Groups of 10 mice are infected intraperitoneally with an aqueous suspension of Proteus mirabilis. The test substance is applied subcutaneously one hour after infection. The number of surviving animals is determined on the 4th day. Different doses are administered, and the dose at which 50% of the test animals survived is determined by interpolation (CD 50 , mg / kg).
PrüfsubstanzTest substance
CD50, mg/kg 0,09 3,0 0,60 0,70 1,15 0,85 0,80CD 50 , mg / kg 0.09 3.0 0.60 0.70 1.15 0.85 0.80
Toxizität (Maus, 24-Stundenwerte) Toxicity (mouse, 24-hour values)
>4000> 4000
Pharmazeutische Präparate, vorzugsweise Trockenampullen, können die Verbindungen der Formel I, ihre Salze oder hydratisierte Formen dieser Salze, eventuell in Mischung mit einem anderen therapeutisch wertvollen Stoff enthalten. Zweckmässig sind sie mit einem insbesondere für die parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, anorganischen oder organischen inerten Trägermaterial vermischt, wie z.B. mit Wasser, Gummi arabicum. Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in flüssiger Form vor, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.Pharmaceutical preparations, preferably dry ampoules, can contain the compounds of the formula I, their salts or hydrated Forms of these salts, possibly mixed with another therapeutically valuable substance. Appropriate they are with a pharmaceutical, inorganic or organic particularly suitable for parenteral administration Inert carrier material mixed, e.g. with water, gum arabic. The pharmaceutical preparations are preferably in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents, salts to change the osmotic pressure or buffers.
8098SG/69G58098SG / 69G5
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure: Preparation of the sodium salt of (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6- dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid:
5,06 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch 80:20) werden in 150 ml Benzol gelöst und unter Stickstoff-Begasung bei 5-100C mit 4,2 ml Triäthylamin, 2,6 ml Oxalylchlorid und 6 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5-10°C und 1/2 Stunde bei 25°C unter Stickstoff-Begasung gerührt und danach im Vakuum bei 400C eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Aceton suspendiert und bei 00C mit einer Lösung von 11,2 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as- triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure in 150 ml Wasser, welche zuvor mittels 2-n wässriger Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt worden war, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden unter Stickstoff und bei 0-l0°C gerührt, wobei das pH mittels Zugabe von 2-n wässriger Natronlauge zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wird. Dann werden 500 ml Essigester zugegeben und das pH mit 2-n wässriger Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase einmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ca. 100 ml eingeengt. Der Rückstand wird von Ungelöstem abfiltriert und das erhaltene orangegefärbte Filtrat mit lOOO ml Aether verdünnt. Die dabei amorph ausgefallene (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro- 2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure wird abgenutscht und mit Aether sowie tiefsiedendem Petroläther gewaschen. Das erhaltene beige-farbene Produkt wird in 250 ml Essigester gelöst und von Ungelöstem abfiltriert.5.06 g of 2-methoxyimino-2-furyl acetic acid (syn / anti mixture 80:20) are dissolved in 150 ml of benzene and, while gassing with nitrogen at 5-10 ° C., with 4.2 ml of triethylamine, 2.6 ml of oxalyl chloride and 6 drops of dimethylformamide are added. The mixture is stirred for 1 hour at 5-10 ° C and 1/2 hour at 25 ° C while gassing with nitrogen and then evaporated in vacuo at 40 0 C. The residue is suspended in 150 ml of acetone and at 0 0 C with a solution of 11.2 g (7R) -7-amino-3-desacetoxy-3 - [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl -5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) -thio] -cephalosporanic acid in 150 ml of water, which had previously been adjusted to pH 7.5 with 2N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred for 2 1/2 hours under nitrogen and at 0-10 ° C., the pH being kept between 7.5 and 8.0 by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution. Then 500 ml of ethyl acetate are added and the pH is adjusted to 1.5 with 2N aqueous hydrochloric acid. After the organic phase has been separated off, the aqueous phase is extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to a volume of approx. 100 ml. The residue is filtered off from undissolved material and the orange-colored filtrate obtained is diluted with 1000 ml of ether. The (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6- dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid is suction filtered and washed with ether and low-boiling petroleum ether. The beige-colored product obtained is dissolved in 250 ml of ethyl acetate and the undissolved material is filtered off.
Das orangegefärbte Filtrat wird mit 10 ml einer 2-n Lösung von 2-Aethylcapronsäure-Natriumsalz in Essigester versetzt, wobei das Natriumsalz der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-The orange-colored filtrate is mixed with 10 ml of a 2N solution of 2-ethylcaproic acid sodium salt in ethyl acetate, wherein the sodium salt of (7R) -7- [2- (2-furyl) -2-
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(itiethoxyimino) acetamido] -3-/ [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt. Dieses wird abgenutscht, mit Essigester und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und 2 Tage im Vakuum bei 25 C getrocknet.(itiethoxyimino) acetamido] -3- / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4- carboxylic acid fails. This is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and low-boiling petroleum ether and dried in vacuo at 25 ° C. for 2 days.
Das erhaltene Produkt ist ein beigefarbenes Pulver (syn/anti-Gemisch 80:20). [cc]^0 = -108,6° (c = 0,5 in Wasser). Rf-Wert = 0,10 (DC auf Kieselgel-F254-Fertigplatten im System Butanol/ Eisessig/Wasser 4:1:1; Sichtbarmachung mit UV-Licht).The product obtained is a beige powder (syn / anti mixture 80:20). [cc] ^ 0 = -108.6 ° (c = 0.5 in water). R f value = 0.10 (TLC on silica gel F 254 prefabricated plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4: 1: 1; visualization with UV light).
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[1-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]-methyl/-3-cephem-4-carbonsäure: Preparation of the sodium salt of (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [1-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl] thio ] -methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid:
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 3,4 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure und 7,11 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-cephalosporansäure hergestellt. Das Produkt stellt ein beiges Pulver dar (syn/anti-Gemisch 70:30). Rf-Wert = 0,40 (DC auf Kieselgel-F254-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1; Sichtbarmachung mit UV-Licht).This compound is prepared analogously to Example 1 from 3.4 g of 2-methoxyimino-2-furylacetic acid and 7.11 g of (7R) -7-amino-3-deacetoxy-3 - [(1-amino-1,2-dihydro -2-oxo-4-pyrimidinyl) -thio] -cephalosporanic acid. The product is a beige powder (syn / anti mixture 70:30). R f value = 0.40 (TLC on silica gel F 254 prefabricated plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4: 1: 1; visualization with UV light).
Beispiel 3
25 Example 3
25th
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(Phenyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure: Preparation of the sodium salt of (7R) -7- [2- (phenyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo- as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid:
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 1,8 g 2-Methoxyimino-phenyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch 90:10) und 3,73 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansäure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch 90:10). [cc]j?° = -135° (c = 0,5 in Wasser). Rf-Wert = 0,17 (DC auf Kieselgel-Fjc.-Fertigplatten im System Butanol/ Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).This compound is prepared analogously to Example 1 from 1.8 g of 2-methoxyimino-phenylacetic acid (syn / anti mixture 90:10) and 3.73 g (7R) -7-amino-3-deacetoxy-3 - [(1 , 2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) -thio] -cephalosporanic acid. The product is a beige powder (syn / anti mixture 90:10). [cc] j? ° = -135 ° (c = 0.5 in water). R f value = 0.17 (TLC on silica gel prefabricated plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4: 1: 1, visualization with UV light).
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Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure: Preparation of the sodium salt of (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6- dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid:
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 3,4 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch 80:20} und 7,46 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-cephalosporansaure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch 80:20). [cc]p° = -44° (c = 0,5 in Wasser). Rf-Wert = 0,34 (DC auf Kieselgel-F?c.4-Fertigplatten im System Butanol/ Eisessig/Wasser 4:1:1; Sichtbarmachung mit UV-Licht).This compound is prepared analogously to Example 1 from 3.4 g of 2-methoxyimino-2-furyl-acetic acid (syn / anti mixture 80:20} and 7.46 g of (7R) -7-amino-3-deacetoxy-3- [ (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] cephalosporic acid. The product is a beige powder (syn / anti mixture 80: 20). [Cc] p ° = -44 ° (c = 0.5 in water). R f value = 0.34 (TLC on silica gel F ? C. 4 ready-made plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4 : 1: 1; visualization with UV light).
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(Methoxyimino)-2-(2-thienyl)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure: Preparation of the sodium salt of (7R) -7- [2- (methoxyimino) -2- (2-thienyl) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6- dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid:
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 1,85 g 2-Methoxyimino-2-thienyl-essigsäure (syn/anti-Gemisch ca. 70:30) und 3,71 g (7R)-7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-cephalosporansaure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch ca. 70:30). [a]p° = -128,2° (c = 0,5 in Wasser). Rf-Wert = 0,21 (DC auf Kieselgel-F254-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/ Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).This compound is prepared analogously to Example 1 from 1.85 g of 2-methoxyimino-2-thienylacetic acid (syn / anti mixture approx. 70:30) and 3.71 g of (7R) -7-amino-3-deacetoxy-3 - [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] -cephalosporic acid. The product is a beige powder (syn / anti mixture approx. 70:30). [a] p ° = -128.2 ° (c = 0.5 in water). R f value = 0.21 (TLC on silica gel F 254 prefabricated plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4: 1: 1, visualization with UV light).
8098SOZOdQS8098SOZOdQS
Herstellung des Dinatriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure: Preparation of the disodium salt of (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy- as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid:
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 10,12 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn-Isomer) und 18,7 g (7R) -^-Amino^-desacetoxy-S- [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-cephalosporansäure hergestellt. Bei der Salzbildung werden 20 ml (2 Aequiv.) einer 2-n Lösung von 2-Aethylcapronsäure-Natriumsalz in Essigester verwendet. Das Produkt ist ein praktisch farbloses Pulver (syn-Isomer). [cc]p° = -141,6° (c = 0,5 in Wasser). Rf-Wert = 0,14 (DC auf Kieselgel-F2,-.-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).This compound is prepared analogously to Example 1 from 10.12 g of 2-methoxyimino-2-furylacetic acid (syn isomer) and 18.7 g of (7R) - ^ - amino ^ -desacetoxy-S- [(1,2,5 , 6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] -cephalosporanic acid. For salt formation, 20 ml (2 equiv.) Of a 2N solution of 2-ethylcaproic acid sodium salt in ethyl acetate are used. The product is a practically colorless powder (syn isomer). [cc] p ° = -141.6 ° (c = 0.5 in water). R f value = 0.14 (TLC on silica gel F 2 , -.- prefabricated plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4: 1: 1, visualization with UV light).
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-3-/[(1-Aethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure: Preparation of the sodium salt of (7R) -3 - / [(1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -7- [2 - (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid:
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 1,69 g 2-Methoxyimino-2-furyl-essigsäure (syn-Isomer) und 3,85 g (7R)^-Amino-S-desacetoxy-S-[(1-äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-cephalosporansäure hergestellt. Das Produkt ist ein beiges Pulver (syn/anti-Gemisch ca. 70:30). [a]p° = -47,2° (c = 0,5 in Wasser). Rf-Wert = 0,47 (DC auf Kieselgel-F254-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht).This compound is prepared analogously to Example 1 from 1.69 g of 2-methoxyimino-2-furyl-acetic acid (syn isomer) and 3.85 g of (7R) ^ - amino-S-deacetoxy-S - [(1-ethyl-l , 4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] -cephalosporanic acid. The product is a beige powder (syn / anti mixture approx. 70:30). [a] p ° = -47.2 ° (c = 0.5 in water). R f value = 0.47 (TLC on silica gel F 254 prefabricated plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4: 1: 1, visualization with UV light).
809860/890S809860 / 890S
Herstellung des Natriumsalzes der (7R)-7-/2-[(Carbamoylmethoxy)imino]-2-(2-furyl)acetamido/-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4- carbonsäure:Preparation of the sodium salt of (7R) -7- / 2 - [(carbamoylmethoxy) imino] -2- (2-furyl) acetamido / -3 - / [(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5 , 6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4- carboxylic acid:
9,76 g /α-[(Carbamoylmethoxy)imino]furfuryl/cephalosporin Natriumsalz (syn/anti-Gemisch ca. 70:30) werden zusammen mit 4,77 g 1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin in 200 ml Phosphatpuffer mit pH 6,4 suspendiert. Unter Stickstoffbegasung wird das pH mittels 1-n Natronlauge auf 6,4 gestellt, wobei eine dunkle Lösung entsteht. Diese Lösung wird 6 Stunden bei 55-6O°C unter Stickstoffbegasung bei pH 6,4-6,5 gerührt, wobei das pH mit Hilfe eines Autotitrators unter Zugabe von 1-n Natronlauge konstant gehalten wird. Die Reaktionslösung wird auf 0-5 C abgekühlt und das pH mit 2-n Salzsäure auf 2 gestellt, wobei das Reaktionsprodukt als Säure ausfällt. Dieses wird abgenutscht, mit Eis- wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält das Endprodukt in Form der rohen Säure. Zur Reinigung wird diese in 150 ml Methanol gelöst und die Lösung 2 Minuten mit Aktivkohle gekocht. Das Gemisch wird durch ein Faltenfilter filtriert und das orangefarbige Filtrat im Vakuum eingeengt. Das dabei ausgeschiedene Harz wird abgetrennt und verworfen. Die konzentrierte methanolische Lösung wird auf Aether gegossen. Die dabei ausgefallene Säure wird abgenutscht, mit Aether und tiefsiedendem Petroläther gewaschen. Man erhält das Endprodukt in Form der gereinigten Säure, die, zwecks Ueberführung in das Natriumsalz, in 100 ml Methanol gelöst wird und mit 5 ml einer 2-n Lösung von 2-Aethylcapronsäure-Natriumsalz in Essigester versetzt wird. Es wird von wenig Ungelöstem abfiltriert und das orangefarbige Filtrat im Vakuum bei 40 C eingeengt. Dieser konzentrierten Lösung wird Aethanol zugegeben, wobei das Natriumsalz ausfällt. Dieses wird abgenutscht, mit Aethanol und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält das9.76 g / α - [(carbamoylmethoxy) imino] furfuryl / cephalosporin Sodium salt (syn / anti mixture approx. 70:30) are added together with 4.77 g of 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine suspended in 200 ml of phosphate buffer with pH 6.4. While gassing with nitrogen, the pH is adjusted using 1N sodium hydroxide solution set to 6.4, resulting in a dark solution. This solution is 6 hours at 55-60 ° C under nitrogen gas stirred at pH 6.4-6.5, the pH being kept constant with the aid of an autotitrator with the addition of 1N sodium hydroxide solution will. The reaction solution is cooled to 0-5 ° C. and the pH is adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid, the reaction product precipitating as an acid. This is sucked off, with ice washed with water and dried in vacuo at 40 ° C. overnight. The end product is obtained in the form of the crude acid. To the After cleaning, this is dissolved in 150 ml of methanol and the solution is boiled with activated charcoal for 2 minutes. The mixture is through a Filtered folded filter and the orange-colored filtrate concentrated in vacuo. The precipitated resin is separated off and discarded. The concentrated methanolic solution is poured onto ether. The acid that has precipitated out is filtered off with suction, washed with ether and low-boiling petroleum ether. The end product is obtained in the form of the purified acid, which, for the purpose Conversion into the sodium salt, is dissolved in 100 ml of methanol and with 5 ml of a 2N solution of 2-ethylcaproic acid sodium salt is added in ethyl acetate. A little undissolved material is filtered off and the orange-colored filtrate in vacuo concentrated at 40 C. Ethanol is added to this concentrated solution, the sodium salt precipitating out. This is sucked off, washed with ethanol and low-boiling petroleum ether and dried in vacuo at 40 ° C. overnight. You get that
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Natriumsalz der (7R)-7-/2-[(Carbamoylmethoxy)imino]-2-(2-furyl)acetamido/-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure als beiges Pulver (syn/antiGemisch ca. 70:30). [a]D = -30,1° (c = 1 in Wasser), Rf = 0,29 (DC auf Kieselgel-F254-Fertigplatten im System Butanol/Eisessig/Wasser 4:1:1, Sichtbarmachung mit UV-Licht) .Sodium salt of (7R) -7- / 2 - [(carbamoylmethoxy) imino] -2- (2-furyl) acetamido / -3 - / [(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6 -dioxo-astriazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid as a beige powder (syn / anti mixture approx. 70:30). [ a ] D = -30.1 ° (c = 1 in water), R f = 0.29 (TLC on silica gel F 254 prefabricated plates in the system butanol / glacial acetic acid / water 4: 1: 1, visualization with UV Light).
Ersetzt man die Ausgangsverbindungen durch äquivalente Mengen /α-[(Methoxy)imino]furfury1/cephalosporin und 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen das Natriumsalz der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.If the starting compounds are replaced by equivalent amounts / α - [(methoxy) imino] furfury1 / cephalosporin and 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine, the sodium salt of (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - / [(1,2,5,6-tetrahydro-2- methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-4-carboxylic acid. The product is identical to the compound obtained in Example 1.
Herstellung von Trockenampullen für die intramuskuläre Verabreichung:Manufacture of dry ampoules for intramuscular administration:
Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat von 1 g des Natriumsalzes der (7R)-7-[2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-/ [ (!^,Sjö-tetrahydro^-methyl-Sje-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl/-3-cephem-carbonsäure hergestellt und in eine Ampulle abgefüllt. Vor der Verabreichung wird letzteres mit 2,5 ml einer 2%igen wässrigen Lidocainhydrochlorid-Lösung versetzt. A lyophilizate of 1 g of the sodium salt of (7R) -7- [2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3- / [(! ^, Sjö-tetrahydro ^ -methyl-Sje-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl / -3-cephem-carboxylic acid made and filled into an ampoule. The latter is used before administration 2.5 ml of a 2% aqueous lidocaine hydrochloride solution are added.
809850/0905809850/0905
Claims (18)
sowie Salze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Salze.represents lower alkyl, carboxymethyl or sulfomethyl, means
as well as salts of these compounds and hydrates of these salts.
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