DE2819215A1

DE2819215A1 - Neue pyranochinolinonderivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2819215A1
Application number: DE19782819215
Authority: DE
Inventors: Hugh Cairns; David Cox
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-05-04
Filing date: 1978-05-02
Publication date: 1978-11-16
Also published as: NL930050I2; DK190178A; IE780890L; IL61826A0; NL184896C; SE8602492D0; IE47051B1; DK158266C; SE8602492L; NL7804749A; CH634071A5; IL54614A; FR2389627A1; IT1158699B; LU88281I2; FR2389627B1; NO154497C; NO781549L; ES469391A1; CA1112644A

Description

PATENTANWÄLTE

DlpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8

TELEFON: COS» ^_{0 MONCHEN 4(J}

S K/SK 18597/77

Fisons Limited

Fison House, 9 Grosvenor Street

London / England

fJcue Pyrsnochinclinanderivats, ihre Herstellung und Verwendung

Die vorliegende Erfindung bezieht eich auf neue Pyranochinol inon-derivate, auf die sie enthaltenden Präparate und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel (i):

in welcher ein benachbartes Paar von R_c- Π., R„ und R₀ eine

5' 6⁷ 7 d

Kette -COCH=CE-G- bilden, und die restlichen Substituenten R₁- bis R_R, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Alkenyl, Alkoxy oder -NR R_ stehen, wobei R- und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; Rg steht für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Phenylalkyl, und E ist -COOH, eine 5-Tetrazolylgrunpe odor eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidogruppe.

809846/0765

Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die pharmazeutisch annehmbaren Derivate der obigen Verbindungen.

Außerdem schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung dsr Formel (i) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für -CCDH steht, durch selektive Hydrolyse oder Oxidation einer Verbindung der Formel (il) R_a

II

in welcher Rg die obige Bedeutung hat,

R^a bis Rga dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituenten Rc bis R„, wobei ein benachbartes Paar von R₅a bis R„a auch für ein Kette der Formel -COCH=C(D₁)O- stehen kann, wobei eine oder beide Substituenten D und D₁ eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare Gruppe stehen und der andere für eine -COOH Gruppe stehen kann, herstellt,

fb) eine Verbindung der Formel (i), in u/elcher E für -COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel (ill) oder (iV)

III

809846/0765

/to -

2919215

coai

COOtI

IV

oder eines Esters derselben, in uielchen Rg die obige Bedeutung hat,

R-b bis R_flb dieselbe Bedeutung haben u/ie die obigen Substituenten R_c bis Rn. iuobei ein bonachbartes Paar R_cb bis R_Db auch für das? Pear der Gruppen -H und -0-C (COOH)=CH-CODH stehen kann, herstellt,

(c) eine Verbindung der Formel (i), in welcher E für-COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel (U)

COOH

oder eines Esters derselben,

in welcher Rg die obig8 Bedeutung hat,

R₅C bis RgC dieselbe Bedeutung haben u/ie die obigen Substi tuenten R₁- bis R_fl rrit der Ausnahrre, daG ein benachbartes Paar van R₁-C bis RgC statt eine Kette-COCH=C(COOH)-O- zu bilden, für ein Paar der folgenden Gruppen steht:

(i) -COCH₂CO-COR" oder -COCH=C(COOH)-NL₁L₂ oder ein geeignetes Derivat derselben; und -OM oder ein Halogenatom, oder

(ii) -H und -0-C(CORO=CH-COR¹¹, u/obei

R" für -OM oder eins in dieseshydralysierbare Gruppe steht L und L₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Aryl oder Alkyl stehen oder gemeinsam eine

809846/0765

gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette bilden und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht,

herstellt und notwendigen- oder gegebenenfalls die Gruppe -CDR" in eine Gruppe -CODM hydrolysiert,

(d) eine Verbindung der Formel (Vl)

Rg

oder einen Ester derselben, in welcher Rg und E die obige Bedeutung haben, Rj-d bis R_Rd dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituenten R₅ bis Rg, wobei ein benachbartes Paar von R^d bis R„d auch die V.rAta -C(RgR_1Q)=CE-O- bilden kann, u/cbei mindestens eines der Gruppenpaare Rg und R^_n gemeinsan eine S oder eine -S(CH„) 5- Kette bilden. in welcher η einen Wert von 2 oder 3 hat, und das andere Paar Rg, R_1n für =0 stehen kann, zur entsprechenden Verbindung der Formel (i) umwandelt,

(e) selektiv die Gruppen A und B von ainer Verbindung der Formel

*5^e

VII

oder einem Ester derselben, in welcher Rg und E die obige Bedeutung haben, R^G bis Ηρβ dieselbe Bedeutung haben tuie die obigen Substituenten Re bis Rg, luobei ein benachbartes Paar von R₁-B bis Rr,e auch für eine

809846/0785

JT-

in

Ketto -CCCHA-CBE-O- stehen kann, uiobei/mindestens eines der Gruppenpaare A und B sowohl A als auch B für Wasserstoff stehen können oder einer der Substituenten A und B ist Wasserstoff und der andere Halogen oder Hydroxy, und das andere Paar A und 3 kann gerneinsam eine Doppelbindung bilden, entfernt,

(f) eine Verbindung der Formel (i), in welcher E für -COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel (l/IIl)

VIII

.coal

oder eines Esters derselben,

in welcher Rg die obige Bedeutung hat,

F?i-f bis Rgf dieselbe Bedeutung haben u/ie die obigen Substituenten

R₁. bis R_n mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R_Kf bis t» ο ■>

RB^f statt eine Kette -COCH=C(COOH)-G- zu bilden, für das Paar von

Gruppen -COCH(SOR₁₀)—CH(OH)-COOR" oder -OM steht, wobei R" und M die obige Bedeutung haben und R₁₀ für eins C_{1 1p} Alkylgruppe steht, herstellt,

(g) eine Verbindung c'sr Formel (i), in welcher E für eine 5-Tetrazolylgruppe steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (i), in u/elcher E für -CN steht, mit einem Azid in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel herstellt oder

(h) eine Verbindung der Formel (i), in u/elcher E für eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxarnidogrupDe steht, durch Umsetzung einer entsprechanden Verbindung der Formel (l), in welcher E für -COOH steht,

809 8 46/0765

oder einem Säurehalogenid, Ester ader gemischten Anhydrid derselben, mit 5-Aminotetrazol herstellt

und notwendigen- oder gegebenenfalls den Ester der Verbindung von Formel (i) hydrolysiert und/oder die Verbindung der Formel (i) in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt.

Im Verfahren (a) kann die Gruppe D z.B. eine Ester-, Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe sind, die in eine -CDOH Gruppe hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise, z.B. unter mild basischen Bedingungen, etwa unter Verwendung von Natriumcarbonat, -hydroxid oder -bicarbanat, oder unter sauren Bedingungen, z.B. mit einer Mischung aus wässrigem Dioxan und Salzsäure oder Bromwasserstoff in Essigsäure, durchgeführt werden; sie erfolgt weiter bei einer Temperatur von etwa 25-120 C, was von den verwendeten Bedingungen abhängt. Die Gruppe D kann auch eine Alkylgruppe, z.B. niedrig Alkyl, wie Methyl, eine Hydroxymethylgruppe, eine Aralkenylgruppe, z.B. Styryl, eine Acylgruppe, z.B. eine niedrige Alkanoylgruppe, wie Acetyl, oder eine Formylgruppe sein. Die Oxidation kann nach üblichen Verfahren erfolgen, die das Molekül anderweitig nicht in solchem Maß modifizieren, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt unwirtschaftlich ist; z.B. kann eine Alkyl- oder Hydroxymethylgruppe mit Selendioxid,z.B. unter Rückfluß in wässrigem Dioxan,oder mit Chromsäure, z.B. unter Rückfluß in wässriger"EssigsäurejOxidiert werden. Aralkenylgruppen können z.B. mit neutralem oder alkalischem Kaliumpermanganat in wässrigem Äthanol oxidiert werden, während Acylgruppen z.B. mit Chromsäure oder einem wässrigen Hypochlorit, tuie Natriumhypochlorit, oxidiert werden können. Die Formylgruppe kann z.B. mit

809846/0785

/τι»,- sr -

Chromsäure oder Silberoxid oxidiert werden.

2319215

Im Verfahren (b) kann die Cyclisation durch Behandlung der Verbindung von Formel (Hl) oder (IV) mit einem Cyclisierungsmittel, z.B. einem· Dshydrat isierungsmittel, wie Chlorsulfon-, Schwefel- oder Polyphosphorsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei sinsr Temperatur von etwa 25-15U C, vorzugsu/e ise 75-150 C. Es wurde gefunden, daß die Isomerisation des Maleinsüurederivates der Formel (IV) zum entsprechenden Furnarsäurederivat der Formel (111) stattfindet, luenn Polyphosphorsäure zum Cyclisieren dieser Verbindungen zu einer Verbindung der Formel (i) verwendet wird, ujodurch man eine befriedigende Ausbeute der Verbindung von Formel (i) aus einer prima facie unbefriedigenden Mischung der Verbindungen von Forrral (lil) und (IV) erhalten kann. Verbindungen der Formel (ill) können auch cyclisiert werden, indem man die Verbindung einer erhöhten Temperatur, z.B. von 200-25G C, wahlweise in Anwesenheit eines hoch siedenden, unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, wie Diphenylether, unterwirft.

Wenn eine der Gruppen für -OM steht, kann das Cyclisationsverfahrsn (c)(i) auch durch Erhitzen oder unter basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Vorzugsweise srfolgt die Cyclisation jedoch in Anwesenheit einer Säura, mis Salzsäure, und in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äthanol. Die Reaktion kann von etwa 20-150°C. durchgeführt werden. Die Gruppe -COR" ist vorzugsweise eine Estergruppe, z.B. kann R" für eine niedrige Alkoxygruppe stehen. Steht eine der Gruppen für -COCH=C(COOH)-NL₁L₂, dann kann das Derivat dar -COOH Gruppe eine Gruppe -CONL₁L₂ sein, in welcher L₁ und L₂ die obige Bedeutung

809846/0765

haben. L. und L₂ sind vorzugsweise Wasserstoff, Phenyl, C.,, Alkyl oder bilden gemeinsam eine 4- oder 5-gliedrige Alkylenkotte, z.B. zusammen mit dem Stickstoffatom bilden sie einen Piperidin-ring. Ist eine der Gruppe Halogen, dann kann die Cyclisation in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem hoch siedenden, polaren Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise mit H.ilfe einer starken Base, uiie ein Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80-200 C. in Abwesenheit von freiem Sauerstoff, z.B. unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff.

Das Cyclisationsverfahren (c)(ii) kann durch Behandlung der Verbindung der Formel (v) mit einem Cyclisationsrcittel, z.B. einem Dihydratisierungsmittel, wie Chlorsulfon-, Polyphosphor- oder Schwefelsäure, erfolgen. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von 0-1Q0 C. Man kann die Cyclisation auch erreichen, indem man die freien Carboxygruppen der Verbindung von Formel (V) in Acylhalogenidgruppen umwandelt und das erhaltene Acylhalogenid einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.

Im Verfahren (d), wenn R_g und R^₀ zusammen eine Kette -S-(CH₂) -S-bilden, kann die Umwandlung die oxidative Hydrolyse umfassen und in einem wässrigen, polaren, organischen Lösungsmittel, wie wässriges Äthanol, Aceton oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Die oxidative Hydrolyse kann in Anwesenheit eines 05<idationsmittels, wie

09846/0785

„ 2919215

Mercurichlorid, eines N-Halogensuccinimids, wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, einer Persäure, wie Perjodsnure, oder p-Toluolsulfonchloramid oder einem Salz desselben erfolgen. Bei Verwendung von Mercurichlorid kann die Reaktion in Anwesenheit einer Base, UJie Mercurioxid, Cadmiumcarbonat oder Calciumcarbonat, erfolgen. N-Halogensuccinimide können allein oder in Anwesenheit eines Silbersalzes, wie Silberperchlorat, oder Silbernitrat, verwendet werden. Dis Reaktion erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von etwa 15-10D⁰C.

Wenn R_g und R_1n zusammen eine -S Gruppe bilden, kann die Umwandlung eine (oxidative) Hydrolyse umfassen und in Anwesenheit einer Schuiermetalluerbindung, z.B. einer Verbindung der Gruppe Ib, TIb oder HIb des Periodischen Systems von Msndelenf, als Katalysator erfolgen. Geeignete Verbindungen umfassen Quecksilber-, Thalliurr- und Silberverbindungen, wie Quecksilber(ll)-acetat oder -cnlorid, Thalliurn(ll l)-trif luoracetat oder Silberoxid. Die Reaktion kann in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittelsystem, z.B. Aceton-Essigsäurε, Alkanolen, Tetrahydrofuran/M ethanol oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Weiter kann die Reaktion auch durch Alkylierung und anschließende Hydrolyse durchgeführt werden. In diesen Fällen erfolgt die Reaktion durch (i) ein Alkylhalogsnid oder Sulfonat (z.B. Methyljodid), in einem feuchten Lösungsmittel, wie Aceton, (ii) einem Alkylfluorsulfonat und Wasser in Schwefeldioxid oder (iii) einem Trialkyloxoniumfluorborat und anschließend wässrigem Natriumhydroxid.

809846/0765

Wenn A und B beide Wasserstoff bedeuten, ist Verfahren (e) eine Dehydrierung und kann durch Oxidation mit einem milden Oxidationsmittel, wie Selendioxid, Palladiumschirarz, Chloranil, Bleitetraacetat oder Triphenylmethylperchlorat, erfolgen. Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (Uli), in welcher A und B beide für Wasserstoff stehen, kann auch indirekt durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung, z.B. durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromidperbromid unter Bildung einer Verbindung der Formel (VIl) erfolgen, in welcher A für Halogen und B für Wasserstoff stehen, die anschließend dehydrobromiert uiird. Steht A oder B für Hydroxy, dann kann die Dehyratisierung mit einer Säure, uiie Schwefel- oder Oxalsäure, einer Base, wie Kaliumhydraxid, oder einem Salz, wie Kaliumhydrogensulfat oder N-Bromsuccinmid, katalysiert werden. Die Reaktion kann in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem haiegenierten Kohlenwasserstoff, Xylol oder Eisessig, durchgeführt werden und erfolgt bei erhöhter Temperatur, z.B. von 20-15G⁰C.

Die Cyclisation des Verfahrens (f) kann in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Benzol, erfolgen und weiterhin gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, durchgeführt werden; sie erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 10-120 C. in Anwesenheit einer organischen Base, wie Piperidin.

Geeignete, unter den Reaktionsbedingungen von Verfahren (g) inerte Lösungsmittel umfassen solche, in welchen beide Reaktionsbeilnehtner löslich sind, z.B. N,N-Dimethylformamid. Andere geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Diäthyl-

809846/076S

glykol und Äthylmethyiglykol. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20-130 C. für etiua 1-20 Stunden. Das in der Reaktion verwendete Azid ist vorzugsweise Ammon ium-oder ein Alkalimetallazid, wie Natrium- oder Lithiumazid, uiobei jedoch gegebenenfalls auch andere Azide, z.B. Aluminiumazid, oder die Azide stickstoffhaltiger Basen, wie Mono-, Di-, Tri- und Tetramethylammonium-, -aniliniurn-, -morpholin ium- und -piper idiniumazide, veruiendet werden können. Wird ein anderes Azid als das eines Alkalimetalles verwendet, dann kann dieses Azid in der Rcaktionsnii schung durch doppelte Umsetzung hergestellt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Elektronenakzeptors, wie Aluminiutnchlor iri, 3ortriflunrid, Äthylsulfonsäure oder Senzolsuifonsäure, erfolgen. Als Alterniative zu den obigen Rs?aktionsb:,\! ingungen kann die Reaktion auch unter Vertuen dung von "ticks tof:'.at scr rc er '?- säure (Wasserstof fazid) bei einer Temperatur von etwa 20-150 Γ, durchgeführt werden, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel unter überatmosphärischem Druck. Wird ein anderes Azid alb die rcnamte Säure verwendet, z.B. Natriutnazid, dann ist das Reaktionspracjukt das entsprechende Tetrazolsalz. Dieses Salz kann leicht durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure, in die freie Säure umgewandelt werden.

Im Verfahren (h) ist das Anhydrid vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid der Art, die sich vorzugsweise unter Bildung des gewünschten Chromoncarboxatnidotetrazols als Hauptprodukt nach Reaktion mit dem 5-Aminotetrazol spaltet. Geeignete Säuren, aus welchen das gemischte Anhydrid hergeleitet werden kann, sind Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, sterisch gehinderte Carbonsäure, wiePivalin-^ Isovalerian-, Diäthylessig- oder Tr!phenylessigsäure, und Alkoxy-

809846/0765 "_{8AD OR!G}iNAL

ameisensäuren, z.B. eine niedrige Alkoxyameisensäure, wie Äthoxy- oder Isobutoxyameisensäure. Bei Verwendung eines Säurehalogenids ist dieses zweckmäßig ein Säurechlorid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, das weder mit dem 5-Aminotetrazol noch dem gemischten Anhydrid oder Säurehalogenid reagiert, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Erfolgt die Reaktion jedoch in einem nicht-basischen Lösungsmittel} wie Dimethylformamid, sollte zweckmäßig ein angemessener Anteil eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, anwesend sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -15 bis -*-2ü°C. Bei Verwendung eines Esters ist dieser vorzugsweise ein niedriger Alkoxyester, und die Reaktion wird in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur von etwa 100-150 C, durchgeführt. Wird als Ausgangsmaterial oine Verbindung der Formel (i) verwendet, in welcher E für -CDOH steht, dann kann die Reaktion durch Erhitzen der Verbindung der Formel (i) und des 5-Aminotetrazols in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 100-200⁰C. erfolgen. Weiter kann die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie M,N'-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 10-40⁰C. erfolgen.

Die Ausgangsmaterialien für Verfahren (b) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (ix)

IX

8098A6/076B

in welcher Rg, R^b bis R„b die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (x)

Da-C=C-Da X

in welcher Da für eine Estergruppe steht, zur Bildung einer Mischung von l/erbindungen der Formeln XI und XIII umsetzt

^ b X Da.

I ⁷

Rg

in welcher Rg, Da und R^b bis Rgb die obige Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formeln (xi) und (XIl) können zu Verbindungen der Formeln (IV) und (ill) hydrolysiert werden. Weiter können die Gruppen Da in Verbindungen der Formeln (.'Λ) und (JfIl) nach üblichen bekannten Verfahren zu anderen Gruppen D umgewandelt uerrien, und die erhaltenen Verbindungen können nach den Bedingungen des obigen Verfahrens (b) zu einer Verbindung der Formel (ll) cyclisiert werden. Als weitere und bevorzugte Alternative können die Verbindungen der Formeln (Xi) und (XIl) nach den Bedingungen des obigen Verfahrens (b) zu einer Verbindung der Formel (ll) cyclisiert werden, in welcher D für eine Estergruppe steht, und die erhaltene Verbindung der Formel (ll) wird selbst im Verfahren (a)verwendet; oder die Gruppe D wird in eine andere Gruppe D, z.B.'eine Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe, nach bekannten Verfahren umgewandelt.

809846/0765

Das Fumaratisomers der Formel (XIl) (oder dio entsprechende Verbindung, in welcher Da in D umgewandelt wurde) ist das einzige Isomere, das unter Bildung der notwendigen Verbindungen der Formel (il) cyclisieren kann. Das Verhältnis der beiden Isomeren kann leicht durch nmr Spektroskopie bestimmt werden; erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß das gewünschte Fumarsäurederivat im allgemeinen nur einen geringen Anteil der aus der Reaktion erhaltenen Isomerenmischung ausmacht.

Die Verbindungen der Formel (V), in welchen ein benachbartes Paar von R₅C bis RgC für die Gruppen -COCH₂COCOR" und -OM oder Halogen steht, können hergestellt werden, indem man sine Verbindung der Formel (XIIl)

XIII

oder einen Ester derselben,

in welcher Rg die obige Bedeutung hat, und R^g bis RnQ dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituenten R₅ bis R„, mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R,-g bis R_Rg statt eine -COCH=CH(CPOH)-O- Kette zu bilden, fßr die Gruppen -COCH₃ und -OM oder Halogen steht, wobei M die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (XIV)

R¹CZ-CZR" XIV

in welcher R" die obige Bedeutung hat und R¹ für eine geeignete, sich abtrennende Gruppe, z.B. eine Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- (z.B. eine Arylsulfonylaminogruppe) oder substituierte Alkylaminogruppe stehen kann, die mit dem Carbanion der -COCH-, Gruppe der Verbin-

809846/0765

der Formel (XIIl) reagieren kann, und

jedes Z für ein Carbonylsauerstoffatom steht oder ein Z für ztuei Hälogenatome und das andere für ein Carbonylsauerstoffatom steht, umsetzt und notwendigenfalls die erhaltene Verbindung in eine Verbindung der Formel (v) hydrolysiert. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (XIV) sind Dialkyloxalate, wie Diäthyloxalat.

Verbindungen der Formel (V) mit einer -COCH=C(COOH)NL₁L₂ Gruppe oder ein Derivat derselben können aus bekannten Verbindungen in einer oder mehreren Stufen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (il) können wie oben beschrieben oder nach einem Verfahren analog zu Verfahren (c)(i) hergestellt iuerden.

Die Verbindungen der Formel (il) können auch, z.B. im Fall des Säurehalogenids, Amids- und Nitrils, aus Verbindungen der Formel (i) nach üblichen Verfahren, z.B. Reaktion eines Esters der Verbindung von Formel (I) mit Ammoniak unter Bildung des Amids und anschließende Dehydratisierung des Amids unter Bildung des Nitrils, hergestellt u/erden.

Die Verbindungen der Formel (V) mit Substituenten -H und -0-C(COR")=CH-COR" können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XV)

XV

COOH

I ■

oder einen Ester derselben, in u;elcher/R_ch bia R_Qh dieselbe Bedeu-

IJ fcj .

tung haben u/ie die obigen Substituenten R₅ bis R₀, mit der Aus-

*Rg_wie ojjen definiert ist,

809846/0765

nähme, daß ein benachbartes Paar von R^h bis Rgh statt eine -COCH=C(COOH)-O- Kette zu bilden, für die Gruppen-Η und -OH stnht, mit einem Dialkylacetylondicarboxylat in üblicher Waise umsetzt und das Reaktionsprodukt notwendigen-falls hydrolysiert.

Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XVl)

V 0

XVT

COOH

Rg

oder einen Ester derselben, in welcher Rg die obige Bedeutung hat, Rj-i bis Rrji dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituentc-n Rc- bis Rn, mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R₁- bis

R₀ statt eine Kette -COCH=C(COOH)-O- zu bilden, für das Paar der ο

Gruppen -OH und -COO-Alkyl steht

mit einem MethylalkylsuIfoxidanion , z.B. dem Anion von Ditnethylsulfoxid, umsetzt, und die erhaltene o-Hydroxy-2-alkyIsulfinylverbindung mit Glyoxalsäure oder einem Ester derselben umsetzt.

Die Verbindungen der Formel (i), in welcher E für -CN steht, können durch Dehydratisieren des entsprechenden Pyranochinolinonamids, z.B. mit Phosphoroxychlorid als Dehydratisierungsmittel, hergestellt werden. Die Reaktion erfDlgt vorzugsweise unter Verwendung mindestens eines molaren Äquivalonts eines Dehydratisierungsmittels pro Mol Pyranochinolinonamid. Wo das Dehydratisierungsmittel mit einem der Substituenten R^ bis R₀ (z.B. einem eine -OH Gruppe umfassenden Substituenten) reagiert, sollte ausreichend Dehydratisierungs-

809846/07SS

mittel verwendet iuerden, um die Nebenreaktion sowie die Hauptreaktion zu befriedigen. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindungomittqls, wie Triethylamin, durchgeführt werden; weiter kann sie in Anwesenheit einec Lösungsmittels, ujie N,N-Dimethylfcrmamid, Dimethylsulf oxid, Pyridin, Benzol oder Hexamethylphosphoramid erfolgen, oder es kann ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels als Fieaktionstnedium verwendet ujerdsn. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0-2QO⁰C. durchgeführt werden, was vom verwendeten Dehydratisierungsmittel abhängt. Bei Verwendung von Phosphoroxychlorid wird eine Temperatur von 0-100⁰C. bevorzugt.

Das Chromonaraidausgangsrr.aterial kann durch Umsetzung eines entsprechenden Pyranochinolinonesters mit Ammoniak nach den zur Herstellung vcn Amiden aus Estern üblichen Vsrfahren, z.B. unter Verwendung eines Alkanols als Lösungsmittel bei einsr Temperatur von 0-120°C, hergestellt werden.

Verbindungen der Formeln (Vl), (VIl), (IX), (XIIl), (XIV), (Xl') und (XVl) sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die oben beschriebenen Verfahren können eine Verbindung der Formel (i) oder ein Derivat derselben liefern. Erfindungsgemäß kann man auch jedes so hergestellt Derivat zur Freisetzung der freien Verbindung der Formel (l) behandeln oder ein Derivat in ein anderes umwandeln.

809846/0765

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre Zwischenprodukte können nach üblichen Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.

Pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen der Formel (l) umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze und - iuenn E für eine -COOH Gruppe steht - Ester und Amide der 2-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze ains Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. von Natrium, Kalium und Lithium) und Erdalkalimetallsalze (z.B. von Calcium oder Magnesium) und Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit Hydroxylamin, niedrigen Alkylaminen, wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten niedrigen Alkylaminen, 2.B. hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Tris-(hydroxyrnethyl)-mothylamin, oder mit einfachen, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffverbindungen, ujie Piperidin oder fioi'pholin. Geeignete Ester umfassen einfache niedrige Alkylester, z.B. den Äthylesfcer, Ester von Alkoholen mit basischen Gruppen, z.B. di-niedrig-a lkylaminosubstitui erten Alkanolen, z.B. den ß-(Diäthylatnino)-äthy lester, und Acyloxyalkylester, z.B. einen niedrigen Acyloxy-niedrig-alkylester, wie den Pivaloyloxymethy!ester, oder einen von einer Ditydroxyverbindung hergeleiteten Bis-ester, z.B. einen Di-(hydroxyniedrig-alkyl) -äther, ziuie den Bis-2-oxapropan-1 ,3-diyl-ester. Es können auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der basischen Ester sowie von Verbindungen, in welchen einer der Substituenten R₅ bis R„ für eins -NR^R₂ Gruppe steht, z.B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Oxalat-, Maleat- oder Fumaratsalze, verwendet werden. Die Ester können nach üblichen Verfahren, z.B. Veresterung oder Umesterung, hergestellt werden. Die Amide

809846/0765

U -

können z.B. unsubstituierte oder Mono- oder Di-C₁ -.-alkylamide sein und nach üblichen Verfahren, z.B. Reaktion eines Esters der entsprechenden Säure mit Ammoniak ocer einem entsprechenden Amin, hergestellt u/erden.

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivat sind aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität bei Menschen und
/tieren wertvoll; sie eignen sich besonders zur Inhibierung der Freisetzung und/oder Wirkung pharmako]ogischer Mediatoren aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z.B. der Kombination eines reaginischen Antikörpers mit spezifischem Antigen (vgl. Beispiel 27 der GD PS 1 292 6G1). Weiter stören die neuen Verbindungen, eis festgestcll. h wurde, die Reflexii/ago bei Versuchstieren und beim Menschnn, inrbf?- sondere die mit der Lungenfunktion verbundenen Reflexe. 3eirn Menschen u/erden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation, eines spezifischen Antigens durch einen sansibilisierten Patienten durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. Daher eignen sich die neuen Verbindungen zur Behandlung reversibler Luftwegscbstruktionen und/oder zur Verhütung der Sekretion von übermäßigem Schleim. Die neuen Verbindungen sind somit indiziert zur Behandlung von allergischem Asthma, sog. "intrinsischem" Asthma (in welchem sine Sensibilisierung gegen ein äußerliches Antigen nachgewiesen ujerden kann), Bronchitis, Husten und die nasalen und bronchialen Obstruktionen in Verbindung mit gewöhnlichen Erkältungen. Weiterhin sind die neuen Verbindungen wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigen-Antikörpsr-Reaktionen oder eine übermäßige Schleimsekretion verantwortlich oder ein Teil der Erkrankung sind, wie Heu-schupfen; bestimmte Augenerkrankungen, z.B. Trachom;

809846/0765

alimentärB Allergic?, wie Urticaria und atopisches Ekzem; und gastrointestinale Erkrankungen, z.B. gastrointestinale Allergie, insbebesondere bei Kindern, z.B. Milchallergie, oder ulcerative Colitis.

Für die obigen Verwendungszwecke variiert dia verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung, Gewöhnlich erzielt man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung der Verbindungen in einer Dosis von 0,001-50 mg/kg Tierkörpergewicht in dem in Beispiel 27 der GB PS 1 292 601 aufgeführten Test. Beim Menschen beträgt die angezeigte Gesamtdosis pro Tag zwischen 0,01-1000 mg, vorzugsweise 0,01-200 mg und insbesondere 1-60 mg, die in Einzeldosen 1 bis 6 Mal pro Tag oder in Depotform verabreicht werden kann. Die zur Verabreichung (durch Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosierungsformen umfassen 0,01-50 mg, vorzugsweise 0,01-20 mg, insbesondere 0,01-10 mg, der Verbindung, vorzugsweise in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsmittel.

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate haben den Vorteil, daß sie in bestimmten pharmakologischen Modellen wirksamer oder langer wirkend sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (i). Weiter sind die Verbindungen der Formal (l) und ihre pharmazeutisch annehnbaren Derivate vorteilhaft, mail sie wirksamer bei der Störung der Reflexiuege und bei der Inhibierung dar Schleimsekretion sind als Verbindungen roit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen dar Formel (l).

809846/0765

7a

ErfindungsgemäQ enthaltend die Substituenton/Π,- bis Rg gegebenenfalls bis zu 8, vorzugsweise bis zu 4, C-Atome. Rc bis Rg stehen Vorzugsweise für 'Wasserstoff, Methoxy, Propyl, Allyl, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und Hydroxy. Die -COCH=CE-O- Kette kann in jedem Sian und in jeder der R₅ bis Rg benachbarten Stellungen gebunden sein. Die Kette ist jedoch vorzugsweise in der R, und R₇ Stellung gebunden, u/obei der -0- Teil der Kette in R₇ Stellung steht. Die Gruppe E ist vorzugsweise eine -COOH Gruppe.

Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel (i), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (ic)

Ic

in welcher Rg die obige Bedeutung hat,

Rcj bis Rgj dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituenten Re bis Rg, uiobei ein benachbartes Paar von R₅J bis R_ßj eine Kette -0-C(X)=CHCO- bilden können und

X für eine 5-Tetrazolyl-, eine. (N-Tetrazol-5-yl)-carboxaraid-, eine Carbonsäure- (oder eines Esters oder Salzes derselben), eine Nitril-, eine Säurehalogenid- oder eine Amidgruppe steht, mit einer Verbindung behandelt, die ein verfügbares, pharmazeutisch- annehmbares Kation enthält und die Gruppe X in ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Gruppe € umwandeln kann·

809846/0765

Verbindungen, die die Gruppe X in ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Gruppe E umwandeln können, umfassen z.B. Basen und Ionenaustauscherharze, die pharmazeutisch annehmbare Kationen enthalten, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium- und entsprechende stickstoffhaltige, organische Kationen. Gewöhnlich wird das pharmazeutisch annehmbare Salz vorzugsweise gebildet, indem man die freie Säure der Formel (i) mit einer entsprechenden Base, z.B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in wässriger Lösung oder nach einem metathetischen Verfahren mit einem entsprechenden Salz behandelt. Bei Verwendung einer stark basischen Verbindung muß dafür gesorgt werden, z.B. indem man die Temperatur genügend niedrig hält, daß die Verbindung der-Formel (i) nicht hydrolyisert odsr anderweitig zersetzt uiirri. Das pharmazeutisch annehmbare Salz kann z.B. durch Lösungsmittelausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z.B. Gefriertrocknung, aus der Reaktionmischung gewonnen werden.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein pharmazeutisches Präparat aus (vorzugsweise weniger als 80, insbesondere weniger als 50 Gew.tO einer Verbindung der Formel (i) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger. Geeignete Hilfs-, Verdünnungsmittel oder Träger sind z.B. für Tabletten, Kapseln und Dragees: mikrokristalline Cellulose, /* Dextrose oder Mannit, Talkum, Stearinsäure, Stärke, Natriumbicarbonat und/oder Gelatine; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; und für Inhalationspräparate: grobe Lactose. Die Verbindung der Formel (i) oder das pharmazeutisch annehmbare Derivat derselben liegt vorzugsweise in einer Form mit einem /* Calciumphosphat, Diatomeenerde, ein Zucker, wie Lactose,

809846/0765

durchschnittlichen Masscndurchmesser von 0,01-10 Micron vor. Die Präparate können auch geeignete Konserv/ierungs-, Stabilisi erungs- und Netzmittel, Mittel zum Löslichmachen, Süßen und Färben sowie zum Aromatisieren enthalten; sie können gegebenen Falls in Dapotform Formuliert morden. Bevorzugt werden Präparate, die zur oesophagealen Einnahme bestimmt sind und ihren Inhalt im gastrointesti· nalen Trakt Freisetzen.

Die 5-Tetrazolyl- und (l\l-Tetrazol-5-yl)-carbo-<arcir'o gruppen haben die Formeln (XUIl) bzui. (XVIIl):

N N

XVII

—C

N N *·

I, i

Die Gruppen der Formeln (XVIl) und (Xl/IIl) können in tautotr.eren Formen vorkommen, die von der DeFinition der Verbindungen der Formel (i) mitumFaöt

Die Folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende ErFindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1_

4,6-Dioxo-1Ü-propyl-^H,6H-nyrano/3,2-g7chinölin-2,B-dicarbonsäure (a) 4-Acetamido-2-allylo>:yacetüphenon *"

19,3 g A-Acetamido-Z-hydroxyacetophenon, 12,1 ecm Allylbromid und 21,5 g luasserFreies Kaliumcarbonat wurden in 250 ecm trockenem DimethylFormamid 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung uJurdQ in Wasser gegossen und das Produkt mit Athylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Lösung gründlich mit Wasser geu/aschen, über MagnesiumsulFat getrocknet und zur Trockne

809846/0765

J* -

eingedampft. Man erhielt das obige Produkt (a) als lederfarbenen Feststoff (20,5 g). Die Struktur des Produktes wurde durch nmr und Massenspektroskopie bestätigt.

(b) A-Acetamido-3-alIy1-2-hydroxyacetophenon 18,A g des obigen Allyläthers wurden A Stunden auf 200-21Q°C.

erhitzt. So erhielt man 17,1 g des thermisch umgelagerten Produktas

(b) als braunen Feststoff. Wiederum ujurde die Struktur durch nmr und Massenspektroskopie bestätigt.

(c) A-Acetamido-2-hydroxy-3-propy!acetophenon

17 g des Produktes aus Stufe (b) wurden in Eisessig gelöst und in Anwesenheit von Adams-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahine aufhörte. Der Katalysator ujurde durch einen Kieselguhrfilter abfiltriert und das Filtrat eingedampft; so erhielt man 13,0 g eines fast farblosen Feststoffes. Massen- und nmr Spektren bestätigten die Struktur des Produktes.

(d) Äthyl-7-acetamido-A-oxo-B-propyl-Ai-l-i -benzopyran-2-carbaxylat Eine Mischung aus Diäthyloxalat (19,3 g; 17,9 ecm) und 12,A g dss obigen Produktes aus Stufe (c) in 100 ecm trockenem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natriumäthoxid in Äthanol (hergestellt durch Lösen uon 6,1 g Natrium in 200 ecm trockenem Äthanol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann in verdünnte Salzsäure und Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen brauen Feststoff, der in 300 ecm Äthanol, die 3 ecm konz. Salzsäure enthielten, gelöst wurde; dann wurde 1 Stunde zum Rückfluß

809846/0765

erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in V/asser gegossen und das Produkt in Äthylacetat extrahiert, das mit V/asser gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ 10 g eines klebrigen Feststoffes, der die mit den erwarteten Produkt entsprechenden Massen- und nmr Spektren hatte.

(e) Äthyl-T-amino-A-oxo-a-propyl-AH-i-benzopyran-2-carboxylat Eine Lösung aus 10g des Amids aus Stufe (d) in 300 ecm Äthanol, die 5 ecm konz. Salzsäure enthielten, wurde 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und in Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man sin dunkelbraunes, halbfesten Material erhielt, das nach Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von Äther als Eluant 4,8 g des geforderten Produktes lieferte, dessen Struktur durch Massen- und nmr Spektren bestätigt wurde; F. 84-87°C.

(f) 8-Äthoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-Dropyl-AH,6H-pyrano/3,2-g7chinolin

2,0 g des Aminobenzpyrans aus Stufe (e) und 1,24 g (1 ,01 ecm) Dimethylacetylendicarboxylat wurden in 30 ecm Äthanol 26 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsftiischung wurde auf O⁰C. abgekühlt und der unlösliche, gelb-braune Feststoff abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet; so erhielt man 2,0 g eines Produktes, das eine Mischung der Malein- und Fumarsäureester, erhalten durch Michael-Addition des Amins an das Acetylen, war.

809846/0765

2,0 g dieser Estermischung wurde mit 30 ecm Polyphosphorsäure behandelt und auf dem Wasserdampfbad unter Rühren 20 Minuten erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Äthylacetat gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ 1,6 g eines gelb-orangen Feststoffes. Nach Umkristallisation desselben aus Äthylacetat erhielt man das geforderte Produkt als flockige, orangefarbene Mädeln mit einem F. von 187-188°C.

Analyse für ^c ₂0^H10^W07

ber.: C 62,3 H 4,9 N 3,6 %

gef.: C 62,0 H 5,1 N 3,7 %

(g) 4, 6-Dioxo-10-propylen, 6H-pyran o/T,2-g7chinolin-2,8-dicarbonsäure

2,5 g des obigen Bisesters wurden mit 1,64 g fJatriumbicarbonat in 100 ecm Äthanol und 50 ecm Wasser 1 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und zur Ausfällung einas gelatinösen Feststoffes angesäuert. Dieser wurde abfiltriert, mit Äthanol zum Rückfluß erhitzt und das Produkt (l,4 g) durch Zentrifugieren abgetrennt; F. 303-304°C.u.Zers. Die Struktur des Produktes wurde durch Massen- und nmr Spektren bestätigt.

(h) Dinatrium-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyΓano/3,2-g7-chinolin-2,8-dicarboxylat

1,35 g der Bis-säure aus Stufe (g) und 0,661 g Natriumbicarbonat in 150 ecm Wasser wurden unter Rühren bis zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt. Diese wurde filtriert und das Filtrat zu 1,43 g des geforderten Dinatriumsalzes gefriergetrocknet.

809846/0765

Analyse Für C₁₇H₁₁WO₇Ha₂ 12,5 f, U^)

ber.: C Ao,1 H 3,8 N 3,15 f,
gef.ι C 46,1 H 4,0 M 2,9 ^

Beispiel 2

4,6-Dioxo-1-;ithyl-10-propyl-4H, 6H-pyrano^3 , 2 -g7c hin öl in -2 , θα icar bonsäure

(a) 4-( N-Ace ty 1-fJ-ä thyl)-amino-2~a 11 yloxy acetophenon

92,6 g 4-(rJ-AcGtyl-M-äthyl)-amino-2-hydroxyacetophencn, 51 ecm Allylbromid und 90,4 g u/asserfreLes Kaliumcarbonat u/urden 17 Stunden in 500 ecm trockenem Dimethylformamid gerührt. Die Reaktionsmischung u/urde in Wasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wurde gründlich mit Wasser getuaschnn, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Produkt erhielt nan 102,5 g eines Öles, dessen Struktur durch nnir und Massenspektroskopie bestätigt wurde.

(b) 4-(N-Acetyl-rJ-äthyl) -amino^-propyl^-hydroxyacetophenon 100,5 g des Allyätherproduktßs aus Stufe (a) u/urden in 300 ccr^ Diäthylanilin 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionenischung luurde abgekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und in Äther extrahiert; dieser iuurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser geu/aschen. Die organische Lösung wurde mit IO-/1 Natriumhydroxidlösung extrahiert und dann angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde mit Äther extrahiert, der über Magnesiumsulfat getrocknet u/urde. Die erhaltene ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und lieferte 78,7 g eines gelb-braunen Öles, das eine Mischung aus 4-(N-Acetyl-N-äthyl)~amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenon und 6-(N-Acetyl-N-äthyl)-amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenon u/ar.

809846/0765

Diese Mischung tuurdg'in 500 ecm Äthanol und 20 ecm Eisessig gelöst und in Anwesenheit von Adams-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Kieseiguhr abfiltriert und das Filtrat zu 79,9 g eines braunen Öles eingedampft; dieses uiar eine Mischung und wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung van 1:1 Äther/Petroläther als Lösungsmittel zu 44,2 g der obigen Verbindung (b) und 23,8 g 6-(N-Acetyl-N-äthyl)-amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon getrennt.

(c) 4-N~Äthylamino-3-propyl-2-hydroxyaoetophenon

44- g 4-(N-Acetyl-N-äthyl)-amino-3-propyl-2-hydroxyac5tophenon wurden in 100 ecm Aß-Tigern Bromwasserstoff in Eisessig, 500 ecm Eisessig und 20 ecm Wasser 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, das mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nachmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das organische Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und hinterließ 34 g der obigen Verbindung (c) als rotes Öl. Die Struktur wurde durch nmr und Massenspektroskopie bestätigt.

(d) M8thy 1-6-acetyl-1-äthy1-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-chinalin-2-carboxylat

17 g des Aminproduktes aus Stufe (c) und 11,3 ecm Dim8thacetylendicarboxylat wurden in 300 ecm Äthanol 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft unter hinterließ ein tiefrotes·Öl, das nach Chromatographie aus einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von 1:1 Äther/Petroläther als Eluant 19,1 g Dimethyl-1-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)-!\l~äthylaminomaleat mit einem F. von 83-87⁰C.

8098A6/0765

34-

lieferte.

5 g des Maleincsters wurden unter Rühron in 1ΠΠ ecm Polyphosphorsäure 10 Minuten auf dem Wasserdanofbad erhitz!.. Dir rteaktionsmischung wurde abgekühlt und auf eine Mischung aus Eicmasscr und Äthylacetat gegossen. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und hinterließ einen blaßgelbea Feststoff, der durch Hochriruck-FlüssigkoitschrcmatcgrE-phie gereinigt wurde und 2,6 g der obigen Verbindung (d) mit einem F. von 121-123⁰C. lieferte.
Analyse für C,gH .NO₅

ber.: C 65,3 H 6,3-4 N 4,23 %
gef.: C 65,5 H 6,6 N 4,2 £

Man erhielt Methyl-6-acetyl-1-äthyl-5~hydroxy-4-oxo-4H-chinolin-2-carboxylat aus der Reinigung als balßgelben Feststoff (100 g).

(e) Diäthy 1-4,6-dioxo-1-äthy 1-1 C-propyl-^H-OH-pyran0/3",2-gJ7-chinolin-2,8-dicarboxylat

1,0 g des Hydroxyketonproduktes aus Stufe (d) und 3,3 ccrn Diäthyloxalat in 25 ecm trockenem Dimethylformamid wurden zu 0,581 g eines mit Äther gewaschenen, 50-^igen Piatriumhydrids in 20 ecm trockenem Dimethylformamid zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und lieferte ein Öl, das in 100 ecm Äthanol gelöst wurde, worauf einige Tropfen konz. Salzsäure zugefügt wurden. Dig Lösung wurde aine halbe Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, -in Wasser gegossen und mit Äthylscetat extrahiert. Disses wurde

809846/0765

mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und hinterließ sin Öl, das sich durch Verreiben mit 1,2 g 40-60° Petrclüthnr verfestigte. Die Struktur der Verbindung wurde durch nmr bestätigt.

(f) ^jo-Di

2,8-dicarbonsäure

1,0 g des obigen Bis-esters und 0,787 g Natriumbicarbonat in 85 ecm Äthanol und 32 ecm Wasser wurden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das Produkt uiurde durch Verreiben mit siedendem Äthanol und dann zweimal mit siedendem Aceton gereinigt. Nach jedem Verreiben wurde die Mischung zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt. Der verbleibende Feststoff wurde getrocknet und lieferte 0,547 g der geforderten Di-säure als gelbes Pulver mit einem F. von 298-300°C.u.Zers.
Analyse für C₁₉H₁₇NO₇

ber.: C 61,5 H 4,6 N 3,79 %
gef.: C 61,3 H 5,0 N 3,6 %

(g) Dinatrium-^jö-dioxo-i-äthyl-IO-prapyl^H, 6H-pyrano/3 , 2-g/-chinolin-2,8-dicarboxylat

4,098 g der' obigen Di-säure, in 100 ecm Wasser suspendiert, wurden mit 1,82 g Natriumbicarbonat behandelt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat bis zur vollständigen Ausfällung des Produktes mit Aceton behandelt. Das geforderte Dinatriumsalz wurde abfiltriert und lieferte 3,39 g eines blaßgelben Pulvers.

809 8 46/0765

Analyse für C₁₉H₁₅WMa₂O₇ (6,9 f, V/asser) bar.: C 51 ,1 H 4,1 N 3,1 % geF.: C- 51 ,1 H 4,3 N 3,0 £

Beisniel

GemäO den obigen Verfahren wurden die folgenden !/erbindungen hergestellt:

(i) 5-Äthy 1-4, 8-di0x0-10-propyl-4H,ai1-pyran0-/2,3-h_7-chinolin 2 ,6-dicarbonsriure

(ii) 4,10-Dioxo-4H,1OH-nyrano/2,3-f7~chinolin-2,B-dicarbcnscur

(iii) in-Brom-4,6-dioxo-4H,6H-pyrano/3,2-g/chinolin-2,8-diearbonsäure

(iv) 5-Hydroxy-4,6-dioxo-in-propyl-4H,6H-pyrano/3,2-g_/7-chinalin-2,ß-dicarbonsäure

(v) 4,9-Dicxo-4H,9H-pyran 0/2,3-g7chinolin-2_}7-dicarbon3Öure

(vi) 4 ,10-Dioxo-4H , 1 Of !-pyran 0/2 , 3-F,7chinolin-2 , u-di-/fl-(tetrazo 1-5- yl)_7- car boxatniri

(vii) 10-Brom-4,6-dioxo-2,8-di-(tetrazo1-5-yl)-4H,6H-pyrano-

Neue Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (Ii), (Hl), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) gemäß Anspruch 3. Auch sie sind Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

809846/0765

In den obigen Formeln haben die Substituenten insbesondere folgende Bedeutung:

Alkyl: insbesondere mit 1-8, besonders 1-6 und vorzugsiusise 1-4 C-Atomen, ujie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Hexyl, Isohexyl, Octyl, Tsooctyl. Niedrig Alkyl ist insbesondere C. ,, vorzugsweise C₁ ..

Alkoxy: der Alkylrest ist insbesondere wie unter Alkyl definiert, also Methoxy, Äthoxy usuj.,

Alkenyl: insbesondere mit 2-8, besonders 2-6 und vorzugsweise 2-4 C-Atomen, wie Vinyl, Propenyl, 2- oder 3-Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Octenyl.

PhenylalT<yli der Alkylrest ist insbesondere u)ie unter Alkyl definiert, also insbesondere Benzyl, Phenäthyl usuj.

Halogens F, Cl, Br oder 3
Alkali: Li, Na, K

809846/0785

Claims

Patsntan s ρ ruche
1,- Verbindungen dar Formel (i)

in welcher ein benachbartes Paar von R_c, R₁,, H_n und R_D eine

pb f ο

Kette -COCH=CE-O- bilden, und die restlichen Substituenten R₅ bis Rn, die gleich oder verschieden sein könnon, jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Alkenyl, Alkoxy oder -fJR R_? stehen, wobei R* und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; Rg steht für Wasserstoff, Alkyl, Alkeny] oder Phenylalkyl, unu E ist -COOH, eine 5-Tetrazolylgrunpe odor eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidogruppe,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate.

2,. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, R^ bis Rg, falls sie Kohlenstoff enthalten, bis zu 8 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4, C-Atome enthalten.

3.- Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kette -COCH=CE-O- in R. und R₇ Stellung gebunden ist, wobei der -0- Teil der Kette in R₇ Stellung steht.

4,- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ bis Rg für Wasserstoff, Methoxy, Propyl, Allyl, Methyl, 'Äthyl, Chlor, Brom oder Hydroxy stehen.

809846/0765

5.- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine -COOH Gruppe steht.

6.-4,6-Dioxo-1D-propyl-4H-6H-pyrano₍/3, 2- g7c hin öl in -2 , 8-dicar bon

dicarbonsäure,

dicarbonsäure,

4,10-Dioxo-4H,1QH-pyran0^2,3-f_7-chinolin-2,8-dicarbonsäure, 10-Brom-4,6-dioxo-4H,oH-pyrano/3~, 2-g7chinolin-2, 8-dicarbonsäure, 5-Hydroxy-4, G-dioxo-10-propy 1-4H, 6H-pyranO₁/!,2-3/0hinnlin-218-dicarbonsäure,

4,9-Dioxo-4H,9H-pyrano/2", 3-g7-chinolin-2,7-riicarbonsäure, 4,10-Dioxo-4H , 1 OH-pyrano/f, 3-f7chinolin-2 ,8-di-,/N-(tetrazoi-5-yl)/-carboxamid und

10-Brom-4,6-dioxo-2,8-di-(tetrazol-5-yl)-4H,6H-pyrano/3*, 2-q7-chinolin.

7.- Der Äthylester oder das Natriumsalz einer Verbindung gemäO Anspruch 1 bis 6.

8,- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben, dadurch gekennzeichnet, daQ man

809846/0765

2*19215

(a) eine Verbindung der Formel T, in welcher F! Für -COOH steht, durch selektive Hydrolyse oder Oxidation einer Verbindung der Formel (il) P^a _Q

II

in welcher Rg die obige Bedeutung hat,

R^a bis R_ßa dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituentcn R₅ bis R_Q, wobei ein benachbartes Paar von R^a bis R_ßa auch Für cd π Kette der Formel -COCH=C(D,,) 0- stehen kann, wobei eine oder beide Substituenten D und D* eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare Gruppe stehen und der andere Für eine -COOH Gruppe stehen kann, herstellt,

(b) eine Verbindung der Formel (l), in u/elcher E Für -COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel (ill) oder (IV)

III

COCH

8 09846/07 65

COOH

IV

CXDOfI

oder eines Esters derselben, in u/elchen Rg die obige Bedeutung hat,

Rqb bis Rgb dieselbe Bedeutung haben u/ie die obigen Subst ituenten R₅ bis Rp, wobei ein benachbartes Paar R,-b bis Rgb auch für das Paar der Gruppen -H und -0-C(COOH)=CH-COOH stehen kann, herstellt,

(c) eine Verbindung der Formel (i), in welcher E für-COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel

oder eines Esters derselben,

in welcher Rg die obige Bedeutung hat,

R₅C bis R_Qc dieselbe Bedeutung haben u;ie die obigen Substi tuenten

R₁. bis R_n mit der Ausnahme, daQ ein benachbartes Paar von R₁-C bis pt) j

R_Dc statt eins Kette-COCH=C(COOH)-O- zu bilden, für ein Paar der ο

folgenden Gruppen steht:

(i) -COCH₂CO-COR" oder -COCH=C(COOH)-NL₁L₂ oder ein geeignetes Derivat derselben; und -OH oder oin Halogenatom, oder

(ii) -H und -O-C(COR")=CH-COR", mobei

R" für -OM oder eine in dieses hydrolysisrbare Gruppe steht L und Lg, die gleich oder verschieden sein können, jeu/eils für Wasserstoff, Aryl oder Alkyl stehen oder gemeinsam eine

809846/0765

gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette bilden und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht,

herstellt und notwendigen- oder gogebonenfalls die Gruppe -COR" in eine Gruppe -COOM hydrolysiert,

(d) eine Verbindung der Formel (Vl)

Λο

VI

oder einen Ester derselben,

in welcher Rg und E die obige Bedeutung haben, Red bis R_ßd dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituenten Rc bis Rn, wobei ein benachbartes Paar von R_gd bis R_Qd auch dietetic -C(RoRmq)=CE-0- bilden kann, wobei mindestens eines der Gruppenpaare Rg und R₁Q gemeinsan eineiS oder eine -S(CH„) S- Kette bilden, in welcher η einen Wert von 2 oder 3 hat, und das andere Paar Rq, R₁₀ für =0 stehen kann,
zur entsprechenden Verbindung der Formel (i) umwandelt,

(e) selektiv die Gruppen A und B von einer Verbindung der Formel (VII)

VII

oder einem Ester derselben,

in'welcher Rg und E die obige Bedeutung haben, Rc6 bis R_ße dieselbe Bedeutung haben wie die obigen Substituenten R₅ bis Rg, wobei sin benachbartes Paar von RcB bis Rge auch für eine

809846/0765

in

Kette -COCHA-CBE-O- stehen kann, u/obei/mindestens eineca der Gruppenpaare A und B sou/ohl A als auch B für Wasserstoff stehen können oder einer der Substituenten A und B ist Wasserstoff und der andere Halogen oder Hydroxy, und das andere Paar A und B kann gemeinsam eine Doppelbindung bilden, entfernt,

(f) eine Verbindung der Formel (i), in welcher E für -COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel (viii)

?S^f

VIII

.COOH

oder eines Esturs derselben,

in u/elcher Rg die obige Bedeutung hot,

Rcf bis Rgf dieselbe Bedeutung haben u/ie die obigen Subs tituenten R bis R_fl mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R-f bis Ro^f statt eine Kette -C0CH=c(C00H)-0- zu bilden, für das Paar von

Gruppen -COCH(SOR₁₀)-CH(OH)-COOR" oder -CM steht, wobei R" und M die obige Bedeutung haben und R_1n für eine C_{1 in} Alkylgruppe steht, herstellt,

(g) eine Verbindung der Formel (i), in u/elcher E für eine 5-Tetrazolylgruppe steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (i), in u/elcher E für -CN steht, mit einem Azid in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel herstellt oder

(h) eine Verbindung der Formel (i), in welcher E für eine (N-Tetra zol-5-yl)-carboxamidogruppe steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in u/elcher E für -COOH steht,

809846/0765

oder einem Säurehalogonid, Ester oder gomischton Anhydrid derselben, mit 5-Aminotetrazol herstellt

und notwendigen- oder gegebenenfalls den Ester der Vorbindung von Formel (l) hydrolysiert und/odor die Verbindung der Formel (i) in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt.

9.- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7 sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.

10.- Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es weniger als 80 Gew.-% aktiven Bestandteil enthält.

11.- Arzneimittel gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosisform vorliegt und 0,01-50 mg einer Verbindung gerüiß Anspruch 1 bis 7 enthält.

Der Patentanwalt:

809848/0785