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DE2809732C2 - Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten - Google Patents

Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten

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Publication number
DE2809732C2
DE2809732C2 DE19782809732 DE2809732A DE2809732C2 DE 2809732 C2 DE2809732 C2 DE 2809732C2 DE 19782809732 DE19782809732 DE 19782809732 DE 2809732 A DE2809732 A DE 2809732A DE 2809732 C2 DE2809732 C2 DE 2809732C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dione
fluoro
derivatives
skin
fluorprednisolone
Prior art date
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Expired
Application number
DE19782809732
Other languages
English (en)
Other versions
DE2809732A1 (de
Inventor
Klaus Dr. Annen
Helmut Dr. Hofmeister
Joachim-Friedrich Dr. Kapp
Henry Dr. Laurent
Hans Dr. 1000 Berlin Wendt
Rudolf Prof. Dr. Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to CH296278A priority patent/CH638226A5/de
Priority to DD78204259A priority patent/DD134955A5/de
Priority to RO93558A priority patent/RO81525B/ro
Priority to IL54308A priority patent/IL54308A/xx
Priority to NO780984A priority patent/NO151043C/no
Priority to CA299,299A priority patent/CA1104124A/en
Priority to SE7803168A priority patent/SE431656B/sv
Priority to JP3225378A priority patent/JPS53130651A/ja
Priority to IE545/78A priority patent/IE46584B1/en
Priority to GB10925/78A priority patent/GB1603281A/en
Priority to AT0195978A priority patent/AT365203B/de
Priority to NZ186735A priority patent/NZ186735A/xx
Priority to IT21364/78A priority patent/IT1095477B/it
Priority to GR55756A priority patent/GR70385B/el
Priority to LU79271A priority patent/LU79271A1/de
Priority to FR7808099A priority patent/FR2384792A1/fr
Priority to ES468107A priority patent/ES468107A1/es
Priority to CS781785A priority patent/CS202591B2/cs
Priority to AU34346/78A priority patent/AU525614B2/en
Priority to DK126378A priority patent/DK126378A/da
Priority to CS791500A priority patent/CS202592B2/cs
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Priority to AT575380A priority patent/AT372966B/de
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    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyncum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstam. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfoter.ödems zu erzielen. Die in den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate können nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 2 hergestellt werden.
Das crCindungsgemüße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a wird unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, vorzugsweise, indem man die Verbindung der Formel III in einem mit fluorwasserstoffhaltigem inerten Lösungsmittel umsetzt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Äther (Diäthyläther, Diisopropylüthcr, Tetrahydrofuran) organische Basen wie Pyridin oder chlorierte Wasserstoffe (Methylenchlorid.
Nr. Substanz Vasokonstriktionstest Ergebnisse
4 Stunden 		nach
8 Stunden 		Adjuvans-
Ödem-Test
ED50
Konzentr. 66
75
34		 78
76
31		 0,07 mg/kg
1 oa^ff-Difluor-l l^ß-hydroxy-21-valeryloxy-
l,4-pregnadien-3,20-dion (= Diflucortolon-
valerianat)		 0,1%
0,001%
0,00001%		 74
77
45		 80
72
38		 2,18 mg/kg
ι; 9a,21-Difluor-ll^-hydroxy-16>methyl-
17ir-propionyloxy-I,4-pregnadien-3,20-dion
(DE-OS 26 13 875)		 0,1%
0,001%
0,00001%		 78
82
56		 72
77
60		 4,72 mg/kg
HI 9a,21-Difluor-l l^-hydroxy-nff-propionyloxy-
1,4-pregnadien-3,20-dion		 0,1%
0,001%
0,00001%
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan).
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird ebenfalls unteren sich bekannten Bedingungen durchgeführt.
Eine bevorzugte Methode zum Fluoraustausch der 21-Hydroxygruppe der allgemeinen Formel Hl besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-ToluoIsulfonsäure zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppen gegen Fluor auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pvridin oder in Gegenwart wäßriger Alkalis auf die Verbindungen der Forme' III einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Fluoratom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalifluorid, wie zum Beispiel Kaliumflorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylf: -namid umsetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c wird ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt.
Die Spaltung der Orthoester der allgemeinen Formel IV mit Trimethylsilylfluorid, erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid), einem Äther (Diäthylä'iher, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther), einem chlorierten Kohlenwasserstoff (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan), einem KohlenwasserstofT(BenzoI, Toluol, Cyclohexan) odereinem Gemisch dieser Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können somit in einfacher V/eise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergef-ellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 10% aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgsnin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5%). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur schwach wirksam.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in dergalenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Api'likationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis I % verwend't.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenf Ils in Kombinationen mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atem wege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
a) Eine Suspension von 8,7 g 21-Fluor-17ff-hydroxy-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion in 100 ml Diethylenglykoldimethylethe, wird mit 12 g Ν,Ν-Dimethylaminopyridin und 8,8 ml Acetanhydrid 6,5 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2-N-Salzsäure gewaschen.
Nach der Wasserdampfdestillation extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach dem Eindampfen 7,9 g 17a-Acetoxy-21-fluor-J,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion.
b) 7,6 g 17a--Acetoxy-21 -fluor-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion werden in 76 ml Dioxan gelöst und mit 7,2 g N-Bromsucciiiimid versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 38 ml lOproz wäßriger Perchlorsäure ivhrt man 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter und gibt die Reaktionslösung in eine Lösung von 3,5 g Natriumhydrogensulfit in 350 ml Wasser. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 10 g 17ur-Acetoxy-9ü-Brom-21 -fluor-1 I/Miydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 10 g des obigen Rohproduktes werden in 600 ml Ethanol mit 14,0 g Kaliumacetat 2 Stunden bei 1100C refluxiert. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum ein und gibt auf Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt an 700 g Kieselgel mit einen Methyienchlorid-Aceton-Gradienten (0-6% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3,4 g 17a-Acetoxy-9,l l./?-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion.
d) 31 ml einer 70proz.(HF)„/Pyridin-Lösung werden auf-6O0C abgekühlt und mit einer Lösung von 3 g 17«- Acetoxy-9,1 iy?-epoxy-21 -fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion in 3 ml Pyridin versetzt. Die Reaktionslösung wird 10 Stunden bei -5°C gerührt und anschließend 3 Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Man gibt auf amnioniakalisches tiiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlond-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2,15 g 17a-Acetoxy-9a,21-difluor-1 l^-hydroxy-l^-pregnadien^^O-dion. Schmelzpunkt 276°C (Zers.). [d\o = +16° (Chloroform). UV: ε-,v, = 15 800 (Methanol).
Beispiel 2
a) Analog Beispiel la stellt man aus 7,9g 21-Fluor-17a-hydroxy-l,4,9(1 l)-pregn;itrien-3,20-dion und Propionsäureanhydrid 5 g 21-Fluor-17ar-propionyioxy-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion her, die unter den im Beispiel I b beschriebenen Bedingungen mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute 8,5 g 9cr-Brom-21-fluor-11^-hydroxy-17ff-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 8,5 g des obigen Rohproduktes werden unter den im Beispiel 1 c beschriebenen Bedingungen mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 700gKiesclgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-6% Aceton) gereinigt. Ausbeute 5,3 g 9,1 I^S-Epoxy^l-fluor-na-propionyloxy-l^-pregnadien^^O-dion.
c) Man behandelt analog Beispiel Id 5,0 g 9,1 lj3-Epoxy-21-fluor-17ff-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proz. (HF)„/Pyridin-Lösung. Das Reaktionsprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Acetcn-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3,98 g 9a',21-Dif1uor-llj8-hydroxy-17opropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2140C. [a]" = +15° (Chloroform). UV: f?,., = 15 800 (Methanol).
Beispiel 3
a) Man behandelt 20,0 g 17a-Butyryloxy-21-fluor-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion, hergestellt analog Beispiel
la aus 21-Fluor-17ß-hydroxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion und Buttersäureanhydrid, mit N-Bromsuccinimid analog Beispiel Ib. Ausbeute 24,9 g 9ff-Brom-17ur-butyryloxy-21-fluor-l lje-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
b) Unter den im Beispiel 1 c beschriebenen Bedingungen behandelt man obiges Rohprodukt mit Kaliumacetat. Man isoliert 16,1 g 17a-Butyryloxy-9,l lyS-epoxy^l-fluor-M-pregnadienO^O-dion.
c) Analog Beispiel Id werden 15,1 g 17a-Butyryloxy-9,lljö-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proz. (HF)„/Pyridin-Lösung behandelt. Das Rohprodukt wird an 1,5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Acaton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Man erhalt 13,4 g 17a-Butyryloxy-9ur,21-difluor-
I !/-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 126°C. [a]: D s = +11° (Chloroform). UV: ε2Μ = 15 300 (Methanol).
Beispiel 4
a) Man stellt analog Beispiel la aus 9,0 g 21-Fluor-l 7u--hydroxy-l ,4,9( 1 l)-pregnatrien-3,20-dion und Valeriansäureanhydrid 7,1 g 21-Fluor-17a-valeryloxy-l,4,9( 1 l)-pregnatrien-3,20-dion her, die analog Beispiel Ib mit N-Bromsuccinimid behandelt werden. Ausbeute 8,7 g 9ff-Brom-21-fluor-l l^-hydroxy-Pir-valeryloxy-
b) 6,0 g obigen Rohproduktes werden analog Beispiel Ic mit Kaliumacetat umgesetzt. Nach der Reinigung des Reaktionsproduktes an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) erhält man 4,2 g 9,1 ljß-Epoxy^l-fluor-^ü-valeryloxy-l/l-pregnadienO^O-dion.
c) Analog Beispiel Id stellt man durch Umsetzung von 3,8 g9,1 ljS-Epoxy-2 l-fluor-na-valeryloxy-l^-pregnadien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF)„/Pyridin-Lösung 3,1 g 9a,21-Difluor-ll/hydroxy-Pff-valeryloxy-1 ^-pregnadienO^O-dion her, die nach der Reinigung an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden. Schmelzpunkt 139°C. [a]7 D 5 = +10° (Chloroform). UV: f,3, = 15 800 (Methanol).
45 Beispie! 5
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen stellt man aus 8,9 g 2 l-Fluor-17ff-hydroxy-l,4,9(l I)-pregnatrien-3,20-dion und Capronsäureanhydrid 7,3 g 21-Fluor-I7ff-hexanoyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion her, die analog Beispiel Ib mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute 8,2 g 9er-Brom-21-fluor-17<z-hexanoyloxy-l l/f-hydroxy-M-pregnadienO^O-dion.
b) Analog Beispiel Ic behandelt man 8,0 g obigen Rohproduktes mit Kaliumacetat und reinigt das Rohprodukt mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man isoliert 5,8 g 9,1 l/f-Epoxy-21-fluor-17ff-hexanoyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 3,2 g 9,llj3-Epoxy-21-fluor-17£r-hexanoyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel Id beschrieben, mit einer 70proz. (HF)„/Pyridin-Lösung behandelt. Das Reaktionsprodukt reinigt man an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute 2,6 g 9a,2l-Difiuor-17tf-hexanoyloxy-ll./?-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
B e i s ρ i e 1 6
a) Analog Beispiel la stellt man aus 8,1 g 21-FlLDr-17ff-hydroxy-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion und Isobuttersäureanhydrid 6,2 g 21-FIuor-17ff-isobutyryloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3v20-dion her, die analog Beispiel Ib mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute 6,9 g 9ff-Brom-2! -fluor-1 JjÖ-hydroxy-17ir-isobutyryloxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 6,0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel Ic mit Kaliumacetat um und reinigt das Reaktionsprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man erhält 4,1 g 9,ll/?-Epoxy-21-fluor-17a-isobutyryIoxcy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 3,5 g 9,1 l^-Epoxy^l-fluor-lTff-isobutyryloxy-M-pregnadienO^O-dion läßt man analog Beispiel ld mit einer 70proz. (HF)„/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit einem Methy-Ienchlorid-Aceton-Gradienten(0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2,9 g 9a,21-Difluor-l I>hydroxy-I7a·- isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 7
a/ 8,0 g 21 -Fluor-^-hydroxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden zu einem Gemisch aus 80 ml Isovaleriansäure und 32 ml Trifiuoressigsäureanhydrid gegeben und anschließend 2,5 Stunden bei 800C gerührt.
ίο Man gibt auf warmes Wasser, um den Überschuß an Anhydrid zu zerstören, danach extrahiert man mit
Methylenchlorid. Nach dem Neutralisieren mit lproz. Pyridin/Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man löst die Substanz in einer geringen Menge Pyridin, gibt auf Eiswasser und neutralisiert das Pyridin mit verdünnter Salzsäure. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 5,8 g 21 -Fluor-17a-isovaleryloxy-l ,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion.
b) 5,3 g 21-Fluor-17a-isovaleryloxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel Ib mit N-Bromsuccinimid behandelt. Man erhält 6,2 g 9a-Brom-21-fluor-l ljS-hydroxy-nff-isovaleryloxy-l^-pregnadien-3,20-dion.
c) 6,0 g des obigen Rohproduktes werden analog Beispiel Ic mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) gereinigt.
Ausbeute 3,7 g 9,11,0-Epoxy-21-fluor-^ff-isovaleryloxy-M-pregnadienO^O-dion.
d) Unter den Bedingungen des Beispiels Id läßt man 3 g 9,1 ljß-Epoxy-21 -fluor-nu-isovaleryloxy-l^-pregnadien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF)„/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt reinigt man an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) Ausbeute 2,1 g 9ö-,21-Difluor-1 \ß- hydroxy-na-isovaleryloxy-M-pregnadienO^O-dion.
Beispiel 8
a) Wie im Beispiel la beschrieben, werden 8,7 g 21-Fluor-17ff-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und Trimethylacetanhydrid zu 6,3 g 21 -Fluor-17a-trimethylacetoxy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt, das analog Beispiel Ib mit N-Bromsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 6,5 g 9<ai-Brom-21-nuor-lljS-hydroxy-17a'-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
b) 6,0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel Ic mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Ausbeute 3,1 g 9,11/-Epoxy-21-fluor-na-trimethylacetoxy-l^-pregnadien-S^O-dion.
c) Analog Beispiel Id stellt man aus 3,0 g 9,1 l^-Epoxy^l-fluor-^ff-trimethylacetoxy-l^-pregnadienO^O-dion durch Reaktion mit einer 70proz. (HF)„/Pyridin-Lösung 1,9 g 9a,21-Difiuor-l ^-hydroxy-17ff-trimeihyi-aceioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 300 g Kieseigei mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Derivate des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel I
    HO
    c-OR,
    worin
    R, einen Alkanoylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 9-Fluorprednisolon-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    OD
    b)
    worin R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, mit Fluorwasserstoff öfTnet, oder die 21-Hydroxygruppe eines 9-Fluorderivats der allgemeinen Formel III
    CH2OH
    HO
    (III)
    worin R, die obengenannte Bedeutung besitzt gegen Fluor austauscht oder c) einen Orthoester der allgemeinen Formel IV
    OR2
    H0
    (IV)
    worin R, einen Alkylrest mit maximal 5 Kohlenstoffatomen, und R: eine I bis 4 Kohlenstollatomc enthaltende Alkylgruppe darstellen, mit Trimcthylsilyllluorid spaltet.
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Verbindungen gemäß Anspruch 1 erhalten.
    Die Erfindung betrifft neue Derivate des 9-FluorprednisoIons, gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
    Das 9-Fluorprednisolon (= 9α-FluoΓ-ll/?,I7ύr,21-tΓihydΓoxy-l,4-pΓegnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem. Soc, 77,1955,4181).DiesesKort!koid istals Wirkstofffürpharmazeutische Präparate, !O die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist
    Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-Fluorprednisolons systemisch nur schwach wirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderwe-.se eine starke antiinfiammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
    Die antiinfiammatorische Wirksamkeit wurde wie folgt bestimmt: Auf der menschlichen Haut wurde in folgender Weise eine Hyperämie erzeugt.
    Auf dem Rücken freiwilliger männlicher und weiblicher Versuchspersonen wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt
    Auf gekennzeichnete 4 cm2 große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches wurden ca. 50 mg der Salbenzubereitungen aufgetragen.
    Um vergleichbare Ausgangswerte zu erhalten, wurden Relativzahlen benutzt, da die Farbe der unbehandelten Haut wie auch die Rötung des hyperämischen Bf-eiches individuell unterschiedlich ist.
    Der Farbwert der unbehandelten Haut wurde als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt.
    Der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut (100) wurde durch eine Verhältnisbildung ermittelt.
    Geringere, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde entsprechend zwischen 0 und 100 bewertet.
    In der nachfolgenden Tabelle werden die Mittelwerte, die aus Untersuchungen der verschiedenen Probanden und von verschicienen Rückenregionen stammen, aufgeführt.
    Die sysiemische Wirksamkeit der Verbindungen wurde mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt:
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