DE2855094A1 - 2-deoxy-2'-n-acyl- und -alkylfortimicin a und b-derivate - Google Patents
2-deoxy-2'-n-acyl- und -alkylfortimicin a und b-derivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ „Mündiei" 20, Dezember 1978
DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Patentanwälte
Postanschrift / Postal Address Postfach 860109, 800O München 8Θ
Telefon QS 32 22
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3468
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, 111. 60064, V. St. A.
2-Deoxy-2'-N-acyl- und -alkylfortimicin A und B-Derivate
909827/0808
Beschreibung
Bekanntlich können die antibakteriellen und pharmakologischen Eigenschaften
vieler natürlich erzeugter Aminoglykosid-Antibiotika durch Modifikation der Struktur geändert werden. Beispielsweise
ergeben bestimmte chemische Modifikationen in der Gentamicin- und Kanamycinfamilie der Aminoglykosid-Antibiotika Strukturen, die
weniger toxisch sind, als die Stammantibiotika. Darüber hinaus
ändern in der gleichen Familienreihe bestimmte Änderungen das
antibakterielle Spektrum vorteilhaft, entweder durch Erhöhen der Eigenwirksamkeit oder durch- Erhöhen der Wirksamkeit gegen resistente Stämme.
ergeben bestimmte chemische Modifikationen in der Gentamicin- und Kanamycinfamilie der Aminoglykosid-Antibiotika Strukturen, die
weniger toxisch sind, als die Stammantibiotika. Darüber hinaus
ändern in der gleichen Familienreihe bestimmte Änderungen das
antibakterielle Spektrum vorteilhaft, entweder durch Erhöhen der Eigenwirksamkeit oder durch- Erhöhen der Wirksamkeit gegen resistente Stämme.
Wurde historisch gesehen ein Aminoglykosid-Antibiotikum während einer gewissen Zeit klinisch angewendet, so treten resistente
Mikroorganismen auf. In vielen Fällen wird die Resistenz durch, den R-Faktor bedingt Und ist der Fähigkeit der Bakterien zuzuschreiben, enzymatisch die Amino- oder Hydroxylgruppen des Aminoglykosid-Antibiotikums zu verändern. Es besteht so ein Bedürfnis nach neuen Fortimicin-Aminoglykosid-Antibiotika.
Mikroorganismen auf. In vielen Fällen wird die Resistenz durch, den R-Faktor bedingt Und ist der Fähigkeit der Bakterien zuzuschreiben, enzymatisch die Amino- oder Hydroxylgruppen des Aminoglykosid-Antibiotikums zu verändern. Es besteht so ein Bedürfnis nach neuen Fortimicin-Aminoglykosid-Antibiotika.
Durch die Erfindung werden neue und nützliche Fortimicinderivate bereitgestellt.
Die Erfindung betrifft 2-Deoxy-2'-N-acyl- und -alkylfortimicin B
■und -fortimicin B-Derivate, 4,2'-Di-N-aoyl- und -dialkyl- sowie
4-N-Acyl-2'-N-alkyl- und 4-N-Alkyl-2'-N-acylfortimicin B-Derivate, sowie deren Salze, Zwischenprodukte, Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen und Zusammensetzungen sowie Methoden zur Anwendung der Verbindungen.
4-N-Acyl-2'-N-alkyl- und 4-N-Alkyl-2'-N-acylfortimicin B-Derivate, sowie deren Salze, Zwischenprodukte, Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen und Zusammensetzungen sowie Methoden zur Anwendung der Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Fortimicinderivate sind Antibiotika, die
wirksam sind gegen verschiedene gramnegative und grampositive
wirksam sind gegen verschiedene gramnegative und grampositive
909827/0808
Bakterien und können oral oder parenteral in täglichen Dosierungen
von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht an Säuger verabreicht werden, die an Symptomen oder Infektionen leiden, die durch bekämpfbare
Bakterien hervorgerufen wurden.
Die Verbindungen können auch als Konserviermittel für verschiedene
industrielle Lösungen, als antibakterielle Waschlösungen für die Reinigung von Labortischoberflächen und dgl. verwendet werden. Sie
sind auch geeignet als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Fortimicinderivate mit antibakterieller Wirksamkeit.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Amine und bilden Salze
mit Fluorkieselsäure, die geeignet sind als mottenfest machende Mittel nach der Lehre der US-PSen 1 915 334 und 2 075 359. Sie
bilden auch Salze mit Thiocyansäure, die mit Formaldehyd unter
Bildung von harzartigen Materialien kondensieren, die als Sparbeizen geeignet sind, wie in den üS-PSen 2 425 320 und 2 606 155
beschrieben.
Es werden Derivate bereitgestellt, die zur Herstellung der erfindungsgemässen
Verbindungen geeignet sind, sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen
unter Anwendung der Verbindungen.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen beschrieben:
Durch die Erfindung werden 2-Deoxy-2'-N-acyl- und -alkylfortimicin
B-derivate, 2-Deoxy-4,2'-di-N-acyl- und -dialkylderivate, 2-Deoxy-4-N-acyl-2'-N-alkyl-
und 2-Deoxy-4-N-alkyl-2'-N-acylfortimicin B-derivate
bereitgestellt, die dargestellt werden durch die allgemeine Formel I:
909827/0808
CHNH2 J O,
worin R Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, Hydroxyacyl,
Ν,Ν-Diniedrigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, ein
Aininosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl,
Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl,
N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl,
N,N-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl bedeutet
und R1 Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, N,N-Diniedrigalkylaminoacyl,
Hydroxy-substituiertes' Aminoacyl, Hydroxyacyl, ein
Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl,
N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, Ν,Ν-Diniedrigalkylarainoniedrigalkyl,
Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl,
Ν,Ν-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl oder
Wasserstoff bedeutet und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Salze" bezieht sich auf nicht-toxische Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen,
die im allgemeinen hergestellt werden durch Umsetzung der Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure.
Beispiele für die Salze umfassen das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat,
Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsylat und ähnliche Salze.
Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Gruppen, die dargestellt werden
durch die Formel
9 0 9827/0808
I!
-C-R
worin R. niedrig-Alkyl ist, d. h. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.
"Niedrig-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, d. h. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl,
2-Methylbutyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpeηty1, 2,2-Dimethylbutyl
und dgl.
Der Ausdruck "Aminosäurerest" bezieht sich auf D-, L-oder DL-Aminoreste
bzw. Aminosäurereste und umfasst, ohne eine Einschränkung darzustellen, Giycyl, Alanyl, Sarcosyl, Tyrosyl, Phenylalanyl,
Methionyl, Seryl, Lysyl, Asparaginyl, Isoleucyl, Leucyl, Threonyl,
Valyl, Prolyl, Glutaminyl, Tryptophanyl, Glutamyl und dgl.
Die 2'-N-Acylfortimicin-2-deoxy B-derivate können hergestellt werden
durch Umlagerung der entsprechenden 2-Deoxy-4-N-substituierten Fortimicine B der Formel II, die hergestellt werden aus 2-Deoxyfortimicin
B (R.. = H) und 2-Deoxyfortimicin A (R1 = Giycyl) .
CENH2
NH2
-ο-
(ID
Fortimicin A und B wurden durch Züchtung eines Stammes von Micromonospora οlivoasterospora (ATCC 21819) in einem entsprechenden
Nährmedium gebildet, vgl. US-PSen 3 931 400 und 3 976 768.
909827/0808
Die Herstellung repräsentativer Beispiele für 2-Deoxy-4-N-acylfortimicin
B-derivate wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben .
Die erfindungsgemässen Zwischenprodukte werden dargestellt durch
die allgemeine Formel III
CH,
CHNHR-.
NHR3
OCH-:
HO
worin R, wie in der Formel I definiert ist, oder RZ bedeutet,
worin Z Benzyloxycarbonyl darstellt, R1 wie in der Formel I definiert
ist oder RZ bedeutet, worin Z Benzyloxycarbonyl darstellt, R2 Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl ist und R-, Wasserstoff oder
Benzyloxycarbonyl ist, wobei jedoch R
Wasserstoff sein können.
Wasserstoff sein können.
R2 und R- nicht alle
2-Deoxyfortimicin B kann wie folgt hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird Fortimicin B, bei dem alle primären Aminogruppen
durch Benzyloxycarbonylgruppen geschützt sind, und die C5 Hydroxyl-
und die C4 sekundären Aminogruppen durch einen geeigneten Aldehyd
unter Bildung eines Oxazolidinringes blockiert sind, bei Behandlung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylhalogenid oder -anhydrid
in einen 2-0-Methansulfonylester (z. B. einen 2-0-Methansulfonylester)
umgewandelt, der seinerseits in ein 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-kohlenwasserstoffsulfonylester-derivat
umgewandelt wird, worauf eine saure Hydrolyse des Oxazolidinringes erfolgt,
der am N entblockiert wird durch katalytische Hydrogenolyse in An-
C-iSRif/086S
2855034
«0
Wesenheit einer Säure. Wird das resultierende 2-O-Kohlenwasserstoffsulfonylfortimicin
B-salz in die freie Base umgewandelt, so erhält man das 1,2,-Epiminofortimicin B-Zwischenprodukt. Bei Weiterführung
des Verfahrens ergibt die katalytische Hydrogenolyse des 1,2-Epiminofortimicin B 2-Deoxyfortimicin B, das seinerseits
in 2-Deoxyfortimicin A umgewandelt wird.
Bei einer alternativen Verfahrensweise wird das Schlüsselzwischenprodukt
1f2-Epiminofortimicin B zweckmässig wie folgt hergestellt.
Fortimicin B, bei dem alle primären Aminogruppen durch Bildung einer Schiff'sehen Base mit einem geeigneten Aldehyd (z. B. Benzaldehyd)
geschützt sind und die C1- Hydroxyl- und C. sekundären
Aminogruppen durch den gleichen Aldehyd unter Bildung eines Oxazolidinringes geschützt sind ,wird durch. Behandeln mit einem Kohlenwasserstoff
sulfonylhalogenid oder-anhydrid in eirsi 2-0-KcoTja3waffier stoffsulfonylester
umgewandelt, der seinerseits durch saure Hydrolyse der Schiff'sehen Base und des Oxazolidens in ein 2-O-Kohlenwasserstoffsulfonylfor.timicin
B-salz umgewandelt wird. Das Salz lagert sich bei Umwandlung in die freie Base in 1, 2-Epiminofortimicin
B um.
Bei Weiterführung des Verfahrens ergibt die katalytische Hydrogenolyse
des 1,2-Epiminofortimicin B 2-Deoxyfortimicin B, das
seinerseits durch Behandeln mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid in das 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylderivat
umgewandelt wird. Das Tri-benzyloxy-Zwischenprodukt
wird mit einem aktivierten Carbonsäurederivat acyliert unter Bildung eines per-N-blockierten 2-Deoxy-4-N-acylfortimicin
B-derivais, das durch katalytische Hydrogenolyse in Anwesenheit einer Säure in ein 2-Da)XjMH" -acylfortimicin B-salz umgewandelt
wird.
Die 2-Deoxy-4-N-alkylfortimicin B-Verbindungen werden hergestellt durch Behandlung von per-N-geschütztem 2-Deoxy-4-N-acylfortimicin
B mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel, gefolgt von einer an-
fi οr i? t ν.' ^ ^ α 5
2855034
schliessenden Entfernung der N-Schutzgruppen.
Die entsprechenden 2'-N-Acetyl- und 2'-N-Glycylfortimicine B werden
bequem hergestellt durch Umlagerung entsprechend 4-N-substituierter Fortimicine. Bei einem Herstellungsverfahren werden stabile
Säureadditionssalze der 4-N-substituierten Fortimieine in die freien Basen umgewandelt, beispielsweise durch Anwendung eines geeigneten
Anionenaustauscherharzes. Die 2'-N-substituierten Fortimicine B werden anschliessend hergestellt durch Einbringen der
freien 4-N-substituierten Fortimicinbasen in eine wässrige Lösung,
wodurch der Substituent am Stickstoffatom das an das C.—Atom gebunden
ist , zum an das C3-AtOm gebundenen Stickstoffatom umgelagert
wird. Durch Behandeln der 2'-N-substituierten Fortimicine B mit geeigneten N-Acylierungsmitteln, wie N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid,
Benzyloxycarbonylchlorid oder 0-(Benzyloxycarbonyl)-p-Nitrophenol in einem Lösungsmittelsystem, wie N ,N-Dimethylformamid-Methanol-Wasser
e&ätb man"das 1 ,6'-di-N-geschützte
Zwischenprodukt, d. h. 1,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-Zwischenprodukte,
die an der 4-N-Stellung acyliert werden können mittels einer Vielzahl von aktivierten Carbonsäurederivaten, wie einem
Carbonsäureanhydrid, einem Carbonsäurechlorid, einem aktiven Carbonsäureester oder einem Carbonsäureazid. „
Die aktiven Ester können zweckmässig hergestellt werden durch
Reaktion der geeigneten Carbonsäure R1-C-OH mit beispielsweise
1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-5-norboren-2,3-diacarboximid,
nach der Verfahrensweise von M. Fujino et al.., Chem. Pharm. Bull, Japan, 22 1857 (1974) , worin R1 eine
Acylgruppe, wie für die Formel I definiert, ist.
Nach beendeter N-Acylierung der C.-N-Methylaitiinogruppe ist es notwendig,
die Benzyloxycarbony1-Schutzgruppen zu entfernen, was am
zweckmässigsten durchgeführt wird durch Hydrogenolyse über einem
Palladium-auf-Kohle-Katalysator. Die so hergestellten Fortimicinanaloga
werden zweckmässig als Hydrochloridsalze isoliert, wenn die Hydrogenolyse in Anwesenheit eines leichten Überschusses
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an Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird.
Die 2'-N-Alkylfortimicine B werden zweckmässig hergestellt durch
Behandeln der 2'-N-Acylfortimicine B mit einem geeigneten Reduktionsmittel,
wie Diboran oder einem Metallhydrid, wie Lithiuitialuminiumhydrid.
Die resultierenden 2'-N-Alkylfortimicin B-Derivate
können anschliessend mit einem geeigneten N-Acylierungsmittel
behandelt werden, wie es vorstehend beschrieben wurde, das die C.-Methylaminogruppe freilässt. Die C.-N-Acylierung und Entblokkierung,
wie vorstehend beschrieben, ergibt die 2'-N-Alkyl-4-N-acylfortimicine
B.
Die 4,2'-Di-N-alkylfortimicine B werden zweckmässig hergestellt
durch Behandeln des gewünschten N-geschützten 4,2'-Di-N-acylfortimicin
B mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Diboran. Durch Entblockieren durch Hydrogenolyse, wie vorstehend beschrieben,
erhält man 4,2'-Di-N-alkylfortimicine B. Alternativ können
die 4,2'-Di-N-alkylfortimicine B hergestellt werden durch Reduktion
eines geeigneten 2'-N-Alkyl-4-N-acylfortimicin B. Beispielsweise
können ein 2'-N-Alkyl-4-N-acylfortimicin B oder ein N-geschütztes
2'-N-Alkyl-4-N-acylfortimicin mit einem geeigneten
Reduktionsmittel, ζ. B. Diboran behandelt werden. Im Falle des resultierenden N-geschützten 4,2'-Di-N-alkylfortimicin B können
die N-blockierenden Gruppen zweckmässig durch Hydrogenolyse entfernt
werden, wobei man das 4,2'-Di-N-alkylfortimicin B erhält.
Alternativ können die 2-Deoxy-2'-N-acyl-Derivate gemäss der Erfindung
hergestellt werden durch Umsetzen von 2-Deoxyfortimicin B
mit tert-Butyl-S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-thiolcarbonat, unter
Bildung des 2'-tert-Butyloxycarbonyl(Boc)fortimicin B-Zwischenprodukts
.
Das 2'-Boc-Zwischenprodukt wird anschliessend mit einem geeigneten
Acylierungsmittel umgesetzt, d. h. N-Benzyloxycarbonylsuccinimid,
was zu dem 1,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-2'-Boc-fortimicin B-Zwischenprodukt
führt. Die Behandlung des letzteren Zwischenprodukts
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mit einem aktiven Ester von N-geschütztem Glycin, z. B. dem Hydroxysuccinimidester von N-Benzyloxycarbonylglycin in Anwesenheit
eines geeigneten Lösungsmittelsystems, wie Ν,Ν-Dimethylformamid-Methanol-Wasser
führt zu dem 2'-Boc-Tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin
A-Zwischenprodukt.
Die 2-Alkylierung oder -Acylierung wird anschliessend zweckmässig
durch Reaktion des 2'-ungeschützten Zwischenprodukts mit einem
geeigneten Aldehyd (R1CHO) in Anwesenheit von Natriumborhydrid
oder durch Behandeln mit einem Carbonsäureester, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird
anschliessend durch Hydrogenolyse in Anwesenheit von 5 % Palladiumauf-Kohle-Katalysator
durchgeführt, was zu den gewünschten 2'-Alkyl- oder 2'-Acylderivaten führt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
· · .
1 ,2', 6 '-Tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin B
Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g Fortimicin B, 30 ml Wasser und 60 ml Methanol, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 4,44 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid.
Es wird weitere 3 Stunden bei 0 gerührt und anschliessend bei Raumtemperatur während 22 Stunden.
Der Hauptanteil des Methanols wird unter verringertem Druck verdampft „ und der Rückstand wird mit einem Gemisch von Chloroform
und Wasser geschüttelt» Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird verdampft t und der Rückstand an Siliciumdioxidgel
cferomatographierto Durch Sluieren mit einem Lösungsmittelsystem
aus Chloroform-Methanol-Ammoniurahydroxid (23,4:1,4:0,1 Vol/Vol/Vol)
erhält man 1f05 g 1,2"„S^-Tri-H-benzyloxycarbonylfortimicin B:
7/ η a ft f?i
ί V & υ to
ί V & υ to
/q5 +16,5° (c 1,0, CH3OH); IR (CDCl3) 1712 und 1507 cm 1;
NMR (CDCIo) <M ,03 (CC,-CH_, Jc, _, = 6,0 Hz), 2,32 (C- -NCH-),
J OJD,/ 4 j
3,41 (OCH3).
Analyse für C39H50N
berechnet: gemessen:
C 62,39 C 62,16
H 6,71 H 6,76
N 7,46 N 7,43
1,2' , 6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-salicylaldehydoxazolidinfortimicin
B
Eine Lösung von 22 g 1 ,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin B
in 396 ml Methanol wird mit 3 ,96 ml Salicylaldehyd behandelt und
1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Durch-Verdampfen des Reaktionsgemischs
unter verringertem Druck erhält man 26 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,
5-salicylaldehydoxazolidinfortiinicin B als
bräunlichgelben Feststoff:
NMR (CDCl3) J" 0,94 (C61-CH3, J51 ?I = 7,0 Hz), 2,34 (C4-NCH3),
3,49 (C3-OCH3), 7,31 (Cbz).
1 ,2 · , 6' -Tri-N-benzyloxycarbonyl-4 ,5- (2-0-methansulfonylsalicylaldehyd)-oxazolidin-2-O-methansulfonylfortimicin
B
Eine gerührte Lösung von 26 g 1,2',ö'-Tri-N-benzyloxycarbony1-4,5-salicylaldehydoxazolidinfortimicin
B in 154 ml trockenem Pyridin wird mit 12,26 ml frisch destilliertem Methansulfonylchlorid versetzt.
Nach 20stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 2000 ml 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zweimal mit
1000 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Der Vereinte Chloroformextrakt wird mit 1000 ml 5 % Natriumhydrogencarbonat und anschliessend
zweimal mit 1000 ml Anteilen Wasser gewaschen. Das Chloroform
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IS
wird unter verringertem Druck verdampft/ und das Pyridin wird durch wiederholte Codestillation mit Benzol entfernt, unter Bildung
von 31t2 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-(2-O-methansulfonylsalicylaldehyd)-oxazolidin-2-0-methansulfonyIfortimicin
B:
NMR (GDCl3) <T1,O (Cg1-CH3, JßI ?, = 7,0 Hz), 2,19 (C4-NCH3),
2,94 (C2-OSO2CH3), 3,15 (Ar-OSO2CH3), 3,60 (C3-OCH3), 7,33 (Cbz) .
1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin B
Eine gerührte Lösung von 31,2 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-4,5-(2-0-methansulfonylsalicylaldehyd)-oxazolidin-2-O-methansulfonylfortimicin
B in 1000 ml Tetrahydrofuran behandelt man mit 262 ml 0,4 n-Chlorwasserstoffsäure. Nach 4stündigem Rühren wird das
Reaktionsgemisch in 5700 ml 6-n-Ammoniumhydroxid gegossen und
zweimal mit 1400 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Der vereinte Chloroformextrakt wird mit 5700 ml 7 % Natriumhydrogensulfitlösung
gewaschen und anschliessend zweimal mit 1180 ml Anteilen Wasser.
Durch Entfernen der Chloroform unter verringertem Druck erhält man 27,35 g rohes 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin
B. Das rohe Material wird an einer Säule (29 χ 50) von Sephadex LH-20-Gel chromatographiert, die mit 95 %
Äthanol hergestellt und eluiert wird. Fraktionen, die das gewünschte Material enthalten werden vereint und unter verringertem Druck
zur Trockne verdampft, unter Bildung von reinem 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin
B in Form eines glasartigen Produkts:
/oc/p3 +18,5° (c 1,0, CH3OH); IR (CDCl3) 3436, 3350, 1703, 1502,
1354 und 1173 cm""1; NMR (CDCl3) S1,07 (Cg1-CH3, Jg1 ?, = 7.0 Hz),
2,34 (C4-NCH3), 2,87 (OSO2CH3), 3,48 (OCH3).
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| 3468 | für C40H52N4 | O13S | • • |
C | 57 | ,96 | H | 6 | ,32 | N | 6 | ,76 |
| Analyse | berechnet: | C | 57 | ,65 | " H | 6 | ,52 | N | 6 | ,62 | ||
| gemessen: | ||||||||||||
2-O-Methansulfonylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Eine Lösung von 4,42 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-O-methansulfonylfortimicin
B in 310 ml 0,2 η-Chlorwasserstoffsäure in Methanol wird 4 Stunden mit 4,5 g 5 % Palladium-auf-Kohle unter
Wasserstoff und einem Druck von etwa 3 bar (3 Atmosphären) behandelt.
Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, und überschüssige
Chlorwasserstoffsäure wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol entfernt, wobei 2,79 g 2-0-Methansulfonylfortimicin
B-tetrahydrochlorid als weisses, glasartiges Produkt zurückbleiben:
/OC/^5 +91,7° (c 1,01, CH3OH); IR (KBr); 3400, 2920, 1590, 1330
und 1165 cm"1; NMR (D2O) cfi,82 (Cg1-CH3, Jg1 ?I = 7,0 Hz), 3,31
(C4-NCH3), 3,88 (C2OSO2CH3), 407 (C3-OCH3), 5^88 (Cg1H, J = 4,0 Hz)
1,2-Epiminofortimicin B
Eine Lösung, hergestellt aus 2,8 g 2-0-Methansulfonylfortimicin B-tetrahydrochlorid
und 20 ml Wasser, wird durch eine Säule (2,2 χ 20 cm) eines Aniohenaustauscherharzes vom quaternären Ammonium-Styrol-Typ,
(z. B. AG R 2-X8, , 500 mesh Harz, '0H , Handelsprodukt
der Bio-Rad Laboratories) in ausreichender Menge zur Entfernung des Chloridions.
Basische Eluate werden vereint und 72 Stunden bei Raumtemperatur
Basische Eluate werden vereint und 72 Stunden bei Raumtemperatur
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stehengelassen. Durch Verdampfen des Wassers unter verringertem.
Druck verbleiben 3,0 g 1,2-Epiminofortimicin B:
NMR (D2O) (Γ1/55 (C^-CH3, J = 7,0 Hz), 2,83 (C4-NCH3), 4,02
(C3-OCH3), 5,42 (C1,H, J = 3,0 Hz).
2-Deoxyfortimicin B und 1-Deamino-2-deoxy-2-epi-aminoforticin B
Eine Lösung von 3,22 g 1,2-Epiminofortimicin B in 250 ml nassem
Äthanol wird 24 Stunden mit 12gRaney Nickel unter etwa 3 bar (3
Atmosphären) Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wird auf einem Filter gewonnen und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird zur
Trockne unter verringertem Druck verdampft, wobei man 2,90 g eines Gemischs von 2-Deoxyfortimicin B und 1-Deamino-2-deoxy-2~epi-aminofortimicin
B als weissen Schaum erhält. Das Gemisch wird an einer Säule (2,9 χ 50 cm) eines Kationenaustauscherharzes,NH4-FOmI
(z. B. Bio Rad 70, 0,149 - 0,074 mm = 100 - 200 meshs, carboxylisch.es
Harz vom Styroltyp, Hände eiprodukt der Bio-Rad Laboratories) chromatographiert und mit einem Gradienten von Wasser zu 1 n-Ammoniumhydroxid
eluiert. Die ersten Eluate werden unter verringertem
Druck zur Trockne gebracht, unter Bildung von 1,347 g reinem 2-Deoxyfortimioin
B:
NMR (D2O) <ii,5 (C61-CH3, J = 7,0 Hz), 2,82 (C4NCH4), 3,86 (C3OCH3)
5,48 (C11H, J = 3,5 Hz).
Spätere Eluate werden gewonnen und unter verringertem Druck zur Trockne, wobei man 1,172 g 1-Deamino-2-deoxy-2-epiaminofortimicin
B erhält·„ verdampft?
HMR (D2O) <f1,51 {Cg*CH3, J = 7,0 Hz), 2,83 (C4-NCH3), 4rO2 (C3-OCH3),
5,31 (C1'„E, 3'- 4,0 Hz) ο
■'- 13 -
SO "9 8 27/ 080 8
Beispiel 8 ^t
1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxyfortimicin B
Eine gerührte, im Eisbad gekühlte Lösung von 0,843 g 2-Deoxyfortimicin
B in 12,6 ml Wasser und 25,3 ml Methanol wird mit 2,09 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid behandelt. Nach 3stündigem
Rühren in der Kälte und anschliessend während 20 Stunden bei Raumtemperatur wird der Hauptteil des Methanols unter verringertem
Druck verdampft. Nach Zusatz von 90 ml Wasser wird das Produkt mit 180 ml Chloroform extrahiert. Der wässrige Anteil wird zwei
weitere Male mit 60 ml Teilen Chloroform extrahiert. Der vereinte Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen unter verringertem Druck erhält man einen Schaum, der an einer Säule (2,3 χ 70 cm)
von Siliciumdioxidgel, hergestellt und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid
(23,4:1,4:0,1 VoI/VoI/VoI) chromatographiert. Fraktionen, die das
gewünschte Material enthalten, werden gewonnen und unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, unter Bildung von 0,936 g
1 ,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxyfortimicin B in Form eines
farblosen Schaums:
NMR (D2O) /1,12 (Cg1, H3, J6, ?, = 6,0 Hz) 2,26 (C4-NCH3),
3,29 (C3-OCH), 4,78 (C11H, J = 4,0 Hz), 7,31 (Cbz) .
Beispiel 9
Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxyfortimicin A
Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxyfortimicin A
Eine gerührte Lösung von 0,807 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxyf
ortimicin" B in 14 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während
18 Stunden mit 0,439 g des N-Hydroxysuccinimidesters von N-Benzyloxycarbonylglycin
behandelt. Das Tetrahydrofuran wird unter verringertem Druck verdampft, unter Bildung von 1,231 g eines farblosen
Schaums. Der Schaum wird an einer Säule (2,0 χ 44 cm) von Silicium-
- 14 -
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3468
dioxidgel, hergestellt und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem
aus Benzol-Methanol~95 % Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:1,5:1,9:
0,2 Vol/Vol/Vol/Vol) chromatographiert. Fraktionen, die 1,4,2',6'-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2~deoxyfortimicin
A enthalten, werden unter verringertem Druck getrocknet und erneut an einer Säule von
Sephadex LH-20-Gel, hergestellt und eluiert mit 95 % Äthanol, chromatographiert. Eluate, die das Hauptprodukt enthalten, werden
verdampft, unter Bildung von 0,623 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-d3xyfortimicin
A:
NMR (CDCl3) <Π,17 (C61-CH3) 2,86 (C4-NCH3), 3,26 (C3-OCH3),
4,83 (C1,H, J = 4,0 Hz), 7,3 (Cbz).
2-Deoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid
Eine Lösung von 0,463 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxyfortimicin
A in 60 ml 0,2 η-Chlorwasserstoffsäure in Methanol wird 4 Stunden
mit 0,463 g 5 % Palladium-auf-Kohle unter einem Wasserstoffdruck
von etwa 3 bar (3 Atmosphären) behandelt. Der Katalysator wird auf einem Filter gewonnen und mit mehreren kleinen Anteilen
Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, unter Bildung eines weissen Feststoffs. Überschüssige
Chlorwasserstoffsäure wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol entfernt, wobei 0,305 g 2-Deoxyfortimicin A-tetrahydrochlorid
zurückbleiben:
NMR (D 0) <fi,79 (C,,-CH.,, J = 7,0 Hz), 3,58 (C.-NCH.,) , 3,90
2 Do 4 ο
(C3-OCH3), 5,82 (C11H, J = 4,0 Hz).
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SO
Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxy-4-( ß-amino-äthyl)-fortimicin B
Eine gerührte Lösung von 1,0 g von Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxyfortimicin
A in 16 ml trockenem Tetrahydrofuran, gespült mit Stickstoff, wird mit 1,0 m-Diboran (3,0 ml) in Tetrahydrofuran
behandelt. Nach 4stündigem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre
werden weitere 2,0 ml 1,0 m-Diboran in Tetrahydrofuran zugesetzt, und es wird weitere 2 Stunden gerührt. Nach vorsichtigem
Zusatz von Wasser zur Zerstörung von überschüssigem Diboran wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck zur Trockne gebracht.
Die Borsäure wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol entfernt, unter Bildung von rohem Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxy-4-N-(ß-^minoäthyl)-fortimicin
B. Das Rohmaterial wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert, die hergestellt
und eluiert wurde mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol-Methanol-95 % Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:1,5:1,9:0,2
Vol/Vol/Vol/Vol). Die Eluate, die das Häuptprodukt enthalten, werden
gewonnen und zur Trockne verdampft, unter Bildung von Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxy-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin
B.
2-Deoxy-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B-pentahydrochlorid
Eine Lösung, hergestellt aus 1 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2-deoxy-4-N-(ß-aininoäthyl)
-fortimicin B und 180 ml 0,2 n-Chlorwasserstoffsäure
in Methanol, wird 4 Stunden mit 5 % Palladium-auf-Kohle
unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 bar (3 Atmosphären) behandelt. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch einen
Celitpfropfen entfernt und mit zusätzlichem Methanol gewaschen. Die vereinten Filtrate werden unter verringertem Druck getrocknet,
unter Bildung eines weissen Feststoffs, überschüssige Chlorwasserstoffsäure
wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol entfernt, wobei man 2-Deoxy-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B-
- 16 -
909827/0808
3468 2855Q94
pentahydrochlorid erhält.
1,2',6I-Tri-N-salicyliden-4,5-salicylaldehyd-oxazolidinfortimicin
B . .
Eine Lösung von 2,0 g Fortimicin B in 16 ml Methanol wird mit
0,24 ml Salicylaldehyd versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt.
Durch Verdampfen des Reaktionsgemische unter verringertem Druck erhält man 4,563 g 1,2»,6'-Tri-N-salicyiiden-4,5-salicylaldehydoxazolidinfortimiciri
B in Form eines Schaums:
NMR (CDCl3) <Π,09 (C61-CH3), 2,37 (C4-NCH3), 3,5 (C3-OCH3),
5,24 (C1, H) 8,14, 8,28, 8,40 (-N= CH-CgHgO).
1,2',6'-Tri-N-(2-0-methansulfonylsalicyliden)-4,5-(2-0-methan~
sulfonylsalicylaldehyd)-oxazolidin-2-0-methansulfonylfortimicin B
Eine gerührte Lösung von 1,0g 1 ,2',6'-Tri-N-salicyliden-4,5-salicylaldehydoxazolüi
nfortimicin B in 5,9 ml trockenem Pyridin wird mit 0,6 ml frisch destilliertem Methansulfonylchlorid versetzt.
Nach 3stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 100 ml 5 %
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Lösung wird zweimal mit 50 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Der vereinte Chloroformextrakt
wird mit 50 ml 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend zweimal mit 25 ml Anteilen Wasser gewaschen. Das
Chloroform wird unter verringertem Druck verdampft, und das zurückbleibende Pyridin wird durch wiederholte Codestillationen mit
Benzol entfernt, wobei man 1,349 g 1,2',6'-Tri-N-(2-0-methansulfonylsaliqyliaen
-) -4,5- (2-0-methansulf onylsalicylaldehyd) -oxazolidin-2-Q-methansulfonylfortimicin
B erhält:
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90 98 27/0 80 8
3468 2855034
NMR (CDCl3) J"O,98 (Cg1-CH3), 7,18 (C4-NCH3).
2-O-Methansulfonylfortimicin B-tetrahydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 1,34 g 1,2',6'-Tri-N-(2-O-methansulfonylsalicyliden)-4,5-(2-O-methansulfonylsalicylaldehyd)-oxazolidin-2-O-methansulfonylfortimicin
B in 44 ml Tetrahydrofuran wird mit 11,1 ml 0,4 η-Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach 4stündigem
Rühren wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 50 ml Anteilen Chloroform gewaschen, die verworfen werden. Die wässrige Schicht wird
getrocknet, unter Bildung von 0,556 g 2-0-Methansulfonylfortimicin
B-tetrahydrochlorid.
2-Deoxy~2'-N-glycylfortimicin B
Eine wässrige Lösung von 10,0 g 2-Deoxyfortimicin A-disulfat wird
durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes, eines quaternären
Ammoniumharzes vom Styroltyp, z. B. Bio-Rad Laboratories, AG 2-X8,
0,149-0,074 mm = 100 - 200 mesh, Hydroxylform, in ausreichender Mengezur Entfernung des Sulfations geleitet. Die basischen
Eluate werden gesammelt und mit Wasser auf eine 1 %ige Lösung auf der Basis des Ausgangsfortimicins A-disulfat verdünnt. Nach 20tägigem
Stehen bei 37°C wird das Wasser unter verringertem Druck verdampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Ein Anteil von 2,07 g des Öls
wird an einer Säule (2,2 χ 52 cm) eines Kationenaustauscherharzes
vom carboxylischem Typ, z. B. Bio-Rad Laboratories, Bio-Rex 70, 0,149 - 0,074 mm (100 - 200 mesh), Ammoniumform, eluiert mit 0,1
n-Ammoniumhydroxid, chromatographiert. Eluate, die 2-Deoxy-2'-N-glycylfortimicin
B enthalten, werden gesammelt, unter verringertem Druck auf ein geringes Volumen verdampft und unter Bildung des gewünschten
Produkts lyophilisiert.
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Beispiel 17 *
2-Dexy-2'-N-(benzyloxycarbonylglycyl)-1,6'-di-N-benzyloxy-
carbonylfortimicin B ...
Eine gerührte Lösung von 0,333 g 2-Deoxy-2'-N-glycylfortimicin B
in 4,5 ml Wasser und 9,0 ml Methanol, gekühlt auf 4°C in einem Eisbad, werden mit 0,666 g Benzyloxycarbonyloxysuccinimid behandelt..
Es wird weitere 3 Stunden bei 4°C und anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wird unter
verringertem Druck zu einem öl konzentriert. Das öl wird mit einem Gemisch von 150 ml Chloroform und 75 ml Wasser geschüttelt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 75 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Anteile werden nacheinander mit zwei 75 ml
Anteilen Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden vereint und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen
des Chloroforms unter verringertem Druck verbleiben 0,569 g Produkt. Das Produkt wird an einer Säule (1,8 χ 48 cm) Siliciumdioxidgel,
hergestellt und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid (23,4:1,4:0/1 Vol/Vol/Vol)
chromatographiert, unter Bildung des gewünschten 2-Deoxy-2'-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-1,6"-di-N-benzyloxycarbonylfortimicin
B.
2-Deoxy-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-glycylfortimicin A
Zu einer gerührten Lösung von 0,234 g 2-Deoxy-2*-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-1,6'-di-N-dibenzyloxycarbonylfortimicin
B, 0,105 g N-Benzyloxycarbonylglycin und 0,939 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat
in 2,0 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,087 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid
in 2,0 ml Tetrahydrofuran. Man rührt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur. Unlöslicher Dicycloheylharnstoff wird
durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert r unter Bildung von 0,408 g eines
zitronengelben Feststoffs. Der Feststoff wird an einer Säule (1,8
. - 19 9098 27/0 80 8
χ 42 cm) von Siliciumdioxidgel, eluiert mit einem Lösungsmittelsystem
aus Benzol-Methanol-95 % Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:
1,4:2,0:0,2 Vol/Vol/Vol/Vol) chromatographiert, unter Bildung von
etwa 0,24 g 2-Deoxy-tetra-N-benzylcarbonyl-2r-N-glycylfortimicin A.
2-Deoxy-2'-N-glycylfortimicin A-tetrahydrochlorid
Eine Lösung von 0,235 g des vorstehenden 2-Deoxy-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-glycylfortimicin
A in 40 ml 0,2 n-Chlorwasserstoffsäure in Methanol wird 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck
von etwa 3 bar (3 Atmosphären) in Anwesenheit von 0,235 g 5 % Palladium-auf-Kohle hydrogenolysiert. Der Katalysator wird durch
Filtrieren durch einen Celitpfropfen entfernt. Das Filtrat wird
zur Trockne konzentriert, und überschüssige Chlorwasserstoffsäure
wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung von 2-Deoxy-N-glycylfortimicin
A-tetrahydrochlorid.
2-Deoxy-1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin B
Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g 2-Deoxyfortimicin B, 30 ml Wasser und 60 ml Methanol, gekühlt in einem Eisbad, fügt man
4,44 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid. Man rührt weitere 3 Stunden bei 0° und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur.
Der Hauptanteil des Methanols wird unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch von Chloroform
und Wasser geschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Chloroform wird verdampft, und der Rückstand wird an Siliciumdioxidgel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Lösungsmittelsystem
aus Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid (23,4:1,4: 0,1 Vol/Vol/Vol) erhält man 2-Deoxy-1,2',6'-tri-N-benzyloxycar-
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bonylfortimicin B.
2-Deoxy~1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-acetylfortimicin B
Zu einer gerührten Lösung von 3,22 g 2-Deoxy-1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylfortimicin
B in 225 ml Methanol, gekühlt in einem Eisbad, fügt man 16 ml Essigsäureanhydrid während eines Zeitraums von
15 Minuten. Man rührt weitere 2 Stunden bei 0° und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Methanol wird unter verringertem
Druck verdampft, und verbleibendes Essigsäureanhydrid und Essigsäure werden durch Codestillation mit Benzol und Methanol entfernt,
wobei 3,0 g 2-Deoxy-1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-acetylfortimicin
B zurückbleiben.
2-Deoxy-4-N-acetylfortimicin B-trihydrochlorid-
Eine Lösung von 1,0274 g des vorstehenden 2-Deoxy-tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-acetylfortimicin
B in 180 ml 0,2 n-Chlorwasserstoffsäure in Methanol wird über 1,2 g 5 % Palladium-auf-Kohle während
4 Stunden hydrogenolysiert. Der Katalysator wird, durch Filtrieren
durch einen Celitpfropfen entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne
unter verringertem Druck konzentriert, und überschüssige Chlorwasserstoffsäure
wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung von 0,65 g
2-Deoxy-4-N-acetylfortimicin B-trihydrochlorid.
2-Deoxy-2'-N-acetylfortimicin B
Eine wässrige Lösung von O,84O g 2-Deoxy-4-N-acetylfortimicin B-
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Kfo
trihydrochlorid wird durch eine Säule (1,1 χ 19 cm) eines Anionenaustauscherharzes
vom quaternären Ammonium-Styrol-Typ, z. B. Bio-Rad Laboratories, AG R 2-X8, 0,297 - 0,149 mm= 50 - 100 mesh,
Hydroxyl-Form, in ausreichender Menge zur Entfernung des Chlorids
geleitet. Die basischen Eluate werden gewonnen und mit Wasser auf 84 ml verdünnt. Nach 20tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die
Lösung unter verringertem Druck auf ein geringes Volumen verdampft und an einer Säule eines Kationenaustauscherharzes vom carboxylischen
Typ chromatographyert, z. B. Bio-Rad Laboratories, Bio-Rex
70, 0,149 - 0,074 mm = 100 - 200 mesh, Ammonium-Form. Durch Eluieren
mit einem Gradienten von Wasser auf 1 n-Ammoniumhydroxid erhält man Fraktionen, die nur 2-Deoxy-2'-N-acetylfortimicin B enthalten.
Diese Fraktionen werden unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, unter Bildung von 0,390 g des gewünschten Produkts
.
2-Deoxy-2,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-acetylfortimicin B
Eine gerührte Lösung von 0,290 g 2-Deoxy-2*-N-acetylfortimicin B
in 4,5 ml Wasser und 9,0 ml Methanol, gekühlt auf 0 in einem Eisbad,
wird mit 0,388 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid behandelt. Man rührt weitere 3 Stunden bei 0° und anschliessend 22 Stunden
bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter verringertem Druck zu einem öl konzentriert, das mit einem Gemisch von 100 ml Chloroform
und 75 ml Wasser geschüttelt wird. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, und der wässrige Anteil wird mit weiteren 100 ml
Chloroform geschüttelt. Die vereinten Chloroformlösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms unter verringertem Druck bleiben 0,480 g farbloser Feststoff zurück. Der Feststoff
wird an einer Säule (2,0 χ 43 cm) von Siliciumdioxidgel,
hergestellt und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid
(23,4:1,4:0,1 Vol/Vol/Vol) chroma-
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tographiert, unter Bildung von 2-Deoxy-l,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-acetylfortimicin
B.
2-Deoxy-tri-N-benzylo.xycarbonyl-2' -N-acetylfortimicin A
Zu einer gerührten Lösung von 0,150 g 2-Deoxy-1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-acetylfortimicin
B, 0,065 g N-Benzyloxycarbonylglycin
und 0,074 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat in 2,0 ml Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 0,069 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
in 2,O ml Tetrahydrofuran. Man rührt weitere Stunden bei Raumtemperatur. Der ausgefällte-N,N1-Dicyclohexylharnstoff
wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand an einer Säule
von Siliciumdioxidgel, hergestellt und eluiert mit einem Lösungsmittelsystem
aus Benzol-Methanol-95 % "Äthanol-Ammoniumhydroxid
(23,5:1,4:2,0:0,2 Vol/Vol/Vol/Vol) chromatographiert. Fraktionen,
die das gewünschte Produkt enthalten, werden unter verringertem Druck getrocknet, wobei 2-Deoxy-tri-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-acetylfortimicin
A zurückbleibt.
2-Deoxy-2'-N-acetylfortimicin A-trihydrochlorid
Eine Lösung von 0,178 g 2-Deoxy-tri-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-acetylfortimicin
A in 30 ml 0,2 n-Chlorwasserstoffsäure in Methanol
wird 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 bar (3 Atmosphären) in Anwesenheit von 0,178 g 5 % Palladium-auf-Kohle
hydrogenoly'siert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch einen Celitpfropfen entfernt. Das Filtrat wird auf ein geringes
Volumen konzentriert und mit Aktivkohle behandelt, z. B. Darco G-60, Atlas Chemical Industries, Inc. Die Kohle wird durch
Filtration durch einen Celitpfropfen entfernt. Das Filtrat wird
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zur Trockne verdampft, und überschüssige Chlorwasserstoffsäure
wird durch wiederholte Codestillation mit Methanol unter verrin gertem Druck entfernt, unter Bildung des gewünschten Produkts.
2-Deoxy-2'-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B
Eine gerührte Lösung von 2,0 g 2-Deoxy-2'-N-glycylfortimicin B
in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,22 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das gerührte Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter
Rückfluss gehalten, und anschliessend wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtigen Zusatz von Wasser verbraucht.
Das unlösliche Material wird durch Zentrifugieren sedimentiert. Das Pellet wird in 50 ml Wasser suspendiert und zentrifugiert.
Die vereinten überstehenden Flüssigkeiten werden unter verringertem Druck getrocknet, unter Bildung von 1,44 g eines
braunen Feststoffs. Der Feststoff wird an einer Säule (2,0 χ 40 cm)
eines Kationenaustauscherharzes vom Carboxyltyp, z. B. Bio-Rad
Laboratories, Bio-Rex 70, 0,149 - 0,074 mm= 100 - 200 mesh, Ammoniakform, chromatographiert und mit einem Gradienten von
Wasser auf 1 n-Ammoniumhydroxid eluiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden auf ein geringes Volumen verdampft
und lyophilisiert, unter Bildung von 0,8 g 2-Deoxy-2'-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin
B.
2-Deoxy-1,6' -di-N-benzyloxycarbonyl-2' -N-^N-benzyloxycarbonyl-
(ß-aminoäthyl)/-fbrtimicin B
Eine gerührte Lösung von 0,824 g 2-Deoxy-2"-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin
B in 12,4 ml Wasser und 24,8 ml Methanol, gekühlt in einem Eisbad auf 4°, wird mit 1,83 g Benzyloxycarbonyloxysuccinimid behandelt.
Man rührt weitere 3 Stunden bei 4° und anschliessend 22
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Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem
Druck zu einem Öl konzentriert und anschliessend mit einem Gemisch von 150 ml Chloroform und 75 ml Wasser geschüttelt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 75 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Anteile werden anschliessend nacheinander mit
zwei 80 ml Anteilen Chloroform gewaschen. Die vereinte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
verringertem Druck zur Trockne konzentriert, unter Bildung von 1,584 g eines farblosen Feststoffs. Der Feststoff wird an einer
Säule (2,2 χ 65 cm) von Siliciumdioxidgel, hergestellt und eluiert
mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol-Methanol-95 % Äthanol-Ammoniumhydroxid
(23,5:1,4:2,0:0,2 Vol/Vol/Vol/Vol) chromatographiert,
unter Bildung von 0,58 g 2-Deoxy-1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-ZN-benzyloxycarbonyl-(ß-aminoäthyl)_7-fortimicin
B.
2-Deoxy-1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-ZN-benzyloxycarbonyl-(ß-aminoäthyl)j7-4-N~(N-benzyloxycarbonylglycyl)-fortimicin
A
Eine gerührte Lösung von 0,503 g 2-Deoxy-tri-benzyloxycarbonyl-2"-N-ZN-benzyloxycarbonyl-(ß-aminoäthyl)^-fortimicin
B in. 3,4 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,223 g des N-Hydroxysuccinimidesters
von N-Benzyloxycarbonylglycin behandelt. Nach 20stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wird das Tetrahydrofuran unter verringertem Druck, wobei 0,714 g eines farblosen Feststoffs zurückbleiben.
Der Feststoff wird an einer Säule (1,5 χ 74 cm) von Siliciumdioxidgel
, eluiert mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol-Methanol-95
% Äthanol-Ammoniumhydroxid (23,5:1,4:2,0:0,2 Vol/Vol/Vol/Vol) chromatographiert, unter Bildung von 0,405 g 2-Deoxy-1,6*-di-N-benzyloxycarbonyl-2
'-N-ZN-benzyloxycarbonyl-(ß-aminoäthyl)./-4-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-fortimicin
A.
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2-Deoxy-2'-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin A-pentahydrochlorid
Eine Lösung von 0,426 g 2-Deoxy-1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-/N-benzyloxycarbonyl-(ß-aminoäthyl)_7~4-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-fortimicin
B in 70 ml 0,2 n-methanolischer Chlorwasserstoff säure wird über 0,40 g 5 % Palladium-auf-Kohle während 4 Stunden
hydrogenolysiert. Der Katalysator, der durch Filtrieren durch einen Celitpfropfen gewonnen wird, wird mit mehreren geringen Anteilen
von Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Überschüssige Chlorwasserstoffsäure
wird durch wiederholte Codestillation mit Äthanol unter verringertem Druck entfernt, unter Bildung von 0,268 g 2-Deoxy-2'-N-(ßaminoäthyl)-fortimicin
A-pentahydrochlorid.
Die antib^otischen Aktivitäten in vitro der erfindungsgemässen
Verbindungen werden durch einen Zweifach-Verdünnungstest unter Anwendung von 10 ml eines Müller-Hinton-Agar pro Petri-Schale bestimmt.
Das Inoculum von etwa 1 χ 10 des angezeigten Testorganismus1
wird durch einen Steer's Replikator freigesetzt. Die Probe wird 24 Stunden bei 37 C inkubiert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als systemische Antibiotika
aktiv bei Injektion auf parenteralem Wege, d. h. bei■intramuskulärer,
intravenöser, intraperitonealer oder subkutaner Verabreichung. Die Verbindungen können auch oral verabreicht werden in
solchen Fällen, wo es erwünscht ist, den Intestinaltrakt zu sterilisieren, und sie können zusätzlich topisch oder rektal verwendet
werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen
wird die aktive Verbindung mit mindestens einem
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inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke
vermischt. Derartige Dosierungsformen können auch v/ie üblich zusätzliche
Substanzen ausser den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Im Falle von
Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich
mit Darmauskleideüberzügen hergestellt werden.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch
brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie gewöhnlich
auf diesem Gebiet verwendet werden, z. B. Wasser. Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen
auch Zusätze enthalten, wie Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel und Süssungsmittel, geschmacksgebende Mittel und
Riechstoffe.
Erfindungsgemässe Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen
sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder
Vehikel sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle,
wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Derartige Dosierungsformen können auch Zusätze enthalten, wie Konserviermittel,
Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden durch beispielsweise Filtrieren
durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter oder durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen.
Sie können auch in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder anderen sterilen
injizierbaren Medien unmittelbar vor der Anwendung gelöst werden können.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise
Suppositorien, die zusätzlich zu der aktiven Substanz Exzipienten, wie Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs enthalten können.
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Die Dosierung des aktiven Bestandteils, in den Zusammensetzungen
gemäss der Erfindung kann variiert werden. Jedoch sollte die Menge
des aktiven Bestandteils derart sein, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Die gewählte Dosierung hängt von der gewünschten
therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungswege und der Dauer der Behandlung ab. Im allgemeinen werden Dosierungsmengen
von 1-100 mg/kg Körpergeitficht täglich an Säuger verabreicht, die
an' einer durch einen bekämpfbaren Organismus hervorgerufenen Infektion
leiden.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung 2-Deoxy-2'-N-acyl- und
-alkylfortimicin B sowie Derivate, 4,2'-N,N'-Diacyl- und -dialkylfortimicin
B-Derivate, 4-N-Acyl-2f-N-alkyl- und 4-N-Alkyl-2'-N-acylfortimicin
B-Derivate, dargestellt durch die allgemeine Formel
OCH-
worin R Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, Ν,Ν
rigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, Hydroxyacyl,
ein Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl,
N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl,
Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedriglakyl
oder N,N-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl
ist; und R.. Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl,
N,N-Diniedrigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituiertes Aminoacyl,
Hydroxyacyl, ein Aminosäurerest, niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl,
- 28 -
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SA .
Hydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl,
Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl,
N,N-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl,
Wasserstoff ist; und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen
enthalten, und Methoden zur Herstellung und Anwendung dieser Verbindungen.
Ende der Beschreibung
'0"9S 27/0.8 0
Claims (13)
- PatentansprücheVerbindung der allgemeinen Formeloch.worin R Acyl, Arainoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, N,N-Diniedrigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, ein Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl oder N,N-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl ist; und R.. Acyl, Aminoacyl, N-Mononiedrigalkylaminoacyl, N,N-Diniedrigalkylaminoacyl, Hydroxy-substituiertes Aminoacyl, ein Aminosäurerest, niedrig-Alkyl, Aminoniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminoniedrigalkyl, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl,909827/0808Aminohydroxyniedrigalkyl, N-niedrig-Alkylaminohydroxyniedrigalkyl, Ν,Ν-Diniedrigalkylaminohydroxyniedrigalkyl oder Wasserstoff ist; und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 = Wasserstoff.
- 3. 2-Deoxy-2'-N-glycylfortimicin B oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 4. 2-Deoxy-2'-N-acetylfortimicin B oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 5. 2-Deoxy-2'-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin sowohl R als auch R1 einen Aminosäurerest bedeuten.
- 7. 2-Deoxy-2'-N-glycylfortimicin A oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = Aminoniedrigalkyl.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = niedrig-Alkyl.
- 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = Acyl.
- 11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = ein Aminosäurerest.
- 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch- 1 und einen pharmazeutisch brauchbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
- 13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Behandlung von Infektionen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 an einen909827/0808Säuger, der durch einen oder mehrere bekämpfbare Organismen infiziert ist.9 0 9 8 2 7 / 0 Π Ο 8
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