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DE2843480A1 - Ureidonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Ureidonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2843480A1
DE2843480A1 DE19782843480 DE2843480A DE2843480A1 DE 2843480 A1 DE2843480 A1 DE 2843480A1 DE 19782843480 DE19782843480 DE 19782843480 DE 2843480 A DE2843480 A DE 2843480A DE 2843480 A1 DE2843480 A1 DE 2843480A1
Authority
DE
Germany
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methyl
ethyl
compounds according
urea
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19782843480
Other languages
English (en)
Inventor
Jun William Alrich Price
Gregory Wayne Schwing
Jun Dewey Howard Smith
Del Wilmington
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of DE2843480A1 publication Critical patent/DE2843480A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
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Description

Die Erfindung betrifft üreidonitrile, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung als blutdrucksenkende Mittel oder Antihypertonika.
Gewisse Guanidinderivate-von t-Carbinaminen besitzen anfcihypertensive (hypotensive), d.h. blutdrucKsenKende Wirkung. Spezielle Beispiele sind tert-Alkylcyanguanidine wie sie von S.M. Gadekar, S. Nibi und E. Cohen in J.Med.Chem. 21· 811 (1968) beschrieben sind, und verschiedene Derivate von tert-Butylguanidinen, wie sie von J.H. Short, C.W. Ours, W.J. Ranuse jr. in J.Med.Chem. JJ_, 1129 (1968) beschrieben sind. Harnstoffderivate werden in allgemeinen Überblicken in der Literatur über Antihypertonika nicht erwähnt. Diese allgemeinen Literaturstellen umfassen W.T. Corner und A.W. Gomoll, Medicinal Chemistry, 3. Aufl., A. Burger, Wiley Interscience, N.Y. 197o, S. 1o19 1o64 und Medicinal Chemistry, Bd. 7, "Antihypertensive Agents", E. Schüttler, Academic Press, NY 1967.
Kürzlich erschienen verschiedene Patente, die 1-tert-Alkyl-3-(substituiertes Cyclohexenyl)harnstoffe (US-PS 4 oo2 767), 1-tert-Alkyl-3-(substituiertes Thienyl)harnstoffe (US-PS 4 oo9 847) und 1-tert-Alkyl-3-(substituiertes Furyl)harnstoffe (US-PS 3 969 37o) als blutdrucksenkende Mittel beanspruchen. Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung unterscheiden sich strukturell von diesen bekannten Verbindungen, da z.B. 1) keine der vorstehend genannten Verbindungen eine Nitrilkomponente enthält und 2) in allen vorstehend genannten Fällen die Harnstoffgruppe an ein enolisierbares heterocyclisches oder carbocyclisches Ringsystem gebunden ist.
909816/0801
Viele z.Zt. bekannte Antihypertonika verursachen unerwünschte Nebeneffekte wegen ihres unerwünschten Wirkungsmechanismus. Zum Beispiel ist Guanethidin ein adrenergischer Neuronblocker, Mecamylamin ist ein Ganglienblocker, Phenoxybenzamin ist ein «^-adrenerischer Rezeptorenblocker und Reserpin ist ein Catecholamindepletor. Jeder dieser Wirkungsmechanismen ist unerwünscht, weil schwerwiegende Nebenwirkungen hervorgerufen werden.
Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung senken den Blutdruck mittels eines erwünschten Wirkungsmechanismus - direkte.,periphere Vasodilatation - und haben daher einen besonderen Vorteil gegenüber den bekannten, auf unerwünschte Weise wirkenden Antihypertonika. Weiter ergeben die erfindungsgemässen Verbindungen keine Wirkungen auf das Zentralnervensystem wie sie bei der Verabreichung von Verbindungen wie Clonidin und «Ak-Methyldopa auftreten.
Gegenstand der Erfindung sind Ureidonitrile der allgemeinen Formel
R-H H R1
R-C-N-C-N-C-CN I 4 , ,ι ι
R5 O R2
in der
R1 H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl ist; R2 H, Methyl oder Äthyl ist oder
R1 und R2 zusammengenommen --(CH2)n- bedeuten, worin η 3 - 4 ist;
R3 Methyl ist,
R4 Methyl oder Äthyl ist.
909816/0801
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R. und R5 zusammengenommen -(CH^- bedeuten, worin m 2 - 4 ist
mit der Maßgabe, daß wenn R1 Isopropyl ist, R2 H ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
R1 H und R2 Äthyl ist
R1 Methyl und R2 entweder H, Methyl oder Äthyl sind und R1 Äthyl und R2 Äthyl sind.
Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R3 und R5 Methyl und R4 Methyl oder Äthyl sind. Stärker bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R1, R3, R3, R4 und R5 die bevorzugten vorstehend genannten Definitionen haben. Spezifische Beispiele von bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:
-1 *2 *3 £4 *5
H CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 CH2CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3 CH2CH3 CH3
CH CH3 CH2CH3 CH3 CH3 CH3
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema:
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NH2 -C- CN + R4 -C- NCO ■*■ R4 -C- NH -C- NH-C-
R5 R5 *2
wobei R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Reaktionsteilnehmer werden in einer trockenen Atmosphäre in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. toluol, Tetrahydrofuran oder Benzol bei Temperaturen von 25°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von 600C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, miteinander in Berührung gebracht. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1/2 Stunde bis 6 Stunden, vorzugsweise 1 1/2 Stunden bis 5 Stunden. Ein basischer Katalysator wie z.B. Pyridin kann verwendet werden, ist jedoch nicht notwendig. Ebenfalls kann gewünschtenfalls die Umsetzung unter einer inerten Atmosphäre wie z.B. einer Stickstoff atmosphäre durchgeführt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Isocyanate verlaufen nach dem folgenden Schema:
R.-C-COOH + (CH,CH-),N + CH,CH.OCC1 + NaN -»· R.-C-NCO 4, 323 32 J * ,
R5 R5
s. Kaiser und Weinstock, Organic Synthesis, 5± (1971), S. 48 - 52.
Die Säuren sind entweder im Handel erhältlich oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar.
Verfahren zur Herstellung der Aminonitrile verlaufen nach dem folgenden Reaktionsschema:
R2 - CHO + NaHSO3 + NaCN * R2-CHOH R2 - CH-NH2
CN CN
909816/0801
s. Leitch und Linstead, J.Chem. Soc, Teil 1 (1932),451, für die Umsetzung zu Cyanhydrin und Kustz und Disselnkötter, Liebigs Ann.Chem. 76£ (1972), 69 - 93 für die Umwandlung zu Aminonitrilen.
ο cn
'< I
R1-C-R,+ KCN + NH4Cl + NH4OH +R. - C - R,
s. US-PS 3 8o3 2o8.
Die Aldehyde und Ketone sind im Handel erhältlich oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen weiter erläutert. Alle Temperaturen sind in 0C und alle Verhältnisse sind Volumenverhältnisse und alle Prozentsätze sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1
2-Hydroxypropionitril
Zu einer gerührten Lösung von 1o4,6 g (1 Mol) Natriumbisulfit in 2oo ml Wasser in einem Wasser/Eis-Bad werden langsam 29,5 g (o,67 Mol) Acetaldehyd gegeben. Die erhaltene Mischung wird über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Am Ende dieser Zeit wird eine Lösung von 32,6 g (o,67 Mol) Natriumcyanid in 7o ml Wasser langsam zu der gerührten Mischung gegeben, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Die erhaltene Mischung wird über Nacht stehengelassen. Am Ende dieses Zeitraums wird der Feststoff abfiltriert und das Filtrat mehrfach mit Äther extrahiert. Der Feststoff wird ebenfalls mehrere Male mit Äther gewaschen und die Ätherschichten kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit wenigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure stabilisiert und unter · vermindertem Druck destilliert, wobei 2-Hydroxypropionitril vom Siedepunkt 58°C
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bei 2, ο mm Hg erhalten wird.
Beispiele 2—4
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, indem äquivalente Mengen der nachstehend aufgeführten "Aldehyde" anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Acetaldehyde verwendet werden/ wobei die angegebenen "Produkte"" er-' halten werden.
Beispiel Aldehyde Produkt
2 CH3CH2CHO CHqCHpCHOH3Siedep.62°Cbei
3 I 1,2 ram Hg.
CNCN
3 CH3CH2CH2CHO CH,CHpCHpCHOH, Siedep. 860C
3 bei 4,3 ram Hg.
*■ CH3CHCHO CH3CH-CHOH
CH3 CH3 CN, Siedep. 79°C bei
2 η mm Hg.
Beispiele 5 - 8
Die nachstehend aufgeführten Cyanhydrine wurden zu den entsprechenden Aminonitrilen nach den Verfahren von P.Kurtz und H. Disselnkötter, Liebigs Ann.Chem. 764 69 - 93 (1972) umgewandelt.
Beispiel Cyanhydrin Aminonitril
.5 CH3CH(OH)CN CH3CH(NH2)CN
6 CH3CH2CH(OH)CN CH3CH2CH(NH2)CN
7 CH3Ch2CH2CH(OH)CN CH3CH2Ch2CH(NH2)CN
8 (CH3)2CHCH(OH)CN (CH3)^HCH(NH2)CN
909816/0801
Beispiel 9 N-(1-Cyanäthyl)-N'-(1 ,1-dimethyläthyl)harnstoff
Zu einer gerührten Lösung von 21,1 g (o,3 Mol) 2-Aminopropionitril"dn 3oo ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre werden 3o,7 g (o,3 Mol) t-Butylisocyanat (97 %ig) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird am Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Am Ende dieses Zeitraums wird das Tetrahydrofuran unter verringertem Druck entfernt. Der Feststoff wird aus Methanol : Wasser 6o : 4o umkristallisiert, wobei man N-(1-CyanäthylJ-N1-(1,1-dimethyläthyl) harnstoff vom Schmelzpunkt 161 - 163°C erhält.
Analyse: C8H1 1o 5N3° C 56 ,79 H 8, 93 N 24, 83
Berechnet •
•		 56 ,7o 8, 43 24, 99
Gefunden 56 .49 8, 69 24. 99
Beispiele - 12
Das Verfahren des Beispiels 9 wird wiederholt, indem eine äquivalente Menge der nachstehend genannten Nitrile anstelle des 2-Aminopropionitrils des Beispiels 9 verwendet wird, um die angegebenen Produkte zu erhalten
Beispiel Nitril Produkt
CH3CH2CH(NH2)CN CH3 0 CH2CH3
CH3 -C-NH-C-NH-CH-CN
CH3SCiHBlZp. 120-1°
*fH2 CH, 0
t j »ι
11 CH3CH2CH2CHCN CH3-C-NH-C-NH-CH-CH CH2CH3
CH, CN „ c
3 Scluelzp. 95-6
CH,NHO CH, 0
12 CH3-CH-CH-CN CH3-C-NHCNH-CH-CH-CH3
149-50°
909816/0801
Beispiel 13
N-Cyanomethyl-N'-d,1-dimehtyläthyl)harnstoff Zu einer gerührten Lösung von 18,7 g (o,2 Mol) Aminoacetonitril . HCl in 3oo ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2o,4 g (o,2 Mol) t-Butylisocyanat (97 %) gegeben, worauf 28 ml (o,2 Mol) Triäthylamin zugegeben werden. Die erhaltene Mischung wird am Rückfluss 5 Stunden erhitzt, abgekühlt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wird aus Sthylacetat umkristallisiert, wobei man N-Cyanomethyl-N1-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff vom Schmelzpunkt 128 bis 132°C
erhält. 8, 44 N 27,o7
Analyse: C7H13N3O: 8, 33 26,86
Berechnet C 54,17 H
Gefunden 53,84
Beispiel 14
2-Methyl-2-aminopropionitril
Zu einer gerührten Lösung von 2o5,1g (3,15 Mol) Kaliumcyanid in 36o ml Wasser wird ein Gemisch von 183,ο g (3,42 Mol) Ammoniumchlorid in 42o ml Wasser gegeben. Zu der erhaltenen Mischung werden2o1 ml (3,ο Mol) Ammoniumhydroxid und anschließend 222 ml (3,ο Mol) Aceton gegeben. Die erhaltene Mischung wird 1/2 Stunde gerührt. Danach wird die Mischung zwischen 45 und 55°C während 18 Stunden gehalten. Am Ende dieses Zeitraumes wird die Mischung mehrere Male mit Üther extrahiert. Die A'therportionen werden kombiniert und getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Produkt 2-Methyl-2-aminoproprionitril erhalten wird. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.(Dieses Verfahren folgt dem der US-PS 3 8o3 2o8).
Beispiele 15 - 2o
Das Verfahren des Beispiels 9 wird wiederholt, indem eine äquivalente Menge der nachstehend angeführten Ketone anstelle des im Beispiel 14 verwendeten Acetons eingesetzt wird, wobei man die angegebenen Produkte erhält:
909816/0801
- 12 - 2843480
Beispiel Keton Produkt
15 CH,-C-CH0CH,
J It t J
0 .		 CH3-C(NH2)CH2CH3
CN
16 CH3CH2-C-CH2CH3
S 		CH3CH0-C(NH2)CH2CH3
CN
17 CH,-C-CH-CHO CH3-C(NH2)CH-CH2
0 CH2 CN \ζ
18 CH3CH2-C-CH2CH2CH3
5 		CH3Ch2-C(NH2)CH2CH2CH3
CN
19 CH2-C=O NH2
CH2-CH2 CH2-C-CN
CH2-CH2
20 ^CH2-C=O ^CH2-C(NH2)CN
^CH2-CH2 2 ^CH2-CH2
Beispiel 21 N-(1-Cyano-1-methyläthyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff
In einer Stickstoffatmosphäre werden 24,8 g (o,3 Mol) 2-Methyl-2-aminopropionitril und 3o,7 g (o,3 Mol) t-Butylisocyanat (97 %) zusammengegeben und 5 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und 1 ml Pyridin zum FiItrat gegeben. Das Gemisch wird in einem ölbad 1 1/2 Stunde erhitzt, wobei die Badtemperatur unter 7o°C gehalten wird. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol : Wasser 60 : 4o umkristallisiert, wobei man N(1-Cyan-1-methyläthyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff vom Schmelzpunkt 2o4 - 2o5° erhält. Analyse: C9H17N3O:
Berechnet C 58,99 H 9,35 N 22,93
Gefunden 59,21 9,26 22,59
Beispiele 22 - 25
Das Verfahren des Beispiels 21 wird wiederholt, indem
90981B/0801
man eine äquivalente Menge der nachstehend angegebenen Aminonitrile anstelle des in Beispiel 21 verwendeten 2-Methyl-2-aminopropionitril einsetzt,- um die angegebenen Produkte zu erhalten:
Beispiel Amlnonitril Produkt
22 CH0-C(NH0)CH0CH, CH, 0 CH,
CN CH3-C-NH-C-NH-C-CH2CH3
CH3 CN Setup. 201-2
23 CH5CH9-C(NH9)CH9CH
CH, 0 CH0CH
CN CH3-C-NH-C-NH-C-CH2CH3
™ ™ 183-5°
24 CH9-C(NH0)CH-CH9 CH, 0 CH,
CN CH2 CH3-C-NH-C-NH-C-CH-CH2
25 CH3-CH2-C(NH2)-
CN CH3 O CH2CH3
CH0-C-NH-C-NH-C-CH0CH0Ch,
Jt t C. C. 3
CH, CN ,
3 Schnp. 141-3
Beispiel 26
N-(1-Cyancyclobutyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff
In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,6 g (o,1 Mol) Cyclobutylaminonitril und 1o,2 g (o,1 Mol) t-Butylisocyanat (97 %) zusammengegeben und gerührt. Nach 5 Minuten wird 1 ml Pyridin zugegeben und das erhaltene Gemisch in einem Ölbad 1 1/2 Stunde erhitzt, wobei die Badtemperatur unter 7o°C gehalten wird. Der Feststoff wird zuerst aus Acetonitril und danach aus Äther/Methanol umkristallisiert, wobei man N-(1-Cyancyclobutyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff vom Schmelzpunkt 212 - 214°C erhält.
909818/0801
Analyse; C. H17N3O
Berechnet C 61,51 H 8,78 N 21,52
Gefunden 61,76 8,41 21,73
61,72 8,49 21,61
Beispiel 27
Das Verfahren des Beispiels 26 wird wiederholt, indem eine äquivalente Menge Cyclopentylaminonitril anstelle des in Beispiel 26 verwendeten Cyclobutylaminonitrils eingesetzt wird, um N-(1-Cyancyclopentyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff vom Schmelzpunkt 2o6 - 2o7° zu erhalten.
Beispiel 28 N-(1-Cyanäthyl)-N'-(1,1-dimethylpropyl)harnstoff
Zu einer gerührten Lösung von 23,5 g (o,2 Mol) 2,2-Dimethylbutansäure in 15o ml Aceton werden 3o ml Triäthylamin gegeben. Die Temperatur wird auf O0C verringert und 21,1 ml (o,22 Mol) Äthylchlorformiat über einen Zeitraum von 1/2 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur bei O0C gehalten wird. Am Ende der Zugabe wird die Mischung 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur bei O0C gehalten wird. Am Ende dieses Zeitraums wird eine Lösung von 26,ο g (o,4 Mol) Natriumazid in 75 ml Wasser über einen Zeitraum von 1/2 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur auf 00C gehalten wird. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde bei O0C gerührt. Am Ende dieses Zeitraumes wird die Mischung in 75o ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wird 4 mal mit 2oo ml Toluol extrahiert. Die Toluolportionen werden kombiniert und getrocknet. Die Toluollösung wird tropfen weise zu 15o ml Toluol, das am Rückfluss in einer Stickstoff atmosphäre kocht, gegeben. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Lösung am Rückfluss erhitzt, bis das IR-Spektrum das Verschwinden des Azid-Peaks zeigt (etwa 2 1/2 Stunden).Die Lösung wird dann gekühlt und 14,ο g (o,2 Mol) 2-Aminoproplonitril zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Am Ende
909816/0801
dieses Zeitraums wird das Toluol unter verringertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird durch eine Säule mit Silika Ar CC7 unter Verwendung von Toluol : Äthylacetat 80 : 2o als flüssige Phase gegeben. Die gewünschten Portionen werden kombiniert und das Toluol und das Äthylacetat unter verminderteraOruck entfernt. Der Rückstand
wird aus Äthylacetat/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man N-(1-Cyanäthyl)-N'-(1,1-dimethylpropyl)harnstoff vom Schmelzpunkt 129 - 13o° erhält.
Analyse C8H1 7N3° C 58 ,99 H 9, 35 N 22 /93
Berechnet 58 ,82 9, 13 22 /92
Gefunden
Beispiele 29 - 36
Das Verfahren des Beispiels 28 wird wiederholt, indem man eine äquivalente Menge der nachstehend angegebenen Isocyanate anstelle des in Beispiel 28 verwendeten t-Amylisocyanat und eine äquivalente Menge des nachstehend
angegebenen Aminonitrils anstelle des in Beispiel 28
verwendeten 2-Aminopropionitrils einsetzt, um das angegebene Produkt zu erhalten:
909816/0801
Beispiel Isocyanat Aminonitril· Produkt
29 CH3 CN CH3 0 CH3 CH0CH2-C-NCO CH3CCH3 CH2-C-NH-C-NH-C-CN
CH3 NH2 CH3CH3 ^
30 CH3 CN CH3 O CH3 CH3CH2-C-NCO CH3CCH3 CH2-C-NH-C-NH-C-CN
CH NH CH C
CH2CH3 NH2 CH3 CH2CH3 CH3
31 ?H3 ?H3 S-
CH-CH0-C-NCO CH0CHCN CHOCHO-C-NH-C-NH-CH-CN
3 ^ , .5, 5 d , t
CH2CH3 NH2 CH2CH3 CK3
PW /
Vn3 CH5-C-NH-C-NH-C^
32 CH0-CH0 CH- CH0C-CN H0C * |\-H " / VCHO
XCHp-CH2 CH3
33 ?H3 ™3 ?H3 ?H3
CH3CH2CH2C-NCO CH3C-CN CH3CH2Ch2C-NH-C-NH-C-CN
CH3 NH2 CH3 5 CH3
CH- CH0
• Schnp. I59-I6O
3 3
34 CH-JCH0CH0-C-NCO CH0CHCN CH0CH0CH0C-NH-C-NH-CHCn
J ώ ώ ι J! O^ä!, „ ,
CH NH
NH2 CH3 O
CH3 CH0 CH, CH,
35 CH0-CH-CH0-C-NCO CH0-C-CN Ch0-CH-CH0-C-NH-C-NH-C-CN
CH3 NH2 CH3 0 CH3
„„ ■ Schnp. 165-6°
36 CHp-CH-CHp-C-NCO CH0CHCN ;n3 „
1 ^1 CHp-CH-CHp-CHNHC
CH, NH0 * ^t
J ^ NH
HC-CH, 1 J
. 98-101°
909816/0801
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Behandlung von Hypertonie oder Bluthochdruck in jeder Weise so angewendet werden, daß der Kontakt der Verbindung mit der Wirkungsstätte beim Patienten gewährleistet ist. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, z.B. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal sein. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung oral erfolgen.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung von etwa o,1 bis 5o mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind von o,5 bis 4o und vorzugsweise 1,o bis 2o mg/ kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirk-.sam, um die gewünschten Resultate zu erhalten. Für die stärkeren Verbindungen gemäss der Erfindung liegen die täglichen Dosen im Bereich von etwa o,1 bis 1o mg/kg, vorzugsweise o,5 bis 1o mg/kg und insbesondere o,5 bis 5 mg/kg.
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch Versuche bewiesen, die an hypertensiven Ratten durchgeführt wurden und an Versuchen, die eine Verringerung des Blutdrucks bei normotensiven Hunden zeigen.
In diesen Versuchen wurden die Ratten hypertensiv gemacht durch subkutane Implantantion von Pellets von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und indem man die Ratten Kochsalzlösung trinken ließ, im wesentlichen nach der von Sturtevant in Annals of Internal Medicine, £9, 1281, (1958) beschriebenen Methode. Abgestufte Dosierungen jeder Verbindung werden Gruppen von 8 hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wässrigen
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Polyvinylalkohol/Gummiarabicum-Träger hergestellt und in einem Volumen zu Körpergewichts-Verhältnis von 5,o ml/kg verabreicht. 16 hypertensive Ratten erhielten den wässrigen Träger auf dieselbe Weise, um als Kontrolltiere für jeden Versuch zu dienen. Zu verschiedenen Zeitabschnitten nach der Behandlung (im allgemeinen 9o Minuten) , wurde der systolische Arterienblutdruck jeder Ratte durch die modifizierte Mikrophon-Manometer-Technik von M. Friedman und S.C. Freed gemäss Proc.Soc.Exp.Biol. and Med. 7o, 67o (1949) bestimmt. Die Dosis der Verbindung, die eine 3o mm Quecksilber (mm Hg) Verringerung des Blutdrucks verursacht wenn er mit dem mittleren systolischen arteriellen Blutdruck der Kontrolltiere verglichen wird, wird dann bestimmt (effektive Dosis 3o). Beispielsweise wurde eine ED5 von 1,1 mg/kg oral mit N-(1-Cyan-1-methyläthyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff und ED30-Werte von 1,2 mg/kg mit N-(1-Cyan-1-methyläthyl)-N'-(1,1-dimethylpropyl)harnstoff, von 1,4 mit N-(1-Cyanäthyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff, von 1,9 mit N-(1-Cyan-1-methylpropyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff und von 2,2 mit N-(1-Cyan-1-äthylpropyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff erhalten.
Bei dem Versuch mit Hunden wird N-(1-Cyan-1-methyläthyl)-N1-(1,1-dimethyläthyl)harnstoff intravenös 8 anästhesierten normotensiven Hunden gemäss einem kumulativen Dosierungsplan gegeben. Der arterielle Blutdruck wird direkt durch einen Arterienkanal und einen Polygraphen aufgezeichnet, wodurch festgestellt wird, daß die Verbindung statistisch signifikante Verringerung des Blutdrucks im Vergleich zu dem Vordosierungskontrollwert und zu der Wirkung des Trägers bei Kontrolltieren ergibt.
Die Verbindungengemäss der Erfindung können in üblichen geeigneten pharmazeutischen Formulierungen wie injizierbaren Lösungen, oralen Dosierformen wie Tabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln und wässrigen Suspensionen verwendet werden.
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Die Verbidungen gemäss der Erfindung haben einen therapeutischen Dosisbereich beim Menschen von o,1 bis 5o mg/ kg/Tag; einige der stärker bevorzugten Verbindungen haben Dosierbereiche von of1 bis 1o mg/kg/Tag und der am meisten bevorzugte Dosierbereich liegt bei o,5 bis 5 mg/kg/ Tag. Die beschriebenen Dosierungsformen sind so ausgelegt, um diese therapeutische Dosis zu erreichen.
Hartkapseln
Hartgelatinekapseln werden hergestellt, indem man zweiteilige Standard-Hartgelatinekapseln mit der nachstehenden Mischung unter Verwendung der üblichen Einkapselungsapparatur füllt:
Aktive Verbindung 1oo mg
Lactose 225 mg
Talkum 25 mg
Magnesiumstearat 8 mg
Weichkapseln
Mischungen, die 1oo mg aktive Verbindung in 8o bis 15o mg Polysorbat, 15 mg Glyzerin und 8 mg gereinigtem Wasser enthalten,werden hergestellt und mit Hilfe einer positiven Verdrängerpumpe in Gelatine injiziert, um Weichgelatinekapseln herzustellen. Eine Weichgelatinekapsel enthält 1oo mg aktive Verbindung. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
Tabletten
Tabletten werden auf die übliche Weise hergestellt, so daß jede Tablette die folgenden Bestandteile enthält: aktive Verbindung 1oo mg
sprühgetrocknete Lactose 3oo mg mikrokristalline Cellulose 3o mg Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 4 mg
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Wässrige Suspension
Eine wässrige Suspension für die orale Verabreichung wird so hergestellt, daß jeweils 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten:
aktive Verbindung 1oo mg
Carboxymethylcellulose 5 %
Sirup 35 %
Glyzerin 1o %
Sorbit 1o %
Methylcellulose 5 %
Natriumbenzoat 5 mg
Geschmacksstoffe o,1 %
Wasser Q.S. 5 ml
Parenterale Zusammensetzung
Eine parenterale Zusammensetzung, die für intramuskuläre Verabreichung geeignet ist, wird so hergestellt, daß jeder ml davon die folgenden Bestandteile enthält:
aktive Verbindung 1oo mg
Polysorbat 8o 1 mg
Natriumchlorid - genug, um eine isotonische Lösung herzustellen
Benzylalkohol 1,5 %
Wasser zur Injektion Q.S. 1 ml
Suppositorlen
Eine geeignete Anzahl von Suppositorien wird so hergestellt, daß jedes Suppositorium die folgenden Bestandteile enthält:
aktive Verbindung 1oo mg
Polyäthylenglykol 4000 1,5 g
Polyäthylenglykol 1000 1,5 g
Das Polyäthylenglykol 4000 und das Polyäthylenglykol 1000 werden geschmolzen, worauf die aktive Verbindung unter Mischen zugegeben wird. Die Zusammensetzung wird in Suppoeitorien-Formen gegossen und anschließend gekühlt.
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Eine grosse Anzahl anderer pharmazeutischer Träger, Verdünnungsmittel und Zusätze kann verwendet werden. Diese werden in dem Standard-Werk "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin beschrieben.
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Claims (11)

  1. E.I. Du Pont de Nemours and Company Wilmington, Del., U.S.A.
    üreidonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
    Pate nt an s ρ r ü c h e
    Üreidonitrile der allgemeinen Formel
    R, H HR,
    ι J I . ι ι ■*■
    R4-C-N-C-N-C-CN
    R5
    in der
    R1 H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis
    3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl ist; R2 H, Methyl oder Äthyl ist oder
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    R- und R2 zusammengenommen - (CH3) - bedeuten, worin η 3 - 4 ist;
    R3 Methyl ist,
    R4 Methyl oder Äthyl ist,
    Rc einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
    R4 und R5 zusammengenommen -(CH2) - bedeuten, worin m 2 - 4 ist
    mit der Maßgabe, daß wenn R- Isopropyl ist, R2 H ist.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 H und R2 Äthyl sind.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- Methyl und R2 H, Methyl oder Äthyl sind.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 Äthyl sind.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 H und R2, R3, R4 und R5 Methyl sind.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R-, R3, R4 und R,- Methyl sind.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R3, R4 und R5 Methyl und R2 Äthyl sind.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3 und Rc Methyl und R4 Äthyl sind.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 Äthyl und R3, R undR,- Methyl sind.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von _Verbindungen nach Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    NH0 - C - CN
    R2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ?3
    R- - C - NCO
    * I
    R5
    in denen R1, R-/ R3, R4 und R1. die in Anspruch 1 an gegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungs mittel bei einer Temperatur im Bereich von 25°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zusammengebracht werden.
  11. 11. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Ver bindung nach Anspruch 1 bis 9, zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Träger- und Hilfsstoffen.
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DE19782843480 1977-10-07 1978-10-05 Ureidonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Pending DE2843480A1 (de)

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