DE2733753A1

DE2733753A1 - Verwendung von 2-benzylpyrrolidinen bei der behandlung von stoerungen des zentralnervensystems, aenderungen des blutdrucks und/oder schmerzzustaenden

Info

Publication number: DE2733753A1
Application number: DE19772733753
Authority: DE
Inventors: Klaus Dipl Chem Dr Eistetter; Heinz Guenter Dr Menge; Hartmann Dipl Chem Dr Schaefer
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1976-07-28
Filing date: 1977-07-27
Publication date: 1978-02-02
Also published as: FR2359823B1; AU2736577A; DE2733817A1; CH639368A5; SE7708621L; ES461077A1; GR61367B; GB1566761A; SE429338B; ATA548177A; FR2359823A1; US4279918A; PT66858A; IL52611A0; ZA774553B; IE45320L; AT373580B; BE857289A; CA1104572A; PT66858B

Description

Eyk Gulden 1 >lk DT/U .7 UIj. 197?

PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomborg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung

Byk-Gulden-Straße 2
D-7750 Konstanz
Bundesrepublik Deutschland

Verwendung von 2-Benzylpyrrolidinon bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen

Die Erfindung betrifft die Verwendung von ein- oder mehrfach im Phenylring substituierten 2-Benzylpyrrolidinen bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

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BykCuWcn

I¹L¹J DT/a Juli 1977

Tn dor deutschen Patentschrift DT-PS 1 O'*9 3^0 [Chem.Abstr. (I96l)l^)/i532c] wird ein Verfahren zur Herstellung von oC-substituierten Pyrrolidino™ dor allgemeinen Formel Λ

HC CH

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyloderheterocyclischen Rest, R einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-

2 oder heterocyclischen Rest oder die Cyangruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen organischen Rest bedeuten, boschrieben. Die nach diesem Verfahi-cn erhaltenen Verbindungen sollen als Arzneimittel ve^^rendet werden, wobei ihnen keine bestimmte Wirkung zugeordnet und als einzige Verbindung tf-Phenylpyrrolidin beispiclsmäßig angeführt wird. Im Zuge ihrer Arbeiten über die Synthese von Nicotin-Analoga berichten J.H. Burckhalter und J. H. Short [j.org.Chem. 23 (1958) 1281-86] u.a. über 2-Bcnzyl-pyrrolidin und 2-Benzyl-1-nicthyl-pyrrolidin, wobei sie auf die Veröffentlichungen von D.F. Starr et al. [j.Amer .Chem. Soc. 5'i (1932) 397l] und R. Lukes [Chem. Listy 27 (1933) 392, 409, Chom. Abstr. 29 (1935) 1720] hinweisen. 2-Benzyl-l-mcthyl-pyrrolidin wurde in geringer Ausbeute von Fery und van Hove [Dull.Soc.chim.DcIg. (1960)63-78,- Chom.Abstr. 55( 1961) 4'l75d] ferner durch Umlagerung von 1-Methyl-1-bensr.ylpyrrolidiniumjodid erhalten. Im Rahmen ihrer Arbeiten üb01- die Umlagerung von fOAi.iinoketoncn während der Clemmenson-Reduktion beschreiben N.J. Leonard et al. [J.Amcr.Chcm.&oc. (I953) 3727-30] die Herstellung von l-Äthyl-2-benzyl-pyrrolidin, ohne für dieses eine phar.nakologische Wirkung anzugeben. 2-Bcnzyl-pyrrolidi-n zeigte keine Aktivität bezüglich der durcli Adrenalin hervorgerufenen Hypertonie, 2-Benzyl-1-methyl-pyrrolidin bewirkte lediglich eine teilweise Reduktion der durch Adrenalin induzierten Hypertonie. Danach sind

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BYK

ByfcGulden lkk DT/a Juli 1977

die letztgenannten Verbindungen nicht oder nur sehr bedingt als blutdrucksenkende Mittel einsetzbar. In der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 25 48 053 [Derwent, Pharmdoc Basic Number 36351X/2O] werden gesättigte oC-substituierte Benzyl-l-benzhydrylazaheterocyclen, insbesondere «C -substituierte Benzyl-1-benzhydrylazetidine beschrieben, die zur Behandlung der Fettsucht dienen sollen·

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von substituierten 2-Benzylpyrrolidinen der allgemeinen Formel I

.2

(D,

worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkylalkylgruppe .

2
oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe be-

34 5

deutet, R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppo, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten,

ihren quaternären Alkylpyrrolidiniumverbindungen und ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalxen bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/ oder Schmerzzuständen.

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BYK

1977

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen geradkettige oder verzweigte Alkylres'te mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Athyl-, Propyl-, Allyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest, von denen die mit 1 bis 5, insbesondere 1 bis 31 vor allem mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, der 3-Methylbutyl-, der 2,2-Dimethylpropyl-, der 2-Methylpentyl-, der 3,3-Dimethylbutyl- oder der 2-Äthyl-3-niethyl-butylrest, von denen die mit 3 bis 5 ι vor allem mit 3 bis h Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Als alicyclische Kohlenwasserstoffreste kommen Cycloalkylresto mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, von denen die mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, in Frage.

Als Cycloalkylalkylgruppen kommen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest in Betracht, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest bevorzugt sind· Ausgewählte Cycloalkylalkylgruppen sind die Cyclopropylmethyl- und die Cyclobutylmethylgruppe.

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BykGu.dcn l44 »T/a Juli 1977

Als Aralkylgruppen kommen solche mit Arylgruppen, die bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, in Frage, von denen die mit 6 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom im Alkylrest, bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt die Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropylgruppe, von denen die Benzylgruppe bevorzugt ist. Die Aralkylgruppen sind gegebenenfalls auch substituiert, von denen die im Arylrest monosubstituierten bevorzugt sind, unter anderem durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien die p-Chlorbenzyl-, die m-Chlorbenzyl-, die p-Brombenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-, die p-Methylbenzyl-, die Methoxybenzylgruppe. Unter den in der Alkylgruppe substituierten Aralkylgruppeη sind die Arylhydroxyalkyl- und insbesondere die Aryloxoalkylgruppen bevorzugt, beispielsweise seien genannt die Benzoylmethyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, bevorzugt die 3-(p-Chlorbenzoyl)-propyl-, Insbesondere die 3-(p-Flu°^rl>enzoyl)-propylgruppe.

■ 2 3 ^ 5 - ·■ ·

Als Halogenatome R , R , R oder R kommen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Chlor, in Betracht. Als Alkylgruppenbzw. Alkoxygruppen R ,

3 4 5

R , R oder R seien unter anderem die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, von denen die mit 1 bis 31 ^vor allem die mit 1 Kohlenstoffatom(en) bevorzugt sind. Als Acyloxygruppen kommen u.a. -O-CO-R -Gruppen, in denen R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Betracht, von denen die Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7t insbesondere mit 2 bis 5, Kohlenstoffatomen, vor allem die Acetylgruppe, bevorzugt sind. Neben der unsubstituierten Aminogruppe kommen

2 *i 4 *> als Substituenten R , R , R oder R auch substituierte Aminogruppen in Frage, von denen beispielsweise genannt seien

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Dyk Gulden

WK) l44 »T/a JuIj. 1977

Alkyl- und Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sowie Acylaminogruppen mit den üblichen zum Schutz von Aminogruppen verwendeten Acylgruppen, wie Alkanoylgruppen mit 2 bis 5

2 3 ' 4 5 Kohlenstoffatomen. Als Substituenten R , R , R oder R kommen neben der unsubstituierten Phenylgruppe auch durch Halogenatome, Hydroxy-, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppen in Betracht, von denen die p-substituierten Phenylgruppen, wie die p-Chlorphenyl-, die p-Fluorphenyl-, die ρ-Hydroxyphenyl- , die p-Methoxyphenylgruppe, bevorzugt sind.

Als quaternäre Alkylpyrrolidiniumverbindungen kommen u.a. die Alkylpyrrolidiniumhydroxide, -halogenide, beispielsweise -jodide, -bromide, -chloride, -sulfonate, beispielsweise p-toluolsulfonate, -sulfate, beispielsweise -methylsulfate, etc. in Betracht, wobei der Alkylrest im allgemeinen 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugte Alkylpyrrolidiniumverbindungcii sind die Alkylpyrrolidiniunijodide,' in denen der Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom,aufweist.

Als Salze kommen die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Ilydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Denzoat, Ilibouzat (2-(4-Hydroxybcnzoyl)-benzoat), Fendizoat (o-[(2'-Uydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]-benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfo·

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'V7\ CYK

By» Gulden j Z₁ Z₁ DT/a .111.1 j 1977

salicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartra Arasonat (4,4'-Diamino-stilbcn-2,2'-disulfonat), Embonat (1,1¹ -Mcthylen-bis^-hydroxy^-naphthoat) , Metembonat, Stcarat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3~IIydroxy-2-naphtoat, Mcsilat {Methansulfonat) , ferner Salze mit Bumctanid (3-(Butylamino)-4-phenoxy-5-sulfaraoyl-benzoesa'ure) , Purosemid (^-Chlor-N-furfuryl-J-sulfamoylanthranilsäuie), Besunid (4-Denzyl-3-(butylaraino)-5-sulfamoyl-benzoesäure), Piretanid (4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure), Etacrynsäure ( [2, 3-Dichlor-4- (2-tnethylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure), Ticnilinsäure ([2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxy]-essigsäure) etc.

In einer Ausgestaltung der Erfindung werden substituierte 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I*

J₁₁. ^cn- - · *

worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest rait I bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

2*

atomen im Alkylrest, R ein Ilalogunatom, eine Hydroxygruppe eine Alkylgruppc mit 1 bis 4 KohJcnstoffatomen, eine Alkoxy-

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[BYK]

DyKGutdcn lk'k ΠΤ/a Juli 1977

Ak . ·

gruppe rait 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls in p-Stellung substituierte Phenylgruppe,

R·^ , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppen eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom darstellt,

ihre qua ternär en (C .-C. ) Alkylpyrrolidiixiumverbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze vert^endet.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden solche 2-Benzyl·

1* 2* 3* pyrrolidine der allgemeinen Formel I*, in denen R ,R , R^J ,

k* 5*
R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei

wenigstens einer, bevorzugt zwei der Substituenten R-' ,

4*5*
R oder R und mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie ihre quaternären (C₁-Ca) Alkylpyrrolidiniumverbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet.

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RYK

BykGuldcn lkk DT/a JuIi 1977

Bevorzugt verwendete substituierte 2-Benzyl-pyrrolidine sind solche der allgemeinen Formel I**

1·*
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls in p-Stellung durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Bcnzylrest,

'2* ♦
R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,

3**
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, bedeuten, wobei die Substituenti
2-, 3- und/oder 4-ständig sind,

2* * 3· · bedeuten, wobei die Substituenten R und R·^ vorzugsweise

sowie ihre Methylpyrrolidiniumverbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze·

Ausgewählt verwendete substituierte 2-I3enzyl-pyrrolidine der Formel I** sind solche, in denen

1· ·

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe, cine tert.-Butylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

709805/0940

DYK

DyfcGulden l44 ^t)T/a JuIi 1977

2*· 3* *
TH und R die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt verwendete substituierte 2-Benzyl-pyrrolidine sind solche der Formel I***

1* · * R ein Uasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Iso propylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet und

2* * * R einen 2-, 3- oder 4-ständigen Fluor-, Chlor-, Hydroxy-, Methoxy- oder Amino-Substituenten darstellt, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Ausgewählt finden Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzusfänden

2-(2-Chlorbenzyl)-1-methyl-pyrrolidin 2-(4-Chlorbenzyl)-l-methyl-pyrrolidin 2-(3-Methoxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin 2-(3-Hydroxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin 2-(3-Chlorbenzyl)-1-methyl-pyrrolidin 2-(2-Methoxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin insbesondere 2-(4-Aminobenzyl)-l-methyl-pyrrolidin sowie 2-(Ί-Chlorbenzyl)-pyrrolidin,

und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

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lEYKj

Byk Gulden j/j/jt DT/a Juli 1977

Die substituierten 2-Benzyl-pyrrolidine der allgemeinen Formel I bzw. ϊ· , I** und 1*** besitzen an dem mit (*) gekennzeichneten Kohlenstoffatom ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung schließt daher sowohl die Verwendung der Raceuate als auch der Enantiomeren und ihrer Gemische ein.

Die substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I bzw· der Ausgestaltungen I*, I*· und I·*· sowie die entsprechenden Alkylpyrrolidiniumverbindungen und die pharmakologisch, d.h. biologisch verträglichen Salze besitzen ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem (=ZNS), auf den Blutdruck und das Schmerzenipfinden. Die ZNS-Wirksamkeit der 2-Benzylpyrrolidine, der Alkylpyrrolidiniumverbindungen und der pharmakologisch verträglichen Salze erstreckt sich auf die zentrale Stimulation, die Vigilanz»teigerung, die Förderung des normalen und pathologisc gehemmten Antriebes. Daneben weisen einige Vertreter eine starke analgousche Wirkung oder den Blutdruck senkende Wirkung auf. Die ausgezeichnete und breite pharmakologische Wirksamkeit der 2-Benzyl-pyrrolidine ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Prophylaxe vor Beschwerden oder zur Behandlung bereits aufgetretener Symptome verwendet werden können.

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ÜYK

Byk Gulden I⁷*'* DT/a Juli 1977

Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beim Mann und bei der Frau Antriebsarmut, Vigilanzminderung, Depressionen, organische Psychosyndrome bei cerebralen Rückbildungsprozessen, Leistungsmangel, Blutdruckstörungen und Erschöpfungszustände sowie Schmerzzustände, bei Kindern die geistige und psychische Entwicklungshemmung sowie Lernschwierigkeiten genannt.

Für den veterinärmedizinischen Bereich kommen als Indikationen Leistungsabfall und Schmerzzustände in Betracht. Beispielsweise können höhere Tiere, wie Nutz- und Haustiere, behandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen je nach Art der Substitution ein Wirkungsspektrum mit unterschiedlichen Schwerpunkten auf, wobei eine der vorgenannten Wirkungen, im besonderen die zentralstimulierende Wirkung, wie z.B. bei 2-(3-Methoxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin, oder die analgetische Wirkung, wie z.B. bei 2-(2-Methoxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin, oder die blutdruckbeeinflussende Wirkung, wie z.B. bei 2-(2-Chlorbenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und 2-(3_tk~ Dihydrobenzyl)-1-methyl-pyrrolidin, oder eine Kombination dieser Wirkungen, wie z.B. die analgetische und zentralstimulierende Wirkung, beispielsweise bei 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin, 2-(4b-Chlorbenzyl) -1-methyl-pyrrolidin, 2- (4-Chlorbenzyl) 1-isopropyl-pyrrolidin oder 2-(4-Aminobenzyl)-1-methyl-pyrrolidin, oder die zentralstimulierende und den Blutdruck beeinflussende Wirkung, beispielsweise bei 2-(3-Hydroxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin, betont ist. Je nach gewünschter therapeutischer Zielrichtung kommen eine oder mehrere der genannten 2-Benzylpyrrolidine des entsprechenden Wirkungstyps zur Verwendung.

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771

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LJ,

By.Gu.den *** DT/a Juli 1977

Die Verwendung der 2-Benzyl-pyrrolidine der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*, I**, I*** und/oder ihrer pharmakologischen Salze erfolgt durch Herstellung und/oder Verabfolgung von Arzneimitteln nach an sich bekannten Verfahren. Als Arzneimittel können die 2-Benzylpyrrolidine I, I*, I**, I*** und/oder ihre pharmakologischen Salze als solche oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 5 bis 95, vorzugsweise 25 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.

In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und veterinärmedizinischen Bereich d ie Wirkstoffe in jeder beliebigen Form, z.B. systemisch oder topisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewcbsspiegeln oder Lokal· konzentrationen an 2-Benzylpyrrolidinen gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Die neuen Arzneimittel können jedoch auch lokal angewendet werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumsmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein.

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JBYK

Oyk Gulden ' lfr4 ΡΤ/a Juli 1 977

Unter "Einheitsdosis¹¹ im Sinne der vorliegenden Erfindung •wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht· Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teil- " bar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 1 bis 200 mg, vorteilhafterweise 2,5 bis 100 mg und insbesondere 5 bis 50 "ig Wirkstoff.

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IBYKJ

Byk Gulden lkk DT/a Juli 1977

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,06 bis etwa 12, vorzugsweise 0,1% bis 5,7, insbesondere 0,3 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzolgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 3iO, vorzugsweise 0,04 bis l,5_t insbesondere 0,07 bis 0,7 mg/kg Körpergewicht·

Bei einer parenteralen Behandlung, z.B. einer akuten Depression oder eines starken Schmerzzustandes können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff appliziert.

Für eine lokale Applikation kommen Zubereitungen in pharinakologisc verträglicher, z.B. wässriger Lösung in Frage, die etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 0,2 bis 3,insbesondere 0,5 bis 2 Gewichtsprozente Wirkstoff enthalten.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis k mal am Tage, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlassen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung

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CYKj ι Λ

\hk DT/a Juli 1977

Byk Gulden

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■erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit Keniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus . den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Deuteis oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägcrstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und

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Üyk Gulden

[IiYK]

D'J/n Juli 1977

Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Katriunalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengumnii ; Dispergier- und. Benetzungsmittel, z.B. Polyoxy-"tithyl.cnstearat, Heptadccanthylcnoxycctanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschinacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriucicyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.

Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol^ enthalten; ferner Süßungsmittel, Gcschmacksmittel und. Antioxidantien.

In Wasser dispcrgierbare Pulver und Granulate können die *-> Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Bcnctzungs- und Suspendiermittel^ z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschniacksniittelnund Farbstoffen enthalten.

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(3YK]

Byk Gulden lk'l ΠΤ/a Juli ί 977

at

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten. · ^. ' '

Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykolen, hergestellt werden.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.

Für die lokale Behandlung geeignete Gele, Sole oder Tabletten können neben dem oder den Wirkstoffen d.ie üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben_edem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

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Byfc Gulden 1A4 DT/a Juli 1977

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe axich in mikroverkapselter Form vorliegen.

Neben den erfindungsgemäß verwendeten 2-Benzylpyrrolidinen können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakolo gisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise milde Stimulantien, wie Coffein; Analgetika, wie Aminophenazon, Acetylsalicylsäure_t d-Propoxyphen; Antidepressiva, wie Dibenzepin, Doxepin, Maprotilin, Amitriptylin, Nortriptylin, Melitracen; Tranquilizer, wie Diazepam, Chlordiazepoxid, Meprobamat; cerebraldurchblutungsfördernde Mittel und/oder Roborantien, wie Glutaminsäure, Vitamine bzw. deren Kombinationen.

Die Verwendung der 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*, I** bzw. I*** bei der Behandlung von Säugetieren, die an primären oder sekundären Störungen des Zentralnervensystems, an krankhaften Änderungen des Blutdrucks und/oder unter Schmerzzuständen leiden, ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem befallenen Säugetier eine ZNS-wirksame, blutdruckbeeinflussende und/oder analgetisch wirkende und pharmakologisch verträgliche Menge eines oder mehrerer 2-Benzylpyrrolidine und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.

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144 DT/a JuIi 1977

Die substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I*** werden bo hergestellt, daß man

a) ein substituiertes 2-Benzylpyrrolidin der allgemeinen Formel II

R⁵

A * Jb C

' worin R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

•J λ γ die Gruppierung \m^\

oder

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GYK

Byk Gulden l^d DT/a Juli 1977

R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen oder alicyclischen Kohlenvrasserstoffrest, einen Cycloalkylalkylrest oder eine Aralkylgruppe und

R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoff rest, einen Cycloalkylalkylrest oder eine Aralkylgruppe darstellen, bedeutet, reduziert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert oder N-desbenzyliert und/oder funktionalisiert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oder

b) ein 2-Benzylpyrrolidin der allgemeinen Formel III

CH₂ -I'

R⁸

worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkylalkylrest, B ein Wasserstoffatom oder eine Vorstufe einer funktio· nellen Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2, insbesondere 1, bedeutet, funktionalisiert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert oder N-desbenzyliert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oder

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[UYK₁

Byfc Gulden

DT/a Juli 1977

c) ein N-Acyl-2-benzylpyrrolidin der allgemeinen Formel IV

CO-R

(IV),

worin

2 ■ ο 4 5
R , R , R und R gleich oder verschieden sind und ein

Wasser stoff a torn, ein Halogeiiatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine
gegebenenfalls substituierte Amino gi~upp e, oder
eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, R' einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenvrasserstoffrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Phenylalkylrest bedeutet, reduziert und gegebenenfalls anschließend funktionalisiert und/oder N-alkyliert oder N-desbenzyliert und/oder die erhaltene Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt.

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lkk DT/a Juli 1977

Die Reduktion der ungesättigten substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel Ila-e erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in organischen Lösungsmitteln, wie sie dem Fachmann für Hydrierungsreaktionen geläufig sind, beispielsweise Äthanol, Methanol, Cyclohexan, Isopropanol, Dimethylformamid, in Gegenwart von Metallkatalysatoren, z.B. Platin, Platin auf Aktivkohle, Palladium, Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel, bei Drücken von etwa 1 bis 500 at und Temperaturen um Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 50⁶C. Die Reduktion der Verbindungen der Formel Ha, lic bzw. Hd erfolgt alternativ in Form ihrer Säureadditionssalze in wässerig-alkoholischer Lösung mit Natriumborhydrid in dem Fachmann geläufiger Weise (vgl. "Enamines: Synthesis, Structur« and Reactions" edited by A. Gilbert Cook, Seite 185 ff; MARCEL DEKKER, New York and London 1969). Die Reduktion der Verbindungen Hf erfolgt mit Lithiumaluminiuinhydrid in inerten Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldiäthyläther, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 20° und 70°C.

Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Verbindungen der Formel Ha

(Ha),

2 3 4 5
worin R _x R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, werden in Anlehnung an oder nach in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten. Beispielsweise wird 6/-Chlorbutyronitril mit den entsprechend, vorzugsweise den durch Chlor und/oder Alkoxy substituierten Benzylmagncsiumhalogcniden, in bekannten

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BYK

Byk Gulden

\kk DT/a Juli 1977

-Λ -

Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, bei Temperaturen zwischen 20 und l60°C zu den substituierten λ -Pyrrolincn umgesetzt. Die Verbindungen der Formel Ha lassen sich ebenso gemäß I. Feiner et al. (HeIv.Chim.Acta 53 [1970]754) bzw. M. Roth et al. (HeIv.Cheim.Acta 5k [l97ll71O) durch Umsetzung von 2-Thiopyrrolidinon V mit entsprechend substituierten οί-Drom-phenylessigsäure-estern VI zu den Thiolactimäthern VII, anschließende SuIfidkontrfction zu den Enaminoestern VIII, Verseifung und Decarboxylierung erhalten, was durch das folgende Formelschema wiedergegeben wird:

CH-CO-O-R

10

R' Br

(Y)

(VI)

0-R

(VII)

VII

Ha

in dem

.10

, R , R und R die obige Bedeutung haben und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Geeignete Schwefelfänger sind z.B. Triphenylphosphin, Triäthylphosphat, Tributylphosphin; für die Verseifung und anschließende Decarboxylisierung werden vorwiegend starke Säuren, z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure eingesetzt.

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PYK

Die Verbindungen der allgemeinen Formel. Ha lassen sich auch in Analogie zu dem in der Deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 1 470 l68 beschriebenen Verfahren aus 2-Alkoxy-1-pyrrolineη und entsprechenden Benzylmagnesiurahalogeniden herstellen.

Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Verbindungen der Formel Ha sind ferner durch Behandeln der Benzylidenverbindungen IX

>2

(IX)₁

2 3 4 5
R«R,R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R ein Wasserstoffatom und Q eine CN-Gruppe darstellen, mit starken Säuren, z.B. mit konzentrierter Salzsäure, zu· gänglich. Die Benzylidenverbindungen IX, in denen R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt, sind beispielsweise nach dem von T. Kämetami et al. (J.Chem.Soc., Perkin I 1976, 389| Heterocycles 3 [l975L 691) beschriebenen Verfahren zugänglich.

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Dyk Gulden

lkk DT/a Juli 1977

Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel II b) und II c) werden in Analogie zu CM. Wong et al. (Can.J.Chcm. hj [1969] 2421), M.Salmon et al. CA. 73 (1970) l46o4 u oder S. Oida et al. Chem. Pharm. Bull. Y]_ [*·969] 1^05 dargestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel II b) mit R in einer von Wasserstoff abweichenden Bedeutung, z.B. eines Kohlenwasserstoffrestes oder einer Aralkylgruppe lassen sich durch bekannte Methoden, z.B. durch Alkylieren oder Aralkylieren, erhalten.

Die Ausgangsverbindungen II d) lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Beispielsweise werden sie durch Umsetzung von Pyrrolidinen X mit Phenylessigsäureester^ XI zu den Benzylidenverbindungen IX, deren Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgendem Reaktionsschema

I7

R'

0-R

12

CH₀-CO-O-R

IX . ) Hd

(X)

worin

,13

D eine -0-R •'-Gruppe oder eine —N R die Bedeutung von R' hat,

-Gruppe bedeutet _f

7 0 d 8 δ S / Ö 9 A 0

l44 DT/a Juli 1977

Byk Gulden

R¹^₁ R*"*, R und R gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, und R gegebenenfalls auch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, oder

12
D und 0-R gemeinsam eine Alkylidendioxygruppe mit bis zu 4, bevorzugt 2. Kohlenstoffatomen darstellt,

10 2 3 4 ·» 7

Q, eine-CO-O-R -Gruppe bedeutet und R , R^, R , R , R'

und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Anlehnung an Arbeiten von N.P. Kostyuchenko et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin. 1974, 1212) erhalten. Analog der gleichen Literaturstelle lassen sich Verbindungen der Formel Hd aus den Pyrrolidinen X und entsprechenden Phenylacetonitrilen über' Benzylidenverbindungen IX, in denen Q eine CN-Gruppe darstellt, erhalten.

Die Pyrrolidine X werden erhalten, indem man Salze der Formel XII mit Alkalinietallalkoholaten, wie Natriummethanolat, -äthanolat et< in geeigneten Lösungsmitteln umsetzt [in Anlehnung an II. Brederecl et al. Chem.Ber.97(1964)3081; Chem.Ber.98(1965)IO78]. Bevorzugte Lösungsmittel bei der Herstellung von Pyrrolidinen X, in denen D eine -O-R -Gruppe bedeutet, sind Alkohole der Formel

13 13

R -OH, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat; bevorzugt« Lösungsmittel bei der Herstellung von Pyrrolidinen X, in denen D

l4 15 eine -NR R -Gruppe bedeutet, sind indifferente Lösungsmittel, wie Benzole und Äther, z.B. Diäthyläther.

Die Umsetzung der Pyrrolidine X mit den Essigsäureestern XI bzw. den entsprechenden Acetonitrilen wird im allgemeinen bei Temperaturen von 20 bis 150°C, vorzugsweise zwischen 40 und 100 C, ohne oder vorzugsweise mit Zusatz von inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen, z.B. Petroläther, Leichtbenzin, Ligroin, oder cycloaliphatische^ z.B. Cyclohexan, oder aromatischen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Die Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung der Ester bzw. der entsprechenden

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PV

BYK]

Byk Gulden

ikh DT/a Juli 1977

Acetonitrile erfolgt durch Einwirkung von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure etc., vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 120°C, bevorzugt durch Erhitzen der entsprechenden Lösung unter Rückfluß bis zum Aufhören der CO -Entwicklung. Die aus den

Estern IX bzw. den entsprechenden Acetonitrilen entstehenden Enainine II d) sind relativ instabile Vorbindungen und werden

im allgemeinen umgehend weiterverarbeitet.

Die Ausgangsverbindungen II d) werden nach einem weiteren Verfahren durch Umsetzung von Pyrroliniumsalzen XII mit Phenylessigsäurederivaten XIII in Gegenwart starker Basen zu den Benzylidenverbindungen IX und deren Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgendem Reaktionsschema

• R³

7 ^R

1 ₁

XII XIII

in dem R , R , R , R-⁷, R' und D die oben angegebene Bedeutung haben,

Q eine -CN-Gruppe oder eine -CO-O-R¹ -Gruppe, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, darstellt, L für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, erhalten.

Die Umsetzung der Pyrroliniumsalze XII mit den Phenylessigsäurederivaten XIII erfolgt im allgemeinen ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel in Gegenwart starker Basen, wie Lösungen von Alkalimetallalkoholaten, beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumpropanolat, Natriumisopropanolat, Kaliumbutanolat, Kalium-tert.-butanolat, Kalium-tert.-pentanolat,

709886/0940

ByIi Gulden iVl4 I}'^/^a J UU 1 977

insbesondere Natriumäthanolat, bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C, vorzugsweise 8O-IOO C. Gegebenenfalls wird die Reaktion unter Durchleiten eines Inertgases, wie Stickstoff," ausgeführt, um das gegebenenfalls entstehende flüchtige Amiη zu entfernen. Die Umsetzung kann aber auch unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanolen, Pentanolen, wie tert. Stickstoffbasen, z.B. Pyridin, oder Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, durchgeführt werden. Die Hydrolyse und Decarboxylierung der Benzylidenverbindungen IX wird analog den vorstehend beschriebenen Verfahren vorgenommen.

Die Herstellung der Salze XII erfolgt beispielsweise in Analogie zu H. Bredereck et al. (Chera.Ber. 196*t, 3O8l) durch Umsetzung von entsprechenden N-substituierten 2-Pyrrolidinonen mit Alkylierungsmitteln, wie Diethylsulfat, Methyljodid, bevorzugt Dimethylsulfat, in inerten Lösungsmitteln bei Raumtemperatur bis 120 C₁ bevorzugt ohne Lösungsmittel bei Temperaturen um 80 C, und, wenn in den Salzen XII D

l4 15
eine -NR R -Gruppe darstellt, anschließende Reaktion mit

l4 15 l4 15

den Aminen HNR R ^J oder auch, wenn D eine -NR R -Gruppe darstellt, durch Umsetzen der entsprechenden Pyrrolidinone mit anorganischen Säurechloriden, wie Phosphoroxidchlorid,

lk 15 Phosgen, und anschließende Reaktion mit den Aminen HNR R ,

in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, bei Temperatur zwischen 0 und 100 C, bevorzugt 20 bis 60 C, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, bevorzugt 40 bis 8O⁰C.

Die Ausgangsverbindungen II d) werden auch durch Umsetzung der entsprechenden 2-Pyrrolidinone oder ihrer Derivate ~ X mit substituierten Benzylmagnesiumhalogeniden, vorzugsweise disubstituierten, insbesondere monosubstituierten Benzylmagnesiumchloriden, unter den üblichen Reaktionsbedingungen der Grignard-Synthese erhalten (vgl. Houben-Weyl, Bd 13/20, S.53 ff.)

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[BYK]

Byk Guidon \kk DT/a Juli 1977

3»

Die Ausgangsverbindungen lld), in denen mindestens einer

2 3 4 5

der Substituenten R , R , R oder R^ eine Nitrogruppe darstellt, werden ferner durch Umsetzung der Pyrrolidine X mit .2

l3

Toluolen CH,-//'\> (XIV), in denen mindestens einer der

2 3 W 5
Substituenten R₁R₁R oder R eine Nitrogruppe darstellt, erhalten. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von 20 bis 150 C, vorzugsweise zwischen kO und 100 C, ohne oder vorzugsweise mit Zusatz von inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen, z.B. Petroläther, Leichtbenzin, Ligroin, oder cycloaliphatischen, z.B. Cyclohcxan, oder aromatischen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Kohlenwasserstoffen.

Die Ausgangsverbindungen lld), in denen mindestens einer der

2 3^5
Substituenten R , R , R oder R eine Nitrogruppe darstellt, werden weiterhin durch Reaktion der Pyrroliniumsalze XII mit

2 Toluolen XIV, in denen mindestens einer der Substituenten R ,

3d 5
R , R oder R eine Nitrogruppe darstellt, in Gegenwart starker Basen, wie Alkalimetallalkoholaten, gewonnen. Geeignete Alkalimetallalkoholate sind beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumpropanolat, Natriumisopropanolat, Kaliumbutanolat, Kalium-tert.-butanolat, Kalium-tert.-pentanolat, insbesondere Natriumäthanolat. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis 150°C, vorzugsweise bei 80 bis 100⁰C₁ durchgeführt. Gegebenenfalls wird die Reaktion unter Durchleiten eines Inertgases, wie Stickstoff, ausgeführt, um das gegebenenfalls entstehende flüchtige Amin zu entfernen. Die Umsetzung erfolgt entweder ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel oder unter Zusatz

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ik'k DT/a Juli 1977

B₁* Guiden . —

von inerten.Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanolen, Pentanolen, wie tertiäre Stickstoffbasen, z.B. Pyridin, oder Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol.

Die Ausgangsverbindungen He werden beispielsweise nach dem in der Deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 1 470 387 beschriebenen Verfahren erhalten. 2-(p-Methoxybcnzyl)-pyrrol ist in CA. jS3, 5582g und.C.A. J2> l^O'iu beschrieben. 2-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol ist in JL Chem. [London] 196^fl,» 2573 beschrieben, aus dem durch Reduktion 2-(p-Chlorbenzyl)-pyrrol erhalten wird. Analog werden die anderen substituierten Benzyl-pyrrole lie) erhalten.

Die Ausgangsverbindungen Hf werden beispielsweise durch Umsetzung der Nitrile XIII mit Bernsteinsäuredialkylestern, z.B. Bernsteinsäurediäthylester, in Gegenwart von Alkalimetallalkoholaten, z.B. Natriuinäthanolat, anschließende Verseifung und Decarboxylierung analog der französischen Patentschrift FR-PS 1 503 26O zu entsprechend substituierten Phonyllävulinsäuren, deren Überführung in das Oxim und Amin und anschließende Cyclisierung analog Yakugaku Zasshi 86(1966)1213-1216 erhalten. Die so hergestellten Ausgangsverbindungen Hf mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können gewünschtenfalls anschliossend nach bekannten Verfahren zu Verbindungen Hf mit R in der Bedeutung einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe alkyliert werden.

Die Punktionalisierung der 2-Benzylpyrrolidine III oder die sich gegebenenfalls anschließende Funktionalisierung der durch Reduktion erhaltenen substituierten Benzylpyrrolidine I wird je nach der Art des letsfLich gewünschten Substituenten in der Phenylgruppe vorgenommen·

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BYKj ll_kk DT/a Juli 1977

Die Nitrogruppe wird beispielsweise durch Nitrierung mit Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure, Kaliumnitrat/ Schwefelsäure; Alkylnitrat bei Temperaturen von -20 bis +50 , vorzugsweise -20 bis +30° eingeführt. In den Ausgangsverbindungen III bedeuten B dann ein Wasserstoffatom und η = 1, in den Endprodukten haben R₁ R und R-^ die Bedeutung exnes Wasserstoffatoms und R^ die einer p-ständigen NOg-Gruppe. Unter verschärften Bedingungen entstehen Dinitroverbindungen, d.h. R und R^ haben die Bedeutung eines Wasserstoffatoms

2 1
und R und R^ die einer Nitrogruppe.

Die Aminogruppe wird durch Reduktion der NO -Gruppe(n) einer entsprechenden Nitroverbindung mit Wasserstoff an entsprechenden Katalysatoren, wie Ptj Pt/C, Pd, Pd/C, Raney-Ni etc. in üblichen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Cyclohexan usw. eingeführt. In den Ausgangsverbindungen III bedeuten B dann eine oder zwei N0_o-Gruppe(n) und η =

k 5

. k 5

1 (oder 2), in den Endprodukten haben R , R die Bedeutung

eines Gruppe

2 3

eines Wasserstoffatoms und R und/oder R^ die einer NH„-

Halogenatome, insbesondere Chlor und Bromatome, werden in üblicher Weise durch Kernhalogenierung eingeführt. Für die Kernhalogenierung kommen als Katalysatoren Eisen, Eisen (Ill)-chlorid oder -bromid, Aluminiumchlorid oder -bromid, Zinntetrachlorid oder Jod in Betracht, wobei die Reaktion ohne oder in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls auch in Eisessig ohne Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und 20 C ausgeführt wird.

Hydroxygruppen werden durch Xtherspaltung der entsprechenden Alkoxygruppen eingeführt. In den Ausgangsverbindungen III bedeuten B dann eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, und n= 1 bis 4, vorzugsweise 2, insbesondere 1.

Γ ν [IiYU]

ihk DT/a Juli 1977

Atherspaltung wird z.B. durchgeführt durch Kochen mit Jodwasserstoffsäure bzw. Bromwasserstoffsäure oder Gemischen aue Bromwasserstoff/Eisessig odor durch Umsetzung mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, bei To.nporaturen von -20 bis 20 C·

Dio Veretherung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Gegenwart äqui\^ralenter Mengen an Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriumäthylat.

Dio Debenzylierung erfolgt durch Hydrogenolyse in Gegenwort von Katalysatoren, bevorzugt Palladium auf Kohle, in Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Cyclohexan, boi 0 bis 50 t bevorzugt Raumtemperatur, und einem Wasserotoffdruck von 1- 300 Atmosphären, bevorzugt 1-5 AtmosphKren.

Dio N-Alkylierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen wird die Reaktion so geführt, daß entweder die N-Alkylderivate anfallen, wobei Alkyl auch die Bedeutung von Cycloalkyl, Arftlkyl und Cycloalkylalkyl einschließt, oder die Alkylpyrrolidiniumverbindungen erhalten worden. Soll die N-Alkylierung ■so geführt werden, daß die N-Alkylderivate anfallen, so wird <5io N-Alkylierung mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Alkylsulfonaten, z.B. -tosylaten, Alkylsulfaten, in inerten Lösungsmitteln, wie Aceton, Methylethylketon, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, etc, oder ohne Lösungsmittel, unter Verwendung einer Hilfsbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, bei Temperaturen von etwa 20 - 100 °C durchgeführt. Soll die N-Alkylierung als N-Quarternierung,d.h. unter Erhalt der Alkylpyrrolidiniumvcrbindungcn erfolgen, so wird die Reaktion in Lösungsmitteln, wio Aceton, Methylethylketon, Essigester, Alkoholen, mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Alkyltosylaten, Alkylsulfaten, bei 20 - 100⁰C durchgeführt.

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ItiYK] 14fr DT/a Juli 1977

Eine gegebenenfalls sich anschließende Acylierung freier Hydroxygruppen oder Aminogruppen wird nach dem Fachmann bekonnten Methoden,z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden bzw.- halogeniden, durchgeführt (vgl. u.a. Houben-Weyl, Bd. 8, S. 5^3 ff. bzw. 655 ff.). Die Abspaltung der Acylgruppen unter Freisetzung der Hydroxygruppen bzw. Aminogruppen erfolgt in üblicher Weise durch Verseifung, z.B. durch Reaktion mit geeigneten Basen, wie Natron- oder Kalilauge.

Säureanlagerungssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Wasser, oincm niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), das-die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. .

Dio erhaltenen Salze, z.B. die Hydrochloride, können durch Neutralisation mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt weiden, die dann durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Athcr, Benzol, Toluol, Cyclohexan etc., gewonnen wird. Die freien Basen Können auch durch Neutralisation eines Stiureanlagerungssalzes mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Die Salze können auch durch Ionenaustausch in die freien Basen übergeführt werden. Man benutzt hierzu basische Anionenaustauschharze, z.B. Araberlite ^R IRA ΊΟΟ etc.

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*»* DT/a Juli 1977

Die Racematspaltung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Versetzen mit einer optisch aktiven Säure, wie Mandelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweineäure etcJ, Umkristallisieren des entstehenden Salzes bis zur Konstanz des Drehwertes und Freisetzen der optisch aktiven Base mit Laugen. Aus den bei der Kristallisation anfallenden Mutterlaugen erhält man analog das andere Enantiomere.

Die Reduktion der N-Acyl-2-benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid als Reduktionsmittel in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und hydrolytische Aufarbeitung. Geeignete Reduktionsmittel sind unter anderem Lithiumaluminiumhydrid und Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat bzw. deren Gemische. Als Lösungsmittel sind ■■- .. inerte wasserfreie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan und Diäthylenglykoldiäthyläther, geeignet und ebenso aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, oder Gemische aus den genannten Verbindungen. Die Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch und kann in weiten Grenzen, etwa von 0 bis 100°C, schwanken. Gewöhnlich ist es am zweckmäßigsten, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reaktionsdauer ist von der angewandten Reaktionstemperatür abhängig und kann zwischen etwa 1 Stunde und 24 Stunden schwanken. Bei der bevorzugten Rückflußtemperatur ist die Reaktion normalerweise in 3 bis k Stunden beendet. Die Reaktiönsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet werden, jedoch ist ein Überschuß des Reduktionsmittels bevorzugt. Anschließend an die Umsetzung Mit dem Reduktionsmittel wird das Reaktionsprodukt durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit einem wäßrigen Medium, Hie Wasser, verdünnten wäßrigen anorganischen Säuren oder Basen oder anderen wasserhaltigen Medien, aufgearbeitet. Das Produkt kann d,urch Einstellen des pH-Wertes als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert werden.

709885/0940

BYIO

BykGuldcn lkk DT/a JuIi 1977

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV erfolgt ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Acylieren der entsprechenden Benzyl-

pyrrolidine mit Carbonsäurehalogeniden, wie Cl-CO-R , worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydriden in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Chloroform, Dichlormethan in Gegenwart einer Hilfsbase, wie Pyridin, Triäthylamin etc., bei Temperaturen zwischen 0 bis 5O⁰C. Geeignete Carbonsäurehalogenide sind beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Pivaloylchlorid, Cyclopropylcarbonylchlorid, Cyclobutylcarbonylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp. bedeutet Siedepunkt, Zcrs. bedeutet Zersetzung. Temperaturangaben erfolgen in C.

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IBYI

Byfc Gulden 1 44 DT/a Juli 1977 \

Beispiel 1 h3 ·

g-C^-Chlor-benzyliden) -1-methyl-pvrroi i a\r\

a) Aus 9,66 g p-Chlorbenzylchlorid und 1,46 g Magnesium-Spänen stellt man in 100 ml Diäthyläther eine Grignard - Lösung her« Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 8,65 g 2,2-Diäthox} 1-methylpyrrolidin in 50 ml Diäthyläther, wobei die Reaktionsroischung im Sieden bleibt. Man hält noch 1 Stunde im Sieden, tropft 10 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu und sammelt die Ätherlösung. Der Rückstand wird dreimal mit je 100 ml Äther ausgezogen, die vereinigten Ätherlösungen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von 5 «nl Methanol kristallisiert der ölige Rückstand. Man erhält 2,9 g (28 % der Theorie) vom Schmp. 63

b) Nach der in Beispiel 22 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält

man aus 15 g 2-[l-(Cyano)-4-chlorbenzyliden]-i-methylpyrrolidin 8,8 g (77 5») zersetzliche Kristalle vom Schmp. 6O-63⁰.

Beispiel 2

2-(4-Chlorbenzyl)-1-methylpyrrolidin

a) 28 g 2-p-Chlor-benzyliden-l-methyl-pyrrolidin werden in "^; 25O ml Methanol gelöst und mit Raney - Nickel als Katalysator hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das FiI-trat ein. Man erhält 22,7 g Öl vom Siedepunkt 75° bei 0,005 Torr (Ausbeute 8l % der Theorie). Das aus Äthanol umkristallisierte Pikrat der Base schmilzt bei

Durch Umsetzung der Base mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure erhält man die folgenden Salze:

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Byk Gulden j,/j4 DT/a Juli 1977

Hibonzat: farbloses zähes Öl

Citrat: farbloses Öl

Fumarat: gelbliches Öl

Bcnzoat: gelbes zähes Öl

Maleinat: hellgelbes Öl

Oxalat: rosafarbenes Öl

Etnbonat: gelbes, zähes Öl

b) 40 g 2-[(l-Athoxycarbonyl)-4-chlorbenzyliden]-l-methylpyrrolidin und 150 ml konz. Salzsäure werden bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung unter Rückfluß gekocht. Man alkalisie.rt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 10 Jiiger Natronlauge und extrahiert mit 5 x 70 ml Äther. Der Xtherextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und der feste Rückstand in 550 inl Äthanol mit Pt / Wasserstoff hydriert. Man erhält 27.6 g Öl vom Siedepunkt • 75° bei 0,005 Torr.

Beispiel 3

2-Di mc thylamino-1-tne thyl-1-pyrrol inium-methyl sulfat

Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 6.76 g Dimethylatnin in 45 ml Benzol 22,5 g 2-Methoxy-l-methyl-l-pyrrolinium· methylsulfat und kocht anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Die schwere Phase wird abgetrennt, zweimal mit Diäthyläther

ausgeschüttelt und im Vakuum von Lösungsniittelresten befreit. Man erhält 19,4 g (8l,4 % der Theorie) rotbraunes Öl.

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RYK]

BykCulden lkk DT/a Juli 1977

te

Beispiel k

2-[ l'~(Xtho>:ycarbonyl)-^ft-chlorbenzyliden]-l-methylpyrrolidin

Zu einer Mischung aus 99 g 2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat und 65 g 4-Chlorphenylessigsäureäthylester tropft man unter Rühren bei 100 Badtemperatur im Stickstoff strom eine Lösung von 9,6 g Natrium in 200 ml Äthanol. Hierbei wird der Alkohol aus der Reaktionsmischung entfernt. Man rührt noch 30 Minuten bei 100° nach, versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und extrahiert mit 5 χ 100 ml Äther. Die. vereinigten Ätherextrakte werden nach dem Trocknen über Natriumsulfat einge&ngt und wenig überschüssiger 4-Chlorphenylessigsäureäthylester durch Erwärmen im Hochvakuum entfernt. Rohausbeute 86 g ($k % der Theorie) vom Schmp. 71 .

709885/0940

IBYK

l))k Gulden

DT/a JuIi 1977

Beispiel 5 Hk

l-Isopropyl-2-methoyy-l^pyrroliniurn-inethylsulfat

Ü9,6 g l-Isopropylpyrrolidinon-2 und 88,9 g Dimethylsulfat werden 3 Stunden bei 80° gerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch 5 mal mit je 50 ml Äther und trocknet das rote Öl im Hochvakuum. Man erhält l67,2 g (94 % der Theorie).

Dünnschichtchromatographie:

Schicht Kieselgel neutral Laufmittel Chloroform / Methanol 9 : 1 , Rp - Wert 0,30 Färbereagenz: Joddampf

Beispiel 6

1-Isopropyl-2-dimethylamino-1-pyrrοlinium-methylsulfat

l6l g i-Isopropyl-2-mcthoxy-l-pyrrolinium-niethylsulfat werden unter Rühren zu einer Lösung von 4318 g Dimethylamin in 283 ml Benzol getropft. Anschließend kocht man 1,5 Stunden unter Rückfluß, trennt, die schwere Phase ab und wäscht sie k mal mit je 50 ml Diäthyläther. Man erhält nach dem Trocknen im Hochvakuum 154 g (91 % der Theorie) rötliches Öl.

709885/0940

copy

ORIGINAL INSPECTED-

ByV Gulden lhk ΌΎ/ίΙ Juli 1977 Beispiel 7

2-L ( l'-Xthoxycarbonyl) ~4-chto~benzyliden J - 1-isopropylpyrrolidin

Zu einer Mischung aus 32 g 4-ChlorphenyiessigsKureäthylester und 59 »13 £ l-Isopropyl-2-tdiinethylaniino-l-pyrroliniujn-

methylsulfat tropft man unter Rühren bei 90 - 100 im Stickstoffstrom eine Lösung von 5il g Natrium in 100 ml Äthanol. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 Minuten, läßt abkühlen und nimmt mit Wasser (^ 100 ml) und Äther (** 150 ml) auf. Man sammelt die organische Phase, äthert noch einmal aus, trocknet die vereinigten Ätherextrakte und engt ein. Rohausbeute 45 ι 6 g (92 % der Theorie)_y 5 g werden aus Äthanol / Wasser umkristallisiert. Man erhält 4,2 g vom Schmp. 70-71°

Beispiel 8

2-(4-Chlorbenzyl)-1-isopropylpyrrolidin

40,6 g 2-L(l-Äthoxycarbonyl)-4-chlorbenzylidenJ-l*isopropylpyrrolidin und 115 ml konz. Salzsäure werden bis zur beendeten Kohlendioxid-Entwicklung am Rückfluß gekocht. Man alkalisiert mit 250 ml 6 η Natronlauge, extrahiert mit 400 ml Äther, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird in 250 ml Äthanol gelöst und mit Platin / Wasserstoff hydriert. Das Produkt wird nach dem Filtrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittel im Hochvakuum destilliert. Ausbeute 21,8 g (70 % der Theorie) vom Kp. 75° bei 7' 10"³ Torr.

Eine Probe wurde ins Pikrat überführt. Schmp. 126-127° (aus

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COPY

'3YIC ^ ι j.

ByvGulden lkk DT/a Juli 1977

Beispiel 9 .

2-(fr-Chlorbenzyl)-pyrrolin-1

a) Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 22,3 g Magnesium-Spänen und l'i7 g 4-Chlorbenzylchlorid in 250 ml Diäthyl-Kther, tropft man unter Rühren eine Lösung von 83 g 4-Chlorbutyronitril in 300 ml Äther. Man hält 1 Stunde im Sieden, destilliert dann den Äther ab und läßt gleichzeitig 700 ml Xylol zutropfen. Man kocht 1 Stunde unter Rückfluß (Badtetnp. 170 ), läßt abkühlen und gibt unter Rühren langsam 150 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu. Die Magnesiumsalze werden abfiltriert und gut mit Xylol und Äther nachgewaschen. Man extrahiert aus den vereinigten organischen Phasen die basischen Anteile mit 15 #iger Salzsäure (250 + 150 ml), wäscht die wässrige Phase mit 100 ml Äther und alkalisiert unter Eiskühlung mit 6 η Natronlauge. Das abgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert und nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert. Man erhält 22,3 g (l6 % der Theorie) vom Kp. 109 ·? 113° bei 0,01 Torr. Die freie Base ist instabil und wird als Perchlorat analysiert. Schmp. des Perchlorate (aus Äthanol): 196-198⁰. Schmp. des Hydrochloride (aus Methanol/Diäthyläther): I76-I78⁰.

b) 80 g 2-(cC-Cyano-4-chlorbenzyliden)-pyrrolidin und 200 ml konzentrierte Salzsäure werden 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird mit 6n Natronlauge alkalisiert, 3mal mit je 200 ml Äther extrahiert und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zu einem gelblichen Öl eingeengt, das im Vakuum destilliert wird. Ausbeute 53,0 g (7k %), Kp. 88-90° bei 0,004 Torr.

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Byk Gulden

[BYK) ±kk DT/a Juli 1977

Beispiel 10

2-(4-Chlorbcnzyl)-pyrrolidin

28,5 g 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolin-l werden in 300 ml Äthanol mit Raney-Nickel / Wasserstoff hydriert. Nach Entfernung von Lösungsmittel und Katalysator wird jLin^ Hochvakuum destilliert. Man erhält 23,0 g (80 % der Theorie) vom Kp.70 - 72° bei 0,001 Torr.

Schmp. des Hydrochloride (aus Mothanol/Diäthyläther): 19O-192

Beispiel 11

2rMethyl-(phenyl)amino-l-methyl-l-pyrrolinium-perchlorat

Zu 19,8 g l-Methylpyrrolidinon-2 tropft man 21,5 g Fhosphoroxitrichlorid so zu, daß die Temperatur nicht über kO steigt. Nach 15 Minuten tropft man bei 60° l6,5 g N-Methylanilin zu, versetzt mit 20 ml 2 η Salzsäure und ^50 ml Eiswasser. Zu dieser Lösung gibt man 21,6 g Natriumperchlorat, wobei farblose Kristalle ausfallen. Man erhält 38,6 g (95 % der Theorie) Produkt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Schmp. 96,5· 97° .

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iBVKj

ByfcGulden l44 DT/a JuIi 1977

SiO

Beispiel 12 .

2·(( l?"Methoxycarbonvl)-3i ^;i-dimethoxybenzyliden]-l-methylpyrrolidin

Zu einer Mischung aus 5ι8 g 2-Methyl-(phenyl)-amino-1-methyl-lpyrrolin-1-perchlorat und 4,5 g Homoveratrumsaureathylester in 15 ml Pyridin tropft man eine Lösung von 0,46 g Natrium in 5 ml Methanol. Man rührt 2 Stunden bei 60 , destilliert Pyridin und Alkohol im Vakuum ab und extrahiert den öligen Rückstand mit Wasser und anschließend mit Petroläther. Man gibt auf eine Kieselgel-Säule und chromatographiert mit Chloroform / Methanol 19 : 1 . Das Eluat mit einem R„-Wert 0,76 wird zu einem Öl eingeengt. Ausbeute 10,5 % der Theorie.

Beispiel 13

2-[( l'-Athoxycarbonyl^^i-dimethoxybenzylidenJ-l-methylpyrrolidin

Zu einer Mischung aus 5,8 g 2-Methyl-(phenyl)-amino-1-methyl- 1-pyrrolinium-perchlorat und 4,5 S Homoveratrumsaureathylester in 20 ml Äthanol tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,46 g Natrium in 10 ml Äthanol. Man kocht 2 Stunden am Rückfluß, entfernt Alkohol und Methylanilin im Hochvakuum und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Das Produkt mit dem R„-Wert 0,72 im Laufmittel

Chloroform / Methanol 19 : 1 wird gesammelt. Ausbeute 0,9 g (15 % der Theorie)

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Oyk Gulden lkk DT/a Juli 1977

·;.■..: .,1733753

Beispiel l4 3,4-Dimcthoxybenzyliden-l-methylpyrrolidin

12,4 g_ 2-U I'-MethoxycarbonylJO^-diinethoxybenzylidenj-linethylpyrrolidin werden 15 Minuten mit 40 ml konz. Salzsäure gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol / Wasser 2:1 umkristallisiert. 3.2 g (32 % der Theorie) vom Schmp. 72 ·

Beispiel

3 < 4-Dimethoxybenzyl-1-methylpyrrolidin

12,2 g 3t4-Dimethoxybenzyliden-1-methylpyrrolidin werden in Methanol gelöst und mit Raney-Nickel / Wasserstoff reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestil lieren des Methanols wird der Rückstand destilliert. Man erhält 9,6 g(79 54) vom Kp. 90° bei 0,005 Torr.

Schmp. des Pikrats (aus Äthanol) 105-106°,

Beispiel l6

_2-(1*-tert.-Butoxycarbonyl-4-methoxy-benzyl)-mercaptopyrrolin-1

l8,d_g Thiopyrrolidinon-2 und 56 g o( -Brom-4-methoxyphenylessigsäure-tert.-butylester werden in 300 ml Dichlormethan 3 Stunden gekocht. Man wäscht nach dem Erkalten die organische Phase mit 100 ml 25 % wässeriger Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem gelblichen Öl ein, das aus 500 ml η-Hexan mit Aktivkohle umkristallisiert wird. Ausbeute 52,2 g (90 % der-Theorie), farblose Kristalle vom Schmp. 66 - 67°«

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(BYK

_BykGuu.en lW DT/a JuIi 1977

Beispiel 17

2-fί-( tert. - Du t oxy carbonyl )-^fi-methoxybenzyl i den J -pyrrolidin

25 g 2-(Ir- tert. -Butoxycarbonyl-'t-methoxybenzyl)-mercaptopyrrolin-1 und 1,0 g Kalium-tert.-butylat werden in l60 ml Phosphorigsäuretrimethylester und 2k ml Dimethylsulfoxid unter Stickstoff, bei 100° gerührt. Nach 65 Stunden entfernt man die Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in 200 ml Äther und extrahiert die Ätherphase je einmal mit je 100 ml Was'ser, 1 η Salzsäure, verdünnter Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen und Ein. engen wird der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 13,2 g (59 % der Theorie), Schmp. 98 - 100° .

Beispiel l8

2-(fr-Methoxybenzyl)-pyrrolidin

15 β 2-Γf-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybenzylidenj-pyrrolidin werden unter Eiskühlung mit 80 ml Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Man destilliert im Vakuum die Säure ab, löst den Rückstand in 250 ml Äther und wäscht mit fast gesättigter kalter Sodalösung (150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand in 300 ml Äthanol gelöst und mit Raney-Nickel / Wasserstoff reduziert. Die Lösung wird zu einem Öl eingeengt, das im Vakuum destilliert wird. Ausbeute 7,5 g (76 %) vom Kp. 88 - 90° bei 0,008 Torr.
Das Hydröchlorid (aus Äthanol / Äther) schmilzt bei l4l - l42°

709885/0340

:byk

OyKGu.d,_n 1*4 DT/a JuIi 1977

' * ' 1733753

S3

Beispiel 19 ·

dC -Brom»3 t 4-dimethoxyphenylessiKsäure-tert.-butylester

58,2 g Homoveratrumsäure-tert.-butylester und ^3,3 g N-Bromsuccinimid werden in 1,3 1 Tetrachlorkohlenstoff unter Belichten mit einer 500 Watt-Tauchlampe 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten filtriert man vom Succinimid ab und engt das Filtrat ein, das in 250 ml Äther gelöst, mit Wasser ausgeschüttelt wird. Die Atherlösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Zurück bleiben 50 g (66 % der Theorie) nicht destillierbares Öl.

7038Ö5/0940

Dyk Gulden lkk DT/a Juli 1977

Beispiel 20 ' .

2-(1'-tert.-Butoycarbonyl-3i4-dimethoxybenzyl)-mercaptopyrro.lin-1

15 g Tliiopyrrolidinon-2 und k9 g c/,-Brom-3,4-dimethoxyphenylessigsäure-tert.-butylester werden in 200 ml Dichlorinethan 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, mit eiskalter Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zu einem nicht destillierbaren Öl eingeengt. Ausbeute ^7,2 g (90 % der Theorie).

Beispiel 21
2-[i-tert.-Butoxvcarbonyl)-3_t/t-dimethoxybenzylidenT-pyrrolidin

35 g 2-( 1' -tert. -Butoycarbonyl) -3, 4-dimethoxybenzyl) -mercaptopyrrolin-1 und 1,8 g Kalium-tert.-butylat werden in l60 ml Phosphorigsäuretrimethylester und 23 ml Dimethylsulfoxid 2k Stunden bei 100° unter Stickstoff gerührt. Man destilliert die Lösungsmittel im Hochvakuum ab, nimmt den Rückstand mit 300 ml Äther und 100 ml 1 η Salzsäure auf und behandelt die organische Phase mit 100 ml verdünnter Sodalösung' und gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers erhält man 29,5 S (93 %) eines hellbraunen, nicht destillierbaren Öls.

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BYK

lkk DT/a JuIi 1977

Oyk Gulden

Beispiel 22

2-( 3< 4-Dimethoxybenzyl)-pyrrolin-1

a) 29,3 £ 2-[l'-( tert.-Butoxycarbonyl)-3i^/*-dimethoxybenzyliden]-pyrrolidin werden in 120 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Abdestillieren der Säure wird der Rückstand in 500 ml Äther gelöst und mit kalter gesättigter Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen bleiben l4,6 g gelbliches Öl zurück (72 Ji der Theorie).

Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei l39-l4l° .

b) 24,k g 2-[of-(Cyano)-3« 4-diinethoxybenzyliden]-pyrrolidin werden mit 60 ml konzentrierter Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird mit 6n Natronlauge alkalisiert und die Base mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 16,0 g (73 %) eines gelblichen Öls zurück.

Beispiel 23

,2- ( 31 4-Dimethoxybenzyl) -pyrrolidin

_a) 13,1 g 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-pyrrolin-l werden in 3Q9 ml Äthanol mit Raney-Nickel / Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator, engt das Filtrat ein, destilliert den Rückstanc und erhält 3,6 g vom Kp. Il6° bei 0,007 Torr. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Das Produkt mit Rp-Wert 0,36 (Laufmittel Chloroform / Methanol

k : 1, Träger Kieselgel) wird gesammelt. Ausbeute 504 mg (5 % der Theorie).

Eine Probe des Pikrats (aus Äthanol) schmilzt bei l8O-l8l°f

des Hydrogenfumarats (aus Äthanol) schmilzt bei 165-I66⁰·

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Dyk Gulden \kk DT/a Juli 1977

"*" 1733753 56

b) 11,7 g l-Benzyl-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrrolidin werden in Äthanol mit 6,5 g Palladium/Aktivkohle (10 %ig)/Wasserstoff hydx-iert. Das von Lösungsmittel und Katalysator befreite Produkt wird im Hochvakuum destilliert. Nach der Reinigung über das Pikrat erhält man 3.2 g (38,5 % der Theorie).

Beispiel 2*1 : . ...

2-Pimothylamino-1-benzyl-l-pyrrolinium-1-methylsulfat

35 g l-Benzylpyrrolidinon-2 und 25,2 g Dimethylsulfat werden 8 Stunden bei 8o° erhitzt. Man extrahiert die Reaktionsmischung mehrmals mit Äther und Benzol und tropft dann das viskose Öl unter Rühren zu einer Lösung von 20 ml Dimethylemin in 80 ml Benzol. Man kocht 1 Stunde am Rückfluß, sammelt die schwere Phase und extrahiert 3 mal mit Äther. Ausbeute 35,4 g (55 % der Theorie) viskoses Öl.

709805/0^0

Dyk Gulden lkk DT/a Juli 1977

-*¹- 1733753

Beispiel 25

l«-Benzyl-2-rf-(äthoxycarbonyl)~3,^/t-dimethoxybenzyliden|·» pyrrolidin

Zu 34,5 g 2-Dimethylamino-l- benzyl-1-pyrrolinium-methylsulfat und 19»7 g Homoveratrumsäureäthylester wird bei 90 . im Stickstoffstrom unter Rühren eine Lösung von 2,6 g Natrium in SO ml Äthanol getropft. Man hält noch 30 Minuten bei dieser Temperatur, verteilt die Reaktionsmasse zwischen Wasser und Äther, trocknet die Atherlösung über Natriumsulfat und engt ein. Ausbeute 32,2 g (96 Ji der Theorie).

Beispiel 26

l-Benzyl-2-(3_tfr-dimothoxybenzyliden)-pyrrolidin

31»5 S l-Benzyl-2-[ l'-(äthoxycarbonyl)-3i ^-dimethoxybenzylidenjpyrrolidin werden mit 75 ml konz. Salzsäure bis zur Beendigung der KohXendioxidentwicklung am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Natronlauge alkalisiert und der entstandene Niederschlag aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 11,3 g % der Theorie) vom Schmp. 105° .

BYK

i'lk DT/a Juli 1977

Byk Guidon

Beispiel 27

l-Benzyl-2-( 3 ι fr-dimcthoxybenzyl) -pyrrolidin

3 g l-Benzyl-2-( 3,'i-dimethoxybcnzyliden)-pyrrolidin werden in Äthanol gelöst und mit Platin / Wasserstoff hydriert. Destillation· im Vakuum ergibt 2,3 g (77 %) vom Kp. 173° bei 0,007 Torr.

Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 153

Beispiel 28

2-Γ !'-(A thoxy carbonyl )-^-nitrobGnzyliden J-1-ine thy !pyrrolidin

50 g Ί-Nitrophenylessigsäureäthylester und ki_%k g 2,2-Diäthoxy-1-methyl-pyrrolidin werden in 250 ml Benzol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand aus Äther / Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 52,6 g (77 % der Theorie) rote Kristalle vom Schmp. 82 - 83° .

Beispiel 29

l-Methyl-2-(^-nitrobenzyliden)-pyrrolidin

a) 11 g 2-[ !'-(ÄthoxycarbonylJ-^-nitrobenzylidenJ-l-methylpyrrolidin werden in 100 ml konz. Salzsäure bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung gekocht. Man alkalisiert mit Natronlauge, filtriert den roten Niederschlag (8,7 g) ab und kristallisiert eine Probe aus Äthanol um. Schmp. 133-134° .

·) Zu einer Mischung aus 5,0 g Dimethylamine-1-methyl-lpyrroliniummethylsulfat und 2,2 g 'i-Nitrotoluol in 15 ml Dimethylformamid tropft man bei 130° eine Lösung von 2,35 S Kalium-tert.-butanolat in 15 ml tert.-Butanol und 10 ml Dimethylformamid. Man rührt 2 Stxindcn bei dieser Temperatur, läßt abkühlen, gibt Wasser zu und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroforniextrakte werden eingeengt; ein geringer Überschuß Ί-Nitrotoluol wird im Hochvakuum nbdoKtilliert und der Rückstand aus 10 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g der Titclverbindung.

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PiVK] n*c.u.oc„ 144 DT/a Juli 1977

Beispiel 30

2-(^-Aminobenzyl)-1-methylpyrrolidin

a) 8,5 S l-Methyl-2-(4-nitrobenzylidcn)-pyrrolidin werden in Äthanol mit Platin / Wasserstoff reduziert. Nach Entfernen von Katalysator und Lösungsmittel kristallisiert man aus η-Hexan um. 3,6 g ('l9 % der Theorie) vom Schinp. 59-61° .

Schiup. des Hydrobromidc (aus Äthanol/Äther): 193-196°.

Schmp. des Dihydrobromids (aus Athanol/Diäthyläthcr):267-270 Schinp. des Dihydrochlorids (aus Athanol/Diäthylather) : 2kk° (Zers.)

t>) l8 g 2- ( 4-Nitrobenzyl) - 1-methylpyrrolidin werden in Äthanol mit 300 mg Platindioxid / Wasserstoff hydriert. Man filtert vom Katalysator, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus η-Hexan um. Ausbeute 12,7 g (82 % der • Theorie).

Beispiel 31

2-[ 1'- (Äthoxycarbonyl) -benzyliden]- 1-methylpyrrolidin

Zu Bk g 2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrroliniuin-methylsulfat und 37i9 g Phenylessigsaureäthylester tropft man unter Rühren bei 90 im Stickstoffstrom eine Lösung von 6,9 S Natrium in ΐΊθ ml Äthanol. Man rührt noch 30 Minuten bei

90 , verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äther (je 3OO ml) und destilliert das aus der Ätherphase isolierte Produkt. Ausbeute kB g (85 % der Theorie) vom Kp. 106-107° bei 0,008 Torr.

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BYKj

Byk Gulden l4(t DT/a Juli 1977

Go

Beispiel 32

2-[ !'-( Xt hoxy carbonyl)- 2-me thoxybenzy 1 i den J -1-tne thy !pyrrolidin

Nach der in Beispiel 31 beschriebenen Ai-beitsweise einhält man aus 50 g 2-Methoxyphenylessigsäurcäthylester, 83,k g 2-Dimethyl-

amino-1-niethyl-l-pyrrolinium-methylsulfat und einer Lösung aus 8,1 g Natrium in 16O ml Äthanol 63,8 g 2-L l'-(Äthoxycarbonyl )-2-niethoxybenzylidcnj-l-methylpyrrolidin (71 % der Theorie) vom Kp. 13^-137° bei 0,005 Torr.

Beispiel 33 ·

2-[ l'-(Äthoxycarbonyl)-'3 > ^ ι ^-trimethoxybenzylidenj-l-methyl» pyrrolidin

Nach der in Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 51» 7 g 2-Dimethylamino-l-raethyl-l-pyrrolinium-methyl· sulfat, *iO,6 g 3, ^*» 5-Trimethoxyphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 5,0 g Natrium in 100 ml Äthanol 36,2 g 2-[ l'-(Äthoxycarbonyl)-3 » ^ 1 5-trimethoxybenzylidenJ-l-methylpyrrolidin vom Schmp. II5-II6 , umkristallisiert aus Cyclohexan.

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IBY.'CJ

Byfc Gulden lM DT/a Juli 1977

-55-

Beispiel Jk

2-ff"(Athoxycarbonyl)-4-methoxybcnzylidenj-1-methy!pyrrolidin

Nach der in Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise erhält nan aus Vi 8 S 2-Dimethylaraino-l-methyl-l-pyrrolinium-niethylsulfat, 3»5 S 4-Methoxyphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 0,46 g Natrium in 10 ml Äthanol Ig (20 % der Theorie) 2-[f-(Äthoxycarbonyl)-4-methoxybenzylidenJ-1-methylpyrrolidin vom Schmp. 81-82° .

Beispiel 35

2-t f-*(Xthoxycarbonyl)--2-chlorbenzylidenj--l-methylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 98,4 g 2-Dimethylamino-lnnethyl-l-pyrrolinium-methylsulfat, 56,1 g 2-Chlorphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 9,5 g Natrium in 190 ml Äthanol 73,8 g (93 % der Theorie) 2-[f-(Äthoxycarbonyl)-2-chlorbenzylidenJ-1-methylpyrrolidin vom Kp. 129° bei 0,008 Torr.

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OykGuldcn Xltlt-Pll? ^Juli 1977

Beispiel 36

2-[l'-( Xthoxycarbonyl) -3-^chlorbonzyliderQ-1-methylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 3I beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 91 g 2-Dimethylnmino-l-methyl-l-pyrroliniuin-methylsulfat, 55» 1 S 3-Chlorphenylesaigsätireäthylester und einer Lösung von 8,8 g Natrium in 175 ml Äthanol 70 g (90 % der Theorie) 2-[f-(Athoxycarbonyl)-3-chlorbenzylidenj -1-raethylpyrrolidin vom Kp. 137° bei 0,006 Torr.

Beispiel 37
.2- C l'~( Athoxycarbonyl)- ^l - br oD>benzylidenJ-l-me thy !pyrrolidin

Nach der in Beispiel 3I beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5^»3 g ^-Bromphenylessigsaureathylester, 7^i3 S 2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat und einer Lösung von 7,2 g Natrium in 1^5 ml Äthanol 62,k g (87 % der Theorie) 2-[ !-(ÄthoxycarbonylJ-'i-brombenzylidenJ- 1-mcthylpyrrolidin vom Kp. 128° bei 0,006 Torr.

709885/0940

. . [EiYK]

Byk Guldenl4(t ΠΤ/a Juli 1977

fc3

Beispiel 38

2-[f-(Athoxycarbonyl)-4-fluorbenzyliden]-l-methylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 4,8 g 2-Diniethylamino-l-methyl-l-pyrroliniuin-methylsulfat_t3> 3fi 4-Fluorphcnylessigsäureäthylester und einer Lösung von 0,46 g Natrium in 10 ml Äthanol 1,7 g (36 % der Theorie) 2-L1-(Athoxycarbonyl)-4-fluorbenzylidenJ -1-methylpyrrolidin vom Schmp. 80 , gereinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel.

. Beispiel 39

2-Benzyl-l-methylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 2 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g 2-[ I¹-(Athoxycarbonyl)-benzylidenJ< 1-methylpyrrolidin 10,7 g 2-Benzyl-l-methylpyrrolidin vom Kp. 44-48° bei 0,005 Torr.

709885/0940

ES3

DyKCu.don l4fr DT/a Juli 1977

Beispiel kO

2- ( 3-Chlorbenzyl) - 1-inothylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 62,5 g 2-[ l'-(Äthoxycarbonyl)-3-chlorbenzylidenj-lrmethylpyrrolidin Jk g (72 % der Theorie) 2-(3-Chlorbeiizyl)-l-methylpyrrolidin vom Kp. 8l bei 0,007 Torr· Schmp. des Pikrats (aus Äthanol) l86°.

Beispiel ^l

2-(2-Chlorbenzyl)-l~methylpyrrolidin

LO Nach der in Beispiel 2 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6l g 2-[l'-(Äthoxycarbonyl)-2-chlorbenzylidenj-1-methylpyrrolidin 35,6 g (78 % der Theorie) 2-(2-Chlorbenzyl)-l-methylpyrrolidin vom Kp. 8l° bei 0,008 Torr.

Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 170°

709885/0940

[IiYK]

Byl.Ou.dcn l44 DT/a Juli 1977

Beispiel 42

2-(4-Brombenzyli den)-1-methy!pyrrolidin

Nach der in Beispiel l4 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 59»9 g 2-L f-(Äthoxycarbonyl)-4-brombenzyliden]-lmethylpyrrolidin 28,3 g 2-(4-Brprabenzyliden)-l-incthylpyrrolidin vom Sclimp. 83-84 (umkristal'lisiert aus Äthanol).

Beispiel kj 2-(*t-Brombenzyl)-l-methylpyrrolidin

21,5 S 2-(^/i-Brombenzyliden)-l-methylpyrrolidin werden in . 400 ml Äthanol mit Platin auf Aktivkohle / Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator, engt ein und destillier¹ den Rückstand. Man erhält l8,5 g (85 % der Theorie) vom Kp. 70° bei O₁OOl Torr. Das Pikrat (aus Äthanol)schmilzt bei l4O-l42° .

709886/0940

DYKI UL4

Dyk Gulden

DT/a Juli 1977

Beispiel kh

Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Arbeitsweise (Hydrierungskatalysator. = Platin) erhält man aus 20 g 2-[l '-(Äthoxycarbonyl) -4-fluorbenzyliden]-l-raethylpyrrolidin 7,5 g 2-(4-Fluorbenzyl)-l-methylpyrrolidin vom Kp. 57° bei 0,006 Torr.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei l68 .

Beispiel k5
2-(2~Methoxybenzyl)~l-methylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 2 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 55 g 2-[I¹-(Äthoxycarbonyl)-2-methoxybenzyliden]-l-raethylpyrrolidin 22,3 g (5^ %) vom Kp. bei 0,005 Torr.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei

709885/0340

|ΒϊΊ<]

Byk Gulden lkk »T/a Juli 1977

Gl-

Beispiel hG

2-(4-Mcthoxybenzyl)- 1-me thylpyrrolldin

a) Nach der in Beispiel 2b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 11 g 2-[l-(Äthoxycarbonyl)-d-methoxybenzyliden]-1-methylpyrrolidin (Hydrierungskatalysator = Platin; Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel) 7 g (85 % der Theorie) der Titelverbindung.

Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 139°.

b) 0,8 g 2-[l-(Cyano)-4-methoxybenzyliden]-l-methylpyrrolidin werden in 12 ml konzentrierter Salzsäure I5 Minuten am Rückfluß gekocht. Es wird mit 30 ml Eiswasser versetzt, mit 6n Natronlauge alkalisiert und die Base mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand (kkO mg) im Äthanol gelöst und mit Platin/Wasserstoff hydriert. Nach Befreiung vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 320 mg (^5 %) einer gelblichen Flüssigkeit vom Kp. 79° bei 0,005 Torr.

Beispiel

l-Methyl-2-( 3 > **> 5-trimethoxybenzyl) -pyrrolidin

Nach der in Beispiel 2 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 30,2 g 2-Ll-(Äthoxycarbonyl)-3»^i5-trimethoxybenzylidenj~l-methylpyrrolidin 15,2 g l-Methyl-2-(]),(l,5-trimethoxybenzyi)-pyrrolidin vom Kp. Il8° bei 0,006 Torr. (Hydrierungskatalysator : Platin). Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 125° .

7Ö9885/O<H0

VVTZ YKj

[BYK

üyk Gulden l44 DT/a JuIj 1977

Beispiel 4ü

Z- (3-Methoxybenzyl)-1-methy!pyrrolidin

Zu 83,4 g 2-Diraethylamino-l-raethyl-l-pyrrolinium-methylsulfat und 48,3 S 3-Methoxyphenylessigsäureäthylester tropft man unter Rühren bei 90° im Stickstoffstrom eine Losung von 8,1 g Natrium in l60 ml Äthanol. Man rührt noch 30 Minuten bei 90 , verteilt das Reaktionsgeraisch zwischen 300 "¹^ Wasser und 3OO ml Äther, engt die Ätherphase ein und kocht den Rückstand bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwick-

LO lung mit konz. Salzsäure. Nach dem Abkühlen wird mit 6 η Natronlauge alkaiisiert, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und in Methanol mit Platin / Wasserstoff reduziert. Man filtriert vom Katalysator, engt ein und destilliert. Ausbeute 23,0 g

L5 (45 % der Theorie) vom Kp. 88° bei 0,005 Torr. .Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 166 ■

Beispiel 49 2-(4-Nitrobenzyl)-l-methylpyrrolidin

2719 g 2-Benzyl-l-methylpyrrolidin werden in 130 ml konz.

Ϊ0 Schwefelsäure gelöst und bei 0° unter Rühren 100 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in 1 1 Eiswasser und alkaiisiert unter Kühlung mit Natronlauge. Man extrahiert 4 mal mit je 150 ml Äther, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und engt

Ϊ5 zu einem roten Öl ein. Ausbeute 33,8 g (96 % der Theorie).

Das Hydrogenfumarat (aus Isopropanol) schmilzt bei l45-l46°

7096*6/09*0

η*Gulden lkk DT/a Juli 1977

Beispiel 50 2-(3-Hydroxybenzyl)-l-methylpyrrolidin

10,5 8 2-(3-Methoxybenzyl)-l-methylpyrrolidin werden in einer Mischung aus 60 ml Essigsäure und 60 ml k& #iger Bromwasserstoffsäure 50 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gießt auf Eis, neutralisiert mit 6 η Natronlauge bis pH 10 und extrahiert 3 mal mit Äther. Nach dem Trocknen der vereinigten Atherphase wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 7,95 S (79 % der Theorie) vom Kp. 128-130⁰ bei 0,006 Torr. Das FuBiarat (aus Isopropanol) schmilzt bei 189-I9I ·

Beispiel 51 .

2-(%-Hydroxybenzyl)-1-methylpyrrolidin

6,2 g 2-(%-Methoxybenzyl)-1-methylpyrrolidin werden in einer Mischung aus 30 »1 Essigsäure und 30 ml Ί8 %ige* Bromwasserstoff säure 2k Stunden unter Rückfluß gekocht, weitere 20 ml Essigsäure und 20 ml Bromwasserstoffsäure zugegeben und noch 2k Stunden gekocht. Man gießt auf 400 ml Eiswasser, neutralisiert mit 6 η Natronlauge auf pH 10 und extrahiert k mal tnit je 50 ml Äther. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus 25 ml Äthanol um. Ausbeute 65 % der Theorie« Schmp. 161-162⁰.

IBYK

Byk Gulden l44 DT/a Juli 1977

JO

Beispiel 52

2-(3,4-Dihydroxybenzyl)~1-methylpyrrolidin

5,0 g 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-methylpyrrolidin werden in einer Mischung aus 45 ml Essigsäure und 45 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure ^b 1 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Man entfernt die Hauptmenge der Säure durch Abdestillieren im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Eiswasser auf und alkalisiert mit Sodalösung. Nach mehrstündiger Extraktion der Base mit Äther wird der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene:.Rückstand (4,1 g) mit Methanol / ätherischer Salzsäure ins Ilydrochlorid überführt. Ausbeute 3,4 g (6? % der Theorie), Schmp. l88° .

Beispiel 53

2-[ f- (Cyano)-4-chlorbenzyIidenJ-1-methylpyrrolidin

a) 22,7 g 2,2-Diäthoxy-1-methylpyrrolidin, 19,8 g 4-Chlorbenzylcyanid und 90 ml Benzol werden 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man destilliert die flüchtigen Bestandteile im Vakuum ab , der Rückstand wird nach dem Verreiben mit wenig Äther abfiltriert. Ausbeute 20,8 g (68 % der Theorie), Schmp. 71-72° (aus Isopropanol).

b) Nach der in Beispiel 60 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 36 g 2-Methoxy- ltnethylpyrrolinium- 1-methylsulfat, 24 g p-Chlorbenzylcyanid und einer Lösung von 6,1 g Natrium in 100 ml Äthanol 23 g der Titelverbindung, Ausbeute 53 ?ίι Schmp. 70-72°.

7Ö9805/Ö9A0

Dyk Gulden ^ Jl₁I₁ DT/a Juli 1977

Beispiel 5k
2-[lMCyano)-fr-methoxybenzyliden3-l-tnethylpyrrolidin

30,0 g 2,2-Diäthoxy-l-methylpyrrolidin, 25 g 4-Methoxybenzylcyanid und 15O ml Benzol werden k Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt ein und destilliert den Rückstand zweimal im Vakuum. Ausbeute 30,6 g (79 % der Theorie), Kp. 158⁰ bei 0,005 Torr.

Beispiel 55

2-(3-Methylbenzyl)-l-methylpyrrolidin

Man stellt aus 103 g 3-Methylbenzylchlorid und l8 g Magnesium in '*00 ml Äther eine Grignardlösung her. Dazu tropft man unter Rühren und Kochen unter Rückfluß eine Lösung von 126,9 g 2,2 - Diäthoxy-1-methylpyrrolidin zu. Man hält noch 1 Stunde im Sieden, zersetzt tropfenweise mit 13O ml gesättig· ter Ammoniumchloridlösung, filtriert die Magnesiumsalze ab und trocknet über Natriumsulfat. Der vom Äther befreite Rückstand (31 g) wird mit Raney-Nickel / Wasserstoff hydriert und zweimal im Vakuum destilliert. Ausbeute l6.2 g (13 % der Theorie), Kp. 56⁰ bei 0,001 Torr.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 135-137° .

70*885/0940

IUYK)

Oyk Gulden

\kk DT/a Juli 1977

TA

Beispiel 56 .

2-(4-Brombcnzyl)-1-methyl-pyrrolidin

2 g 2-Benzyl-l-methylpyrrolidin und 50 mg Eisenpulver • werden mit 11,4 mMol Brom bei Raumtemperatur versetzt. Man läßt 2 Stunden stehen, macht mit In Natronlauge alkalisch, extrahiert die Base mit Äther, destilliert und erhält 2-(4-Brombenzyl)-1-methyl-pyrrolidin als fast farblose Flüssigkeit vom Kp. 72° bei 0,001 Torr.

Beispiel 57
2-(4-ChIorbenzyl)-pyrrolidin

20 g 2-(4-Chlorbenzoyl)-pyrrol, 15 g Hydrazinhydrat, 28 g Kaiiumhydroxid und 100 ml Diäthylenglykol werden 2 Stunden auf 150° erwärmt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser auf das doppelte Volumen, gibt Salzsäure bis ca. pH 3 zu, extrahiert mit Äther, befreit die organische Phase vom Lösungsmittel, löst das zurückbleibende Öl[2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrol] in 25 ml Äthanol und tropft diese Lösung in der Siedehitze zu einer Mischung aus,150 ml 20 J6iger Salzsäure und Zinkamalgan (hergestellt aus 100 g Zink, 10 g Quecksilberchlorid und I50 ml 0,5n Salzsäure). Man gibt dann weitere 200 ml 20 &Lge Salzsäure und 50 g Amalgam zu, kocht noch 4 Stunden, läßt abkühlen, filtriert, extrahiert mit Essigester (5 χ 200 ml), engt die organische Lösung ein, versetzt mit 6n Natronlauge bis zur Auflösung der Zinksalze und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird eingeengt, das zurückbleibende Öl in 200 ml Alkohol gelöst und am Pt/C Kontakt hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein, destilliert im Vakuum und erhält 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin [Kp. 76-79° bei 0,005 Torr], dessen Hydrochlorid bei 190-192° schmilzt.

ΙΒΫΚ]

ByIiGulden lfrfr ΡΤ/a Juli 1977 . Beispiel 58

2-(fr-Methoxybenzyl)-pyrrolidin

3»3 S 2-(p-Methoxybenzyl)-pyrrolin-3 werden in 100 ml Äthanol am Pt/C -Kontakt hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingeengt und der ölige Rückstand mit Xthanol/äther.Salzsäure behandelt. Man erhält 2-^i-Methoxybenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid vom Srap. l%0-lA2 (Äthanol/Äther).

BykGulden lkk DT/a JuIi 1977

Beispiel 59 „ ' ·

1-tert .-Butyl-2-methoxy-l-pyrrol:i.nium-mothyl mil fat

108,8 g l-tert.-Butylpyrrolidinon-2 und 97»0 g Dimethylsulfat werden 3 Stunden bei 8θ gerührt. Man läßt unter Rühren auf 35-^O abkühlen, gibt absoluten Äther zu und filtriert das kristallisierte Salz ab. Ausbeute l6^lk_tk g (80 %), Schmp. 57-62°.

Beispiel 6θ l-tert.-Butyl-2-(oC-cyano-4-chlorbenzylidcn)-pyrrolidin

56,8 g l-tert.-Butyl-2- methoxy-l-pyrroliniuni-methylsulfat und ■ 3O|3 g 'i-Chlorbenzylcyanid werden auf 80 erwärmt; unter Rühren wird innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 8,1 g Natrium in 160 ml Äthanol zugotropft; nach beendeter Zugabe kocht man weitere 2 Stunden, engt ein und destilliert das überschüssige ^t-Chlorbenzylcyanid bei 10 Torr ab· Der Rückstand wird aus 170 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11 g und aus der eingeengten Mutterlauge weitere 2,5 g (2k %) hellbraune Kristalle vom Schmp. I5O-I53⁰.

Beispiel 6l
2-[(f-Äthoxycarbonyl)-fr-chlorbcnzylidenl-l-mcthylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 60 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 30 g ^t-Chlorphenylessigsäureäthylester und 36,1 g 2-Methoxy-1-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat 20,1 g (77 %) der Titelverbindung, Kp. I32-I34⁰ bei 0,005 Torr. 9il g 4-Chlorphenyl- · essigsnureäthylester werden zurückgewonnen.

709805/0940

[BYK]

.LA

By.cGu.dcn l4fr DT/a Juli 1977

JS

Beispiel 62

2- (cC-Cyano-fr-chlorbeng-.yliden) -pyrrolidin

106 g 2-Methoxypyrrolin-l, 2^3,5 g 't-Chlorbenzylcyanid und 9 ml Triäthylamin werden 20 Stunden bei 110 gerührt, nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Äther versetzt und der Niederschlag (8O,9 g) abfiltriert. Aus dem Piltrat erhält man nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des 4-Chlorbenzylcyanids im Vakuum weitere k2 g. Gesamtausbeute 122,9 g (52 %), Schmp. 135-137°.

Beispiel 63

. 2-[(4-Biphenylyl)-cyanmethylonj-pyrrolidin

32,7 g 2-Methoxypyrrolin, 6318 g 4-Phenylbenzylcyanid und 5 g 1,5-Diaz»bicyclo[5»^wO]-undec-5-en werden 26 Stunden bei 110 gerührt; nach dem Abkühlen wird mit 500 ml Äther aufgenommen, der Niederschlag filtriert und aus (lOO ml Äthanol mit Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 12,2 g (14 %), Schmp. 168 - 170°.

Beispiel 6k

l-Methyl-2-(31 4,5-trihydroxybenzyl)-pyrrolidin

3,6 g l'Methyl-2-(3,4,5-triraethoxybenzyl)-pyrrolidin, 30 ml 48 #ige Bromwasserstoffsäure und 30 ml Essigsäure werden 9 Stunden am Rückfluß gekocht, weitere 10 ml Bromwasserstoffsäure und 10 ml Essigsäure zugegebenen und weitere 3 Stunden' gekocht. Anschließend engt man zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand 2mal aus Methanol/Äther um. Ausbeute 2,56 g (6l %) schwach rosa gefärbte Kristalle, Schmp· des Hydrobromids 168-171°.

709865/0!HO

Dyk Gulden

ITT!

DT/a Juli 1977

VVTZ JBVKJ

Beispiel 65'

2-(^-ChlorbcnzyD-l-cyclopropylcarbonylpyrrolidin

Z\i 10 g 2- (4-Chlorbenzyl) -pyrrolidin und 6,2 g Triethylamin werden bei 0 bis 8 5|2 £ Cyclopropancarbonsäurechlorid in 10 ml Dichlormcthan zugetropft. Man rührt noch 2 Stunden bei 0 ι versetzt mit Wasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert nochmals mit Dichlormcthan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit verdünnter Salzsäure und Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat und destilliert den nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltenen öligen Rückstand. Ausbeute 8,85 g Öl (Kp.135-137° bei 0,005 Torr), das zu einer kristallinen Masse vom Schmp. 62-64° erstarrt.

Beispiel 66

2-(4-Chlorbcnzyl)-1-cyclopropylmethylpyrrolidin

3i0 g 2~(4-Chlorbenzyl)-l-cyclopropylcarbonylpyrrolidin, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren bei 0 innerhalb 10 Minuten zu einer Suspension von 0,43 g Lithiumaluminiumhydrid (= Lithiurahydridoaluminat) in 10 ml Tetrahydrofuran. Anschließend kocht man 1 Stunde am Rückfluß, gibt nach dom Abkühlen vorsichtig 50 ml Wasser zu und extrahiert 3mal mit je 30 ml Äther. Man wäscht die vereinigten Äthcrlösungen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und destilliert den Rückstand nach Abdampfen des Lösungsmittels zweimal im Vakuum. Ausbeute 1,65 g (58 %) Kp. 108° bei 0,006 Torr.

709885/0940

GYI(J

l44 DT/a Juli 1977

Beispiel 67 l-Allyl-2-(4-chlorbenzyl·)-pyrrolidin

5 g 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin, 3 »53 S wasserfreies Kaliumcarbonat, 3»4 g Allylbromid und 50 nil Äthyl-methyl-keton kocht man 1 Stunde unter Rückfluß, dampft das Lösungsmittel ab,

nimmt den Rückstand mit 50 ml Wasser auf und extrahiert 3mal mit je 30 ml Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden über ■ Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert

und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 5 »12 g xO (85 %), Kp. 84-8?° bei 0,005 Torr. Scbmp. des Pikrats (aus Äthanol) II5-II7⁰.

Beispiel 68

2- (4-Chlorbenzyl)-1-hexylpyrroli din

5 g 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin, 3»53 S wasserfreies Kaliumcarbonät, 4,6 g 1-Bromhexan und 50 ml Äthyl-methyl-keton werden l8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet wie in Beispiel 67 auf und erhält 5,82 g (8l %) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 110-112° bei 0,005 Torr.

Beispiel 69*
2-( 3»4-DiacctDxybenzyl)-l-methylpyrrolidin

3»25 g 2-(3|4-Dihydroxybenzyl)-l-methylpyrrolidin werden 2h Stunden in 30 ml Essigsäureanhydrid/Pyridin 1:1 stehen gelassen. Man engt im Vakuum ein und erhält nach Destillation des Rückstandes 3,5 g (76 %) eines gelblichen Öls (Kp. 135-1/10° bei 0,005 Torr), das beim Stehen zu einer kristallinen Masse vom Schmp. 44-45° erstarrt.

7 0 9 R R S η q /<

η-,-■. \hh όύ/ά Juli 1977

Dyk Gulden * * * '

Beispiel 70

2-(4—Chlorbeuzyl) -1, l-dimethylpyri-olidiniutn-jodid

Zu 5ι5 g 2~(4-Chlorbenzyl )-l-inethylpyrrolidin in kO ml Aceton tropft man unter Rühren 3»72 g Methyljodid zu. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Methanol/Äther umkristallisicrt, Ausbeute 6,9 g (75 %) » Schrap. lO'i-l86°.

Beispiel 71

2-[( l'-Äthoxycarbonyl )~2, ^-dichlorbcnzylidenj-l-methylpyrrolidin

LO Nach der in Beispiel Ί beschriebenen Arbeits\feise erhält man aus ⁷l7i7 g 2-Diraethylamino-i-inethyl-l-pyrroliniuin-methylsulfat und 23 S 21'i-Dichlorphenylessigsäureäthylester 19 g (6l %) eines rötlich gefärbten Öls vom Kp. I3O⁰ bei 0,001 Torr.

Beispiel 72 2-(2, (t-Dichlorbcnzyl) -l~inethylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 2 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 18,5 g 2-[( l'-Äthoxycarbonyl) -2,'i-dichlorbenzyliden]-lmethylpyrrolidin 10,4 g (72 %) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 91° bei 0,005 Torr. Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 174-176°.

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O* Crt*. * l44J>T/a Juli 1977

Beispiel 73

( + )-2~(4-Chlor.benzyl) -1-me thyl pyrrolidin

15 g 2-(4-Chlorbcnzyl)-l~methylpyrrolidin, in 100 ml Aceton gelöst, werden mit einer Lösung von 27 g Dibenzoyl-L-Weinsäure in 200 ml Aceton versetzt. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Tage bei 0 stehen, filtriert die Kristalle (8,5 ε) ab« engt das Filtrat etwas ein, läßt nochmals 12 Stunden bei 0 stehen, sammelt die nachgefallenen Kristalle (4,53 δ)j kristallisiert die gesammelten Kristallisate aus 100 ml Aceton um und erhält 9>9 g Dibenzoyltartrat, Schmp. 117-120°, [oc] ο = -64° (25 mg/ml in Methanol). 9,4 g dieses Salzes werden mit Äther/Natronlauge bis zur völligen Auflösung geschüttelt; die Ätherphase wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert. Man .erhält 2_t73 S Base vom Kp. 70° bei 0,005 Torr; MfJL = ⁺ 78,9° (25 mg/ml . in Methanol).

Aus den vereinigten Filtraten isoliert man das linksdrehende Enantiomere mit einer optischen Reinheit von 0,158,

M 20 ,„ .0
589 ⁼ -¹²»⁵ ·

Beispiel 74

2- (4-Biphenylylinc thyl) -pyrrolidin

.10 g 2-[(4-Biphcnylyl)-cyanmethylcn]-pyrrolidin werden 30 Minuten mit 30 ml konzentrierter Salzsäure gekocht; nach dem Abkühlen wird mit 6n Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der nach dem Abdcstillieren des Lösungs-

. mittels erhaltene ölige Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit Platin/Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator und Abdestillation des Lösungsmittels erhält man ein gelbliches Öl (4,8 g).

7Ö$865/0<HO

IBYK

P₁^IdO₁ lkk DT/a Juli 1977

Bei spiel 75 l-Acetyl-2-bonzylpyrrolidini

Nach der in Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6 g 2-Bcnzylpyrrolidin, Ί,ΐΛ g Triethylamin und 2,65 g Acetylchlorid 5,8 g eines zähen Öls.

Beispiel 76

1-Acetyl-2- (^i-ni t r ob enzyl)-pyrrolidin

5,0 g l-Acetyl-2-benzylpyr*rplidin werden bei 0 in 25 ml. konzentrierter Schwefelsäure gelöst, bei dieser Temperatur werden 20 ml konzentrierte Salpetersäure unter Rühren zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, gießt in 200 ml Eiswasser und extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Behandeln der Lösung mit Aktivkohle und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das Produkt als rötliches Öl zurück.

Beispiel 77 l-Acetyl-2-((l-aminobcnzyl) -pyrrolidin

3,3 g l-Acetyl-2-(ⁱi-nitrobenzyl)-pyrrolidin werden mit Platin/Wasserstoff in Äthanol hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat zu einer gelblichen Flüssigkeit ein. ■

709885/0!HO

Dyk Gulden

l44 DT/a Juli 1977

Z733753

Beispiel 7β

1-Äthyl-2-(4-aminobenzyl)-pyrrolidin "

Nach der in Beispiel 66 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,5 g l-Acetyl-2-(4-aminobenzyl)-pyrrolidin und 0,44 g Lithiumaluminiumhydrid 1,3 S zähes hellbraunes Öl (55 Ji). "

Beispiel 79

2-Benzyl-l-cyclopropylcarbonylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise erhält . man aus 6 g 2-Benzylpyrrolidin, 4,l4 g Triethylamin und 4,26 g Cyclopropancarbonsäurechlorid 5i2 g eines Öls vom Kp. 120-I26⁰ bei 0,005 Torr.

Beispiel 80 2-Bcnzyl-l-cycl·opropyl·methyl·pyrrolidin

Nach der in Beispiel 66 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5»0 g 2-Benzyl-l-cyclopropylcarbonylpyrrolidin und 0,84 g Lithiumaluminiumhydrid 3,2 g einer farblosen Flüssig keit vom Kp. 100-105° bei 0,008 Torr.

Beispiel 8l
l-Cyclopropylmethyl-2,(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin

Nach der in Beispiel 49 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2-Benzyl-l-cyclopropylmethylpyrrolidin die Titelverbindung als ein rotes Öl.

709805/0940

U.L-d

' l44 ητ/a JuIi 1977

ByIi Gulden * * ^x "" '

Deispiel 82

2- [«£·( Cyano) - 3 «4-tn ^c thylendioxybcnftylidenj-l-methylpyrrolidin

Zu einer Mischung aus l6,l g 3i4-Methylendioxybenzylcyanid und 36 g 2-Diraethylamino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat tropft man bei 80 unter Rühren eine Lösung von 3i5 g Natrium in 80 ml Äthanol, kocht noch 2 Stunden nach, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt mit Wasser/Äther auf. Die ätherische Schicht wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. l8 g (67 %) ölige Flüssigkeit.

Beispiel 83

2-(3i *t-Methyleiidioxybonzyl)-l-methylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 7h beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2- [c<- (Cyano) -3, 4-methyl endioxyb enzyl iden]-l-methylpyrrolidin die Titelverbindung als ölige Flüssigkeit.

Beispiel 84
• 2-(4-Acetylaminobenzyl)-1-methylpyrrolidin

Zu einer Lösung von 1,9 g 2-(4-Aminobenzyl)-l-me (.)>. ylpyrrolidin und 1 g Triethylamin in 10 ml Benzol tropft man eine Lösung von 0,78 g Acetylchlorid in 5 ml Benzol. Nach einer Stunde engt man ein, nimmt mit Wasser und Äther auf, sammelt die organische Phase und engt zu einem gelblichen Öl ein.

7Ö98ÖS/0<H0

kv-

BykGuidon iVi DT/a Juli 1977

Beispiel 85 2"DimethylcU)iino-2-mcthoxy~l-methylpyrro.lidin

Zu 12,65 g Natriummethylat, suspendiert in 120 ml absolutem Äther, tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 50»0 S 2-Dimethylainino-l-incthyl-l-pyrrolinium-inethylsulfat, kocht dann 1 Stunde unter Rückfluß, filtert nach dem Abkühlen vom abgeschiedenen Salz ab und destilliert das Filtrat nach Abziehen des Äthers im Vakuum.

Man erhält 9,0 g sehr zersetzlichc Flüssigkeit vom Kp.k5- k7° bei 11 Torr.

Beispiel 86

2-[l'-Cyano-(t-chlorhenzyliden]-l-inethylpyrrolidin

7»9 E 2-Dimethylamino-2-methoxy~l-methylpyrrolidin und 7105 S d-Chlorbenzylcyanid in 30 ml Benzol Averden 3 Stunden bei 45° gerührt, vom Lösungsmittel durch Destillation befreit und der dunkelbraun kristallisierende Rückstand mit 10 ml Isopropanoi aufgenommen und filtriert. 2,5 S gebliche Kristalle vom Schmp. 68 - 71 ·

Beispiel 87

2-[ (l'~Cyano)-^/)-nitrobenzyliden]-1-methylpyrrolidin

2919 g 2,2-Diäthoxy-l-methylpyrrolidin und 28 g 4-Nitrophenylacetonitril in 80 ml Benzol werden eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Äthanol/

7Ö98Ö5/09A0

Cyk Gulden J^ DT/a Juli 1977

Äther umkristalliert. Nach dem Einengen der Mutterlauge erhält man 29,5 g (70 % der Theorie) dunkelbraune, glänzende Kristalle vom Schmp. 67 ·

Beispiel 88

l-Methyl-2-(3-pivaloyloxybenzyl)-pyrrolidin

38Omg 2~(3-Hydroxybcnzyl)-l-methylpyrrolidin werden mit kSO mg Pivaloylchlorid in 5 ml abs. Pyridin 2,5 Std. bei 100 gerührt, in 50 ml Eiswasser gegossen, mit 20 ml gesättigter Sodalösung versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. 320 mg (58 % d. Th.) farblose Flüssigkeit vom Kp. 95-100° bei 0,002 Torr.

Beispiel 89

2-(c£ -Cyano-fr-aminobenzyliden^l-methylpyrrolidin

10 g 2-(·^ -Cyano-^-nitrobenzyliden)-l-methylpyrrolidin werden in Äthanol gelöst und mit Platin/Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnehme wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus 50 ml Äthanol umkx*istallisiert. Man erhält 5«5 S hellbraune Kristalle vom Schmp. I16-II8⁰.

709885/0940

CL

Dyk Gulden l44 DT/a Juli 1977 Beispiel 90

2-(4-Aminobenzyl)-l-methylpyrrolidin

Nach der in Beispiel 46, Variante a, beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 3«3 g 2-(ei -Cyano-4-amino-benzyliden)-i-methylpyrrolidin 2,2 g der Titelverbindung von. Schmp. 59-60°.

Beispiel 91

2-(4-Chlorbenzyl )-1-[3-( 4-f luorbenzoyl) -propyl ]-pyrrolidin

4 s 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin, 6,8 g CJ -Chlor-4-fluorbutyrophcnon, 4,2 g Kaliumcarbonat und 20 nil Mcthylathylketon werden 68 Stunden unter Rückfluß gekocht, nach dem Erkalten mit 50 ml Wasser und 50 ml Äther versetzt, die Ätherphase gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt, das im Hochvakuum destilliert wird. Man erhält 2,0 g zähes, hellbraunes Öl vom Kp.188-192° bei 0,02 Torr.

Beispiel 92

2-(4-Chlorbenzyl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-butylI-pyrrolidin

0,8 g 2-(4-Chlorbenzyl)-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-pyrrolidin werden mit 1 ml Hydrazinhydrat, 0,5 g Kaiiumhydroxid und 5 ml Triglykol 2 Stunden auf 170° erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser und Äther versetzt, die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestillicrt. Die Titelverbindung bleibt als bräunliches, zähes Öl zurück.

703835/0940

IBYK] βλ cw« lM_^DT/a Juli 1977

Beispiel 93

g-(4-Chlorbcnzyl)-l-[ ^;i-(4-f 3uorphenyl)-ⁱt-hydroxy-butyl]-pyrrolidin

0,8 g 2-(^/i-Chlorbenzyl)-l-[3-('i-fluorbenzoyl)-propyl]-pyrrolidin werden mit 0,5 S Natriuuiborhydrid in 8 ml Methanol/2 ml V/asser bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, eingeengt, mit Wasser/Äther aufgenommen, die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Titelverbindung bleibt als hellbraunes, zähes Öl zurück.

Deispicl Qh

2-(fr-Chlorhcnzyl)-pyrrolidin

20 g 2-(«i-Cyano-4-chlorbenzyliden) -pyrrolidin und 50 ml konzentrierte Salzsäure werden 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen mit önNatronlauge auf pH 5 bis 6 eingestellt, 50 ml Methanol zugegeben und innerhalb 20 Minuten 1,72 g Natriumborhydrid z\igefügt. Der pH-Wort wird durch gelegentliches Zutropfen von Salzsäure konstant gehalten. Man rührt 30 Minuten nach, alkali· siert mit Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Ausbeute 11,12 g (63 % der Theorie) vom Kp. 80° bei 0,005 Torr.
Das Hydrochlorid (aus Methanol/Äther) schmilzt bei 189-192°.

709885/0940

[BYIC)

Dyk Guidon lkk. DT/a Juli 1977

Beispiel 95

(-),2-(d-Chlorbenzyl)-pyrrolidin

19i57 g 2-(d-Chlorbcnzyl)-pyrrolidin, in 200 ml Aceton gelöst, wird mit einer Lösung von 37»6 g Dibenzoyl-L-wcinsäurc in 250 ml Aceton versetzt. Man läßt 12 Stunden stehen und filtriert die Kristalle (25,8 g) ab. M₅^₉ = -8d,7° (25 mg/ml in Methanol). Man kristallisiert aus 75 ml Methanol/100 ml Aceton um und erhält 15td3 g vom Schmp. 178-179°. Mrjjo = "88° (25 mg/ml in Methanol), ld,85 g dieses Salzes werden mit Natronlauge/Äther gerührt, bis sich zwei kl tire Phasen gebildet haben. Man sammelt die Ätherphase, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem farblosen Öl (5»0 g) ein, das durch Behandeln mit Methanol/äthe-

richer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt wird. Ausbeute d,83 g

1 20
'589

y
vom Schmp. 2l6-2l8°. [⁰Q₅Qg = -31 _f '*° (25 mg/ml in Methanol).

A\xs dem Filtrat des kristallinen Dibenzoyltartrats isoliert mau

das rechtsdrehende Enantiomere des Hydrochloride mit einer opti-

20 ο sehen Reinheit von 0,79. [⁰O co_Q = +2'i,8 (25 mg/ml in Methanol).

709885/0940

ByUCulüon i'l'l DT/a Juli 1977

Beispiel 9G

2-( Ji-Chlorbcnvsyl) -pyrroli din

1 ₁05 g 5- (Ί-Chlorbonzyl) -pyrrolidin-2-on und 0,2 g Lithiumaluwiniumhydrid werden in 20 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man zersetzt mit Eiswasser, gibt noch 5 ml 6n Natronlauge zu und extrahiert die Basso mit Diäthyläther. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat λ.-ird zu einem Öl (0,7 g) eingeengt, das mit Methanol/ätherischer Salzsäure in das Ilydrochlorid überführt wird; A\isbeute 5^0 mg.
Schni)). der» Hydrochloride 189-192°.

5-(Ί-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-2-on wird erhalten, indem man 'i-Chlorbenzylcyanid mit Bornstcinsäurediäthylester in Gegenwart von Nntriumäthanolat umsetzt, das Kondennationsprodukt ohne weitere Reinigung mit einem Gemisch aus Eisessig/halbkonzentriertcr Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluß kocht, die so erhaltene 5-('i-Chlorphcnyl) -'i-oxo-pcntansKiirc (Schmp. 91-93 ) rnit Hydroxylamin in 5- (Ί-Chlorphcnyl) -'l-hydroxyiminopentansäure (Schmp. 116-117°) überführt, diese mit Platin/A-Kohle/Wassorstoff in Essigsäure zur 5-('i-Chlorbenzyl)-ⁱl-amino-pentansäure hydriert, die dvirch Kochen in Dioxan zum angegebenen Pyrrolidinon cyclisiert wird.

7098δΒ/Ο9ΑΟ

copy

.1. · i

Dyk Guidon lk'l UT/a JuIi 1977

Beispiel 97

2-(fr-Aminohonzyl)-1-mcthylpyi-rolidin

2,Od g 5-(d-Annnobonzyl)-l-methyl-pyri-olidin-2-on. und 0,7 g Lithiumaluminiuinhydrid werden in «20 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Ei'swasscr zersotr.t und nach Zugabe von 10 ml 6n Natronlauge: mit Diäthyla'thcr extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und die so erhaltene Base mit Methanol/ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Schmp. (aus Methanol/Äther) : > 2'ι·2° (Zcrs.)

5- (d-Aininobenzyl) - l-iiiethylpyrrolidin-2-on wird erhalten, indem man 5-Denzyl-l-methylpyrrolidin-2-on mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert, auf Eisrasscr gießt, mit Mcthylcnchlorid extrahiert, das Extrakt eindampft und das so erhaltene 1-Methyl-5- ( ¹I-nitrobenzyl) -pyrrolidin-2-on ohne weitere Reinigung mit Vlixtiii/ Wasserstoff hydriert.

Die Herstellung von l-Mothyl-5-(d-nitrobcnzyl)-pyrrolidin-2-on erfolgt alternativ durch Umsetzung von 5-Denzyl-pyrrolidin-2-on mit Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Athyl-methylketon mit Nitrierung des isolierten 5-Bcnzyl-l-inethyl-pyrrolidin-2-ons mit Salpetersäure/Schwefelsäure.

Dcispiel 98

2-(2,4-Dinitrobenzylidcn) -1 -mcthy!pyrrolidin

7,0 g 2,'i-Dinitrotoluol und 9|65 g 2,2-Diäthoxy-1 -methyl-pyrrolidin worden in 50 ml Benzol 5 Stunden bei 'i0° gerührt. Man läßt abkühlen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit wonig Benzol und Hexan nach. Ausbeute 3»5 g schnvarzviolctte Kristalle vom Schmp. 180-190°.

709885/0940

Beispiel· 99

2- (2, (t-Diaininqbenzyl) -1 -methylpyrrolidin

3,0 g 2- (2, 'i-DinitrobcnzylideiO-l-methy.!pyrrolidin werden in 50 ml Äthanol mit Platin/Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator und engt zn einem gelblichen, zähen Öl ein.

Deispiel 100

Ansatz für 100 Liter (Ampullen^

1; 2-(4-Chlorbonzyl)-l-raethyl-pyrrolidin 2,.500 kg 2· Mannit · /j_t 000 kg

3. Aqua bideat . ad 100 Liter

1 wird in ca. 8o Liter Wasser unter Zusatz der äquivalenten Menge Salzsäure gelöst, dann wird 2 zugegeben. Die Lösung wird auf einen pH von 7,0 ί 0,5 ein jpstellt und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird über einen Filter sterilfiltriert und unter keimfreien Bedingungen in

2 ml-Anipullen abgefüllt.

709885/0940

[T73 ΠΥΙί

Dyk'ciden l^Z»'i »T/a Juli 1977

Beispiel 101 . '

Ansatz für Tabletten

1· 2-(4"Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid 10,0 kg

2» Glutaminsäure -.. 5»0 kg

3. Maisstärke 38,0 kg

k. Milchzucker 37,0 kg

5. Aerosil 1,5 kg

6. Natriumlaurylsulfat 2,0 kg

7. Gelatine 2,5 kg

8. Glycerin 0,5 kg

9. Talkum ^; 2,5 kg 10· Magnesiumstearat 1,0 kg

2 wird mit 5 kg von k gemischt und fein vermählen. Diese Mischung wird mit 1 und 30 kg von 3» dem Rest von 4, 5 und · 6.gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 7 und 8 in 35 Liter Wasser befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 1,25 mm gedruckt. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit dem Rest von 3» 9 und 10 gut vermischt und zu Tabletten a 200 mg verpreßt.

Beispiel 102

1· 2-(d-Aminobenzyl)-l-methylpyrrolidin-dihydro- 30,0 kg

2. Cellulose (Rehocel®) chlorid 8,5 kg

3. Milchzucker 25,0 kg

4. Maisstärke 22,2kg

5. Polyvinylpyrrolidon (Kollidon ^ 25) 3,0 kg 6· Carboxymethylcellulose (Primojel) . 8,5 kg

7. Talkum 2,5 kg

8. Magnesiumstearat 0,3 kg

709885/0940

BYK.j

1, 2, 3« 4 werden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst) angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50 vorgetrocknet und anschließend durch ein
Sieb gegeben. Das Granulat wird bis zu einer relativen
Feuchte von 4 5 - 50 % getrocknet xind nach Zugabe von 6, 7
0 und sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht
verpreßt.

Pcispiel 103

Ansatz für Tabletten

1. 2-(3-Hydroxybenzyl)-l-niethyl-pyrrolidin-fumarat 25,0 kg

2. Cellulose (Rehocel®) 8,5 kg

3. Milchzucker 30,0 kg k. Maisstärke 22,2 kg

5. Polyvinylpyrrolidon (Kollidon ® 25) _ 3»0 kg

6. Cai boxynuithylcelluloi c (Prinio.iel) 8,5 kg

7. Talkum 2,5 kg

8. Magnosiumstcarat 0,3 kg

1, 2, 3i ^ werden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst) angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50 vorgetrocknet und anschließend durch ein Sieb gegeben.
Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von ^5 - 50 % getrockret und nach Zugabe von 6, 7,8 und sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt.

70988B/09A0

DykGuldon l'l'i DT/a Juli 1977

Pharmakolog:i .sehn Untcrsi'chunyc:i

Die phai'iv.akologischon Eigenschaften der erf in dungs gemäß verwendbare] Verbindungen sind an A3.binoi:iäur.cn und -ratten deutlich nachweisbar, z.H. zentrale Stimulation, 11oserpinaiitagoiiit;nius, analgotische Wirkung, antikatnleptische Wirkung und blutdrucksenkende Wirkung.

In den anschließenden Tabellen werden die untersuchten Verbindungen durch eine» laufende Nu:taner gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet ist:

lfd. Nr. N am c der Vc rhi η dun g

1 2- ( 3~Methoxybcnzyl) - 1-inethyl-pyrrolidin

2 2- ('i-Chlorbonzyl) -1 -mc thyl-pyrrol! din

3 2- ('j-Ainii)obeiiüyl) - 1-InGtIiJ^1-I-pyrrolidin

k 2-( 2-Mcthoxybonzyl) -l-i:iethyl-pyi'rolidin

5 2-(Ί-Chlorbenzyl)-1-isopropyl-pyrrolidin

6 2- ((i-Chlorbcnzyl) -pyrrolidin

7 2~( 3-nydroxybonzyl) -l-:nethyl-pyrrolidin

8 2- Ci-Fluorbenzyl)-1-methyl-pyrrolddin

9 2- (^-Dronibciizyl) - l-methyl-pyrrolidi.n

10 2- (d~Chlorbenzyl) -l-cyclopi-opylmethyl-pyrrolidin

11 2-(Ί-Mcthoxybonzyl)-pyrrolidin

12 2-(4-Hydroxybenzyl) -1-inethyl-pyrrolidin

13 l-Methyl-2-(Ί-nitrobenzyl)-pyrrolidin

i'l 2-( 3, Ί-Diinethoxybenzyl) -1-mc thyl-pyrrol! din

15 2-(2,Ί-Dichlorbenzyl)-1-methyl-pyrrolidin

16 l-Methyl-2-(3~methylbenzyl)-pyrrolidin

17 2-(3-Chlorbenzyl)-l-methyl-pyrrolidin

18 2-('l->iethoxybcnzyl)-l-methyl-pyrrolidin

19 2- ( 3, 'i- Dihydroxy benzyl) - 1-mc thyl-pyrrolidin

709885/0940 COPY

ByfcGu.den

1'i't DT/a JuIi 1977

.1 fd. Nr. Name dor Vorbindung

20 l-Allyl-S-Ci-chlorbenzyl)-pyrrolidin

21 1-Mr;thyl"2"(3, Ί, 5-t rinicthoxybenzyl) -pyrrolidin

22 2-('i-Chlorbenz;yl) -■ 1-hexyl-pyrrolidiii

23 2-(2-Chlo\'ben/>yl)-1-i:icthy !-pyrrolidin

2'j 1-Methyl-2-( 3»'*»5-t**ihydroxybcnzyl) -pyrrolidin.

Erfindungsgeniäfl|verwendbare Verbindungen zeichnen sich durch die zentrale Stimulation aus, was in einer Steigerung der Vigilität und Erregbarkeit, in selteneren Fällen auch in leichter motorischer Aktivitätsfördonmg, seinen Ausdruck findet. Die Ergebnisse der Verhaltenüuiitrsrsuchungcn werden in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Vigilj tat.s- und Erregbarkoits- zusätzliche Aktivitätssteigesteigerung ab rung ab

lfd. Nr. mg/kg p.o. Intc-nsi- lfd. Nr. mg/kg p.o. Intensität tat

1	5
2	5
3	5
h	5
5	5
6	10
7	25
8	5
9	25
10	25
11	25
12	25
13	50
ι4	50
15	50
16	50

5	25
10	100
22	100
9	200

709885/0940

DyK Guidon

jt'l DT/a JuIi 1977

Ss

\^rigilitäts- und Errcgbarkcitssteigerung ab

zusätzliche Aktivitntsstcigerunj» ab

lfd. Nr. mg/leg p.o. Int ens i- lfd. Nr. mg/kg p.o. Intensität tat

17	50	U)
18	50	U)
19	100	U)
20	50	U)
21	50	( + )
22	30	( + )
23	5	U)

Intensitätsskala:

+ ·)■ stark gesteigert +(+) sehr deutlich gesteigert + deutlich gesteigert

U) schwach gesteigert * Minderung ab $0 mg/kg p.o.

Unter den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen wirken einige besonders stark reserpinantagonistisch. Dieser Antagonismus ist nachweisbar bei prophylaktischer und therapeutischer Gabe. In Tabelle II werden die ED^-Werte nach Untersuchen an der Albinomaus wiedergegeben.

709885/0940

w !

BYiiJ

1'iΊ ^DT/a Juli 1977

96

Tabelle II	Aufhebung der Ptosis [mg/kg p.o.]	Aufhebung der Ptosis [mg/kg p.o.]	Förderung den Antriebs [mg/kg p.o.]
	JO	18	12 ·
a) Prophylaktische Gabe an der Mans	28	25	10
lfd. Nr.	25	50	25
3	50	75	50
6	75	25	50
1	80	90
19	>100	80	50
16	(100)	i75)	65
7	(100)	(100)	70
15	150	(100)	0
5	b) Therapeutische Gabe an der Maus
IO	lfd. Nr.		Förderung des Antriebs [mg/kg p.o.]
9	3	37
7	30
1	75
5	75
16	(100)
11	90
k	100
17	75
13	60
10	85

709885/0940

Copy

ΚΏ

Dyk Guidon l44 »T/a Juli 1977

Für erfinduhgsgemäß verwendbare Verbindungen lassen sich in verschiedenen Anaigesiemodellen an der Albinomaus anaigetische Wirkungen nachweisen. In Tabelle III worden die aus den Dosiswirkimgskurven errechneten ED_ -Werte wiedergegeben.

Tabelle III	Γιη^/ΐςΐτ ρ. ο . 1	b) Breimstrahl-Tcst	_{Vkj? p}	. o. ]	[mg/kg	p.o.1
	2,0	lfd. Nr. Γ	25			35 45 50 6o
a). Hot-plate-Test	2,5	5	50
lfd. Nr.	3,5	3	50
4	5	9	50	"V.
6	5	19	70
22	20	22	80
18	25	11
2	25			c) V7ri thinr-Tosst (Essigsäure)
17	35 50 50 50 50		lfd. Nr.
13		6 18 3 4
11
14 3 19 23 21

709885/0940

U)PY

_fi-Yi'j

Β>* Gutdon ^ ^DT/* ^H 1 977

Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen haben prophylaktische Wirkungen gegen die Entstehung einer durch Haioperidol hervorgerufenen

Katalepsie. In Tabelle IV worden die ED_ro-Wnrte nach Untersuchungen an der Albinomaus wiedergegeben.

Tabelle IV	*
lfd. Nr.	[m^/ke: ρ. ο. ]
6	7
2	24
21	25
5	25 - 50
20	65
3	80

Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen rufen eine Blutdrucksenkung bei der narkotisierten, normotonen Albinoratte hervor. In Tabelle V wird die maximale Blutdrucksenkung [in mm Hg] im Bereich der ersten Minuten sowie 60 Minuten nach der Applikation bei einer Dosis von 50 Aiiiiol/kg iv. wiedergegeben.

Tabelle V	Blutdr	uclts enkung	[mm Hg]
lfd. Nr.	Max.[5	Min.] 60	Min. p.a.
	35		28*·
19	51		39
23	40		32
7	40		38
4	38		19
3	36		18
6	28		10
16	27		15
2	26		15
1	23		22
24	15
5

·* bei Applikation von 10 /

Ι.·«ι !»ι

BykGuMcn i'l'l DT/a Juli 1977

Die Ermittlung der pharcnakologischen Eigenschaften erfolgte nach folgenden llethoden:

1. Vcrhnlt.cn

Zur Beobachtung des Verhaltens von Albinomäusen wurden jeweils 5 Tiere im Makrolon-Käfig Typ II gehalten. Es erfolgte eine vergleichende Beurteilung gegenüber unbehandelfoii Kontrollen. Vigilanz, und Steigerung motorischer Aktivität werden aus dem Verhalten der ungestörten Mäuse beurteilt; die erhöhte Erregbarkeit wird anhand der Reaktion auf äußere Stimuli, wie Geräusche und Berührung, im Vergleich zur Reaktion der Kontrolltiere beurteilt.

2. Reserpinantagonisinus

Subcutane Applikation von 2 mg/kg Reserpin löst im Verlauf von mehreren Stunden bei den Albinomäusen Ptosis aus, außerdem wird die normale Bewegungsaktivität der Tiere (Antrieb) erheblich gehemmt» Beide Symptome werden in ihrer Intensität durch ein Punktsystem bewertet: 0-1-2-3· womit der Grad der Wirkung (keine bis zur vollen Ftosis bzw. keine bis zur vollständigen Antriebshemmung) wiedergespiegelt wird. Diese Experimente können sowohl unter prophylaktischer als auch therapeutischer Applikation der Prüfsubstanzen durchgeführt werden. Die geprüften Substanzen antagonisieren die Symptome dosisabhängig. Es wird die ED_ der antagonistischen YJirkung im Vergleich zur Tageskontrolle ausgewertet. Literatur: Reserpin-Antriebshemmung [Sulder, Bickel, Brodie, I96I Med.Exp. 5, K^kI ; Reserpin-Ptosis [Dor/icnjoz and Theobald (1959)$ Arch.Int.Pharinacodyn. 120/^50] .

709865/0940

BykQuWon -\1{I{ DT/a Juli 1977

3. Anal η; η r: j. ο

a) IIot-plate-Tost: Weibliche Albinomäuse worden auf eine

50 C heißc Platte gesetzt und die Reaktionszeit bis zum Pfotenloclcen gestoppt. Norinalwerte liegen im Bereich von 7 - ß Sekunden. Die gc;prüften Substanzen be\firken verzögerte Reaktion auf den Wärnierciz, d.h. eine verminderte Wärmeschmerzempfindlichkeit. Bestimmt wurde die Dosis, da o. die Reaktionszeit um 50 % verlängert. Literatur: Eddy, N.D. and Leimbach, D. (1953) J.Pharmacol.Exp.Thor. 107, 385.

b) Brennstrahl-Test: V/eiblichen Albinomäusen wird mit einem focussierten Warmestrahl ein thermischer Schmerz an der Schwanzwurzel gesetzt und die Zeit bis zum Wegziehen des Schwanzes gestoppt. Normalerweise liegt sie im Bereich von k - 5 Sekunden. Die geprüften Substanzen bewirken verzögorte Reaktion auf den Wärmeschnierz, d.h. eine verminderte Wärmcschnierzreaktion. Bestimmt wurde die Dosis, die die Reaktionszeit um 5° % verlängert. Literatur: D'Amour, F.E. and Smith DL₁ (1941) J.Pharmacol.Exp.Thor. 72, 7^;1.

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IT/ J

ίϊ;Υ!ί) ε»αλ

BykGuidon

l'i'l DT/a Juli 1977

c) Writhing-Tost (Esr.igsäurc-Writhjng) : Intraperitonealc Injektion von 0,2 ml/20 g Maus einer 0,75 /oigen Esr.igsäurclüsung induziert bei Albinoinäusen ein typisches über den KÖi'per mit DorsalfLektion ablaufendes Syndroni, "Writhing¹¹ genannt. Diese im Verlauf der ersten halben Stunde p.a. auftretenden "Writilings" werden im Bereich von 5 - 20 Min. p.a. gezählt. Die geprüften Substanzen bewirken eine Verminderung der Anzahl der Writhing-Syndrome. Bestimmt wurde die Dosis, die deren Anzahl, bezogen auf die Tageskontrolle, um 50 % reduziert. Literatur: Koster, Anderson (1959) Fed.Proc. l8, 42.

k, llalopcr idol -Antagonismus

Subkutane Applikation von Haloperidol (7i5 mg/kg) löst bei Albinouiäuscn Katalepsie aus. Die katalcptischc Haltung der Tiere wird durch das Aufsetzen der Tiere für 30 Sek. auf eine Drahtbügelbriickc geprüft. Die geprüften Substanzen verhindern das Auftreten der Katalepsie nach Haloperidol-Applikation dosisabhängig. Bestimmt Acurde die Dosis, die bei 50 % der Tiere das Auftreten der Katalepsie hemmt. Literatur: Pletscher, A., Frontiers in Catecholamin-Research, S. 35 (1973).

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tv:

to

J Vl DT/a JuIi 1977

Die Substanzen werden an mit Chloralosc (BO mg'/kg ip.) narkotri .-j i erteil nonr.ot.ono Albinoratten (Sprngue Dawley; mnnnlicb) i.v. appliziert. Die Dlutdrucltmcssung erfolgt in der Λ. carotis dexter mittels Statliam-Druckaufnchnior, die Messung dor ITei'^frequenz mit EKA-Puls-Ratemeter. Die KörpertGir.peratur Kird auf 37»5 + O_t2 C konstant gehalten durch Erwärmung: mit einer Glühlampe, die über einen rcctalen Temperaturfühler gesteuert wird. Die Registrierung erfolgt fortlaufend über eine Stunde p.a. Ermittelt werden das Maximum der Wirkung innerhalb der ersten 5 Minuten sowie der Effekt nach 6θ Minuten.

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Claims

Oyk Gulden DT/a Juli 1977 Patentansprüche

1. Verwendung von substituierten 2-Benzylpyrrolidinen der allgemeinen Formel 1

(D,

worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten.

2
K ein Halogenatoni, eine Alkylgruppe, eine Hydi-oxygruppe, eine Alkoxygruppe, cine Acyloxj'gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet,

3 4 5

R , R und R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstof f atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Ecs^c^^ei'^ei-f^a^l^s substituierte Phonylcruppc bedeuten,

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DT/a Juli 1977

ihrer quaternären Alkylpyrrolidiniumverbindungen und ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

2. Verwendung von substituierten 2-Benzylpyrrolidinen der allgemeinen Formel I*

.2*

worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen·im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppo, eine Alkylgruppo mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls in p-Stellung substituierte Phenylgruppe,

R-* , R und R·^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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ΪΤ7?

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|5*i!ui<J<-n \hk DT/a JuIi 1977

eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppo, eine Dialkylamiiiogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituentcn in 2- oder 6-Stellung der Denzylgruppe ein Y7asser stoff atom darstellt,

ihrer quaternären (C.-C.) Alkylpyrrolidiniumverbindungen und ihrerpharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

3. Verwendung nach Anspruch 2 von Verbindungen, in denen R¹ ,

2* 3* 4* 5*
R ,R , R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

wobei wenigstens einer, bevorzugt zwei der Substituenten R ,

k* 5*
R oder R und mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie ihrer quaternären (C -Ci) Alkylpyrrolidiniumverbindungen und ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

4. Verwendung von substituierten 2-Benzyl-pyrrolidinen der allgemeinen Formel I**

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ByK Gulden

LiJ

DT/a Juli 1977

- 100 -

1* *
worin R ein Wasserstoff atom, einen geradlcettigon Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen νβΓΖΛίβχβΐβη Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylinethylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylsruppe oder einen gegebenenfalls in p-Stcllung durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Benzylrest,

2* *

R ein Ilalogenatom, eine Hydroxygruppe , eine Methoxygruppe , eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,

3* *

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Atninogruppe oder eine Nitrogruppe,

2* * 3* * bedeuten, Λί-obei die Substituenten R und R vorzugsweise 2-, 3- und/oder ^-ständig sind,

sowie ihrerMethylpyrrolidiniuraverbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

5. Verwendung nach Anspruch k von Verbindungen, in denen

1* *
R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppo, eine Isopropylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten,

2* · 3* *
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

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Byk Gulden l44 DT/a Juli 1977

6. Verwendung vpn substituierten 2-Benzyl-pyrrolidinen der allgemeinen Formel I***

worm

1* **
R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeuten und R einen 2-, vorzugsweise 3- oder 4-ständigen Fluor-, Chlor-, Hydroxy-, Methoxy- oder Amino-Substituenten darstellt, sowie ihre Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

7. Verwendung von 2-(2-Chlorbenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

8. Verwendung von 2-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

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Byk Gulden lkk DT/a Juli 1977

9. Verwendung von 2-(3-Methoxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen,

10. Verwendung von 2-(3-Hydroxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

11. Verwendung von 2-(4-Aminobenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

12. Verwendung von 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

13· Verwendung von 2-(3-Chlorbenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

l4. Verwendung von 2-(2-Methoxybenzyl)-1-methyl-pyrrolidin und seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Änderungen des Blutdrucks und/oder Schmerzzuständen.

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