DE2733440A1 - Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellung - Google Patents
Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellungInfo
- Publication number
- DE2733440A1 DE2733440A1 DE19772733440 DE2733440A DE2733440A1 DE 2733440 A1 DE2733440 A1 DE 2733440A1 DE 19772733440 DE19772733440 DE 19772733440 DE 2733440 A DE2733440 A DE 2733440A DE 2733440 A1 DE2733440 A1 DE 2733440A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 Benz [cd] indolyl Chemical class 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FABHNWOBQKGXTF-UHFFFAOYSA-N N-[1-[[acetamido(amino)methylidene]amino]-6,7,8,8a-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-5-yl]propanamide Chemical compound C(C)(=O)NC(=N)NN1CC2=C3C(CCCC13)=C(C=C2)NC(CC)=O FABHNWOBQKGXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYUUTEMPUCGJIK-UHFFFAOYSA-N 1-nitroso-6,7,8,8a-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-5-amine Chemical compound C1N(N=O)C2CCCC3=C2C1=CC=C3N JYUUTEMPUCGJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZVRRZTOBRMMF-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(N)(=N)SC Chemical class CS(=O)(=O)O.C(N)(=N)SC LUZVRRZTOBRMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXUVIJLJOWGLV-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CSC(N)=NC(C)=O Chemical compound CS(O)(=O)=O.CSC(N)=NC(C)=O DZXUVIJLJOWGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VVKMOGRBGOHDTJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-nitroso-6,7,8,8a-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-5-yl)propanamide Chemical compound C1N(N=O)C2CCCC3=C2C1=CC=C3NC(=O)CC VVKMOGRBGOHDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Lörrach <f 2733A40
Benz [cd]indolyl-Derivate, ihre Verwendung und
Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R1 in 3- oder 5-Stellung steht und
a) -NHCOR. bedeutet, worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit
3-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom, Phenyl, Phenylalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen
3-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom, Phenyl, Phenylalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder unabhängig disubstituiertes Phenyl
oder Phenylalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil oder
im Alkylteil oder
709886/0709
1OO-4632
2733A40
b) -NR4R5, worin
entweder R4 und R- unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen
oder R4 Wasserstoff und R_ Cycloalkyl mit
5-7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
c) Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, und
R-, Wasserstoff oder -COR-, worin R- die oben für R-
* ο ο 3
angegebene Bedeutung besitzen kann, bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls
R. Halogen in 5-Stellung bedeutet,
I I
R2 für -COR, , worin R- mit Ausnahme von
R2 für -COR, , worin R- mit Ausnahme von
Wasserstoff und Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen die oben für Rg angegebene Bedeutung
besitzt, steht.
Alkyl und Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor
oder Brom, insbesondere Chlor. R. steht vorzugsweise in 5-Stellung. R. bedeutet vorzugsweise -NHCOR- oder
Halogen, insbesondere -NHCOR-. Geeignete aromatische Heterocyclen sind z.B. Furyl, Thienyl und Pyridyl.
Falle R- für -NR4R5 steht, bedeuten R4 und R5 vor-
', zugsweise und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl. R0 bedeutet vorzugsweise -COR-. R, und/oder Rc
709886/0709
-Jt-
100-4632
2733U0
bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Alkoxy, unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenylalkyl, vorzugsweise Alkyl, Cycloalkyl oder
Alkoxy, insbesondere Alkyl oder Alkoxy, insbesondere ^ Alkyl. Falls R- und/oder Rg Cycloalkyl bedeuten, enthält
Cycloalkyl vorzugsweise 3-6, insbesondere 3 Kohlenstoff atome. Falls R, und/oder R,, einen disubstituierten
Phenylrest enthalten, sind die Substituenten des Phenylrests vorzugsweise identisch.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet,
dass man die primäre Aminogruppe in entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R. obige Bedeutung
besitzt, mit einer entsprechenden Gruppe der Formel
-C-NHR,
NH
NH
~C~NHR2 , worin R obige Bedeutung besitzt, substituiert.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann unter Bedingungen
durchgeführt werden, die analog sind zu bekannten Bedingungen für solche Substitutionen mit ähnlichen
Guanidin-Derivaten. Z.B. setzt man die Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Verbindungen der
Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, Y eine Abgangsgruppe bedeutet und R für Wasserstoff steht,
oder, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R_ Wasserstoff bedeutet, mit entsprechenden
Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung
besitzt und Y und R- zusammen eine Bindung bedeuten, um.
709886/0709
-y* - 100-4632
Y bedeutet vorzugsweise eine aminolytisch spaltbare Abgangsgruppe, wie Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
unsubstituiertes 1-Pyrazolyl oder 1-Pyrazolyl substituiert
an einem Ringkohlenstoffatom durch mindestens einen inerten Substituenten, z.B. mono- oder
di(nieder)Alkyl-1-pyrazolyl, oder Alkylthio mit 1-4
Kohlenstoffatomen. Y bedeutet insbesondere Alkylthio.
Die Temperatur beträgt etwa 20° bis etwa 170°C. Es kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. eines
aprotischen Lösungsmittels, wie Chloroform, gearbeitet werden; bevorzugt, falls Y für Alkoxy oder
Alkylthio steht, ist z.B. ein Alkohol wie Isopropanol.
Besonders falls Cyanamid als Verbindung der Formel III eingesetzt wird, kann ausserdem in der Schmelze, z.B.
bei etwa 80° bis etwa 170°C gearbeitet werden. Diese Ausführungsform ist für die Herstellung von Verbindungen
der Formel I, in denen R- Wasserstoff bedeutet, bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel II, in denen R1 Acyl-
bzw. Alkylamino bedeutet, erhält man nach bekannten Methoden, z.B. durch N-Acylierung bzw. N-Alkylierung
von 5-Amino-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-l-nitrosobenz[cd]indol
und anschliessende Reduktion der Nitrosogruppe der entstandenen N-Acyl- bzw. N-Alky!verbindungen.
709886/0709
- JS - 100-4632
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit
Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise
das Hydrochlorid, das Hydrojodid, das Methansulf onat oder das Naphthalin-l/5-disulfonat, herstellen
und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können
nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten
Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet
werden.
Die Verbindungen weisen eine salidiuretische Wirkung auf. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung
als Salidiuretika geeignet.
Ausserdem besitzen sie blutdrucksenkende Eigenschaften. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung
als Antihypertensiva geeignet.
709886/0709
- β -. 100-4632
3 2733ΑΑ0
Die Verbindung des Beispiels 1 ist pharmakologisch
besonders interessant.
Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
R1 a) -NHCOR* , worin R* Wasserstoff, Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit
1-4 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, Phenyl mono- oder
unabhängig disubstituiert durch
Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
b) -NR4R5, worin R. und R5 obige Bedeutung besitzen,
und
R2 -CORg, worin Rg obige Bedeutung besitzt, bedeuten.
R- steht vorzugsweise für -NHCOR .
Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
R. a) -NHCOR- , worin R3 obige Bedeutung besitzt, oder
b) -NR4R5 , worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen,
und
R. Wasserstoff bedeuten.
709886/0709
- / - 100-4632
R, steht vorzugsweise für -NHCOR-
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine-Verbindung
der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes
enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten
Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
709886/0709
- 100-4632
Beispiel 1; N-Acetyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benz[cd]indolyl)guanidin
Zu einer gerührten Mischung aus 15,3 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8ahexahydro-5-propionamidobenz[cd]indol
und 181 ml Isopropanol werden portionsweise und bei 3O-35°C 14,2 g l-Acetyl-2-methylisothioharnstoffmethansulfonat
innerhalb 1 Stunde unter Durchleiten von Stickstoff zugefügt. Die Reaktionsmischung wird
noch 22 Stunden gerührt, das erhaltene rohe Produkt abfiltriert und unter Kohlebehandlung aus Methanol/Isopropanol
umkristallisiert. Nach Trocknen am Hochvakuum 18 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 100°C
erhält man die Titelverbindung (Smp. des Methansulfonats 184-186°C [Zers.]).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
a) Zu einer gerührten Mischung aus 34 g 5-Amino-l,
2,6,7,8,8a-hexahydro-l-nitrosobenz[cd]indol und
340 ml Pyridin werden unter Eiskühlung bei 10 bis 20eC 51,9 g Propionylchlorid innerhalb 25 Minuten
zugetropft. Die Reaktionsmischung wird noch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 850 ml
Hasser versetzt und viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2N
Essigsäure und anschliessend mit 10%-iger Kaliumblcarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und dem Rückstand an-
709886/0709
-β -
100-4632
haftendes Pyridin wird mit Toluol azeotrop entfernt. Das zurückbleibende 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-l-nitroso-5-propionamidobenz[cd]indol
wird aus Essigester kristallisiert und am Hochvakuum 17 Stunden bei 80°C getrocknet (Smp. 2O1-2O4°C).
b) Zu einer gerührten Mischung aus 24,75 g Zinkstaub und 35 ml Wasser tropft man bei 10 - 200C während
30 Minuten eine Lösung von 21,4 g des vorstehenden Produktes in 109 ml Eisessig. Die Reaktionsmischung
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat bei 90°C zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml konz. Ammoniak verrieben. Diese Mischung wird 2 Tage in
einem Extraktionsapparat nach Kutscher-Steudel in Aether extrahiert. Nach Eindampfen des Aetherextraktes
erhält man l-Amino-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamidobenz[cd]indol
vom Smp. 184-187°C (aus Alkohol/Aether).
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen der Formel I, ausgehend von entsprechenden Verbindungen
der Formel II, durch Umsetzung mit entsprechenden 2-Methylisothioharnstoffmethansulfonaten ( wie
im Beispiel 1 beschrieben) bzw. -hydrojodiden (in Isopropanol bei Rückflusstemperatur) der Formel III
oder mit entsprechenden Verbindungen der Formel III, in denen Y für Pyrazolyl steht (in Chloroform bei
Rückflusstemperatur, als Hydrochloridsalz).
709886/0709
100-4632
Beisp.
Nr.
43
R2
| 2 | 5-NHCOCH3 | COOC2H5 | hj | V | 180-182° [Zers.] |
| 3 | 5-HH2 | COCH3 | hj | ^>ms | 230-232° [Zers.] |
| 4 | 5-NHCOCH3 | COC6H5 | hj | hj | 205-208 [Zers.] |
| 5 | 3-NHCOCH3 | COOC2H5 | b | b | 217° [Zers.] |
| 6 | 3-NH2 | COCH3 | hj | 222-224° | |
| 7 | 5-NH-CO-C6H5 | COCH3 | hj | 252-255° | |
| 8 | 5-N(CH3J2 | COCH3 | nd | 282° [Zers.] | |
| 9 | 5-NHCOCH3 | COCH3 | hj | 216-219° [Zers.] | |
| 10 | 3-NHCOCH3 | COC6H5 | hj | 155° | |
| 11 | 5-NHCOCH3 | H | hj | 186-189° [Zers.] | |
| 12 | 5-NHCOC2H5 | H. | hcl | 268° [Zers.] | |
| 13 | 5-NHCHO | H | hcl | 280-283° [Zers.] | |
| 14 | 5-NHCOOC2H5 | H | hcl | 267° [Zers.] | |
| 15 | 5-NHCOC6H5 | H | b | 200-202° | |
| 16 | 5-Br | COC6H5 | hj | 257-259° [Zers.] | |
| 17 | 3-Cl | COOC2H5 | b | 191-193° | |
| 18 | 5-Cl | COC6H5 | hj | 206-209° | |
| 19 | 3-Cl | H | hcl | 247° [Zers.] | |
| 20 | 5-NHCOC2H5 | COOC2H5 | ms | 153° [Zers.] | |
| 21 | 5-NHCOC0H | COC(CH ) | ms | 153-156° [Zers.] | |
| 22 | 5-NHCOC2H5 | CO-CH2 -V | 197° [Zers.] | ||
| 23 | 5-Br | COOC0H1. | 191-193° [Zers.] | ||
| 24 | 5-Cl | COOC2H5 | 187-189° |
b »in freier Form
hcl « Hydrochlorid
hj - Hydrojodid
ma ■ Methansulfonat
nd « Naphthalin-l,5-disulfonat
709886/0709
100-4632
-NH-C-NHR,
-NH.
II
R7N = C - NHR2
Y
III
709886/0709
Claims (5)
- Deutschland-West 100-4632Patentansprüche:Benz[cd]indolyl-Derivate der Formel I,worin R1 in 3- oder 5-Stellung steht unda) -NHCOR- bedeutet, worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem Stickstoff- , Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom, Phenyl, Phenylalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder unabhängig disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomenim Alkylteil oderb) -NR4R5, worinentweder R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen7098 86/0709ORIGINAL INSPECTEDDeutschland-West 100-4632oder R4 Wasserstoff und R Cycloalkyl mit5-7 Kohlenstoffatomen bedeuten oderc) Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis bedeutet, undR Wasserstoff oder -COR , worin Rg die oben für R_ angegebene Bedeutung besitzen kann, bedeutet, mit der Massgabe, dass, fallsR Halogen in 5-Stellung bedeutet,II
R2 für -COR , worin R mit Ausnahme von Wasserstoff und Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen dieoben für R. angegebene Bedeutung besitzt, steht, οund ihre Säureadditionssalze. - 2. Das N-Acetyl-N'-(l,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benz[cd]indolyl)guanidin und seine Säureadditionssalze.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die primäre Aminogruppe in entsprechenden Verbindungen der Formel II,II709886/0709Deutschland-West - YA - 100-4632worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer entsprechenden Gruppe der Formel -C-NHRNHworin R, obige Bedeutung besitzt, substituiert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von N-Acetyl-N'-(1,2,6,7,8,ea-hexahydro-S-propionamido-1-benz [cd]indolyl)guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man die primäre Aminogruppe von l-Amino-1,2,6, 7,8,8a-hexahydro-5-propionamidobenz[cd]indol mit einer Gruppe der Formel -C-NHCOCH CH- substituiert.NH
- 5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dasssie Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.37OO/VA/GD709886/0709
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH988276 | 1976-08-03 | ||
| CH988176 | 1976-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2733440A1 true DE2733440A1 (de) | 1978-02-09 |
Family
ID=25705456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772733440 Pending DE2733440A1 (de) | 1976-08-03 | 1977-07-25 | Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5318561A (de) |
| AU (1) | AU2758777A (de) |
| DE (1) | DE2733440A1 (de) |
| DK (1) | DK335477A (de) |
| FI (1) | FI772270A7 (de) |
| FR (1) | FR2360574A1 (de) |
| IL (1) | IL52629A0 (de) |
| NL (1) | NL7708420A (de) |
| PT (1) | PT66873B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999020599A1 (en) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US7041702B1 (en) | 1997-10-21 | 2006-05-09 | Scion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4728663A (en) * | 1986-01-13 | 1988-03-01 | American Cyanamid Company | N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]benz[cd]-indol-2-amines and use in inhibiting thromboxane synthetase enzyme |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH521967A (de) * | 1969-12-23 | 1972-04-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |
| CH521966A (de) * | 1969-12-23 | 1972-04-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |
| CH518934A (de) * | 1969-12-23 | 1972-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |
| CH518935A (de) * | 1969-12-23 | 1972-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |
| CH518932A (de) * | 1969-12-23 | 1972-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |
-
1977
- 1977-07-25 DK DK335477A patent/DK335477A/da unknown
- 1977-07-25 DE DE19772733440 patent/DE2733440A1/de active Pending
- 1977-07-25 FI FI772270A patent/FI772270A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-07-29 NL NL7708420A patent/NL7708420A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-01 PT PT66873A patent/PT66873B/pt unknown
- 1977-08-01 IL IL52629A patent/IL52629A0/xx unknown
- 1977-08-02 FR FR7723729A patent/FR2360574A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-08-02 JP JP9227377A patent/JPS5318561A/ja active Pending
- 1977-08-03 AU AU27587/77A patent/AU2758777A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999020599A1 (en) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US7041702B1 (en) | 1997-10-21 | 2006-05-09 | Scion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2758777A (en) | 1979-02-08 |
| PT66873B (fr) | 1979-03-13 |
| FR2360574A1 (fr) | 1978-03-03 |
| FI772270A7 (de) | 1978-02-04 |
| DK335477A (da) | 1978-02-04 |
| IL52629A0 (en) | 1977-10-31 |
| JPS5318561A (en) | 1978-02-20 |
| NL7708420A (nl) | 1978-02-07 |
| PT66873A (fr) | 1977-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2925448A1 (de) | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2322880C2 (de) | 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1620449B2 (de) | Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1445675C3 (de) | Pyridylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2653005A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung | |
| DE959191C (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen | |
| DE2802023A1 (de) | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2733440A1 (de) | Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellung | |
| CH615929A5 (en) | Process for the preparation of novel ergoline compounds | |
| CH622518A5 (en) | Process for the preparation of novel ergoline compounds | |
| DE2521709A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten | |
| DE2802757A1 (de) | Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellung | |
| DE2557792A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung | |
| CH432542A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazide | |
| DE2214488C3 (de) | Verfahren zur Herstellung 1-substituierter 4-AminopyiTolin-3-one(2) | |
| DD216013A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ethendiamin- und guanidin-derivate | |
| DE2747122A1 (de) | Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE1287582B (de) | Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und ihrer nicht toxischen Salze | |
| DE2064061A1 (de) | Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-aminoxy-carbonsaeureamid-derivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE1695092B2 (de) | N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| AT250338B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen | |
| DE1126373B (de) | Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsaeureamiden | |
| DE2624967A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
| DD147241A1 (de) | Verfahren zur herstellung von furanderivaten | |
| AT204550B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Diketo-pyrazolidin-Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |