DE2733116A1 - 3 alpha, 5 alpha-cyclo-6 beta- alkoxy- delta hoch 22 -25-hydroxy- und -acyloxysterinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
3 alpha, 5 alpha-cyclo-6 beta- alkoxy- delta hoch 22 -25-hydroxy- und -acyloxysterinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
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- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description
RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN
Unsere Nr. 21 2l8 D/wl
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St»A.
22 5r<i,5c*<-Cyclo-6fl-alkoxy- Δ -25-hydroxy- und-acyloxysterinderivate
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Zusatz zu Hauptpatent (DOS 2 601 52})
ι -
Es wurde ein neues Verfahren zur Synthese von 3<*»>5oi»-Cyclo-6ßalkoxy-25-hydroxy-
und -acyloxysterlnderivaten gefunden. Diese Sterine sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von 25-Hydroxycholesterln-Derivaten
und 25-Hydroxy-Vitamin-D-Metaboliten und
deren Analogen.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in stereospezifischer Weise ein Ylid der Formel
AP
worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil eines
12 3
Wittig-Reagenses, R , R und R^ Wasserstoff oder Methyl und
D die Gruppierung
0e oder
darstellen, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
den Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylrest bedeutet, mit einem >*,S.i-Cyclo-oß-alkoxybisnorcholanaldehyd, dessen
Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt unter Bildung von Verbindungen der Formel
II
OR
709885/0801
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt
und R , R , R und D die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung eines Betains, wobei man des Methylenphospharan der Formel III
AP = CH2 III
worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil eines Wittig-Reagenses bedeutet, mit dem Epoxid der Formel IV
0 R2 IV
12 3
R und Br
12 3
worin R , R und Br Wasserstoff oder Methyl bedeuten, umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel V
worin R , R und Br Wasserstoff oder Methyl bedeuten, umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel V
ο I
R1 '·
Die Erfindung betrifft ferner die Bereitstellung neuer Cholestane und 1-Äther.
Unter einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, H*xylrest und deren
Isomere verstanden. Beispiele für Isomere sind der Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und 2,3-Dimethylbutylrest.
Das Betain der Formel V wird durch Umsetzung eines Methylenphosphorans
der Formel III mit einem Epoxid der Formel IV gebildet.
709885/0801
Die Gruppe A des Phosphorans ist in Wittig-Reagenzien üblich,
siehe zum Beispiel Tripett, Quart.Rev. XVII, Nr. 4, S. 4o6
(1963) und House, "Modern Synthetic Reactions", 2.Aufl.,
S. 682-709. Die Gruppierung sollte gegenüber dem Reaktionsmedium im wesentlichen inert sein. Beispiele für derartige
Gruppierungen sind Trlphenyl, durch 1 bis 3 Alkylreste an
jedem Phenylring substituiertes Triphenyl, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein und 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweisen können. Ferner kann A aus einem monosubstituierten Phenyl und zwei unsubstituierten Phenylresten bestehen,
zum Beispiel (Phenyl)2, p-Carboxyphenyl. Weitere geeignete
Phosphorane sind zum Beispiel dag Dime thy laminoethylenphosphoran
(Me2N)3P=CH2.
Phosphoran und Epoxid werden bei Raumtemperatur oder bei einer beliebigen zweckmäss'igen Temperatur von etwa 0 bis etwa 40 C
miteinander umgesetzt, wobei gelegentlich auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden können. Man verwendet
ebenfalls ein inertes organisches Lösungsmittel. Bezüglich geeigneter Lösungsmittel sei auf Tripett und House, loc.sit.
verwiesen.
Beispiele solcher Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Diethyläther,
Hexan, Pentan, Benzol, Heptan, Octan, Toluol und Dioxan.
Sobald das Betain zubereitet ist, wird es mit konventionellen Reagenzien und unter konventionellen Bedingungen in das Ylid
der Formel I überfuhrt, beispielsv/aise durch Einwirkung einer
starken Base. Beispiele für Reagenzien, die zur Umwandlung des Betains in das Ylid geeignet sind, sind Organo-ltihiumverbindungen
wie zum Beispiel die Alkyllithiumverbindungen mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid
709885/0801
und dergleichen. Bei der Reaktion werden an sich bekannte Bedingungen angewandt, das bevorzugte Reagens besteht aus
n-Butyllithium.
Das Ylid der Formel I, worin D 0 bedeutet, wird dann mit dem
^»Sii-Cyclo-öfl-alkoxybisnorchalanaldehyd unter Bildung einer
Verbindung der Formel II, worin D 0 bezeichnet, umgesetzt. Die Temperatur dieser Umsetzung ist nicht besonders wichtig.
Man kann Temperaturen von etwa 0 bis etwa 40 °C anwenden, und der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei etwa 15 bis etwa
25 0C. Es sei beachtet, dass das Kation aus dem Metall der
Base besteht, die zur Umwandlung des Betaine in das Ylid verwendet wurde.
0 π h
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D OCR
4 bedeutet, wird das Betain der Formel V mit dem R entsprechenden
h. Acylierungsmittel acyliert. Beispielsweise kann man ein R -
4
Säureanhydrid oder R -Acylhalogenid, vorzugsweise das Chlorid, unter Standardbedingungen verwenden. Das resultierende Salz wird dann mit einer starken Base wie zum Beispiel Lithiumdlisopropylamid umgesetzt, wobei man das Ylid der Formel I (D = Acyloxy) erhält. Dieses wird dann mit dem Bisnorcholanaldehyd umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel II, worin
Säureanhydrid oder R -Acylhalogenid, vorzugsweise das Chlorid, unter Standardbedingungen verwenden. Das resultierende Salz wird dann mit einer starken Base wie zum Beispiel Lithiumdlisopropylamid umgesetzt, wobei man das Ylid der Formel I (D = Acyloxy) erhält. Dieses wird dann mit dem Bisnorcholanaldehyd umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel II, worin
OCR . Die Verbindung^er Formel II, worin D - OCR
bedeutet, können auch erhalten werden, indem man das Ylid mit
Θ '
D-O mit dem Bisnorcholanaldehyd umsetzt und dann das re- f 3ultierende 25-oxyanionische Steroid mit einem Acylierungsmittel
umsetzt, wobei man den i-Äther mit D = «
OCR^ erhält.
Die i-Äther können leicht in 25-Hydroxy-cbiesterin und dann in
25-Hydroxycholecalciferol umgewandelt werden.
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-r-
Nach der Darstellung der Verbindungen der Formel II kann die
22 27>
Doppelbindung zwischen C und C ^ in konventioneller Weise gesättigt werden, wobei man das Zwischenprodukt für 25-Hydroxy-Vitamin D-, und Analoge der Formel VI erhält:
Doppelbindung zwischen C und C ^ in konventioneller Weise gesättigt werden, wobei man das Zwischenprodukt für 25-Hydroxy-Vitamin D-, und Analoge der Formel VI erhält:
VI
12 3 In dieser Formel besitzen R, R , R , Br und D die vorstehend
angegebene Bedeutung.
Eine geeignete Methode besteht in der katalytischen Hydrierung.
Die Hydrierung wird mit einem Edelmetallkatalysator in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel bei entsprechenden
Drucken durchgeführt. Bevorzugte Edelmetalle sind Platin oder Palladium. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum
Beispiel Ethylacetat, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, wobei Ethylacetat bevorzugt wird. Jeder beliebige Hydrierungsdruck,
der eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit mit sich bringt,
2 kann verwendet werden. Man kann mit Drucken von nur 1,05 kg/cm arbeiten. Die obere Grenze für den Brück hängt vom Ausbeuteverlust
ab, der auf die öffnung des Cyclopropanrings zurückgeht.
Drucke bis zu etwa 7 kg/cm oder mehr können ohne weiteres angewandt
werden.
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Beispiel 1
5o6»5«t-Cyclo-6l3-niethoxy-25-hydroxy-26,27-bisnorcholest-22-en
5o6»5«t-Cyclo-6l3-niethoxy-25-hydroxy-26,27-bisnorcholest-22-en
17*9 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden unter Stickstoff
in 150 ml Tetrahydrofuran, welches 15 ml Hexaraethylphosphorsäuretriamid
enthält, eingerührt. Dann werfen 35 ml einer 1,5-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft,
wobei eine leuchtend rote Lösung entsteht. Diese wird 30 Min. stehengelassen, dann werden ca. 5,0 g Ethylen- oxid zugesetzt.
Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und die Temperatur wird 1 Std. auf 35 0C erhöht. Zu diesem Zeitpunkt wird der
Stickstoffeinlass eingesetzt und das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff durchspült, um überschüssiges Ethylenoxid zu
entfernen. Da3 Reaktionsgemisch ist dann blassgelb. Es werden weitere 35 ml n-Butyllithium zugesetzt, wodurch eine leuchtend
rote Färbung entsteht. Mit fortschreitender Zugabe erhöht sich die Temperatur auf 35 °C. 15 Min. nach beendeter Zugabe wird
eine Lösung von I7,0 g 3oU5^-Cyclo-6fl-methoxybisnorcholanaldehyd
in 150 ml Hexan zugetropft, bis die Färbung des Ylids verschwunden
ist. öas Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser behandalt und mit Ethylacetat extrahiert. Aus dem Rückstand erhält
man nach Chromatographieren an neutraler Tonerde das gewünschte Produkt. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril
erhält man Plättchen vom F. 104 bis 105 °C. NMR (CDCL5): 0,3-0,67 m; 0,73 s (3H); 1,01 s (3H); 1,01 d,
J = 6 Hz, (3H; 2,77 b.t. (IH); 3,30 s (3H);
3,60 t ( J-6Hz (2H); 5,37 m (2H).
Rf: (5 % CH^OH/CHCl^) 0,58 '
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Beispiel 2
Λ, 5o4-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxy-26,27-bisnorcholestan
Λ, 5o4-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxy-26,27-bisnorcholestan
2,0 g der Δ -Verbindung gemäss Beispiel 1 werden in kO ml
Methylenchlorid gelöst. Dann werden 0,5 g 5- % Platin/Kohle-Katalysator
zugesetzt und das Gemisch wird bei einem ν^ΒβΓ-ρ
stoffdruck von 6,33 kg/cm zwei Stunden hydriert. Des Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält. Dieser wird aus Acetonitril
umkristallisiert unter Verdrängung von Methylenchlorid, wobei man Nadeln vom F. 128 - 129 °C eehält.
NMR (CDCl,): 0,3-0,67 m \ 0,73 s (3H); 1,01 s (3H); 2,77 b.t.
(IH); 3,30 s (3H); 3*60 t, J = 6Hz (2H).
Rf: (5 % CH,QH/CHC1,) 0,52.
Po
3o6,53(.-Cyclo-6ß-methoxy- A ^S-acetoxy^o,27-bisnorcholestan
3o6,53(.-Cyclo-6ß-methoxy- A ^S-acetoxy^o,27-bisnorcholestan
Zu einer Suspension von 3*57 g Methy1triphenylphosphoniumbromid
in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff 6,3 ml einer 15 #igen
Lösung von η-Butyllithium in Hexan zugegeben. Dann wird noch
30 Min. gerührt und dann ein Überschuss an Isobutylanoxid zugegeben. Nach 1 Std. wird der Kolben mit einem Stickstoffstrom
durchspült, um überschüssiges Oxid zu entfernen, dann wird die molare Menge Acetanhydrid zugesetzt. Nach 15 Min.
wird eine aus 6,3 ml einer 15 #igen n-Butyllithiumlösung in
Hexan und 1,1 g Diisopropylamin in 10 ml Hexan zubereitete
Lösung von Llthiumdiisopropylamid in Hexan zugesetzt, und
30 Min. später erfolgt Zusatz einer Lösung von ~5,h g Bianorcholanaidehyd
in 25 ml Hexan. Nach weiteren 30 Min. wird
das Gemisch in Methanol gegossen und wie in Beispiel 1 beschrieben,
aufgearbeitet, wobei man das 3X',5ol-Cyclo-6ß-25-acetoxy-26,27-bisnorcholest-22-en
erhält.
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Beispiel 4
3uU5dLrCyclo-6ß-methoxy-25-acetoxy-ch)Lest-22-en
3uU5dLrCyclo-6ß-methoxy-25-acetoxy-ch)Lest-22-en
Zu einer Suspension von 3»57 g Methyltriphenylphosphoniumbromid
in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6,3 ml einer
15 #igen Lösung νώη n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Dann
wird noch 30 Min. gerührt und danach ein Überschuss an Isobutylenoxid
zugesetzt. Nach einer Stundewird der Kolben mit eibem Stickstoffstrom durchspült, dann werden weitere 6,3 ml der
n-ButyllithiumlÖsung zugesetzt. 30 Minuten später wird eine
Lösung von 3,^0 g Bisnorcholanaldehyd in 30 ml Hexan zugegeben.
Nach weiteren 15 Min. werden 1,4 ml Acetanhydrid zugesetzt, und weitere 30 Min. später wird das Gemisch in Methanol
gegossen, dann werden etwa 200 ml Skellysolve B und anschliessend etwa 200 ml Wasser zugegeben. Dabei entstehen
zwei Schichten, wobei die untere hauptsächlich das Nebenprodukt
Triphenylphosphinoxid und die obere das gewünschte 25-Acetat enthält. Durch Trocknen der oberen Phase und Eindampfen
erhält man einen Rückstand aus dem gewünschten 3°*»5o^Cyclo-6ß-methoxy-25-acetoxy-cholest-22-en.
NMR (CDCl^) iSO,75 s(£H); 1,03 S (+H; 1,40 S (OH); 1,93 S (3H);
2,77 m (IH); 3,20 s (3H); 5,30 m (2H).
Beispiel 5
3dU5cjL-Cyclo-6ß-methoxy-25-benzoxy-cholest-22-en
3dU5cjL-Cyclo-6ß-methoxy-25-benzoxy-cholest-22-en
Nach der Vorschrift von Beispiel 4 erhält man bei Ersatz des Acetanhydrids durch Benzoylchlorid das 3V,5^-Cyclo-6ß-methoxy-25-benzoxy-choles
t-22-en.
Die Δ -Verbindung zeigt folgendes NMR-Spektrum in Deuterochloroform:
<f 0,27-0,70 m (3H;, 0,70 s (3H); 0,97 d, J » 6Hz (3H);
1,02s (3H); 1,55 s (6H); 2,50-2,67 m (IH); 2,77 t (L); 3,30 s (3H); 5,20-5,50 π (2H); 7,23-7,63 m
;, 7,87-8,17 a (2H).
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Die A -Verbindung zeigt folgendes NMR-Spektrum in Deuterochloroform
: 0,27-0,73 m (3H); 0,78 s (3H); 0,97 d, J = g, (3H); 1,03 s (3H);
1,58 S (6h); 2,67-287 in (2H); 3,32 S (3H); 5,2-5,47 Bl (2H);
7,2-7,58 m (3H); 7,88-8,13 m (2H).
Nach der Vorschrift der Beispiel 1 bis 5 können folgende
Verbindungen hergestellt werden:
1. R1 - H, R2 =■ R5 = CH-, Vorprodukt der in der US-PS
3 786 062 beanspruchten Verbindungen
2. R1 = R2 = R5 = CH3 Vorprodukt für 25-OH-D2-Derivate
3. R1 = H, R2 = R-5 = CH3 Vorp?odakt für 25-HCC
Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 6 werden weitere Verbindungen
vorstehender Formeln hergestellt, worin R den Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Ispropyl-, tert.-Butyl-, Neo-
12 "5 pentyl- oder 2,3-Dimethylbutylrest und R , R und Br Wasserstoff
oder Methyl bedeuten.
Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 7 werden Verbindungen
obiger Formeln hergestellt, worin R den Propionoxy-, tert-Butyoxy-,
Hexoxy-, Phenylacetoxy- oder 2'-Phenylpropionoxyrest
darstellt.
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Es sei beachtet» dass Verbindungen der Formel II, worin
D O bedeutet, in einem wässrigen Medium wie Wasser oder nach gewöhnlichen Aufarbeitung verfahren abgeschreckt werden
können, wobei man Verbindungen der Formel II erhält, worin D die Hydroxylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen können ütech
leicht gesättigt werden unter Bildung von i-Ätherderivaten von 25-Hydroxycholesterin und dessen Analogen.
Es folgt ein Beispiel der Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin D die ]
und Yr Methyl bedeuten.
und Yr Methyl bedeuten.
1 2
Formel II, worin D die Hydroxylgruppe, R Wasserstoff und R
Beispiel 9
3«t»5°t'-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxyeholest-22-en
3«t»5°t'-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxyeholest-22-en
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 4. zur Herstellung
des Ylids, das dann mit dem Aldehyd umgesetzt wird. Anstelle der weiteren Umsetzung mit Acetanhydrid wird das
Reaktionsgemisch von Aldehyd und Ylid mit Wasser abgeschreckt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem halbkristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wird an neutraler Tonerde
(Hersteller Woelm, Sorte IV) chromatographiert, wobei man
die Titelverbindung erhält, die nach dem Kristallisieren au3
Methanol bei 123 bis 135 °C schmilzt.
Auf gleiche Weise erhält man Analoge der Verbindung von Bei
spiel 9, worin R den Ethyl-, Propyl-, tert.-Butyl- oder Isohexyl-
1 2 ■=*
rest darstellt, während R Wasserstoff und R und Br Methyl,
1 2 "3 12
R Methyl und R und Br Wasserstoff oder R und R Wasserstoff
und B? Methyl bedeuten.
DrVH.J.Wolff
709885/0801 »«ehteaiwalt
Claims (2)
1./ Verbindung der Formel
OR
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und D eine der Gruppierungen 0® oder ρ
R CO- darstellen,
4
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylrest bedeutet.
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylrest bedeutet.
R1
2. Verbindung der Formel ?
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
12 "5
R , R und Br, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder Methyl darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
1 2 ~*>
R Wasserstoff und R und Yr Methyl darstellen.
70988S/0801
INSPECTED
4. Verbindung nach Anspruch J5>
dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung von /i -25-hydroxy-substituierten
a) · Starinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid
der Formel
worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil
12 3
eines Wittig-Reagenses- und R , R und Br Wasserstoffatome
darstellen, mit einem y*,5^-Cyclo-6ß-alkoxybisnorcholanaldehyd,
dessen Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt und
b) die in Stufe a) gebildete Sterinvcrbindung in Wasser
abschreckt unter Bildung einer Verbindung der Forme]R
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
12 ~*t
bedeutet und R , R und Br die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
bedeutet und R , R und Br die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
709885/0801
Applications Claiming Priority (1)
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- 1977-07-22 GB GB30845/77A patent/GB1537199A/en not_active Expired
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- 1977-07-26 CH CH921977A patent/CH631186A5/de not_active IP Right Cessation
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