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DE2731259A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten benzaldehyden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten benzaldehyden

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Publication number
DE2731259A1
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DE
Germany
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bromide
formula
mixture
alkaline earth
nitrobenzaldehyde
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19772731259
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English (en)
Inventor
Jacques Dr Gosteli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
Priority claimed from CH890276A external-priority patent/CH597142A5/de
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2731259A1 publication Critical patent/DE2731259A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzaldehyden
Es ist bekannt, dass in o-Stellung einen elektronenanziehenden Substituenten enthaltende Benzaldehyde ausserordentlich schwierig zugänglich sind.
Obgleich beispielsweise o-Nitrobenzaldehyd schon lange zu den bekannten Substanzen gehört und technisch hergestellt wurde, fehlt auch heute noch eine vorteilhafte Synthese zur Herstellung dieser Verbindung. Im allgemeinen wird beispielsweise o-Nitrobenzaldehyd als schwer zugänglich bezeichnet, und zahlreiche existierende Patente, wie z.B. das deutsche Patent Nr. 48722 (1889) oder das japanische Patent Nr. 307097 (1959) und Publikationen, wie z.B. H. Cassebaum, J. Prakt. Chemie, 4. Reihe, Bd. 29, 1965, mit allerdings sehr unvollkommenen Angaben haben die Herstellung dieses Aldehyds zum Gegenstand. Auch die in Org. Synth., Coil. Vol. III, 641, beschriebene Methode liefert den Aldehyd in bescheidener Gesamtausbeute von 18% ausgehend von o-Nitrotoluol.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden, die in o-Stellung einen elektronenanziehenden Rest R enthalten unter Verwendung von entsprechend substituierten o-Toluolverbindungen als Ausgangsmaterial. Ein elektronenanziehender Substituent R ist insbesondere die Nitrogruppe, ferner die Cyangruppe oder ein Halogenatom, wie
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z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine o-substituierte Verbindung der Formel I,
(D
in der R einen elektronenanziehenden Substituenten bedeutet, unter Bestrahlen mit sichtbarem Licht (Bereich: 3800-8000 A), wie z.B. dem Licht einer Wolframlampe (Glühbirne), in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachloräthan, in hoher Ausbeute zu einem Gemisch des Mono- und Dibromids der Formeln II und III
(II) bzw. I Il * (III)
bromiertjdas erhaltene Gemisch von II und III unter Behandeln mit einem Alkalimetallformiat, insbesondere Natriumformiat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, in ein Gemisch von einem in o-Stellung durch eine elektronenanziehende Gruppe substituierten Benzaldehyd und dem Ameisensäureester des entsprechend in o-Stellung substituierten Benzylalkohols der Formeln IV und V
st^s CH0OCHO (IV) bzw. Γ IJ l (V)
Überfuhrt, und das Gemisch von IV und V in hoher Ausbeute durch Hydrolyse und nachfolgende Oxydation der Komponente V mit wasserhaltiger Salpetersäure einheitlich zum entsprechend substituierten o-Benzaldehyd der Formel IV umwandelt.
Die Erfindung betrifft eine Folge von Verfahrensschritten, die aus einem einheitlichen Ausgangsprodukt, einer durch eine elektronenanziehende Gruppe in o-Stellung substituierte Toluolverbindung, über Gemische von Zwischenprodukten zu einem
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einheitlichen Endprodukt fuhrt. Die von John R. Sampey et al., J. Am. Chem. Soc, j>2, 1839 (1940) beschriebene Behandlung von o-Nitrotoluol mit Brom unter Bestrahlen mit sichtbarem Licht fuhrt zu einer, in äusserst niedriger Ausbeute verlaufenden Bromierung der Seitenkette. A. Cassebaum, Zschr. f. Chemie, Ji, 340 (1969), verwendet fUr die Seitenkettenbromierung katalytisch UV-Bestrahlung, wobei in relativ bescheidener Ausbeute beispielsweise o-Nitrobenzylbromid und eine relativ grosse Menge nicht umgesetztes o-Nitrotoluol erhalten werden. Ueberraschenderweise führt die Seitenkettenbromierung gemäss der vorliegenden Erfindung unter hohem Umsatz und ausgezeichneter Ausbeute zu einem Gemisch eines entsprechend in o-Stellung substituierten Benzylbromids und Benzalbromids. Das erhaltene Gemisch der beiden Bromide lässt sich in ein Gemisch von einem in o-Stellung substituierten Benzaldehyd und den Ameisensäureester des entsprechend substituierten Benzylalkohol umwandeln, wobei unter den Reaktionsbedingungen der in o-Stellung substituierte Benzaldehyd direkt aus dem Dibromid entsteht. Verwendet man anstelle des Alkalimetallformiats z.B. Natriumacetat, so entsteht nicht der entsprechend substituierte Benzaldehyd, sondern das Diacetat des entsprechenden Benzaldehyds. Ohne Trennung wird das im erhaltenen Gemisch vorliegende, in o-Stellung substituierte Benzylformiat hydrolysiert und oxydiert, so dass als einheitlicher Endstoff der in o-Stellung durch einen elektronenanziehenden Rest substituierte Benzaldehyd entsteht.
Die geringe Menge des in den beschriebenen Verfahrensschritten nicht umgesetzten substituierten Toluole kann nach Abtrennung wiederum neu eingesetzt werden. Andererseits kann vollständige Bromierung zum Benzyl-Benzalbromid-Gemisch erreicht werden, wenn die Bromierung auf einen längeren Zeitraum, bis zu etwa 14 Stunden, ausgedehnt wird.
Unter den beschriebenen Verfahrensschritten darf die Seitenkettenbromierung des o-Nitrotoluols besonders hervorgehoben werden, da diese nach John R. Sampey et al., J. Am. Chem. Soc,
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62, 1839 (1940), im sichtbaren Lichtbereich als schlecht ausfuhrbar beschrieben worden ist. Die von H. Cassebaum, Zschr. f. Chemie, j?, 340 (1969), beschriebene Methode fuhrt unter Lichteinstrahlung im UV-Bereich zur Bildung eines Dibromids der Seitenkette unter geringem Umsatz und teilweiser Kernbromierung. Es wurde nun festgestellt, dass sich beispielsweise erhaltene Mono- bzw. Dibromide des o-Nitrotoluols im UV-Bereich zersetzen, d.h. fotolabil sind, wodurch eine hohe Ausbeute verhindert wird.
Die erfindungsgemäss beschriebene Bromierung erfolgt mit elementarem Brom unter Bestrahlen mit sichtbarem Licht in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachloräthan, und unter erhöhter Temperatur, wie z.B. RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Umsetzung des erhaltenen Gemisches der Mono- und Dibromverbindungen der Formeln II bzw. III mit einem Alkalimetallformiat, insbesondere Natriumformiat, erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxyd, ferner Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer
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Temperatur zwischen 20° bis 1OO°C, insbesondere jedoch bei einer Temperatur von 80° bis 900C.
Die Hydrolyse und die nachfolgende Oxydation des erhaltenen Gemisches aus in o-Stellung substituiertem Benzaldehyd und dem Formiat des entsprechend substituierten Benzylalkohol erfolgt unter Verwendung von wasserenthaltender Salpetersäure bei einer Temperatur zwischen 20° und 60°C, vorzugsweise jedoch bei einer leicht erhöhten Temperatur von 35° bis 400C. Man verwendet dabei eine Salpetersäure höherer Konzentration, z.B. einer etwa 50%igen bis etwa 75%igen, vorzugsweise solche der Dichte von etwa 1.5 (65%ige).
Es besteht jedoch auch die Möglichkeit der direkten Hydrolyse von in o-Stellung durch einen elektronenanziehenden Rest substituierten Benzalchlorids. Nach vorliegendem Verfahren besteht durchaus die Möglichkeit die Bromierung so zu steuern, dass Überwiegend Benzalbromid entsteht.
Kliegel, Ber., Bd. 40, S.4939 (1907) stellt z.B. o-Nitrobenzaldehyd aus dem entsprechenden o-Nitrobenzalchlorid durch saure Hydrolyse mit konzentrierter Schwefelsäure her, wobei er jedoch auch nur eine Ausbeute von etwa 40% an verunreinigtem o-Nitrobenzaldehyd erhält.
Eine Stufe der Erfindung betrifft somit eine besonders vorteilhafte Hydrolyse von in o-Stellung substituiertem Benzalbromid, indem man eine Verbindung der Formel
-CHBr,
ΙΪ
mit wässriger Salpetersäure hydrolysiert. Die Hydrolyse wird üblicherweise in wässriger Salpetersäure höherer Konzentration durchgeführt, wobei man etwa 50- bis etwa 807oiger Salpetersäure, vorzugsweise Salpetersäure der Dichte von etwa 1,5 (etwa 65%ige) verwendet. Dabei dient die wässrige Salpetersäure gleichzeitig als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, d.h. die Reaktion wird in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels
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durchgeführt. Die Hydrolyse erfolgt bei einer Temperatur von etwa 100C bis etwa 1000C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 900C.
Parallellaufend zu obiger Hydrolyse beinhaltet die Erfindung eine weitere Hydrolysemb'glichkeit, indem man die Hydrolyse in wässrigem Medium in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators oder eines Kronenäthers, einer anorganischen Base und/oder einem Carboxylat durchfuhrt.
Als Phasentransferkatalysator verwendet man hier vorwiegend quaternäre Ammoniumsalze, beispielsweise Tetraniederalkylammoniumsalze, insbesondere entsprechende Halogenide, wie Tetra-n-butylammoniumchlorid oder -bromid, oder Arylniederalkyltriniederalkylammoniumsalze, insbesondere entsprechende Halogenide, z.B. Benzyltriäthylammoniumchlorid.
Kronenäther, die anstelle der Phasentransferkatalysatoren verwendet werden können, sind cyclische Polyalkylen-, insbesondere Polyäthylenäther, die weitere Substituenten, u.a. auch ankondensierte aromatische Ringe enthalten können und die komplexierende, insbesondere fUr Kationen, wie flir metallische Kationen, z.B. Kaliumionen, komplexierende Eigenschaften aufweisen. In diesem Zusammenhang wird auf die Publikation von Gokel und Durst, Principles and Synthetic Applications in Crown Ether Chemistry in der Zeitschrift Synthesis, Bd. 1976, S. 168, hingewiesen. Besonders bevorzugt sind cyclische Polyäthylenäther mit 12 bis 21 Ringgliedern, wovon 5 bis 7 Sauerstoffatome sind, wie der Kronen[15.5]äther und in erster Linie der Kronen[18.6]-äther.
Unter anorganischen Basen versteht man insbesondere metallische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, insbesondere die entsprechenden Hydroxide, Hydrogencarbonate und Carbonate. So kann man die Reaktion in Gegenwart von Natriumoder Kaliumhydroxyd j Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat durchfuhren. In analoger Weise können die entsprechenden Hydroxyde, Hydrogencarbonate und
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Carbonate des Calciums und Magnesiums verwendet werden.
Mit einem Carboxylat wird in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators oder eines Kronenäthers primär ein Acylal des in o-Stellung substituierten Benzaldehyds erhalten, welches zum freien o-substituierten Benzaldehyd solvolysiert.
Unter Carboxylat wird das Salz einer organischen Carbonsäure verstanden, wobei als Salze in erster Linie Metall-, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, ferner Ammoniumsalze von solchen Säuren, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, ferner auch aromatischen Carbonsäuren, wie von Niederalkancarbonsäuren, z.B. von Ameisen- oder Propionsäure, in erster Linie von Essigsäure, sowie von Benzoesäure in Frage kommen. Vorzugsweise verwandet man Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-, ferner auch Calciumniederalkanoate mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die entsprechenden Acetate und in erster Linie Natrium- oder Kaliumacetat, da unter anderem Salze der Ameisensäure oder diese selbst reduktiv wirken und den entstehenden Aldehyd teilweise zum entsprechenden Benzylalkohol reduzieren können.
Die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wird Üblicherweise in einem Zweiphasen-System durchgeführt, das aus einer wässrigen und einer organischen Phase besteht, wobei letztere auch aus den tiefschmelzenden Reaktionssubstraten, z.B. o-Nitrobenzalbromid (F. 46°C) allein oder zusammen mit einem zusätzlichen organischen Lösungsmittel, wie einem geeigneten Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, gebildet werden kann.
Die erfindungsgemäss einzusetzenden Mengen der Carboxylat- und Phasentransferkatalysator-Verbindungen können erheblich variieren. Falls dem Reaktionsgemisch eine Base zur Neutralisierung der entstehenden Säure beigegeben und diese dadurch wieder in die Carboxylat-Verbindung Übergeführt wird, könnte man theoretisch katalytische Mengen, d.h. weniger als äquimolare Mengen, z.B. von etwa 1 Molprozent bis etwa 50 Molprozent (bezogen auf das Ausgangsmaterial) sowohl der Carboxylat-, als
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auch der Phasentransfer-Verbindung verwenden. Ueblicherweise gibt man letztere in katalytischen Mengen, z.B. von etwa 1 Molprozent bis etwa 30 Molprozent (bezogen auf das Ausgangsmaterial) zu, wobei auch äquimolare Mengen oder ein Ueberschuss des Phasentransferkatalysators verwendet werden können. Die Carboxylatverbindung wird Üblicherweise in etwa äquimolaren Mengen, gegebenenfalls in einem Unter-, und vorzugsweise in einem Ueberschuss angewandt.
Zur Neutralisierung der dem Carboxylatreagens entsprechenden Säure, die, falls im bevorzugten wässrigen Medium gearbeitet wird, bei der Hydrolyse des Acylalzwischenproduktes entsteht, und zur Beschleunigung dieser Hydrolyse kann eine Base zugegeben werden. Man verwendet üblicherweise anorganische Base, wie entsprechende metallische Basen, z.B. Alkalimetalloder Erdalkalimetallbasen, insbesondere die entsprechenden Hydroxyde, Hydrogencarbonate oder vorzugsweise Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -hydrogencarbonat, und vorzugsweise Kalium- oder in erster Linie Natriumcarbonat. In analoger Weise können die entsprechenden Hydroxyde, Hydrogencarbonate oder Carbonate des Calciums und Magnesiums verwendet werden, wobei Calciumcarbonat als schwerlösliche Base gegebenenfalls bevorzugt sein kann. Vorzugsweise wird eine leicht-lösliche Base, wie ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat, im Verlauf der Reaktion, Üblicherweise in Portionen zugegeben. Falls notwendig, wird dabei das Reaktionsgemisch vor Zugabe der Base vorübergehend abgeklihlt, z.B. um bei Verwendung eines Carbonate oder Hydrogencarbonats ein Ueberschäumen zu verhindern. Eine schwerlösliche Base, z.B. Calciumcarbonat, kann jedoch auch von Anfang an im Reaktionsgemisch vorliegen.
Falls das Reaktionssubstrat in geschmolzenem Zustand die organische Phase des zweiphasigen Transfersystems bildet, wird die Reaktion in Gegenwart des Phasentransferkatalysators vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von 40°C, z.B. bei
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einer Temperatur von etwa 45°C bis etwa 16O°C, vorzugsweise von etwa 8O0C bis etwa 130°C, Üblicherweise unter Normaldruck, wenn notwendig unter erhöhtem Druck, z.B. im Bombenrohr oder Autoklaven,und/oder unter einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Erfolgt die Hydrolyse mittels Kronenäther, dann setzt man diese Üblicherweise in katalytischen Mengen, z.B. in Mengen von etwa 1 Molprozent bis etwa 30 Molprozent(bezogen auf das Ausgangsmaterial) bei etwa äquimolaren, gegebenenfalls unter- oder Überschüssigen Mengen des Carboxylats, vorzugsweise eines Kaliumcarboxylats, wie Kaliumacetat, in wasserfreiem oder wasserhaltigem Medium ein. Dabei verwendet man inerte, vorzugsweise apolare organische Lösungsmittel oder ein Gemisch von solchen Lösungsmitteln, wie Benzol oder in erster Linie Acetonitril gegebenenfalls mit Wasser. Man arbeitet Üblicherweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von etwa 50°C bis etwa 130°C, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in Inertgasatmosphäre.
Erfolgt die Hydrolyse allein mittels einer anorganischen Base, dann wird bei Verwendung von leicht löslichen anorganischen Basen beispielsweise einer Alkalimetallbase, vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 7,5 bis etwa 11, und in Gegenwart einer schwer löslichen Base, beispielsweise eines Erdalkalicarbonates, wie z.B. Calciumcarbonat, in einem pH-Bereich unterhalb 7,5 gearbeitet; der pH-Wert sinkt je nach Löslichkeit des verwendeten Erdalkalicarbonates während der Reaktion bis auf etwa 4 herab.
Falls erwünscht, kann bei der phasentransferkatalytischen Reaktion in An- oder Abwesenheit von zusätzlichen Reagentien, wie eines Emulgators, beispielsweise eines nichtionogenen, oberflächenaktiven Polyoxyalkylensorbitanesters, z.B. Polyoxy-
(r)
Hthylen-sorbitan-monolaureat (TWEEN ^ 20) und/oder eines ionischen Reagens, wie eines Alkalimetallsalzes, insbesondere
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-halogenide, z.B. Natriumbromid, gearbeitet werden.
Bei den oben beschriebenen Verfahrensmodifikationen bei Verwendung von Carboxylat entsteht als Zwischenprodukt ein Diacylal des o-substituierten Benzaldehyds, insbesondere das bei Verwendung eines bevorzugten Acetats gebildete o-substituierte Benzaldiacetat, wobei unter wasserfreien, d.h. nicht hydrolytischen Reaktionsbedingungen, grössere Mengen der Diacylal-Verbindung anfallen. Diese kann in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten durch Solvolyse, insbesondere durch Hydrolyse, in den o-substituierten Benzaldehyd übergeführt werden; unter den geeigneten Bedingungen findet die Bildung des freien Aldehyds im Reaktionsmedium statt. Die Hydrolyse einer erfindungsgemäss erhältlichen Diacylal-Verbindung des o-substituierten Benzaldehyds zum freien o-substituierten Benzaldehyd kann unter sauren, neutralen oder vorzugsweise schwach alkalischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer der obgenannten anorganischen Basen, wie von Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat, stattfinden.
Eine bevorzugte Form der vorliegenden Erfindung betrifft die Reaktion von o-Nitrobenzalbromid mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumacetat, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Tetra-niederalkyl-ammoniumhalogenids, z.B. Tetra-n-butylammoniumbromid, und in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 120°C, wobei durch Zugabe einer Base, insbesondere eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Calciumcarbonat, das Reaktionsgemisch in einem pH-Bereich von etwa 6 bis etwa 11 gehalten wird.
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Im Vergleich zum nächstliegenden Stand der Technik, d.h. im Vergleich zu dem von K.Liegl,Ber., Bd. 40, 4939 (1907), beschriebenen Verfahren, erhalt man das o-substituierte Benzaldehyd nach den neuen Verfahren in hoher Ausbeute und ohne wesentliche Verunreinigungen.
o-Nitrobenzaldehyd lässt sich beispielsweise
flir die Indigosynthese nach A. v. Baeyer verwenden. Es findet auch als Diagnostikum in der Medizin, beispielsweise bei Diabetes, Verwendung. Der entsprechend herstellbare o-Cyanbenzaldehyd kann als Zwischenprodukt zur Herstellung von coronardilatatorisch und peripher dilatatorisch wirksamen, blutdrucksenkenden Pharmazeutika (vgl. DOS 19 63 188) und als Ausgangsstoff flir die Herstellung der fUr Pharmazeutika-Synthesen wichtigen o-Cyanzimtsäuren verwendet werden. Weiterhin wird beispielsweise o-Cyanbenzaldehyd als stabilisierender Zusatz zu Methylchloroform (vgl. US-Patentschrift 3.364.270) und als Zusatz zu Polyvinylalkohol enthaltenden Fasern zur Verbesserung der Elastizität und Anfärbbarkeit (vgl. US-Patentschrift 3.071.429) verwendet.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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- Vf-
Beispiel 1
a) Bromierung
41.1 g OTNitrotoluol gelöst in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff werden im Sulfierkolben zum Rückfluss erhitzt, die Tageslicht-Lampe (200 W) eingeschaltet, und die Lösung von 57.6 g Brom (18.3 ml, D=3.14) in 50 ml Tetrachlorkohlensr >ff in Portionen von ca. 5 ml zugetropft. Mit dem Zugeben der Portionen wird jeweils gewartet bis die Reaktionslösung wieder entfärbt worden ist. (Die erste Portion benötigt ungefähr 30 Minuten.) Wahrend der Reaktion entweicht durch den Kühler gasförmige Bromwasserstoffsäure und eine sehr geringe Menge Brom. Nach 10 Stunden ist die Reaktion beendet, die Lösung lässt man abkühlen, wobei sie leicht trüb wird und daher durch eine Sinternutsche filtriert wird. (Unlösliches Material wiegt 0.35 g und besteht aus einem Gemisch unbekannter Säuren.) Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer abgezogen, wobei nach erneutem Einengen aus wenig Tetrachlorkohlenstoff ein hellgelbes OeI zurückbleibt, das im Kühlschrank erstarrt; 68.7 g. Aus dem KMR^Spektrum einer Probe ergibt sich fUr das Produkt folgende molare Zusammensetzung: 54% o-Nitrobenzylbromid, 33% o-Nitrobenzalbromid und 12.5% o-Nitrotoluol (Ausgangsmaterial). Das Gemisch wird in der weiteren Be- ' Schreibung als A bezeichnet.
b) Formiatreaktion
38.0 g des Gemisches A, gelöst in 200 ml Dimethylsulfoxid wird mit 13.7 g Natriumformiat (202 mM) versetz-t und die Suspension in einer Stickstoffatmosphäre auf 85-90° C (Innentemperatur) erwärmt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt und in 1000 ml Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von 30 ml 2n Salzsäure wird der pH-Wert auf 2 gestellt und zweimal mit je 300 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten AuszUge werden gründlich mit Wasser gewaschen, mit 30 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung geschüttelt und schliesslich
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nochmals gewaschen. Nach dem Trocknen Über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum werden 27.5 g gelbes OeI, ein Gemisch aus o-Nitrobenzaldehyd und o-Nitrobenzylalkoholformiat erhalten, welches bei der weiteren Verarbeitung als B bezeichnet wird.
c) Hydrolyse
Zu 50 ml Salpetersäure (65%-ig, D=I.40 wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre tropfenweise 27.3 g des Gemisches B zugegeben. Zwei bis drei Minuten nach der Zugabe (welche 10 Minuten dauert) erwärmt sich die klare Lösung allmählich unter Bildung von nitrosen Gasen. Mit einem Eisbad wird der Reaktionskolben so gekühlt, dass die Innentemperatur zwischen 35° C und 40° C beträgt. Alsbald beginnt sich ein OeI abzuscheiden, und die Temperatxir sinkt allmählich auf Raumtemperatur ab (nach Entfernung des Kältebades). Nach insgesamt 45 Minuten Reaktionsdauer werden 300 ml Eiswasser in den Kolben gegossen, wonach sich das Rohprodukt kristallin abscheidet. Dieses wird in 200 ml Essigester aufgenommen (nach Zugabe von weiteren 200 ml Wasser) und die wässrig-saure Phase nochmals mit 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und mit 50 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung ausgezogen. Dieser basische Auszug liefert beim Ansäuern mit Salzsäure 1.50 g o-Nitrobenzoesäure (entsprechend 5.4% d.Th.). Die organische Phase wird wieder mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. So werden 22.7 g hellgelbes OeI erhalten, das beim Abkühlen und Animpfen kristallisiert, aber noch o-Nitrotoluol enthält. Zwecks Ausbeutebestimmung wird das Rohprodukt an 200 g Silicagel mit Benzol chromatographiert. Die gelbe Zone, die das Produkt enthält, wird mit Benzol eluiert und das Eluat im Vakuum eingeengt. Erhalten werden so 18.91 g o-Nitrobenzaldehyd. Smp. 41-43° C, entsprechend 76.1 % d.'fh. bezogen auf eingesetztes o-Nitrotoluol. (Ausbeute bezogen auf umgesetztes o-Nitrotoluol: 87.0 % d.Th.)
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Beispiele saure Hydrolyse von o-substituierten Benzalbromiden
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,35 g o-Nitrobenzalbromid (1,18 mM) und 3,0 ml konzentrierte Salpetersäure (65%-ig) wird 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 78-80° gerlihrt. Nach dem Abkühlen wird Eis zugegeben und das ausfallende Produkt in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die verbleibende wässrige Phase wird nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,149 g o-Nitrobenzaldehyd im Rohzustand als kristalliner Rückstand erhalten werden. Die Lösung des Rohproduktes in Benzol wird durch eine Kieselgelsäule, hergestellt mit 5 g Kieselgel, filtriert und das Eluat unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält so 0,133 g des reinen o-Nitrobenzaldehyds, F. 41-43°; Ausbeute: 74% d.Th.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,5 g o-Nitrobenzalbromid (1,68 mM) und 0,5 ml 60%-ige (Gewicht/Vol) Salpetersäure wird 3-1/2 Stunden bei 90° (Innentemperatur) gerlihrt. Die abgekühlte Lösung (der o-Nitrobenzalbromid geht im Laufe von 2-1/2 Stunden in Lösung) wird auf Eis gegossen und das kristallin ausfallende Produkt in Essigsäureäthylester aufgenommen, und die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden neutral gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Das kristalline, braun-gefärbte Rohprodukt, das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten wird (0,177 g), liefert nach chromatographischer Reinigung
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in benzolischer Lösung mittels einer Silicagelsäule den o-Nitrobenzaldehyd, F 41-43°; Ausbeute: 0,161 g = 63% d.Th.
Hydrolyse der o-substituierten Benzalbromide nach dem Phasentransferkatalyse-Verfahren.
Beispiel 4
26,4 g wasserfreies Natriumcarbonat und 3,0 g Tetra-n-butylammoniumchlorid werden in 60 ml Wasser aufgeschlämmt und in einer Argonatmosphäre auf 100° erhitzt. Dazu gibt man 48,5 g o-Nitrobenzalbromid und rlihrt 7 Stunden bei 100°. Nach dem Abklihlen wird mit Wasser verdünnt und mit 50 ml Essigsäureäthylester, dann nochmals mit diesem Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden dreimal mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Benzol an Kieselgel chromatographiert. Man isoliert 24,4 g o-Nitrobenzaldehyd als Rohprodukt; Ausbeute: 75% d.Th.
Beispiel 5
Eine Mischung von 20 ml Wasser, 1,0 g Tetra-n-butylammoniumchlorid, 1,0 g Emulgator "TVJEEN ® 20 SD", 4,4 g Natriumhydrogencarbonat und 5,9 g o-Nitrobenzalbromid wird in einer Argonatmosphäre 15 Stunden im Bombenrohr auf 140° erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wie in Beispiel 4 erhält man 2,3 g o-Nitrobenzaldehyd (77% d.Th.)
Beispiel 6
Ein Gemisch von 10 ml Wasser, 2,95 g o-Nitrobenzalbromid, 1,8 g Natriumhydrogencarbonat, 0,5 g Emulgator "TWEEN(r)20 SD" und 0,5 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat wird wie unter Beispiel 4 beschrieben umgesetzt. Man erhält 1,1 g o-Nitrobenzaldehyd (73% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 43-45°.
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Beispiel 7
Das Gemisch von 0,3 g o-Nitrobenzalbromid (1,01 mM), 0,3 g Benzyltriäthylammoniumchlorid (Phasentransferkatalysator), 5,0 g Natriumacetat und 5,0 ml Wasser wird in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden in einem Kolben, der mit einem Rückflusskühler, einem RUhrer und einem Thermometer versehen ist, bei 118° erhitzt. Danach wird nach dem Erkalten mit Wasser verdünnte und mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, dann mit dem gleichen Lösungsmittel nachgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser dreimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 2 g Kieselgel (Benzol) chromatographiert. Man erhält 0,128 g Rohprodukt in Form von gelblichen Kristallen. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 0,123 g o-Nitrobenzaldehyd, F. 41-42° (Ausbeute: 80% d.Th.).
Beispiel 8
Das Gemisch von 0,3 g o-Nitrobenzalbromid (1,01 mM), 0,15 g Benzyltriäthylammoniumchlorid, 5,0 g Natriumacetat, 5,0 ml Wasser, 0,5 ml Toluol und 0,1 g Calciumcarbonat wird 6 Stunden bei 115° in Stickstoffatmosphäre gerührt. Aufgearbeitet wird wie im Beispiel 7 angegeben. Man erhält 0,134 g Rohprodukt in Form von gelbbraunen Kristallen. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 0,124 g reinen o-Nitrobenzaldehyd,F. 41-42° (Ausbeute: 81% d.Th.).
Beispiel 9
Ein Gemisch, bestehend aus 1,00 g o-Nitrobenzalbromid (3,37 mM), 5,0 g Natriumacetat (62,5 mM), 5,0 ml Wasser und 0,20 g Tetran-butylammoniumbromid (0,62 mM) wird 4 Stunden in einem Bad von 130° in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei die Innentemperatur 117° nicht übersteigt. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben und liefert 0,516 mg kristallines Material. Die chromatographische
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Reinigung des erhaltenen Rohproduktes (Silicagel 18 g, Benzol) ergibt folgende Ausbeuten: 0,01 g o-Nitrobenzalbromid (1% d.Th.) 0,462 g o-Nitrobenzaldehyd (90,5% d.Th.), und 0,024 g o-Nitrobenzaldiacetat (2,8% d.Th.).
Beispiel 10
Ein Gemisch von 5,00 g o-Nitrobenzalbromid, 5,0 g Natriuj·- acetat, 0,20 g Tetra-n-butylairjnoniumbromid und 5,0 mi Wasser wird zum RUckfluss erhitzt. Nach 15 Minuten werden 0,40 g Natriumcarbonat zugegeben, eine Stunde später nochmals dieselbe Menge: weitere Portionen zu je 0,40 g werden nach insgesamt 7 und 10 Stunden hinzugefügt. Vier Stunden nach der letzten Zugabe von Natriumcarbonat (während dieser Periode wird so viel Wasser zugegeben, dass die Innentemperatur nicht über 117° steigt) wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Die chromatographische Analyse des Rohproduktes (2,375 g) ergibt folgende Ausbeuten: 0,008 g Ausgangsmaterial,· 2,106 g o-Nitrobenzaldehyd (79% d.Th.); und 0,159 g o-Nitrobenzaldiacetat (3,7% d.Th.).
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Beispiel 11
Ein Gemisch von 2 g o-Nitrobenzalbromid (6,75 m>l) , 1,39 g wasserfreien Kaliumacetat (14,15 niM) und 0,072 g Kronen {IS. 6]-äther (0,27 mM) in 5 ml Acetonitril wird unter Rückfluss 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Schicht wird nochmals mit Essigsäureäthylester ausgezogen; die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt (1,637 g braunes OeI) erhalten, das nach chromatographischer Reinigung folgende Ausbeuten ergibt: 0,606 g Ausgangsmaterial (30,3% d.Th.); 0,142 g o-Nitrobenzaldehyd (13,9% d.Th.), und 0,868 mg o-Nitrobenzaldiacetat (51,0% d.Th.)
Zur Lösung von 1,0 g (4,25 mil) o-Nitrobenzaldiacetat in 15 ml Methanol wird 10 ml Wasser und 1 Tropfen Phenolphthaleinlösung gegeben. Nun wird unter UmrUhren tropfenweise 4,25 ml einer 2-n. wässrigen Natriumcarbonatlösung zugegeben; nach 30 Minuten ist die Zugabe beendet und die Lösung weist eine leichte Rotfärbung auf. Es wird 15 Minuten weitergerührt und A1O ml 2-n Salzsäure zugesetzt. Unter vermindertem Druck wird bei etwa40° der grösste Teil des Methanols abgezogen, wobei sich der o-Nitrobenzaldehyd zunächst ölig, später jedoch kristallin abscheidet. Der o-Nitrobenzaldehyd wird durch zweimaliges Extrahieren mit je 50 ml Diethylether abgetrennt und aus der organischen Phase nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat durch Verdampfung des Lösungsmittels in Form von hellgelben Kristallen erhalten; Ausbeute: 0,590 g (91% d.Th.)
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Claims (36)

  1. Patentansprüche
    ί 1.J Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden, die in o-Stellung durch eine elektronenanziehende Gruppe R substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Toluolverbindung der Formel I,
    (D
    in der R eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe oder ein Halogenatom bedeutet, unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht zu einem Gemisch des Mono- und Dibromids der Formeln II und III
    (II) bzw. I II * (III)
    bromiert, das erhaltene Gemisch von II und III unter Behandeln mit einem Alkalimetallformiat in ein. Gemisch von einem in o-Stellung entsprechend substituierten Benzaldehyd und dem Ameisensäureester des entsprechenden Benzylalkohol der Formeln IV und V
    ^>v^ CH9OCHO (IV) bzw. LlT (V)
    Überfuhrt, und das Gemisch von IV und V durch Hydrolyse und nachfolgende Oxydation der Komponente V durch Behandeln mit wasserhaltiger Salpetersäure einheitlich zum entsprechend in o-Stellung substituierten Benzaldehyd der Formel IV umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung der Toluolverbindung der Formel I in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung der Toluolverbindung der Formel I in einem halogenierten Kohlenwasserstoff ausgeführt wird.
    70988A/0790 ORIGtNAL INSPECTED
  4. 4. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung der Toluolverbindung der Formel I in Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachloräthan ausgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung unter Verwendung einer Wolframlampe als Lichtquelle sichtbaren Lichtes ausgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung bei einer Temperatur zwischen 0° und 1200C ausgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 6 , dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung bei einer Temperatur zwischen und 900C ausgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Gemisch des substituierten Benzylbromids und Benzalbromids durch Hinzufügung von Natriumformiat in einem inerten Lösungsmittel in ein Gemisch aus dem entsprechend substituierten Benzaldehyd der Formel IV und dem Ameisensäureester des entsprechend substituierten Benzylalkohol der Formel V überführt.
  9. 9. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 8 , dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Gemisch aus substituiertem Benzylbromid und Benzalbromid durch Hinzufügung von Natriumformiat in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel in eine Gemisch aus substituiertem Benzaldehyd der Formel IV und dem Ameisensäureester des entsprechend substituierten Benzylalkohol der Formel V überführt.
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    - -2T -
    3 2 7 3 1 2 b 9
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und Oxydation des im Gemisch enthaltenen Formiates des substituierten Benzylalkohol der Formel V bei einer Temperatur zwischen 20° und 60°C mit Salpetersäure höherer Konzentration, wie z.B. einer etwa 50%igen bis etwa 75%igen durchfuhrt.
  11. 11. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und IC, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und nachfolgende Oxydation des im Gemisch enthaltenen Formiates des substituierten Benzylalkohols der Formel V bei einer Temperatur von 35° bis 40°C mit Salpetersäure der Dichte von etwa 1.4 (65%ige) durchführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von o-Nitrobenzaldehyd, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitrobenzalbromid in wässrigem Medium in Gegenwart von Salpetersäure zum o-Nitrobenzaldehyd hydrolysiert.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von o-Nitrobenzaldehyd, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitrobenzalbromid in wässrigem Medium in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und einer anorganischen Base hydrolysiert.
  14. 14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes und einer metallischen Base ausfuhrt.
  15. 15. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart eines Tetraniederalkyl-ammoniumsalzes und einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase ausfuhrt.
  16. 16. Verfahren nach einem der Patentansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von Tetran-butyl-ammoniumchlorid oder -bromid und eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonates ausfuhrt.
    709884/079 0
    Y 273125a
  17. 17. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder IA, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von Benzyltriäthylammoniumchlorid oder -bromid und eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonates ausfuhrt.
  18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur Über 40°C arbeitet.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von o-Nitrobenzaldehyd oder eines Diacylals davon, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitrobenzalbromid mit einem Carboxylat in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators oder eines Kronenäthers behandelt, und, wenn erwünscht oder notwendig, ein verfahrensgemäss erhältliches Acylal des o-Nitrobenzaldehyds zum freien o-Nitrobenzaldehyd hydrolysiert.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass men mit einem Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz einer organischen Säure in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasentransferkatalysator umsetzt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkali-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure in Gegenwart eines Tetra-niederalkylammoniumsalzes oder eines Arylniederalkyltriniederalkyl-ammoniumsalzes als Phasentransferkatalysator umsetzt.
  22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallacetat in Gegenwart von Tetra-n-butylammoniumchlorid oder -bromid als Phaoentransferkatalysator umsetzt.
    709884/0790
    S" 2731269
  23. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer anorganischen Base arbeitet.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -hydrogencarbonats oder -carbonats arbeitet.
  25. 25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem wässrigen Medium arbeitet.
  26. 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von etwa 45°C bis etwa 160°C arbeitet.
  27. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 130°C arbeitet.
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz einer organischen Carbonsäure in Gegenwart eines Kronenäthers umsetzt.
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 19 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure in Gegenv?art eines Kronenäthers umsetzt.
  30. 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 19, 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallacetet in Gegenwart des Kronen[18.6]äthers umsetzt.
  31. 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass man in wasserfreiem oder wässrigem Medium arbeitet.
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  32. 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von etwa 5O°C bis etwa 130°C arbeitet.
  33. 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man ein verfahrensgemäss erhältliches Diacylal des o-Nitrobenzaldehyds unter schwach-alkalischen Bedingungen hydrolysiert.
  34. 34. Das in den Beispielen 1 bis 14 beschriebene Verfahren.
  35. 35. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 33 erhältlichen Verbindungen.
  36. 36. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 14 erhältlichen Verbindungen.
    3 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass man als Avisgangsniaterial der Formel I o-Nitrotoluol verwendet.
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