DE2721394A1 - Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen - Google Patents

Description

• "Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen"
• Gegenstand der Erfindung sind Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen, insbesondere für Sonnenschutz- und Sonnenbrandbekämpfungsmittel auf Basis von Hydroxyzimtsäureestern.
• Es wurde gefunden, daß Hydroxyzimtsäureester der allgemeinen Formel in der R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R2 für einen Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl- oder Cyclohexylrest stehen, in hervorragendem Maße als Entzündungshemmer in kosmetischen Präparationen geeignet sind.
• Ganz besondere Bedeutung kommt den Produkten als entzündungshemmende Mittel in Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmitteln zu. Bei dem Einsatz in Mitteln zur Verhütung des Sonnenbrandes werden die erfindungsgemäßen entzündungshemmenden Produkte vorzugsweise in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen verwendet.
• Da den erfindungsgemäß zu verwendenden Produkten eine gewisse Absorption im UVB-Bereich um 300 nm zukommt - insbesondere die p-Hydroxyzimtsäureester absorbieren stark im Bereich von 310 bis 320 nm - , können sie bei prophylaktischem Gebrauch auch gleichzeitig als UV-Filter dienen, gegebenenfalls auch als Mischung verschiedener Hydroxyzimtsäureester.
• In der entzündungshemmenden Wirkung bei Sonnenbrand zeichnen sich die o-HydroxyzimtsSureester dagegen ganz besonders aus.
• Die Herstellung der erfindungsgemäß als Entzündungshemmer einzusetzenden Hydroxyzimtsäureester kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So lassen sie sich z. B. aus den entsprechenden Hydroxyzimtsäuren und Alkoholen durch Veresterung unter Zusatz eines wasserbindenden Mittels, wie beispielsweise Schwefelsäure, oder durch azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers gewinnen. Eine andere Methode besteht in der Kondensation von entsprechend substituierten Benzaldehyden mit Malonsäuremonoestern. Für die Synthese von o-Hydroxyzimtsäureestern eignet sich die Alkoholyse von entsprechenden Cumarinen mit Alkoholat besonders gut.
• Erfindungsgemäß einzusetzende Verbindungen stellen beispielsweise o-Cumarsäuremethylester, o-Cumarsäureäthylester, o-Cumarsäurepropylester, o-Cumarsäureisopropylester, o-Cumarsäurebutylester, o-Cumarsäureisobutylester, o-Cumarsäure-sek. -butylester, o-Cumarsäure-tert. -butylester, o-Cumarsäure-1-pentylester, o-Cumarsäure-2-pentylester, o-Cumarsäure-3-pentylester, o-Cumarsäure-2,2-dimethyl-propylester, o-Cumarsäurehexylester, o-Cumarsäurecyclohexylester, o-Cumarsäureheptylester, o-Cumarsäure-octylester, o-Cumarsäure-2-äthyl-hexylester, o-CumarsSurebenzylester, o-Cumarsäurephenylester, m-Hydroxyzimtsäureäthylester, m-Hydroxyzimtsäurepropylester, m-Hydroxyzimtsäureisopropylester, m-Hydroxyzimtsäure-2-äthyl-hexylester, p-Hydroxyzimtsäuremethylester, p-Hydroxyzimtsäureäthylester, p-Hydroxyzimtsäurepropylester, p-Hydroxyzimtsäurebutylester, p-Hydroxyzimtsäureoctylester, p-Hydroxyzimtsäurebenzylester, 3-Methyl-2-hydroxyzimtsäuremethylester, 4-Methyl-2-hydroxyzimtsäurepropylester, 5-Methyl-2-hydroxyzimtsäure-tert.butylester, 3-Xthyl-2-hydroxyzimtsäuremethylester, 4-Butyl-2-hydroxyzimtsäureäthylester, 5-Propyl-2-hydroxyzimtsäureoctylester dar.
• Die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen sind farblose, kristalline oder flüssige Substanzen, die sich durch eine gute entzündungshemmende Wirkung bei guter physiologischer Verträglichkeit, insbesondere guter Hautverträglichkeit auszeichnen.
• Bei dem Einsatz in Sonnenschutzmitteln, die zur Verhütung des Sonnenbrandes dienen, werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxyzimtsäureester vorzugsweise in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen benutzt, wie zum Beispiel p-Aminobenzoesäureäthylester, -propylester, -butylester, -isobutylester, -monoglycerinester, p-Dimethylaminobenzoesäureäthylester, -amylester, p-Diäthylaminobenzoesäureäthylester, -amylester, p-Methoxy-zimtsäureester, p-Amino-, p-Dimethylamino-zimtsSureester, Salicylsäurementhylester, -homomenthylester, -äthylenglykolester, -glycerinester, -2-äthylhexylester, -tert.butylester, -bornylester, -phenylester, Triäthanolammoniumsalz der Salicylsäure, Anthranilsäurementhylester, -bornylester, p-Methoxyzimtsäure-3-äthoxyäthylester, -2-äthylhexylester, p-Acetamidozimtsäure-isopropylester, 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-n-octoxy-benzophenon, 4-Phenylbenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon-5-sulfonsäure, 4-Phenylbenzophenon-2-carbonsäure-isooctylester, 7-Athylamino-4-methylcumarin, 7,8-Dihydroxycumarin, 6,7-Dihydroxycumarin, 7-Hydroxycumarin, 4-Methyl-7-hydroxycumarin, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Natrium-3,4-dimethoxyphenylglyoxylat, Butylbenzalaceton, Benzalacetophenon, 3-Benzyliden-D,L-campher, 3-(p-Methylbenzyliden)-D,L-campher und Urocaninsäure.
• Da ihnen selbst, insbesondere den p-Hydroxyzimtsäureestern, eine W-Absorption zukommt, können sie aber auch allein ohne den Zusatz weiterer UV-Filtersubstanzen in Sonnenschutzmitteln Verwendung finden, besonders als Gemisch von o- und p-Hydroxyzimtsäureestern.
• Bei dem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen können die erfindungsgemäßen Hydroxyzimtsäureester in flüssige, pastöse oder feste kosmetische Zubereitungen eingearbeitet werden, wie. z.B. wäßrige Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen., Lösungen in organischen Lösungsmitteln, ölen, Salben, Cremes, Stifte oder Puder. Die Präparationen können den verschiedensten Zwecken dienen, wie allgemeine Hautwasser mit entzündungshemmender Wirkung, Rasierwasser, Wasser, Stifte oder Lotionen gegen Insetenstiche, Rasierpuder, Babypuder, -cremes oder lotionen, insbesondere aber als wäßrige, emulsionsartige, ölige oder pastöse Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel.
• Bei diesem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen werden die erfindungsgemäßen Hydroxyzimtsäureester in Mengen von 0,001 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewchtsprozent, bezogen auf den gesamten Ansatz des kosmetischen Mittels, verwendet. Werden die erfindungsgemäßen Hydroxyzimtsäureester in Sonnenschutzmitteln in Kombination mit UV-Filtersubstanzen eingesetzt, so beträgt die Menge der UV-Filtersubstanzen 1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 6 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Sonnenschutzmittel.
• Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
• Beispiele Zunächst werden die in den nachfolgenden Beispielen zu verwendenden Hydroxyzimtsäureester aufgeführt.
• A) 2-Hydroxyzimtsäureäthylester Die Herstellung erfolgte gemäß den Angaben von H. Freies, W. Klostermann in Liebigs Ann. Chem. 362, 11 (1908) durch Reaktion von Natriumalkoholat mit Cumarin. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 84 - 860C.
• B) 2-Hydroxyzimtsäurepropylester Die Herstellung erfolgte analog A), wie dies von K. v.
• Auwas in Liebigs Ann. Chem. 413, 266 (1917) beschrieben wird. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 68 - 700C.
• C) 2-Hydroxyzimtsäurebutylester Die Verbindung wurde in analoger Weise hergestellt, wie dies näher von K.S. Kirkham und L.D. Hunter in Ann.
• Appl. Biol. 55, 359 (1965) (C.A. 63, 13129 (1965)) beschrieben wird. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 90 - 920C.
• D) 2-Hydroxyzimtsäure-tert.butylester Die Herstellung dieser Verbindung wird gleichfalls von K.S. Kirkham und L.D. Hunter in Ann. Appl. Biol. beschrieben.
• Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 94 - 960C.
• E) 4-Hydroxyzimtsäureäthylester Die Herstellung der Verbindung erfolgte'entsprechend den Angaben von H. Freudenberg und G. Gerke in Ber. dtsch. chem.
• Ges. 84, 443 (1951) durch Kondensation von 4-Hydroxybenzaldehyd mit Malonsäuremonoäthylester. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 81 - 830C.
• F) 3-Hydroxyzimtsäureäthylester Die Verbindung wurde analog E) durch Kondensation von 3-Hydroxybenzaldehyd mit Malonsäuremonoäthylester erhalten, wie dies von H. Ley in Z. phys. Chem. 94, 439 (1920) beschrieben wird. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 68 - 690C.
• Die nachfolgenden Ausführungen sollen die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen sowie ihre Eignung für kosmetische Präparatonen, insbesondere Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittcl, aufzeigen.
• Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurden die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxyzimtsäureester auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften geprüft. Zuvor wurde eine orientierende Untersuchung ihrer Toxizität durchgeführt, um für die weiteren Untersuchungen die Test-Dosierungen festlegen zu können.
• Als Prüfung zur Beurteilung der Verbindungen bezüglich ihrer Eignung ziir Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen Entzündungen wurde der Rattenpfötchen-Test verwendet, wie er von F. Kemper in der Zeitschrift "Arzneimittelforschung" 10 (1960), S. 777 beschrieben ist. Zur Erzeugung des ödems wurde den Versuchstieren 0,1 ml 6 %ige Dextranlösung in die rechte Hinterpfote ca. 5 mm tief zwischen der zweiten und dritten Zehe injiaiert. Während den Kontrolltieren nur die Dextranlösung verabfolgt wurde, erhielten die Versuchstiere 30 Minuten vor deren Injektion die verschiedenen Prüfsubstanzen in der in der Tabelle angegebenen Menge injiziert bzw. per os verabreicht. Das Volumen der Pfoten wurde mit dem von F. Kemper und G. Amelin in der "Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin" 131 (1959), Seite 407 näher beschriebenen elektrischen Volumen-Meßgerät bestimmt. Die Messungen erfolgten 30 Minuten nach der Injektion der Dextranlösung. Zum Vergleich wurde stets die linke unbehandelte Pfote zu den genannten Zeiten mitgemessen. Aus den Werten für die Schwellung bei Tieren, die mit der Prüfsubstanz behandelt worden waren und unbehandelten Tieren 30 Minuten nach der Dextraninjektion errechnete sich der Grad der Hemmung des Ödems in Prozent derjenigen Schwellung, die bei Tieren auftrat, die keine Prüfsubstanz erhalten hatten.
• Als weiterer Rattenpfötchen-Test wurde die von C.H. Winter im J. of pharmac. and experiment. Therap. Bd. 141 (1963), Seite 369 beschriebene sogenannte Amputations-Methodik verwendet. Bei diesem Verfahren werden die Versunhstiere 3 Stunden nach der Injektion des entzündungsauslösenden Stoffes getötet, und die Pfotengewichte werden festgestellt.
• In diesen Untersuchungen wird als entzündungsauslösendes Produkt Carrageenin eingesetzt. Die Hemmung der Entwicklung des ödems der Rattenpfoten durch die Prüfsubstanz, die 1 Stunde vor Auslösung der Entzündung oral verabreicht wird, dient als Gradmesser der Wirkung und wird in Prozenten ausgedrückt.
• Auf Grund allgemeiner Erfahrungen können die Ergebnisse der Rattenpfötchenteste als Grundlage für die Beurteilung einer Verbindung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel dienen.
• Ferner wurde ein UV-Test an haarlosen Mäusen durchgeführt, der gleichfalls eine Aussage über die Brauchbarkeit der Substanzen als Sonnenbrandbekämpfungsmittel gestattet. Die haarlosen Mäuse wurden am Rücken mit einer W-Lampe aus 60 cm Entfernung 30 Minuten lang bestrahlt, wodurch eine Hautentzündung ausgelöst wurde. Bei den Versuchstieren erfolgte die Verarbreichung der Prüfsubstanzen durch intraperitoneale Injektion bzw. per os im Anschluß an die Bestrahlung, während die Kontrolltiere keine Nachbehandlung erhielten. Die Dosierung der Prüfsubstanzen war die gleiche wie im Rattenpfötchen-Test. Der Grad der ödembildung wurde durch Messung der Hautfaltendicke nach 30 Stunden bestimmt.
• Aus dem Vergleich der Veränderung der Hautfaltendicke durch die Bestrahlung bei behandelten Versuchstieren mit der Veränderung der Hautfaltendicke bei Tieren, die zwar bestrahlt, aber nicht behandelt wurden, wurde der Grad der prozentualen Hemmung des Erythems bestimmt, der in der nachfolgenden Tabelle angegeben ist.
• Als weitere Prüfung wurde der UV-Erythemtest an Meerscheinchen vorgenommen. Zu diesem Zweck wird der Rücken der Versuchstiere durch Scheren und Behandeln mit einer Enthaarungscreme von Haaren befreit. Die Versuchstiere werden dann 8 Minuten bestrahlt und im Anschluß an die Bestrahlung auf den markierten Test feldern mit den Testlösungen oder Salben behandelt. Nach 30 Minuten erfolgt der zweite Auftrag, die dritte und die folgenden Behandlungen folgen nach jeweils 60 Minuten. Nach 6 Stunden ab Bestrahlung werden die Tiere abgewaschen, getrocknet und visuell bewertet. Die Auswertung wird am nächsten Morgen wiederholt und aus beiden Auswertungen der Mittelwert für jede Substanz berechnet. Dabei werden als bestrahlte und unbehandelte Kontrollpunkte die beiden Bestrahlungsflecken direkt hinter den Ohren gewählt. Deren Rötungsintensität wird gleich 0 gesetzt. Verschwinden der Rötung bei den behandelten Stellen wird mit Pluspunkten bis + 4 (kein Fleck mehr erkennbar) und Verstärkung der Rötung mit Minuspunkten bis - 4 (Blasenbildung) bewertet. Die Summe der Bewertungen aus beiden Auswertungen, ins Verhältnis gesetzt zur Tierzahl mal 8 als Höchsterreichbarem (= 100 X), ergibt den prozentualen Hemmwert der Substanz. Die auf diese Weise ermittelten Hemmwerte sind in nachfolgender Tabelle unter der Rubrik "UV-Erythem Meerschweinchen" aufgerührt.
• Bei den - wie vorbeschrieben - durchgeführten Untersuchungen wurden für die einzelnen Substanzen die in nachstehender Tabelle 1 aufgeführten Werte ermittelt.
• T a b e l l e 1 Enzündungshemmende Eigenschaften, orientierende Toxizität und UV-Absorption

  Prüf- orientie- Rattenpfotenteste UV-ödem UV-Erythem UV-Absorption

  sub- rende Carrageeninödem Dextranödem haarlose Meerschwein- # max. (nm)

  stanz Toxizität Dosis Hemmung Dosis Hemmung Maus 5 % chen 5%ige (log #)

  LD50 (p.o.) (%) (p.o.) (%) in Vase- Tinktur -

  (g/kg) (mg/kg) (mg/kg) line - Hemmung

  Hemmung (%)

  n. 30h(%)

  A >1,0 500 10 500 13 38 62 276 (4,25)

  329 (4,01)

  B >1,0 500 25 - - 29 30

  C 1,75 500 11 500 11 43 37

  D >1,0 500 30 500 19 38 41

  E >1,0 250 10 250 8 51 50 314 (4,33)

  F >1,0 250 32 250 13 44 36 279 (4.27)

  315 (3,70)

  Nachfolgend werden noch einige Beispiele für die erfindungsgemäßen Substanzen enthaltende kosmetische Zubereitungen aufgeführt.
• 1. Zur Herstellung eines Sonnenschutzöls werden 20 g 2-Hydroxyzimtsäureäthylester 30 g Menthylsalicylat unter Erwärmen feinst in 100 g Paraffinöl suspendiert, und danach wird bei ca. 25 0C mit den folgenden weiteren Bestandteilen 300 g lecithinhaltiges Pflanzenöl 400 g Olivenöl 100 g Isopropylmyristinat 100 g Purcellinöl innigst vermischt.
• 2. Zur Herstellung eines Sonnenbrandpuders werden 40 g 2-Hydroxyzimtsäure-tert butylester in einem Pulververmischgerät intensiv mit 400 g Reisstärke 400 g kolloidem Ton 100 g Lycopodium 100 g Talkum in homogene Verteilung gebracht.
• 3. Zur Herstellung eines entzündungshemmenden Rasierwassers werden 30 g 2-Hydroxyzimtsäurepropylester zusammen mit einer Lösung von 5 g Zitronensäure 30 g Glycerin in 100 g ammameliswaser mit einer parfümierten, 80 %igen alkoholischen Zubereitung zu insgesamt 1000 g vereinigt.
• 4. Zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme werden 40 g Glycerinmonostearat 160 g Bienenwachs 420 g Mineralöl 50 g Ceresin 50 g einer Absorptionsbase auf Basis von Cholesterin, Bienenwachs, Stearylalkohol und Vaseline 40 g 4-Hydroxyzimtsäureäthylester 30 g Benzylsalicylat bei 650C zusammengeschmolzen. In diese warme Mischung wird ein auf die gleiche Temperatur erwärmtes Gemisch von 247 g Wasser 13 g Borax 2 g p-Oxybenzoesäuremethylester unter starkem Rühren eingearbeitet, und die erhaltene Creme wird bis zum Erreichen der Raumtemperatur weiter gerührt.
• 5. Zur Herstellung einer Sonnenschutzemulsion wird in ein auf ca. 800C erwärmtes Gemisch von 20 g Glycerinmonostearat 70 g Stearinsäure 30 g ölsäure 20 g Cetylalkohol 40 g 3-Hydroxyzimtsäureäthylester 40 g p-Methoxy-zimtsäure-2-äthylhexylester unter heftigem Rühren eine Mischung von 800 g Wasser, 10 g Glycerin und 9 g Triäthanolamin gegeben. Anschließend wird die erhaltene Lction kalt gerührt.
• Vorstehende Emulsion läßt sich auch unter Mitverwendung eines Treibgases im Verhältnis 80 Teile Lotion g 20 Teilen Treibgas in Aerosolform verpacken.
• An Stelle der in den vorgenannten Rezepturen eingesetzten Hydroxyzimtsäureester können mit gleich gutem Erfolg auch die anderen vorstehend aufgeführten Hydroxyzimtsäureester verwendet werden.

Claims (8)

1. "Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen" Patentansprüche: O Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern der allgemeinen Formel in der R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R2 für einen Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl- oder Cyclohexylrest stehen, als Entzündungshemmer in kosmetischen Präparationen.
2. 2. Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern mit in o-Stellung stehender Hydroxygruppe nach Anspruch 1. -
3. 3. Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern mit in p-Stellung stehender Hydroxygruppe nach Anspruch 1.
4. 4. Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern nach Anspruch 1 - 3 mit in m-Stellung stehender Hydroxygruppe nach Anspruch 1.
5. 5. Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern nach Anspruch 1 - 4 als Entzündungshemmer in Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmitteln.
6. 6. Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern nach Anspruch 1 - 5 in einer Menge von 0,001 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Präparation.
7. 7. Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern nach Anspruch 1 - 6 als Entzündungshemmer in Sonnenschutzmitteln in Kombination mit üblichen UV-Filtersubstanzen.
8. 8. Verwendung von Hydroxyzimtsäureestern nach Anspruch 7 wobei die Menge an UV-Filtersubstanz 1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 6 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Sonnenschutzmittel, beträgt.