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DE2718871A1 - Salidiuretisch wirksame 5-sulfamoyl- orthanilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Salidiuretisch wirksame 5-sulfamoyl- orthanilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2718871A1
DE2718871A1 DE19772718871 DE2718871A DE2718871A1 DE 2718871 A1 DE2718871 A1 DE 2718871A1 DE 19772718871 DE19772718871 DE 19772718871 DE 2718871 A DE2718871 A DE 2718871A DE 2718871 A1 DE2718871 A1 DE 2718871A1
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general formula
compounds
radical
acid
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Karl Dipl Chem Dr Sturm
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

HOE 77/F 086
Gegenstand der Erfindung sind diuretisch und saluretisch wirksame 5-Sulfamoyl-orthanilsäuren und deren Salze der allgemeinen Formel I
NH-(CH2)n-Ar
worin R ein Chlor- oder Bromatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste oder die Trifluormethylgruppe substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest, Ar einen Furyl- oder Thienylrest oder den Phenylrest, η die Zählen 1 oder 2 und Z ein Wasserstoffatom, ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, vorzugsweise ein Alkalimetallion bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
H2N-(CH2Jn-Ar II
worin η und Ar die obengenannte Bedeutung haben, entweder
a) mit einem Benzolsulfosäurephenylester der allgemeinen Formel III
H2NO2S
III
worin R die obige Bedeutung hat, X ein Halogenatom, jedoch, falls R für Cl oder Br steht, ein Fluoratom bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest bedeutet und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, um-
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setzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
NH-(CH2)nAr
IV
anschließend alkalisch verseift, oder b) mit Benzolsulfosäuren der allgemeinen Formel V
-Hai
worin Hai ein Halogenatom, Z ein Wasserstoff-, Metall-, Ammonium- oder tertiäres Ammoniumion bedeuten, R die obige Bedeutung hat und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt gegebenenfalls, die Sulfonamid-Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet
und gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in die freien Säuren oder andere physiologisch verträgliche Salze überführt.
Bei der Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß Variante a) wird in erster Stufe ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem Sulfosäureester der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt.
H0N-(CH0) -Ar
H2NO2S' ^ SO2-O-Ph H2NO2S
III II IV
/6
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— ο — "
Als phenolische Komponente der Sulfosäureestergruppierung in III kommen neben Phenol vorzugsweise substituierte Phenole wie beispielsweise o-, m- und p-Kresol, 4-Chlorphenol, 4-Nitrophenol, 4-Oxyanisol, 4-Oxyphenetol, 3,5-Dimethylphenol, 3,4-Dimethylphenol und 3,5-Dichlorphenol in Frage, wobei zu berücksichtigen ist, daß die Verseifungsgeschwindigkeit der Sulfoestergruppe durch elektronenanziehende Substituenten (NO2) im Phenolteil gesteigert, durch Elektronendonatoren (OCH..) und Orthosubstituenten im Phenolteil vermindert wird. Ganz besonders geeignet sind beispielsweise der unsubstituierte Phenylester und die in der Regel noch besser kristallisierenden Kresylester. Anstelle der vorgenannten substituierten Phenole können auch höhermolekulare aromatische Oxyverbindungen, wie beispielsweise 1- oder 2-Naphtol, 2-üxycarbazol, 4-Oxydiphenyl oder 6-Oxychinolin verwendet werden.
Das austauschbare Halogenatom X ist vorzugsweise F oder Cl. Die Fluorverbindungen bringen bei der Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel II fast quantitative Ausbeuten, erfordern jedoch einen relativ hohen Syntheseaufwand. Technisch vorteilhafter ist es daher, die Chlorverbindungen als Ausgangsmaterial zu verwenden.
Vor der Kondensation mit der Base kann die SuIfonamidgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel III durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest substituiert sein. In erster Lnie eignen sich dafür die Kondensation mit Formamidacetalen zu Aminomethylidensulfonamiden
R-SO2NH2 + R2^-N-CH^o-Alkyl * R-SO2N=CH-NC^ + 2Alkyl-0H
und die Umsetzung mit Carbonsäurechloriden oder Carbonsäureanhydriden zu den entsprechenden Monoacyl-sulfonamiden. Bevorzugt ist die Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal in Dimethylformamid bei 40 - 800C zu III a und die Umsetzung mit Acetanhydrid in Pyridin zu III b.
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Y = SO2N=CH-N(CH3)
Y = SO2NH-CO CH3
III a III b
Die obengenannten Derivate werden bei der nachfolgenden alkalischen Verseifung glatt unter Rückbildung des unsubstituierten Sulfonamide gespalten.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, worin R jedoch nicht die Methylgruppe bedeutet, können beispielsweise gemäß dem nachstehenden Schema dargestellt werden (vergleiche Beispiel 1):
ClO
1. Phenol
SO2Cl 2· NH3
xrr
III (R = X) C /Vs SO- -OPh
Phenol oder Thiophenol
III
SO0-O-Ph
Die Verbindungen III mit R = CH3 synthetisiert man vorteilhaft gemß dem nachstehenden Schmea (vergleiche Beispiel 5):
1. Meerwein-Reaktion
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■*■
Als basische Reaktionskomponente der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise Furfurylamin, 2-Thenylamin, 3-Thenylamin, 2-Furyläthylamin, 2-Thienyläthylamin und Benzylamin in Frage. Man verwendet bei der Umsetzung mindestens 1 Moläquvalent der Base und gegebenenfalls einen Säurebindner wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilan, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Umsetzung verläuft auch bei einem größeren Überschuß der Base\ ohne Nebenreaktionen. Vorteilhaft verwendet man entweder 2 bis 3 Moläquivalente und setzt ein mit Wasser mischbares indifferentes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylenglykoldimethylather/ Dioxan, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Tetramethylharnstoff zu, oder man verwendet mehr als 3 Moläquivalente von II und arbeitet ohne Zusatz eines Verdünnungsmittels.
Die Reaktionstemperaturen liegen bei X = F zwischen 0 und 1200C,. bei X = Cl zwischen 40 und 1200C.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung in verdünnte wäßrige Säuren,vorzugsweise Essigsäure eingetragen, wobei sich in vielen Fällen das Endprodukt bereits kristallin abscheidet und durch Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Gemischen dieser Alkohole mit Wasser gereinigt werden kann. Amorphe Rohprodukte nimmt man vorteilhaft in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, vorteilhaft Essigester auf, engt die getrocknete Lösung ein und fällt das Endprodukt durch portionsweise Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie beispielsweise Diisopropyläther, Diäthyläther oder Petroläther kristallin aus, oder man dampft vollständig ein und kristallisiert aus einem anderen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Xylol, Nitromethan, Cyclohexan oder Acetonitril um. Produkte die nach diesen Methoden nicht zur Kristallisation zu bringen sind, werden vorteilhaft an einer mit Toluol eingesetzten Säule von Silicagel chromatographiert, wobei zunächst mit reinem Toluol, dann unter Zugabe von Essigester (kontinuierlich ansteigend bis maximal 10 %) eluiert wird.
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Die nachfolgende alkalische Verseifung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I wird mit anorganischen Basen; vorteilhaft mit überschüssiger, wäßriger 1- bis 5n Natron- und Kalilauge, ausgeführt. Die Verseifungsgeschwindigkeit wird sowohl durch den Rest Ph als auch den Rest R beeinflußt, so daß die Reaktionszeiten zwischen 1 und 10 Stunden schwanken können. Bei höhermolekularen Resten R und Ph kann es vorteilhaft sein der Mischung Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan zuzusetzen, um in der Wärme eine homogene Lösung zu erhalten.
Nach beendeter Verseifung stellt man die Reaktionslösung auf pH 5 - 7 ein und entfernt das gebildete Phenol durch Ausschütteln mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Diisopropyläther, Diäthyläther oder Toluol. Nachfolgend engt man die wäßrige Phase bis zur beginnenden Kristallisation ein.
Insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I kristallisieren in der Regel sehr leicht. Gegebenenfalls können geringe Verunreinigungen durch NaCl oder KCl durch Umkristallisieren aus wenig
Wasser oder auch aus Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Mischungen dieser Alkohole entfernt werden.
Gemäß der Verfahrensvariante b) wird eine Sulfosäure der allgemeinen Formel V oder ein entsprechendes Salz dieser Sulfosäure mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines Säurebindners, umgesetzt, wobei direkt die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Auch bei der Verfahrensvariante b) ist es prinzipiell möglich, die Sulfonamidgruppe wie oben bei a) beschrieben durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest zu schützen und diesen nach der Aminkondensation durch Erwärmen in wäßrig alkalischer Lösung wieder abzuspalten.
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Analog der Verfahrensweise a) kann die Umsetzung mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen für X =F zwischen 20 und 1300C,für X = Cl und Br zwischen 50 und 1600C. Die Isolierung der Endprodukte erfolgt in üblicherweise durch Verdünnen mit Wasser, Neutralisation und ggf. Einengen des Reaktionsgemisches, wobei die Verbindungen der Formel I als Sulfonsäuresalze der eingesetzten Amine II auskristallisieren.
Die Darstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V mit R =Cl oder Br kann beispielsweise gemäß oder analog dem nachstehenden Schema erfolgen (vergleiche Beispiel 8):
1.Meerwein Reaktion 2. NH1
3. DMF-acetal
1.Meerwein-Reaktion
NO2S
1.HNO3
2.Ni/H2
3.NaOH
V (R = Cl, Br)
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V, worin R einen (subst.) Phenoxyrest oder CH3 bedeutet, können in einfacher Weise durch alkalische Verseifung der oben beschriebenen Sulfosäureester der allgemeinen Formel II erhalten werden.
Will man die Verfahrensprodukte beispielsweise in Form der Magnesium-, Calcium-, Ammonium- oder Aminsalze isolieren, ist es vorteilhaft, die bei der Verseifung anfallenden Natrium- bzw. Kaliumsalze nicht zu isolieren, sondern die neutrale wäßrige, von Phenol befreite Verseifungslösung mit einem größeren molaren Überschuß Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Ammonchlorid oder einem Hydrochlorid des betreffenden Amins (anstelle des Hydrochlorids kann man selbstverständlich auch jedes andere leicht wasserlösliche Säuresalz verwenden) zu versetzen. In der Regel sind die gewünschten Salze schwerer wasserlöslich als die
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Natrium- bzw. Kaliumsalze und kristallisieren in reiner Form aus. Sind die zur Fällung verwendeten Aminsalze so schwer wasserlöslich, daß sie auch beim Erwärmen nicht in Lösung gebracht werden können, ist es zweckmäßig in der Wärme ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Alkohole, Tetrahydrofuran oder Dioxan zuzugeben, bis eine klare Lösung erhalten wird und.die Mischung dann möglichst langsam abzukühlen.
In Form der freien Sulfosäuren sind die Verfahrensprodukte extrem leicht wasserlöslich und wegen ihrer stark sauren Reaktion auch instabil, insbesondere dann, wenn der basische Rest einen Furfurylaminorest bedeutet. Wenn sie in Sonderfällen benötigt werden, wird man vorteilhaft eine wäßrige Lösung eines beliebigen Salzes über einen stark sauren Austauscher schicken.
Für therapeutische Zwecke werden vorzugsweise die leicht und mit neutraler Reaktion in Wasser löslichen, sehr stabilen Alkalisalze, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz verwendet. Für spezielle Zwecke kommen unter Umständen auch das Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz in Frage.
Als Salze mit besonders guter Wasserlöslichkeit sei en beispielsweise das Diäthanoiammonium-, Ν,Ν,Ν-Tris-hydroxymethylammonium- und Glucos^ammoniumsalz genannt. Viel häufiger ist es erwünscht, durch Salzbildung mit speziellen Basen die Wasserlöslichkeit zu verringern, um gegebenenfalls eine protrahierte Wirkung bei oraler Applikation zu erzielen. Geeignete Aminkomponenten für solche Salze sind beispielsweise Dicyclohexylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, 2-Aminothiazol, 2-Aminothiazolin, Xantinol und Tetramisol.
Große pharmakologische Bedeutung haben auch die Salze der Verfahrensprodukte mit basischen kaliumretinierenden Verbindungen wie beispielsweise Amiloirid oder Triamteren oder auch mit basischen Antihypertensiva wie beispielsweise Clonidin, Dihydrala- zin, Guanethidin oder ß-Blockern wie Propranolol und Pindolol.
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Wie Versuche an Ratten und Hunden ergeben haben, sind die neuen Verfahrensprodukte ausgezeichnete Salidiuretika mit sehr raschem Wirkungseintritt und einer Wirkungsdauer von 4 bis 1o Stunden. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen ist das günstige Natrium-Kaliumverhältnis.
Für die therapeutische Verwendung sehr vorteilhaft ist ferner
die hohe Wasserlöslichkeit der Verfahrensprodukte und der neutrale pH der wäßrigen Lösungen. Insbesondere für die intravenöse
Applikation sind sie daher ideal geeignet. Auch nach oraler
Applikation sind die Verfahrensprodukte zuverlässig wirksam,
wobei die Wirkung 1-2 Stunden nach Applikation einsetzt.
In der Humantherapie kommen für die intravenöse Applikation
vorzugsweise wäßrige Injektionslösungen mit einem Gesamtgehalt von 0,1 bis 50 mg der Alkalisalze und für die orale Applikation Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 1 bis 200 mg Wirkstoff und den üblichen Füll- und Trägerstoffen in Frage.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. Außer den in den Beispielen beschriebenen Endprodukte lassen sich folgende erfindungsgernaße Verbindungen herstellen:
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ORIGINAL INSPECTED
SO3Z
R η 2 Ar Z
1. Phenoxy 1 1 2-Furyl K
2. Phenoxy 1 2-Fury1 Na
3. Phenoxy 2 Phenyl K
4. Phenoxy 1 3-Thienyl Na
5. Phenoxy 1 2-Thienyl Na
6. Phenylthio 2 2-Furyl K
7. Phenylthio 2 Phenyl Na
8. Phenylthio 2 2-Thienyl K
9. Phenylthio 1 2-Jf1UPyI Na
10. p-Tolyloxy 1 2-Fury1 Na
11. 4-Chlorphenyloxy 1 2-Furyl * Na
12. 4—Chlorphenyloxy 1 2-Thienyl K
13. 3-Chlorphenyloxy 1 2-Furyl Na
14. 3-Chlorphenyloxy 1 2-Thienyl Na
15. 2-Chlorphenyloxy 1 2-Furyl Na
16. 3-Tolyloxy 1
5/OO80		 2-Futyl Na
17. 3-Tolyloxy 2-Thienyl Na
18. 2-Tolyloxy
80984.		 2-Furyl K
/14
R η Ar Z
19. 3-Kethoxyphenoxy 1 2-Thienyl Na
20. 2-üethoxyphenoxy 1 2-Fury1 Na
21. 4—Fluorphenoxy 1 2-Furyl Na
22. 4—Fluorphenoxy 1 2-Thienyl K
23. 4—Trifluorniethylphenoxy 1 2-Furyl Na
24. 3,^-"ethylendioxyphenoxy 1 2-Furyl Na
25. 3,4- rfethylendioxyphenoxy 1 2-Thienyl Ka
26. 4-Athoxyphenoxy 1 2-Furyl Na
27. 4-Bronphenoxy 1 2-Furyl K
28. 4-Chlorphenylthio 1 2-ii'uryl Na
29. 4-Chlorphenylthio 1 2-Thienyl Na
30. 3-Chlorphenylthio 1 2-Furyl Na
31. 2-Chlorphenylthio 1 2-Furyl Na
32. 4-Tolylthio 1 2-Furyl K
33. 3-Tolylthio 1 2-Furyl Na
3^. 2-Tolylthio 1 2-Furyl Na
35. 4~He t hoxyphe ny11hi ο 1 2-Furyl Ha
36. 4-Bromphenoxy 1 2-Furyl K
37. ß-Methoxyphenoxy 1 2- Furyl Na
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiele Beispiel 1 N-(2-Fury!methyl)-^-phenoxy-S-sulfamoyl-orthanilsäure-natrium
a) 45,4 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol) und 150 ml frisch destilliertes Furfurylamin werden eine Stunde bei 800C gerührt und nachfolgend das überschüssige Amin i.Vak. abgezogen. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen 1,0 1 10-proz. Essigsäure und 0,3 1 Essigester, trennt die organische Phase ab und wäscht sie noch je zweimal mit 0,3 1 5-proz. Essigsäure und 0,3 1 Wasser. Die getrocknete Essigesterlösung wird eingedampft und aus dem Rückstand der N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylorthanilsäure-p-kresylester durch 2-maliges Umkristallisieren aus Äthanol isoliert.
10,5 g farblose Kristalle (20 % d.Th.), Schmp. 175-176°C.
b) 5,2 g des N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-orthanilsäurep-kresylesters (10 mMol) werden mit 50 ml 2 η NaOH 2 Stui. ien rückfließend erhitzt. Nachfolgend stellt man die klare Reaktionslösung bei Raumtemperatur mit 5 η HCl auf pH 5 ein und entfernt das p-Kresol durch Ausschütteln mit 50 ml Diisopropyläther. Nach dem Einengen der wäßrigen Lösung auf 30 ml und Neutralisieren mit 2 η HCl kristallisiert das Endprodukt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird bei 600C getrocknet. 3,4 g farblose Kristalle (75 % d.Th.), Zers.-P. 232°C.
Ausgangsmaterial;
In die Lösung von 344 g 1,3-Dichlorbenzol-4,6-disulfosäuredichlorid (1,0 Mol) und 108 g p-Kresol in 4,0 1 Tetrahydrofuran werden bei 5-100C unter Rühren 101 g Triäthylamin, gelöst in 1,0 1 Tetrahydrofuran, innerhalb einer Stunde zugetropft. Nachfolgend leitet man in die Reaktionsmischung bei 5-100C Ammoniakgas im Überschuß ein. Man gibt dann soviel Wasser zu, daß Ammonchlorid und Triäthylaminhydrochlorid in Lösung gehen, neutralisiert mit HCl, engt im Vak. auf ein
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Drittel ein und versetzt das Konzentrat mit 3 1 Wasser. Das amorph ausgefällte Rohprodukt wird dekantierend abgetrennt und unter Erwärmen in 1 1 Äthanol gelöst. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man den kristallin abgeschiedenen 1,3-Dichlorbenzol-4,6-disulfosäure-bis-p-kresylester (ca. 75 g, Nebenprodukt!) ab, versetzt das Filtrat portionsweise mit 0,5 1 Wasser und läßt einen Tag bei Raumtemperatur kristallisieren. Nach dem Absaugen wird auf dem Dampfbad getrocknet.
245 g 2,4-DiChIOr-S-SuIfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (62 % d.Th.), Schmp. 155-157°C (II, R = X)
39,7 g dieses Esters (0,1 Mol) werden mit 11,3 g Phenol und 6,9 gepulverter Pottasche in 125 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 1100C gerührt. Nachfolgend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand zweimal mit warmem Wasser extrahiert. Der ungelöste, kristalline Anteil wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 19,3 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-o-kresylester (43 % d.Th.), Schmp. 157-159°C (II, R = Phenoxy)
Weitere 8 g der Verbindung werden erhalten, indem man die Mutterlauge eindampft und den Rückstand an einer mit Toluol eingeschlämmtem Silicagelsäule (300 g) mit Toluol/Essigester (0 bis 10 % Essigester) chromatographiert.
In analoger Weise können die anderen Ausgangsstoffe der Formel ΠΙ erhalten werden.
Beispiel 2 N- (2-Furylmethyl)-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-orthanilsäurenatrium
a) 46,8 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-benzolsulfosäure^ p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 100 ml Furfurylamin eine Stunde unter Rühren auf 80-850C erwärmt und die Reaktionslösung dann analog Beispiel 1 a aufgearbeitet. Das amorphe Rohprodukt gibt man, in 100 ml Toluol gelöst, auf eine mit Toluol eingeschlämmte Säule von 500 g Kieselgel und eluiert
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zunächst mit Toluol, später unter Zusatz von Essigester (kontinuierlich bis maximal 8 % ansteigend). Die dem Hauptprodukt entsprechenden Fraktionen werden eingedampft, der kristalline Rückstand mit Diisopropyläther verrieben und abgesaugt. Getrocknet wird bei 800C C/0,1 Torr. 33 g N-(2-Fury!methyl)-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-orthanilsäure-p-kresylester (62 % d.Th.), Schmp. 136-138°C
b) 5,3 g des Estersaus a) (19 mMol) werden mit 50 ml 1 η NaOH 30 Min. unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Man isoliert das Verseifungsprodukt analog Beispiel 1 b, kristallisiert es aus 5-proz. wäßriger NaCl-Lösung um und trocknet bei 60°C/0,1 Torr
3,2 g farblose Kristalle (70 % d.Ta.), ab 236°C Zers.
Ausgangsmaterial;
Die Mischung von 39,7 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzolsulfosäurep-kresylester (0,1 Mol), 120 ml Dimethylformamid, 6,9 g gepulverter Pottasche und 10,8 g p-Kresol wird eine Stunde bei 115°C gerührt. Nachfolgend wird das Dimethylformamid i.Vak. abgezogen, der Eindampfrückstand mit 1 1 Wasser behandelt, die amorphe Fällung abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. 19,2 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-benzolsulfosäure-pkresylester (41 % d.Th.), Schmp. 223-225°C
Beispiel 3 N-(2-Fury!methyl)-4-phenylthio-5-sulfamoylorthanilsäure-natrium
a) 47,0 g 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamoylorthanilsäure-p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 120 ml Furfurylamin 2 Stunden bei 85 bis 900C gerührt und die Reaktionslösung dann in 1,2 1 10-proz. Essigsäure eingerührt. Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. 41 g N-(2-Furylmethyl)^-phenylthio-S-sulfamoylorthanilsäurep-kresylester (89 % d.Th.), Schmp. 151-153°C
809845/0080
" 18 ~ 27Ί8871
b) 5,3 g des Esters aus a) (10 mMol) werden mit 50 ml 1 η NaOH 2 Stunden rückfließend erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur stellt man die klare Reaktionslösung mit 0,5 η HCl auf pH 2 ein und entfernt das p-Kresol durch Ausschütteln mit 30 ml Diisopropyläther. Aus der abgetrennten wäßrigen Phase kristallisiert nach dem Neutralisieren mit 2 η NaOH das Endprodukt beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur. Getrocknet wird auf dem Dampfbad.
4,1 g farblose Kristalle (89 % d.Th.), Zers. ab 236°C.
Ausgangsmaterial:
39,7 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol), 120 ml Dimethylformamid, 6,9 g gepulverte Pottasche und 11,2 g Thiophenol werden eine Stunde bei 1000C gerührt, die Mischung dann in 1,5 1 Wasser eingerührt, das ausgefallene Harz abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. 20,5 g 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamoylorthanilsaure-p-kresylester (44 % d.Th.), Schmp. 199-2010C.
Beispiel 4
5-Sulfanoyl-N-(2-thienylmethyl)-4-(4-tolyloxy)-orthanilsäurenatrium
a) 46,8 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-benzolsulfosäure-pkres^,ylester (0,1 Mol) werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 55 g Thenylamin die Mischung eine Stunde bei 900C gerührt. Nachfolgend wird die Reaktionslösung in 1 1 10-proz. Essigsäure eingerührt, die kristalline Fällung abgesaugt und nutschfeucht aus Methanol umkristallisiert. 23,5 g 5-Sulfamoyl-N-(2-thienylmethyl)-4-(4-tolyloxy)-orthanilsäure-p-kresylester (43 % d.Th.), Schmp. 180-1810C.
b) 5,4 g des Esters aus a) (10 mMol) werden analog Beispiel 1 b) verseift und das Natriumsalz durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.
3,8 farblose Prismen (80 % d.Th.), Schmp. 2300C unter Zers.
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Beispiel 5 N-(2-Fury!methyl)-4-methyl-5-sulfamoyl-orthanilsaure-natrium
a) 37,6 g 2-Chlor-4-methyl-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-pkresylester (0,1 Mol) werden mit 100 ml Furfurylamin 2 Stunden bei 900C unter Stickstoff gerührt und die Reaktionslösung dann analog Beispiel 1 a) aufgebarbeitet. Das amorphe Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert.
32 g N-(2-Fury!methyl)-4-methyl-5-sulfamoyl-orthanilsäure-pkresylester (73 % d.Th.) Schmp. 143-144°C.
b) 4,4 g des Esters aus a) (10 mMol) v/erden analog Beispiel 1 b) mit NaOH verseift und das aus der wäßrigen Lösung auskristallisierte Natriumsalz durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
2,8 g farblose Kristalle (75 % d.Th.), Zers.-P. 235°C
Ausgangsmaterial:
30,4 g 2-Chlor-4-methyl~5-sulfamoylbenzolsulfochlorid (0,1 Mol) und 10,8 g p-Kresol werden in 0,4 1 Aceton gelöst und in die Mischung bei Raumtemperatur unter Rühren 10,1 g Triäthylamin, gelöst in 50 ml Aceton, eingetropft. Nachfolgend wird das Aceton i.Vak. abgezogen, der Rückstand mit Wasser behandelt, die kristalline Fällung abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
31 g 2-Chlor-4-methyl-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester, Schmp. 157-1590C.
Beispiel 6
4-Methyl-5-sulfamoy1-N- (2-thieny!methyl)-orthanilsäure-natrium
a) 37,6 g 2-Chlor-4-methyl-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 75 ml Thenylamin 3 Stunden bei 900C unter Stickstoff gerührt und das Reaktionsgemisch dann in 1 1 10-proz. Essigsäure eingetragen. Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
8 0 9 8 A 5 / 0 0 8 0
36 g 4-MBtHyI-S-SUlTaInOyI-N- (2-thienylmethyl) -orthanilsäurep-kresylester (80 % d.Th.), Schmp. 163-165°C.
b) 4,5 g des Esters aus a) (10 mMol) werden analog Beispiel 1 b) verseift. Nach Einengen der wäßrig-neutralen Lösung kristallisiert das Natriumsalz bei Raumtemperatur.
2,6 g schwach gelbliche Kristalle (69 % d.Th.), Schmp. 235°C unter Zers.
Beispiel 7
4-Phenylthio-N-(2-thienylmethyl)-5-sulfamoyl-orthanilsäurenatrium
a) 47/Og 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfaInoylorthanilsäure-pkresylester (0,1 Mol) werden analog Beispiel 3 a) mit 100 ml 2-Thenylamin umgesetzt und das Kondensationsprodukt durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
32 g 4-Phenylthio-N-(2-thienylmethyl)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-p-kresylester (58 % d.Th.), Schmp. 153°C.
b) Durch Verseifung von 5,5 g des Esters aus a) mit NaOH, analog Beispiel 3 b), erhält man
3,1 g des entsprechenden Natriumsulfonats (64 % d.Th.)/ Eers.-P. 214°C.
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Beispiel 8
4-Chlor-N-(2-fury!methyl)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-natrium
Die Mischung von 16,3 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylbenzolsulfsäure-dihydrat (50 mMol), 50 ml Dioxan und 20 ml Furfurylamin wird eine Stunde bei 850C gerührt und nachfolgend das Dioxan i.Vak. abgezogen. Den Eindampfrückstand löst man in 100 ml 2 η NaOH, entfernt aus der Lösung durch dreimaliges Ausschütteln mit je 100 ml Essigester das Furfurylamin, stellt sie dann mit 5 η HCl neutral und dampft zur Trockne ein. Der bei 1000C getrocknete Eindampfrückstand wirdzweimal mit je 0,2 1 siedendem Äthanol extrahiert. Aus den vereinigten, auf die Hälfte eingeengten A'thanollösungen kristallisiert das Endprodukt über Nacht bei Raumtemperatur.
15,7 g (81 % d.Th.), Zers.-P. 265°C,
Ausgangsmaterial;
Die Lösung von 210 g 2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonamid (1,0 Mol) in 0,6 1 Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise 185 g Phosphoroxychlorid, erwärmt die Mischung dann unter Rühren 2 Stunden auf 90 - 950C und rührt sie nachfolgend in 3 1 Wasser ein. Das kristallin abgeschiedene Kondensationsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
230 g 2-Chlor-4-fluor-N-dimethylaminomethyliden-benzolsulfonamid (87 % d.Th.), Schmp. 127-129°C
In 0,8 1 20-proz. Oleum läßt man bei 20-300C unter Rühren 84 ml rauchende Salpetersäure einlaufen und trägt nachfolgend 265 g des obigen Sulfonamidderivats portionsweise ein. Die Mischung wird 2 Stunden bei 55°C gerührt und dann auf 5 kg Eis getropft. Die kristallin abgeschiedene Nitroverbindung saugt man ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet bei 600C. 290 g 4-Chlor-5-dimethylaminomethylidensulfamoyl-2-fluornitrobenzol (94 % d.Th.), Schmp. 164-1650C.
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155 g der obigen Nitroverbindung (0,5 Mol) werden in 3,0 1 Tetrahydrofuran gelöst und in der Schüttelente in Gegenwart von Palladiummohr hydriert. Nach Aufnahme von 34 1 H2 kommt die Hydrierung zum Stehen. Man trennt vom Katalysator ab, dampft ein und verreibt den Rückstand bei Raumtemperatur mit Äthanol, wobei die Aminoverbindung in farblosen Plättchen kristallisiert. Nach dem Absaugen wird aus Nitromethan umkristallisiert.
125 g 4-Chlor-5-dimethylaminomethylidensulfamoyl-2-fluoranilin (90 % d.Th.), Schmp. 202-2050C.
56 g der Aminoverbindung (0,2 Mol) werden mit einer Mischung von 0,4 2 η NaOH und 0,2 1 Methanol bei 4 0 - 450C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist und diese über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nachfolgend wird mit HCl pH 5 eingestellt, das kristallin abgeschiedene Sulfonamid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. 41 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylanilin (91 % d.Th.), Schmp. 176-179°C.
56 g des Aminosulfonamids (0,25 Mol) werden in einer Mischung von 0,1 1 konz. HCl und 0,1 1 Eisessig in Lösung gebracht und die Mischung mit 0,1 1 Wasser verdünnt. Bei -3 bis 00C tropft man dann unter Rühren die Lösung von 20 g Natriumnitrit in 0,1 Wasser ein, rührt noch 4 Min. bei 00C nach und trägt die Diazolösung dann in eine kurz zuvor bereitete Mischung von 0,6 1 SO--gesättigtem Eisessig und 15 g CuCl Dihydrat in 50 ml Wasser unter Rühren ein. Nach beendeter Stickstoffentwicklung verdünnt man mit dem gleichen Volumen Wasser, saugt die kristalline Fällung ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet an der Luft. 48 g 4-Chlor-2-fluor-5-sul·famoylbenzolsulfochlorid (62 % d.Th.), Schmp. 170-1720C.
31 g des Sulfochlorids (0,1 Mol) werden mit 1 1 Wasser 30 Min. auf dem Dampfbad gerührt und die klare Reaktionslösung nachfolgend im Vakuum eingedampft. Das zunächst amorphe Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur strahlig durch. 30 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-dihydrat, (92 % d.Th.).
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BeisDiel 9
4-Chlor-5-sulfamoyl-N-(2-thieny!methyl)-benzolsulfosäure-2-thienylir.e thy !ammonium
32,6 g 4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-dihydrat (0,1 Mol), 100 ml Dioxan und 45 g 2-Thienylmethylamin werden eine halbe Stunde unter Rühren auf 850C erwärmt und nachfolgend das Dioxan i.Vak. abgezogen. Den Eindampfrückstand nimmt man in 0,4 1 Wasser auf und stellt die filtrierte Lösung mit 5 η HCl auf pH 7,5 ein. Nach dem Anreiben beginnt das Endprodukt zu kristallisieren und wird nach 4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt.
25 g farblose Kristalle (50 % d.Th.), Schmp. 202-2040C
Beispiel 10
4-Chlor-N-/2-(2-furyl)-athylZ-S-sulfamoyl-orthanilsaure-natrium
Analog Beispiel 8, mit 22 ml 2-(2-Furyl)-äthylamin anstelle des Furfurylamins.
9,8 g schwach gelbliche Kristalle (49 % d.Th.), Rf ca. 0,12
Zers.-P. 2800C.
Beispiel 11
N-(2-Fury!methyl)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-natrium
a) 48,4 g 2-Chlor-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol) werden analog Beispiel 2 a mit 100 ml Furfurylamin umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt.
12 g N-(2-Furylmethyl)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (22 % d.Th.), Schmp. 117-1200C
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ORIGINAL INSPECTED
b) 5,4 g des Esters aus a) (10 mMol) werden mit 50 ml 1 η NaOH eine Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Man isoliert das Verseifungsprodukt analog Beispiel 1 b.
4,2 g farblose Kristalle (88 % d.Th.), ab 225°C Zers.
Ausgangsmaterial;
Die Mischung von 39,7 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol), 120 ml Dimethylformamid, 6,9 g gepulverter Pottasche und 12,4 g 4-Oxyanisol wird eine Stunde bei 115°C gerührt. Nachfolgend wird das Dimethylformamid i. Vak. abgezogen, der Eindampfrückstand mit 1 1 Wasser behandelt, abgesaugt und mit Wasser und heißem Äthanol gewaschen. 25,3 g 2-Chlor-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (52 % d.Th.) Schmp. 198-200°C.
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Claims (7)

PATENTANSPRÜCHE:
1. J5-Sulfamoyl-orthanilsäuren und deren Salze der allgemeinen Formel I
so3z
worin R ein Chlor- oder Bromatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste oder die Trifluormethylgruppe substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest, Ar einen Furyl- oder Thienylrest oder den Phenylrest, η die Zahlen 1 oder 2 und Z ein Wasserstoffatom, ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, vorzugsweise ein Alkalimetallion, bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R den Phenoxy- oder Phenylthiorest, Ar den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest und η die Zahl 1 bedeuten und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
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ORIGINAL INSPECTED
HOE 77/F 086
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Chlor bedeutet und Ar, η und Z die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
worin η und Ar die obengenannte Bedeutung haben, entweder
a) mit einem Benzolsulfosäurephenylester der allgemeinen Formel III
III
SO2O-Ph
worin R die obige Bedeutung hat, X ein Halogenatom, jedoch, falls R für Cl oder Br steht, ein Fluoratom bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest bedeutet und die SuIfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
NH-(CH0) Ar
* IV
SO2-O-Ph
anschließend alkalisch verseift, oder b) mit Benzolsulfosäuren der allgemeinen Formel V
/3
809845/0080
- 3 - HOE 77/F 086
worin Hal ein Halogenatom, Z ein Wasserstoff-, Metall-, Ammonium- oder tertiäres Ammoniumion bedeuten, R die obige Bedeutung hat und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest
geschützt ist, umsetzt gegebenenfalls, die Sulfonamid-Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet
und gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in die freien Säuren oder andere physiologisch verträgliche Salze überführt.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, bei der Bekämpfung.von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck .
6. Pharmazeutische Präparate mit diuretischer und saluretischer Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präpara .en mit saluretischer und diuretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine pharmazeutisch verträgliche Anwendungsform bringt.
809845/0080
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047973A1 (de) * 1980-09-16 1982-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoyl-orthanilsäuren
EP0035723B1 (de) * 1980-03-11 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2614619B1 (fr) * 1987-04-29 1989-09-15 Sanofi Sa Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine
JP2007523166A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド Ｈｍ７４の調節剤としてのフロセミド誘導体および炎症を処置するためのそれらの使用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1802208U (de) 1959-10-01 1959-12-17 Hugo Guddar Verschluss fuer pelze aller art.
DE1122541B (de) 1959-12-28 1962-01-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
CH383403A (de) 1960-12-23 1964-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden
DE1278443C2 (de) * 1963-11-30 1975-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen
DE1543602C3 (de) 1966-06-16 1974-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte Disulfonamide sowie deren Salze mit nichttoxischen Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3454562A (en) * 1966-10-07 1969-07-08 Smithkline Corp 5 - carbamoylsulfamoyl - n - substitutedanthranilic acids and esters thereof
DE1802208A1 (de) * 1968-10-10 1970-05-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung salidiuretisch wirksamer Sulfamylanthranilsaeuren
US3875150A (en) 1969-04-29 1975-04-01 Leo Pharm Prod Ltd New sulfamyl-anthranilic acids
DE2247828A1 (de) 1972-09-29 1974-04-04 Hoechst Ag Sulfamoyl-anthranilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0035723B1 (de) * 1980-03-11 1983-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0047973A1 (de) * 1980-09-16 1982-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoyl-orthanilsäuren

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DK183678A (da) 1978-10-29
US4161533A (en) 1979-07-17
FR2388809A1 (fr) 1978-11-24
IL54585A0 (en) 1978-07-31
DE2718871C3 (de) 1980-07-17
CH638798A5 (de) 1983-10-14
SE439012B (sv) 1985-05-28
DE2718871B2 (de) 1979-10-31
HU177454B (en) 1981-10-28
ES469058A1 (es) 1978-11-16
IT7822729A0 (it) 1978-04-26
AT363463B (de) 1981-08-10
GB1587105A (en) 1981-04-01
FI781305A7 (fi) 1978-10-29
JPS53135966A (en) 1978-11-28
BE866565A (fr) 1978-10-30
IT1094565B (it) 1985-08-02
SE7804956L (sv) 1978-10-29
AU3548678A (en) 1979-11-01
NL7804558A (nl) 1978-10-31
FI65996C (fi) 1984-08-10
FI65996B (fi) 1984-04-30
CA1109477A (en) 1981-09-22
IL54585A (en) 1982-05-31

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