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DE2712791A1 - 10,11-dihydrobenzo eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu cyclohepta eckige klammer auf 1,2-b eckige klammer zu pyrazolo eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu- pyridin-5 (1h) on-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

10,11-dihydrobenzo eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu cyclohepta eckige klammer auf 1,2-b eckige klammer zu pyrazolo eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu- pyridin-5 (1h) on-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2712791A1
DE2712791A1 DE19772712791 DE2712791A DE2712791A1 DE 2712791 A1 DE2712791 A1 DE 2712791A1 DE 19772712791 DE19772712791 DE 19772712791 DE 2712791 A DE2712791 A DE 2712791A DE 2712791 A1 DE2712791 A1 DE 2712791A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
alkyl
compounds according
group
square brackets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772712791
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Bernstein
Hans Hoehn
Berthold R Vogt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Publication of DE2712791A1 publication Critical patent/DE2712791A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

u.Z.: M 123
Case: P-670 332-H
CHEMISCHE FABRIK VON HEYDEN, G.m.b.H. Volkartstraße 83, 8000 München 19
10
pyridin-5(lH)on-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Alkyl- und Alkoxyreste R1, Rp und R, können unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert«-Butyl-, Pentyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Bevorzugt sind Reste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome R, kommen Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome und insbe-
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sondere das Chloratom, In Frage. Die Carbalkoxymethylgruppe hat die allgemeine Formel -CHgCOO-alkyl. Spezielle Beispiele sind die Carbäthoxymethyl-, Carbmethoxymethyl-, Carbopropoxymethyl- und Carbobutoxymethylgruppe. Die Carbäthoxymethylgruppe ist bevorzugt. Die Di-(alkyl)-aminoalkoxygruppe R, und die Di-(alkyl)-aminoalkylgruppe Rj. und R,- enthält Alkyl- und Alkoxyreste der vorstehend beschriebenen Art. Vorzugsweise enthalten die Alkyl- und Alkoxyreste, die das Stickstoffatom dieser beiden Seitenketten an den Ring verbinden, zwei oder mehr Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis Ί Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Dimethylaminoäthoxy-, Dimethylaminopropoxy-, Diäthylaminoäthoxy-, Diäthylaminopropoxy-, Dimethylamlnoäthyl-, Dimethylamlnopropyl-, Diäthylaminoäthyl-, Diäthylaminopropyl- und Methyläthylaminoäthylgruppe. Vorzugsweise sind die beiden Alkylreste am Stickstoffatom, d« h. die Reste R4 und R5 sowie die Dl-(alkyl)-aminoalkoxy- und Di-(alkyl)-aminoalkylgruppen, die gleichen Gruppen in einer Verbindung. Vorzugsweise hat auch nur einer
Reste
der/R, und R1. eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom.
Die Gruppe der allgemeinen Formel -N,. kann einen unsubstituierten oder substituierten monocyclischen 5- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeuten, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann. Spezielle Beispiele für diese heterocyclischen Ringe sind der Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin- und Piperazinring, die einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest enthalten können. Bevorzugt sind die iJ-Methylpiperidino-, Ί-Methylpiperazino- und *I-Hydroxyäthylpiperazinogruppe.
709840/0891
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Äthylgruppe, FL· ein Wasserstoffatom und R, einen niederen Alkoxyrest, insbesondere eine Äthoxy- oder Butoxygruppe, einen niederen Alkylaminorest, insbesondere eine Butylaminogruppe, einen Di-(alkyl)-aminoalkoxyrest, insbesondere eine Dimethylaminopropoxygruppe, oder ein Di-(alkyl)-aminoalkylaminorest, insbesondere eine Dimethylaminopropylaminogruppe, bedeutet, und ihre Salze mit Säuren,
insbesondere die Hydrochloride.
10
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einem mehrstufigen Verfahren hergestellt werden.
Ein 5-Aminopyrazol der allgemeinen Formel II
H2N
R2
hergestellt nach dem in Z. f. Chemie, Bd. 10 (1970), S. 386 bis 388, beschriebenen Verfahren, wird mit einem Phenylpropionylmalonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III
O COOalkyl
/n\—CH ι S / (III)
VlA ch2"CH2" "ch\
COOalkyl
hergestellt nach dem in J. Chromatography, Bd. Hj (1970), S. , beschriebenen Verfahren, durch Erhitzen auf Temperaturen
709840/0891
von etwa 1200C in Gegenwart von Polyphosphorsäure umgesetzt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird mit einer Base, wie Natriumhydroxid, zur Carbonsäure der allgemeinen Formel V
2 2"
verseift. Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird sodann mit Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von etwa 120°C intramolekular acyliert. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
erhalten. Die tetracyclische Verbindung der allgemeinen Formel VI wird mit einem anorganischen Säurechlorid oder -bromid, wie
709840/0891
Phosphoroxychlorld oder Thionylchlorid, behandelt· Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
erhalten, in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Um setzung der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
H-N
(VIII)
bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur liefert die Aminoverbindung der allgemeinen Formel IX
(IX)
Verbindungen mit einem Alkoxyrest oder einer Di-(alkyl)-aminoalkoxygruppe In der ^-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel X
(X)
O O-R
709840/0891
in der R einen niederen Alkylrest oder eine Di-(alkyl)-aminoalkylgruppe bedeutet, werden durch Alkylierung der Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Alkylhalogenid oder Di-(alkyl)-aminoalkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, hergestellt. Als Halogenid wird vorzugsweise das Chlorid oder Bromid eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können auch mit einem Alkoholat, beispielsweise einem Metallalkoholat, wie Natriumäthylat oder Kaliummethylat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel X umgesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoff atom darstellt, werden durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, beispielsweise durch Hydrierung mit Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator, hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit einem oder mehreren Äquivalenten einer anorganischen oder organischen Säure, Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salz- und Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Bor-, Phosphor-, Oxal-, Wein-, Äpfel-, Citronen-, Essig-, Ascorbin- oder Bernsteinsäure oder Aryl- oder Alkansulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure und Toluolsulfonsäure. Die Salzbildung kann häufig auch zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen dienen. Aus den Salzen kann durch Neutralisation mit einer Base, wie Bariumhydroxid oder Natrium-
L 709840/0891 _,
hydroxid, die freie Base der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Andere Salze können aus den freien Basen durch Umsetzung mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden
Säure hergestellt werden.
5
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R, eine Hydroxylgruppe bedeutet, bilden Salze mit basischen Metallverbindungen, beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallbasen, wie
Calcium-Natrium-, Kallum-/und Magnesiumsalze. R, hat dann die allgemeine Formel -O-Met, in der Met das Metallion darstellt. Die Alkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, sind bevorzugt. Diese Salze können zur Herstellung löslicher Derivate oder als Zwischenprodukte dienen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Psychopharmaka, die als Tranquilizer zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen verwendet werden können. Die Verbindungen können in Form üblicher Darreichungsformen oral oder parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 l
pyrazolo^,3-e7pyridin-5-(lH)on
a) l-Xthyl-4-hydroxy-6-(2-phenyläthyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridin-5-carbonsäureäthylester
7098AO/0891
Ein Gemisch von 16,5 g (0,15 Mol) 5-Amino-l-äthylpyrazol und 220 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren mit 43,6 g (0,15 Mol) 3-Phenylpropionylmalonsäurediäthylester versetzt. Das Gemisch wird 50 Minuten in einem 120°C heißen ölbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, anteilsweise mit 250 ml Wasser versetzt und weitere 20 Minuten gerührt. Sodann wird die verdünnte Phosphorsäurelösung dekantiert und der ungelöste Rückstand mit 200 ml V/asser versetzt und mit 10-prozentigem wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Hierauf wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 39 g eines öligen Produkts erhalten. Das öl wird in etwa 250 ml Diäthylather gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Es werden 35 g (62 % d. Th.) der Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Xthylacetat (1 : 1) bei 153 bis 155°C schmilzt.
b) l-Äthyl-4-hydroxy-6-(2-phenyläthyl)-lH-pyrazoloZ3,^-b7-pyridln-5-carbonsäure
Eine Lösung von Sk g (0,17 Mol) l-Ä*thyl-i»-hydroxy-6-(2-phenylät hy D-lH-pyrazolo £3,4-b7 pyridin-5-carbonsäureät hy lest er-hydrochlorid in 800 ml 20prozentiger Natronlauge wird M Stunden in einem 80 bis 850C heißen Wasserbad erhitzt. Danach wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und sodann mit 18-prozentiger Salzsäure angesäuert, Die ausgefällte l-Äthyl-4-hydroxy-6-(2-phenyläthyl)-lH-pyrazolo^3,4-b_7pyridin-5-carbon-
, 709840/0891
säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Ausbeute 46,5 g (88 % d. Th.) der Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol bei 160 bis l6l°C schmilzt.
c) l-Athyl-lOjll-dihydro-Jl-hydroxybenzoA ,57cycloheptaZ3, 2-bJ7-
46,6 g (0,15 Mol) l-Äthyl-4-hydroxy-6-(2-phenyläthyl)-lH-pyrazoloZ5,i*-b7pyridin-5-carbonsäure und 300 g Polyphosphorsäure werden 20 Minuten unter Rühren in einem 200 bis 22O°C heißen Ölbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam und unter Rühren mit 700 ml Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis Kristallisation erfolgt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung eingedampft. Es werden 30,3 g (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die nach Umkristallisation aus Hexan bei 154 bis 155°C schmilzt.
Die Verbindung wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Dabei fällt das Hydrochlorid aus, das bei l66°C (Zers.) schmilzt. Bei der Umsetzung der Verbindung mit verdünnter Natronlauge wird das Natriumsalz erhalten.
709840/0891
Belspiel2 l)-Chlor-l-äthyl-10, 11-dihydrobenzo^l, 57cyclohepta£l, 2-bJ-pyrazolo/ή,3-e7pyridin-5(IH)on
Ein Gemisch von 26,5 g (0,09 Mol) l-Äthyl-10,ll-dihydro-Jlhydr oxy benzol, 57cyclohepta£l, 2-b_7pyrazolo/Tj, 3-e7pyridin-5-(lH)on in 350 ml Phosphoroxychlorid wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert, Der Ätherextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 26. g (93 % d, Th.) der Titelverbindung erhalten, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Cyclohexan (2:1) bei 111 bis 113°C schmilzt,
Beispiel 3
i-Äthoxy-l-äthyl-lO.ll-dihydrobenzoZ^, 57cyclohepta£l, 2-bJ-pyrazoloZ?l*3-e_7pyridln-5-(lH)on-hydrochlorid 20
Eine Lösung von 11,6 g (0,04 Mol) l-Xthyl-10,ll-dihydro-4-hydroxybenzo/1!, 57cyclohept a/1,2-b_7pyrazolo£IJ, 3-e_7pyridin-5-(lH)on in 210 ml Dimethylformamid wird mit 27,6 g (0,2 Mol) feinpulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 1 Stunde unter Rühren auf 65°C erwärmt. Danach werden 19 g (0,12 Mol) Xthyl-Jodid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 33 Stunden auf die gleiche Temperatur erwärmt. Hierauf werden anorganische Salze abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem
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Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 11,Ί g (89 % d. Th.) der Titelverbindung als freie Base, die nach Umkristallisation aus Hexan bei 105 bis 107°C schmilzt.
8 g (0,025 Mol) der Verbindung werden in einem Gemisch von 70 ml Äthylacetat und 70 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und langsam und unter Rühren mit 9 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther (120 g/Liter) versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert. Ausbeute 6,5 g (73 % d. Th.) vom P. 165 bis 167°C (Zers.).
Beispiel
il
pyrazolo£J,3-o7pyridin-5(lH)on
Beispiel 3 wird mit Butylbromid anstelle von Äthyljodid wiederholt. Es wird die Titelverbindung in 56prozentiger Ausbeute vom F. 113 bis 115°C erhalten.
Beispiel 5 4-£3-(Dlmethylamino)-propoxy7-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzoZ?i,57-
cyclohepta£L * 2-b7pyrazolo£1l, 3-s7pyridin-5 (IH) on 25
Eine Lösung von 0,5 g (0,022 Mol) Natrium in 50 ml 3-Dimethylamino-1-propanol wird mit 6,2 g (0,02 Mol) H-Chlor-1-äthyl-10,11-dihydrobenzoZ?* ,5_7cyclohepta£l, 2-bJpyrazoloM, 3-e_7pyri-
709840/0891
din-5(lH)on versetzt und 3 Stunden in einem 65 bis 700C heißen Wasserbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der ölige Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 4,5 g der Titelverbindung erhalten. Aus der wäßrigen Mutterlauge kristallisieren weitere 1,9 g der Titelverbindung aus. Die Gesamtausbeute beträgt somit 8Ί,6 % der Theorie. Nach Umkristallisation aus Hexan schmilzt die Verbindung bei 111 bis 112 C.
Die Verbindung wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und in einem Exsiccator getrocknet, P. I38 bis l40°C. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch.
Beispiel 6
1-Äthyl-10,11-dihy droben zo/TJ, 57cycloheptaZl,2~b7pyrazolo- £H, 3-e7pyridiri-5 (IH) on
Eine Lösung von 23,3 g (0,075 Mol) 4-Chlor-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzo^1! , 57cyclohepta£I,2-b/pyrazoloZ!1*, 3-eJpyridin-5-(lH)on in *»50 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 22,5 g Triäthylamin und 2 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und 20 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit
, 709840/0891 ,
' Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 18,2 g (88 % d. Th.) der Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Hexan bei 88 bis 900C schmilzt.
Beispiel7
1 -Äthy 1-10,11 -dihydro-4 -(raethylamino) -benzo£4» 5_7cyclohepta-Zl, 2-Ιι7ργ^ζο1ο Z^, 3-e7pyridin-5( IH) on
Eine Lösung von 8,4 g (0,027 Mol) 4-Chlor-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzoZi ,5-7cycloheptaZI»2-b7pyrazoloZ7i,3-e^pyridin-5(lH)-on in 90 ml einer Lösung von Methylamin in Äthanol (270 g/Liter) wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die auskristallisierte Titelverbindung abfiltriert. Ausbeute 7,1 g vom F. 148 bis 1500C. Nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 149 bis 1500C.
Beispiel 8 4-(Butylamino)-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzoZ3,5-7cyclohepta-
D., 2-b7pyrazolo£4,3-e7pyridin-5 (IH) on
20
Ein Gemisch von 12,8 g (0,04 Mol) 4-Äthoxy-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzoZ?, 57cy clohepta^i, 2-b7pyrazoloZ4 * 3-e7pyridin-5 (IH) on und 120 ml n-Butyiamin wird 3 Stunden in einem Autoklaven auf 150 C (Badtemperatur) erhitzt. Danach wird überschüssiges
Butylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
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γ -ι
Druck eingedampft. Ausbeute 13,2 g (94 % d. Th.) der Titelverbindung, die nach Umkrlstallisation aus Hexan bei 91 bis 93°C schmilzt.
Beispiel lOjll-dihy
zoloZ?», 3-o7pyridin-5 (IH) on
Ein Gemisch von 1,5 g (0,005 Mol) i-Chlor-l-äthyl-lO.ll-dihydrobenzoZ1»,57cyclohepta/l, 2-b_7pyrazolo A, 3-e_7pyridin-5 (IH) on und 50 nil einer Lösung von Ammoniak in Äthanol (45 g/Liter) wird 4 Stunden in einem Autoklaven auf 195 bis 2000C(Badtemperatur) erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Ausbeute 0,4 g (27 % d. Th.) der Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 132 bis 133°C schmilzt.
Beispiel 10
4-£0-(Dimethylamino)-propyl7-amino_7-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzo^i, 57cycloheptaß., 2-bJpyrazolo£4, 3-e7pyridin-5 (IH) onhydrochlorid (1:2)
Ein Gemisch von 11 g (0,035 Mol) 4-Chlor-i-äthyl-10,ll-dihydrobenzoZ?!, 57 cy clohept aß., 2-b7pyrazolo^», 3-e7pyridin-5 (IH) on, 75 ml Benzol und 8 g (0,077 Mol) 3-Dimethylamino-l-propylamin wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand
709840/0891
Γ "1
mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 12,8 g (97 % d. Th.) eines Öls.
5
Das öl wird in Diäthyläther gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid der Titelverbindung wird abfiltriert und in einem Exsiccator getrocknet. Ausbeute 83 % der Theorie. Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt das Hydrochlorid bei 218 bis 2200C.
Beispielll
£ll-Äthyl-l,5,10,ll-tetrahydro-5-oxobenzoZIll57cyclohepta^.l2-b_7-pyrazolo^^-^pyridin-^-yD-aiiino-Z-essigsäureäthylester
Eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) 4-Chlor-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzo D\, 57cyclohepta£l,2-b7pyrazoloZ7f,3-e7pyridin-5(IH) on in 50 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 2,2 g (0,024 Mol) Triäthylamin und 3 g (0,022 Mol) Glycinäthylester-hydrochlorid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die auskristallisierte Titelverbindung abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,3 g (6l % d. Th.). Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 179 bis 1800C.
Beispiel 12
l-Benzyl-10, ll-dihydro-4-hydroxybenzoZ7*, 57 eye lohe pt a ZTl, 2-b7-pyrazoloZ1*, 3-e7pyridin-5 (IH) on
ι 7098Α0/0891 _i
Beispiel 1 wird mit 5-Amino-l-benzylpyrazol wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
pyrazoloZ?!, 3-e7pyridin-5 (IH) on
Das Produkt von Beispiel 12 wird gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Phosphoroxybromid, umgesetzt· Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14
l-Benzyl-ll-propoxy-lOjll-dihydrobenzoZ1»,57cyclohepta/l ,2-b7-pyrazoloZ!1!, 3-e7pyridin-5 (IH) on
15
Das Produkt von Beispiel 1 wird gemäß Beispiel 3, jedoch mit Propyljodid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten,
Beispiel 15 1-Benzyl-4-ß-(diäthylaminoäthoxy 17-10,11-dihydrobenzo^,5J-cycloheptaZTl,2-b_7pyrazoloZ^,3-e7pyridin-5(lH)on
Das Produkt von Beispiel 13 wird gemäß Beispiel 5 mit 2-(Diäthylamino)-äthanol umgesetzt. Es wird die Titelverbindung er· halten.
709840/0891
Γ Π
Beispiel 16 l-Methyl-3-phenyl-^-hydroxy-lO,ll-dihydrobenzoZ?,57cyclohepta-ZTl, 2-b7pyrazoloZ^, 3-e_7pyrldin-5 (IH) on
Beispiel 1 wird mit 5-Amino-l-methyl-3-phenylpyrazol wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten·
Beispiel 17
1J-Z3-(Diniethylamino)-propoxy7-l-methyl-3-phenyl-10ill-dihydrobenzo^?li57cycloheptaZl,2-b7pyrazoloZ7l|3-e7pyridin-5(lH)on
Beispiel 2 wird unter Verwendung des Produkts von Beispiel 16 wiederholt und das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt. Es werden das ^-Chlor-l-methyl-O-phenyl-lOjll-di- ^5 hydrobenzoZ7*, 57cycloheptaZ3., 2-bJpyrazolo^Il,3-e7pyridin-5(lH)on und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18
1<-Methylamino-l-phenyl-10lll-dihydrobenzoZ7*»57cycloheptaß., 2-b7pyrazoloZ?l, 3-eJpyridin-5 (IH) on
Beispiel 1 wird mit 5-Amino-l-phenylpyrazol wiederholt. Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 7 weiter umgesetzt. Es werden das Jj-Chlor-l-phenyl-lOjll-dihydrobenzoZTijixZcycloheptaZl,2-117Py^ZOlOZf2J,3-e7pyridin-5(lH)on und die Titelverbindung erhalten.
709840/0891
r π
Beispiel 19 W72-(Diäthylamino)-äthyU-amino7-l-phenyl-10,ll-dlhydrobenzoZ1!, 57cy cloheptaZl, 2-UJPy^aZoIoZ11 1 3-e7pyridln-5 (IH) on
Beispiel 10 wird mit il-Chlor-l-phenyl-lOjll-dihydrobenzoZ1*,^- cycopheptaZi|2-b_7pyrazoloZ?*,3-e7pyridin-5(lH)on und mit 2-(Diäthylamino)-l-äthylarain wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 20 i"Benzyl-1l-(phenylamino)-10,ll-dihydrobenzoZ1*,57cycloheptaß., 2-b7pyrazolo^, 3-«7pyridin-5 (IH) on
Beispiel 8 wird mit dem Produkt von Beispiel 13 und mit Anilin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 21
!»-(DiäthylaminoJ-l-äthyl-iO.ll-dihydrobenzoZ^.SJcyclohepta- £,2-bJpyrazolo£»,3-«i7pyriclin-5(lH)on
20
Beispiel 8 wird mit Diäthylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22 H-Piperidlno-l-äthyl-lO.ll
pyrazoloZS 1 3-e7pyridin-5(IH)on
Beispiel 8 wird mit Piperidin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten. 7Q9840/Q891 _j
Γ
Beispiel 23 4-(4-Methylpiperazino)-l-äthyl-10,ll-dihydrobenzoZ?»,57cyclohepta Ci, 2-bJpyrazolo£4,3-e7pyridin-5( IH )on
Beispiel 8 wird mit 1-Methylpiperazin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24
4-/4-(2-HydroxyHthyl)-piperazino7-l-methyl-3-phenyl-10,11-dlhydrobenzoZ~4, 57cycloheptaZi, 2-b7pyrazolo£4,3-e7pyridin-5(lH)on
Beispiel 8 wird mit dem Produkt von Beispiel 16, jedoch mit 4-(Hydroxyäthyl)-piperazin, wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25
l-Benzyl^-morpholino-lOjll-dihydrobenzo/TJjSJcycloheptaO., 2-b_7-pyrazolo£4,3-eJ7pyridin-5(lH)on
20
Beispiel 8 wird mit dem Produkt von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von Morpholin, wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 26 4-Z4-(Methylpiperldino)7-l-phenyl-10,ll-dihydrobenzo/^J,57-cycloheptaZl,2-b7pyrazoloZ4,3-e7pyridin-5(IH) on
L 709840/0891 _,
Γ Π
Beispiel 7 wird mit dem Produkt von Beispiel 18 und mit 1-Methylpiperidln wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27 l-Äthyl-^-thiamorpholino-lO,ll-dihydrobenzoZ^,57cyclohepta- ß. ,2-b7pyrazoloZ^, 3-e7pyridin-5 (IH) on
Beispiel 7 wird mit Thiamorpholin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10
Beispiel 28
l-Äthyl-l»-ZTJ-(Methylpiperazinoj7-10,11-dihydrobenzoA, 5Jcyclohepta/l#2-b7pyrazoloZ?i13-eJpyridin-5(lH)on
Beispiel 8 wird mit 1-Methylplperazin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29
l-Äthyl-il-(methyläthylamino)-10tll-dihydrobenzoZ^,5I?cyclo- heptaZl, 2-b7pyrazoloZ?t, 3-e7pyridin-5 (IH) on-hydrochlorid
Beispiel 7 wird mit Methyläthylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30 l-Xthyl-i»-Z"^2-(methyläthylamino)-äthyl7-amino7-10,ll-dihydrobenzo Z^, 57 cy c loheptaZl, 2-b_7pyrazolo ß* t3-a7pyridin-5( IH) onhydrochlorid
L 709840/0891 _j
Beispiel 10 wird mit 2-(Methyläthylamino)-l-äthylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel
^-Äthoxy-l-phenyläthyl-lOjll-dihydrobenzoZ^^ycyclohepta-Zl,2-b7pyrazoloAl3-e7pyridin-5(lH)on-hydrochlorld
Beispiel 1 wird mit 5-Amino-l-phenyläthylpyrazol wiederholt. Sodann wird die erhaltene Verbindung gemäß Beispiel 2 und umgesetzt. Es werden das ^-Hydroxy-l-phenyläthyl-lOjll-dihydro^l57cycloheptaZl,2-b7pyrazolo^?i,3-e_7pyridin-5(lH)on und die Titelverbindung erhalten.
709840/0891

Claims (1)

  1. DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT
    «« MÖNCHEN 86, j ■} , , \ > ] 3IEB1JRTSTRASSe / ό- "■"- P.O. BOX 86 07 67
    PHONE: (0 89) 47 40 75
    CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN
    TELEX 5-29453 VOPAT D
    5 u.Z.: M 123 (Vo/ko) Case: P-670 332-H
    CHEMISCHE FABRIK VON HEYDEN, G.m.b.H. Volkartstraße 83, 8OOO München 19
    15
    " 10,11-Dihydrobenzo A, 57cycloheptaZ~l, 2-bJpyrazoloZ^, 3-e7-pyrldin-5(lH)on-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel ft
    Priorität: 25.3.1976, V.St.A., Nr. 670 332
    PatentansDrüche
    20 \tj 10,ll-DihydrobenzoA,57cyclohepta£T,2-b7pyrazoloZ?l,3-e7-pyridin-5(lH)on-Derivate der allgemeinen Formel I
    (D
    25
    in der R1 einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
    709840/0891
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenylgruppe, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Di-(alkyl)-amino-alkoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ~N^R darstellt, wobei R1. und R1- Wasserstoff-
    5
    atome, Alkylreste, Phenylgruppen, Carbalkoxy- oder Di-(alkyl)-aminoalkylgruppen bedeuten oder R1, und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest substituierten Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Thiamorpholinring bilden, und ihre Salze.
    2, Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 einen Alkylrest, Rp ein Wasserstoffatom und R, einen Alkoxy-, Alkylamino-, Di-(alkyl)-aminoalkoxy- oder Di-(alkyl)-amino-alkylaminorest bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R, einen Alkoxyrest bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R, einen Alkylamino-
    rest bedeutet.
    25
    6, Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R, eine Di-(alkyl)-aminoalkoxygruppe bedeutet.
    709840/0891
    7· Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R, eine Di-(alkyl-)-amlnoalkylaminogruppe bedeutet.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 einen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    9· Verbindungen nach Anspruch J>$ wobei R1 eine Äthylgruppe bedeutet*
    10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R, eine Hydroxygruppe bedeutet.
    11. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R, ein Chloratom bedeutet.
    12. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R, eine Xthoxygruppe bedeutet.
    13» Verbindungen nach Anspruch 9» wobei R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
    1Ί. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R_ eine Butylaminogruppe bedeutet*
    15, Verbindungen nach Anspruch 9» wobei R, eine Butoxygruppe bedeutet.
    16« Verbindungen nach Anspruch 9» wobei R, eine Methylamino- L gruppe bedeutet. 709840/0891
    17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    (V)
    OH
    In der R. und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Polyphosphorsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
    R1
    (VI)
    OH
    zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, einen Alkoxy- oder Di-(alkyl)-amino-alkoxyrest darstellt, mit einem Alkylhalogenid oder Di-(alkyl)-aminoalkylhalogenid alkyliert oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem anorganischen Säurechlorid oder -bromid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    709840/0891
    (VII)
    in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
    H-N^ (VIII)
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hoben, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    in der R-* die Gruppe -N<" darstellt, umsetzt oder gegebe-
    5
    nenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel VII zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Alkoxyrest darstellt, mit einem Metallalkoholat umsetzt oder gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel VII zu einer Ver-
    bindung der allgemeinen Formel I reduziert, in der R, ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
    18. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1. 25
    709840/0891
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