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DE2709506A1 - Arzneimittel, enthaltend 10-deazaminopterin - Google Patents

Arzneimittel, enthaltend 10-deazaminopterin

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Publication number
DE2709506A1
DE2709506A1 DE19772709506 DE2709506A DE2709506A1 DE 2709506 A1 DE2709506 A1 DE 2709506A1 DE 19772709506 DE19772709506 DE 19772709506 DE 2709506 A DE2709506 A DE 2709506A DE 2709506 A1 DE2709506 A1 DE 2709506A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deazaminopterin
acid
toxic
dam
methotrexate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19772709506
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English (en)
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DE2709506C2 (de
Inventor
Graw Joseph Irving De
Francis Michael Sirotnak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SRI International Inc
Original Assignee
Stanford Research Institute
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Filing date
Publication date
Application filed by Stanford Research Institute filed Critical Stanford Research Institute
Publication of DE2709506A1 publication Critical patent/DE2709506A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2709506C2 publication Critical patent/DE2709506C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Patentanwälte
Dipl. Ing. Hans-Jürgen Müller · 1·
Dr. rer. nat Thomas Berendt Dr.Be/Pr
Dr.-Ing. Hans Leyh ρ 1235
lucile-Grahn-Straße 38 D 8 München 80
Stanford Research Institute 333 Ravenswood Avenue, D112 Menlo Park, California/V.St.A.
Arzneimittel, enthaltend 10-Deazaminopterin
709836/0983
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Leukämie und ascitischen Tumoren, enthaltend 10-Deazaminopterin oder seine pharmakologisch verträglichen Additionssalze oder quaternären Ammoniumderivate neben üblichen, nicht-toxischen Träger- und Hilfsstoffen.
Leukämie ist eine akute oder chronische Krankheit unbekannter Herkunft bei Menschen und anderen Warmblütern. Sie ist gekennzeichnet durch einen anomalen Anstieg der Zahl der unreifen Leukozyten im Körpergewebe und im umlaufenden Blut. Die Krankheit beeinträchtigt offensichtlich die blutbildenden Organe und ist nach demjenigen Leukozytentyp klassifiziert, welcher sich anomal vermehrt. Die Krankheit ist eine aus einer Reihe von Formen neoplastischer Krankheiten,und die Entwicklung von Arzneimitteln zur Besserung oder Heilung der Krankheit hat seit vielen Jahren die Aufmerksamkeit von Forschungsorganisationen auf sich gezogen, wenn auch bis vor ganz kurzer Zeit ohne merklichen Erfolg. Nunmehr können viele Formen der Leukämie wirksam mit Arzneimitteln behandelt werden. Im Falle einer Kombinations-Chemotherapie bei der akuten lymphozytischen Leukämie bei Kindern wird bereits ein großer Prozentsatz (50 bis 60 %) von Überlebensfällen von 5 Jahren erhalten, und die Krankheit wird nunmehr als heilbar eingestuft.
Es wurde gefunden, daß Leukämie sowie andere bösartige Krebskrankheiten einschließlich ascitischer Tumoren bei warmblütigen niederen Tieren durch Verabreichung von 10-Deazaminopterin gebessert werden kann. Diese Verbindung ist ein nicht-triviales Analogon von Methotrexate, welches das gegenwärtige Mittel der Wahl zur
7 0 9 H :■! η / 0 9 8 3
-A-
Behandlung dieser bösartigen Krebskrankheiten im klinischen Bereich darstellt, wobei erwartet wird, daß 10-Deazaminopterin eine ähnliche Wirkung beim Menschen hat.
10-Deazaminopterin hat die Formel
/ >xCOGlutamyl
H2N
Glutamyl = H0OC(CH2)2CHNH2COO- oder =-OOC(CH2)2CHNH2COOH
Die Beziehungen zwischen dieser Verbindung und dem N-10-Methylderivat von Aminopterin, nämlich Methotrexate, ergibt sich aus folgendem Formelvergleich;
COOH
0 iH
aVCH2
CHa
J CH. I COOH
709836/0983
4-Amino-4-deoxy-10-deazaptersäure, eine SchlUsselsubstanz bei der Synthese von 10-Deazaminopterin, wurde zuerst von DeGraw, Brown, Kisliuk und Gaumont, Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 14, Seite 866 (1971) hergestellt. DeGraw, Tsakotellis, Kisliuk und Gaumont, Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 8, Seite 105 (1971) hatten über die starke wachstumshemmende Wirkung von 10-Deazaptersäure und dessen Tetrahydroderivat gegenüber dem Mikroorganismus Streptococcus faecium, einem folat-abhängigen Organismus, berichtet. Die Wirksamkeit wurde durch Reduktion zur Tetrahydroverbindung stark erhöht. Dementsprechend wurde angenommen, daß die 2,4-Diamino-pteridine untersucht werden sollten, weil angenommen werden könnte, daß diese besser in der Lage sind, in die Zelle einzudringen. Unter den hergestellten 2,4-Diamlno-pteridinen befand sich auch 4-Amino-4-deoxy-10-deazaptersäure, die Verbindung, die auf Seite 867, Schema I, Reihe d der erstgenannten Schrifttumstelle angegeben ist.
In Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, Seite 552 (1974) berichteten DeGraw, Kisliuk, Gaumont, Baugh und Nair über die Synthese und Antifolatwirkung von 10-Deazaminopterin. Die antimikrobielle und Antitumorwirkung der starken Inhibitoren für Dihydrofolsäure-Reduktase Aminopterin und dessen N-10-Methylderivat, Methotrexate, sind an sich bekannt, und es wurden zahlreiche analoge Substanzen hergestellt, um die Wirkungskraft, das Eindringungsvermögen in die Zelle und die Toxizitätseigenschaften dieser Verbindungen zu verbessern. Als Teil eines fortlaufenden Programms zur Erforschung der strukturabhängigen Wirkungseigenschaften bei Analogen der Folsäure waren DeGraw und Mitarbeiter
709836/0983
an den Wirkungen interessiert, die durch Ersatz des Stickstoffatoms in der Seitenkette des Aminopterins erreicht werden konnten, und berichteten über die Synthese und biologische Wirkung von 10-Deazaminopterin in dieser Arbeit. Die weiteren Arbeiten mit 10-Deazaminopterin haben nun dazu geführt, daß die antileukämische Wirkung dieser Verbindung und die Wirkung zur Behandlung verschiedener Ascites-Tumorsysterne aufgefunden wurde.
Bei der Behandlung von Leukämie und ascitlschen Tumoren mit Arzneimitteln gemäß der Erfindung wird eine therapeutische nicht-toxische Menge von 10-Deazaminopterin einem warmblütigen Tier mit einer anomalen Leukozytenmenge oder anderen Anzeichen einer bösartigen Krebskrankheit verabreicht, wobei die Verbindung als solche oder in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes verabreicht wird. Diese Salze werden mit einer oder mehreren freien NH2-Gruppen von 10-Deazaminopterin gebildet.
Diese Additionssalze sind vorzugsweise die pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie solche mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Ulykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nicotinsäure und Isonicotinsäure, sowie organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Naphthalin-2-sulfonsäure.
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Ein Säureadditionssalz kann in die freie Verbindung nach bekannten Methoden überführt werden, z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Metallhydroxid oder -alkoxid, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder CaI-ciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Austauscherharz für Hydroxylionen oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reagens.
Ein Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz nach bekannten Verfahren überführt werden. Z.B. kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer anderen Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in welchem ein gebildetes anorganisches Salz unlöslich 1st und somit aus dem Reaktionsmedium entfernt werden kann. Ein Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Additionssalz mit Säure durch Behandeln mit dem Präparat eines Anionenaustauschers überführt werden.
Das 10-Deazaminopterin kann als solches oder in Verbindung mit einem pharmakologisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff verabreicht werden. Das Arzneimittel gemäß der Erfindung kann dementsprechend in Dosierungseinheiten von 0,1 bis etwa 500 mg 10-Deazaminopterin zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen inerten Träger- oder Verdünnungsmittel angewendet werden.
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10-Deazaminopterin oder dessen Salz kann den zu behandelnden Tieren auf Irgendeinem verfügbaren Weg verabreicht werden, einschließlich der oralen und parenteralen (intravenösen, intraperitonealen, subkutanen und intramuskulären) Verabreichung. Die verabreichte Menge reicht aus, um Leukämie oder den ascitischen Tumor günstig zu beeinflussen und hängt von der Art der bösartigen Krebskrankheit, der Tierart und dem Gewicht des Tieres ab. Bei der Behandlung des Menschen sollte z.B. eine Dosis 10-Deazaminopterin innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 500 mg/kg Je Tag ausreichen. Dosierungen im höheren Teil dieses Bereichs, die an 500 mg/kg herankönnen, werden gewöhnlich in Verbindung mit Leucovoran (dl-5-Formyltetrahydrofolat) zur Vermeidung toxischer Erscheinungen verabreicht. Bei der Behandlung von niederen Versuchstieren wirkt ein ähnlicher Dosisbereich therapeutisch. Die Obergrenze der Dosierung ist diejenige, die von toxischen Nebenwirkungen überlagert wird und kann durch Versuchs-Irrtums-Bestimmungen für das zu behandelnde Tier einschließlich dem Menschen bestimmt werden.
Um die Verabreichung zu erleichtern, kann das 10-Deazaminopterin oder dessen Salz in Form einer Zubereitung formuliert werden, vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit. Während die Verbindung als solche verabreicht werden kann, wird sie gewöhnlich in Verbindung mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger verabreicht, welcher die Verbindung verdünnt und die Handhabung erleichtert. Hierbei wird unter "pharmakologisch annehmbar" verstanden, daß der Träger (sowie die erhaltene Zubereitung) steril und nicht-toxisch ist.
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Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können fest, halbfest oder flüssig sein und als Vehikel, Exzipient oder Medium für 10-Deazaminopterin dienen. Beispiele für Verdünnungsmittel und Trägerstoffe sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummiarabikum, Calciumphosphat, Mineralöl, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitan-monolaurat, Methyl- und Propyl-hydroxybenzoat, Talcum oder Magnesiumstearat.
Um die Handhabung zweckmäßiger zu gestalten, können das 10-Deazaminopterin und der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel hierfür in eine Kapsel, ein Kissen, eine Arzneikapsel, Gelatine, Papier oder einem anderen Behälter eingeschlossen bzw. eingekapselt werden, insbesondere wenn die Anwendung in Dosierungseinheiten vorgesehen ist. Die Dosierungseinheiten können z.B. die Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Arzneikapseln annehmen.
Die folgenden Beispiele erläutern die verschiedenen Formen von Dosierungseinheiten, in denen 10-Deazaminopterin oder dessen Salze angewendet werden können.
Beispiel 1 mg/Tablette
Tablettenformulieruns 15
86
1O-Deazaminopterin 45,5
Lactose 2,5
Maisstärke (getrocknet) 1,0
Gelatine
Magnesiumstearat
709836/0983
Das 1O-Deazamlnopterin wird pulverisiert und durch ein Maschensieb gedrückt und gut mit der Lactose und 30 mg der Maisstärke gemischt und beides durch ein Sieb passieren gelassen.
Die gemischten Pulver werden mit einer warmen Gelatinelösung zu einer Masse angeteigt, die durch Rühren der Gelatine in Wasser und Erhitzen zu einer Lösung von 10 Gew.-96 hergestellt worden war. Die Masse wird durch Passieren durch ein Sieb granuliert,und die feuchten Körner werden bei 40°C getrocknet.
Die getrockneten Körner werden erneut durch ein Sieb geführt und hierbei granuliert, wobei der Rest der Stärke und das Magnesiumstearat zugesetzt werden und gründlich gemischt wird.
Die Körner werden zu Tabletten von jeweils 150 mg verpreßt.
Beispiel 2 mg/Tablette
TablettenformulierunK 100
39
1O-Deazaminopterin 80
Lactose 4,0
Maisstärke (getrocknet) 2,0
Gelatine
Magne siumst earat
Das Herstellungsverfahren entspricht demjenigen von Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß bei dem Granulierungsprozeß 60 mg Stärke verwendet wird sowie 20 mg während der Tablettierung.
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Beispiel 3 Kapselformulierung
mg/Kapsel
10-Deazaminopterin 230
Lactose 150
Das 10-Deazaminopterin und Lactose werden durch ein Sieb passiert und die erhaltenen Pulver werden gut gemischt, bevor sie in harte Gelatinekapseln einer geeigneten Größe eingefüllt werden, so daß jede Kapsel 400 mg des Pulvergemisches enthält.
Beispiel 4 Suppositorien
mg/Suppositorien
10-Deazaminopterin 50
Theobromaöl 950
Das 10-Deazaminopterin wird pulverisiert und durch ein Sieb passieren gelassen und mit geschmolzenem Theobromaöl bei 450C verrieben, wobei eine glatte Suspension gebildet wird.
Das Gemisch wird gut gerührt und in Formen gegossen, die jeweils nominal 1 g aufnehmen, wobei Suppositorien gebildet werden.
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Beispiel 5 Arzneikapseln
mg/Kapsel
10-Deazaminopterin 100
Lactose 400
Das 10-Deazaminopterin wird durch ein Maschensieb gedrückt, mit vorher gesiebter Lactose vermischt und in
Kapseln geeigneter Größe, die jeweils 500 mg enthalten, eingefüllt.
Beispiel 6
Sterile Suspension in wäßriger Lösung für die intramuskuläre Injektion
10-Deazaminopterin 10
Natriumeitrat 5,7
Natriumcarboxymethylcellulose o n
(niedere Viskosität) dfU
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2
Wasser für Injektionszwecke auf 1,0 ml
Beispiel 7
Sterile Lösung im wäßrigen Träger für die intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion
10-Deazaminopterin, Additionssalz mit Salzsäure 15
Natriumeitrat 5,7
Natriumcarboxymethylcellulose
(niedere Viskosität) 2,0
709836/0983
mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2
Wasser für Injektionen auf 1,0 ml
Das folgende Beispiel erläutert die Verabreichung von 10-Deazaminopterin unter Verwendung eines standardisierten Tests.
Beispiel 8
Zu 5 mg 10-Deazaminopterin wurde 0,2 ml einer 0,1 n-Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Danach wurde destilliertes Wasser zugefügt und der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die Lösung wurde anschließend mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung und deren Verdünnungen wurden in aliquoten Teilen von 0,1 ml durch intraperitoneale Injektion weiblichen Mäusen injiziert, die L1210 leukämisch BD (2) F1 waren (A.R. Schmid, Madison, Wis.). Die Injektionen wurden einmal täglich verabreicht, dreimal je Woche (Montag, Mittwoch, Freitag), wobei einen Tag nach der Tumortransplantation (10 Zellen/Maus) begonnen wurde. Die Therapie wurde bis zum Tod der Tiere fortgesetzt.
Zu Vergleichszwecken und als Kontrolle wurde eine Parallelreihe von Versuchen gleichzeitig unter Verwendung weiblicher Mäuse L1210 leukämisch BD (2) F1 verwendet unter genau den gleichen Testbedingungen, wobei an Stelle von 10-Deazaminopterin das Mittel Methotrexate verabreicht wurde.
Die Testprozedur und das Aufrechterhalten und die Transplantation der Leukämie L1210 entsprach dem Verfahren von Hutchison D.J., Robinson D.C, Martin D., Ittensohn O.L.
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und Dillenberg, Journal Cancer Res., Bd. 22, Seite 57 - 72 (1962). Die antileukämische Wirkung von 10-Deazaminopterin wurde gegenüber Methotrexate hinsichtlich des Anstiegs der mittleren Lebensdauer, die bei verschiedenen Dosierungen erhalten wurde, bis zur maximalen tolerierten Grenze gegenüber dem Vergleich mit nicht behandelten Kontrolltieren ausgewertet. Die Toxizität verschiedener Dosierungen wurde dadurch festgestellt, daß das Ausmaß des Gewichtsverluste und der eventuelle Tod festgestellt wurde, wobei die Tiere keine Tumoranzeichen hatten.
Repräsentative Ergebnisse gegenüber Leukämie L1210 sind die folgenden:
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Mäuse Versuche χ Anzahl
Dosierung (mg/kg)
Mittlere Lebensdauer (Tage)
Erhöhte Lebensdauer (%)
Gewichtsänderung (%)
1O-Deazaminopterin: 10 keine
(Vergleich) 		5 0,75 6,8 ± 0,5 - + 15
2 χ 5 0,187-5 5 1,5 7,2 + 0,6 3,0 + 10
2 χ 5 0,375 5 3,0 8,9 ± 1,0 29,7 + 7
2 χ 5 0,75 5 6,0 ♦) 10,7 ± 1,4 58,3 + 15
3 x 5 1,5 14,7 ± 1,8 116,5 + 11
3 x 5 3,0 18,0 ± 1,9 164,8 + 5
-a 2 χ 5 6,0 *) 21,8 ± 1,5 210,0 - 3
co 2 χ
00 Methotrexate (Kontrolle):
to
cn 		2 χ 9,9 ± 1,0 46,0 + 11
O 2 x 12,7 ± 1,8 86,5 + 13
co 3 x 17,5 ± 2,9 152,8 + 8
u> 3 x 18,3 ± 3,5 169,0 + 3
1-3 ι
D
Φ VJl
H
H I
η
Leichte Toxizität
ro -ο ο
cn ο cn
In den folgenden Beispielen 9 bis 12 wird die Behandlung von Ascites-Tumoren erläutert. Die Art des Tumors, die Bedingungen, unter denen die Behandlung der als Wirtstiere benutzten Mäuse erfolgte,und die erhaltenen Ergebnisse der Behandlung sind in den folgenden Tabellen mit Bemerkungen zusammengestellt. Die Ergebnisse dieser Behandlungen sind am Schluß von Beispiel 12 zusammengefaßt.
Beispiel 9 ELD
(96)		 Toxi
sche
Tote"1")		 1O-Deazaminopterin 1,1 ELD
(96)		 Toxi
sche
Tote+)
- 0/15 MLD
(Tage)		 1,1 - 0/15
Dosis*) S180-J-Ascites 0 0/10 12,1 + 1,7 8,7 0/10
mg/kg χ 5
subkutan		 Methotrexate 24,9 0/15 13,0 + 0,7 74,8 0/15
- MLD
(Tage)		 51,3 0/15 21,2 + 2,5 117,3 0/15
3 12,1 + 1,1 64,0 0/15 26,3 + 2,4 >159,6X ) 0/15
6 11,7 + 1,7 60,6 6/10 >31,4 + 54,0 7/10
9 15,2 + 0,9 18,6 +
12 18,3 + 2,0
18 19,8 + 1,8
19,4 + 2,7
' Eine Dosis (subkutan) alle 2 Tage, insgesamt 7 Dosierungen.
1 Toxische Tiere wogen 13 - 15 g beim Tod (Normalgewicht 20 g).
' Zwei überlebende nach 60 Tagen. MLD β Mittlere Lebensdauer ± Standardabweichung. ELD s Erhöhte Lebensdauer. Jede Dosis 2- bis 3mal geprüft.
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Beispiel
P815-Ascites
Dosis
mg/kg χ 5
subkutan
Methotrexate
MLD (Tage)
ELD
Toxische Tote 1O-Deazaminopterin
MLD
(Tage)
ELD
12
18
8,8 + 0,9
15,4 + 1,1
17,6 + 1,6
18,4 + 1,3
0/10 8,8 + 0,9
75,0 0/10 18,2 + 1,3
100,3 0/10 19,0 + 0,9
109,1 0/10 19,2 + 1,2
107,5
116,3
118,4
Toxi-
sche
Tote
0/10
0/10 0/10 0/10
709836/0983
27095Q6
Route Beispiel 11 ELD
<*)		 Toxi
sche
Tote		 10-Deazaminopterin ELD
(%)		 Toxi
sche
Tote
sub
kutan		 L1210-Ascites - 0/20 MLD
(Tage)		 - 0/20
Dosis Il Methotrexate 74 0/10 6,6 + 0,7 108 0/10
mg/kg χ 5 η MLD
(Tage)		 118 0/10 13,8 + 0,7 131 0/10
- η 6,6 + 0,7 139 0/15 15,2 + 1,5 168 0/15
3 Il 11,5 + 1,1 148 0/15 17,8 + 0,8 176 1/15
6 oral 14,4 + 0,8 42 0/15 18,2 + 1,3 77 0/15
9 Il 15,8 + 0,9 45 0/20 11,7 + 1,0 101 0/20
12 π 16,7 + 1,1 58 0/15 13,3 + 0,9 122 0/15
3 9,4 + 1,1 14,7 + 1,3
4,5 9,6 + 0,8
6,0 10,4 + 0,7
709836/0983
17 Beispiel 12 1 ELD
(#)		 Toxi
sche
Tote		 17 1O-Deazaminopterin 2, 1 ELD
(%)		 Toxi
sche
Tote
19 3 - 0/10 23 MLD
(Tage)		 1, 8 - 0/10
Dosis 20 Ehrlich-Ascites 0 15,1 0/10 27 »2 ± 2, 2 34,8 0/10
mg/kg χ 5
subkutan 		20 Methotrexate 9 20,9 0/10 28 .2 ± 2, 9 58,1 0/10
•X MLD
(Tage)		 17,0 0/10 .2 + 64,0 0/10
D
6		 ,2 + 2, .2 ±
9 ,8 + 2, ——·
12 ,8 + 3,
18 ,2 + 1,
—
709836/0983
Aus den Werten der Beispiele 9 bis 12 ist ersichtlich, daß 10-Deazaminopterin (dAM) aktiver als Methotrexate (MTX) in allen geprüften Ascites-Tumorsystemen war. Die optimalen subkutanen Dosen für Jedes Mittel betrugen 6 bis 12 mg/kg bei einmaliger Dosis alle zwei Tage für insgesamt 5 Dosierungen. Die maximalen erhöhten Lebensdauern (dAM/MTX) betrugen +172 %/+i44 % gegenüber L1210, +117 %/+103 % gegenüber P815, +61 %/+19 % gegenüber Ehrlich und >+i6O %/+64 % gegenüber S180, wobei langzeitige Überlebende nach Behandlung mit dAM vorkamen. Die maximalen erhöhten Lebensdauern (dAM/MTX) bei der gleichen Dosierung und dem gleichen Verabreichungsschema gegenüber L1210 betrugen +203 96/+182 % nach intraperitonealer Verabreichung und +122 %/+58 % nach oraler Verabreichung. Die akute LDcq intraperitoneal oder subkutan betrug 65 mg/kg (dAM) und 96 mg/kg (MTX). Die pharmakokinetisehen Bedingungen für Plasma und Gewebe (Tumor, Dünndarm und Knochenmark) waren bei dAM und MTX ähnlich. Der Anstieg der Wirksamkeit von dAM, verglichen mit MTX bei optimalen Dosierungen, war begleitet von einer größeren Beibehaltung des Gehalts von austauschbarem dAM im Tumor, aber ähnlicher Beibehaltung des Wirkstoffgehalts im Normalgewebe, das das Arzneimittel beschränkt. Eine größere Persistenz von dAM, verglichen mit MTX im Tumor, wurde den Unterschieden im Membrantransport zugeschrieben, insbesondere hinsichtlich der Sättigungsfähigkeit (K1n) beim Einfließen, wodurch eine größere Ansammlung von dAM begünstigt wird. Beide Mittel stehen im Wettbewerb hinsichtlich des gleichen Trägermechanismus, wobei der Träger im Tumor eine größere Affinität für dAM zeigt.
709836/0983

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Leukämie und ascitischen Tumoren, enthaltend 10-Deazaminopterin oder seine pharmakologisch verträglichen Additionssalze oder quaternäre Ammoniumverbindungen neben üblichen, nicht-toxischen, inerten Träger- und Hilfsstoffen.
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DE2709506A 1976-03-05 1977-03-04 Verwendung von 10-Deazaminopterin zur Behandlung von Leukämie und ascitischen Tumoren Expired DE2709506C2 (de)

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