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DE2701752A1 - 8-jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4h-s -triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu l,4-diazepin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung in pharmazeutischen praeparaten - Google Patents

8-jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4h-s -triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu l,4-diazepin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung in pharmazeutischen praeparaten

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Publication number
DE2701752A1
DE2701752A1 DE19772701752 DE2701752A DE2701752A1 DE 2701752 A1 DE2701752 A1 DE 2701752A1 DE 19772701752 DE19772701752 DE 19772701752 DE 2701752 A DE2701752 A DE 2701752A DE 2701752 A1 DE2701752 A1 DE 2701752A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chlorophenyl
thieno
triazolo
diazepine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772701752
Other languages
English (en)
Inventor
Karin Dr Boeke
Franz Josef Dr Kuhn
Adolf Dr Langbein
Erich Dr Lehr
Karl-Heinz Dr Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DE19772701752 priority Critical patent/DE2701752A1/de
Priority to DE19772703304 priority patent/DE2703304A1/de
Priority to FI780027A priority patent/FI780027A7/fi
Priority to AT11278A priority patent/AT360026B/de
Priority to LU78878A priority patent/LU78878A1/de
Priority to IT47655/78A priority patent/IT1103122B/it
Priority to DK24278A priority patent/DK24278A/da
Priority to BE184382A priority patent/BE862984A/xx
Priority to JP365378A priority patent/JPS5390294A/ja
Priority to NL7800534A priority patent/NL7800534A/xx
Priority to NO780171A priority patent/NO780171L/no
Priority to SE7800561A priority patent/SE7800561L/xx
Priority to ES466052A priority patent/ES466052A1/es
Priority to AU32507/78A priority patent/AU3250778A/en
Priority to FR7801369A priority patent/FR2377407A1/fr
Publication of DE2701752A1 publication Critical patent/DE2701752A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

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Description

Case 1/575 We/mw
C. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein
8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3»4c]thieno [2,3e]l,4-diazepin, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
Die Erfindung betrifft als neue Verbindung 8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3,Ac]thieno[2,3e]l,4-diazepin der Formel
J /S
(D
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
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Die neue Verbindung und ihre Säureadditionssalze kann dadurch erhalten werden, daß man
a) eine Verbindung der Formel
(H)
in der
X eine HS-, NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit Essigsäurehydrazid umsetzt, oder
b) das 2-Hydrazino-7-Jod-5-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin mit einem geeigneten funktioneilen Derivat der Essigsäure umsetzt, oder daß man
c) 8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-thieno[2,3f]triazolo[3,4a] 4,1-oxazepin der Formel
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(III)
in das entsprechende Thieno[2,3e]triazolo[3»4c]5»6-dihydro-1,4-diazepin umwandelt und dieses dehydriert. Die nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I kann sodann in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz Überführt werden.
Die Reaktion a) kann bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, { Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durch- geführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung des ; entstehenden Zwischenproduktes der Formel
NH-NH- COCH3
(IV)
zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung des Zwischenproduktes bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen (z.B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten möglich.
Die umsetzung b) verläuft unter Verwendung eines geeigneten funktionellen Derivates der Essigsäure, beispielsweise einem Orthoester der Formel H3C-C(OR1)*» einem Iminoäther der Formel H3C-CC=NH)-OR1, einem Ester der Formel H3C-COOR" (beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester),Essigsäureanhydrid oder einem Essigsäurehalogenid. Dabei bedeutet
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R' eine niedere Alkylgruppe und RM den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols. Die Iminoäther werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z.B. als Chlorhydrat, eingesetzt.
Die Reaktionsbedingungen können Je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z.B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden. Auch die Gegenwart einer Base, z.B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O0C und 3000C, vorzugsweise 20 und 1800C.
Ausgehend vom 8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-thieno[2,3f] triazolo[3,4a]4,l-oxazepin der Formel III erhält man das Endprodukt der Formel I gemäß folgendem Schema
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(III)
CH2-HaI2
(nib) CH2-OH
(IHa)
(inc)
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Hierbei wird zunächst der Oxazepinring der Verbindung der
Formel III durch Behandlung mit starker Salzsäure oder Bromwasserstoff säure am Sauerstoffatom aufgespalten. Dazu genügt
es im allgemeinen, die Verbindung in einer stark salz- oder ■ bromwasserstoffsauren Lösung einige Minuten bis einige Stunden bei Raumtemperatur stehen zu lassen. Das sich bei dieser
Reaktion bildende Hydrohalogenid der Verbindung der Formel IHa wird mit einem nicht Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder : Methylenchlorid, in der Kälte aus der Reaktionslösung extrahiert und - zweckmäßigerweise nach Eindampfen der Extraktionslösung - mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie j Thionylchlorid oder Phosphortribromid, versetzt. Die Reaktionstemperatur liegt hier zwischen O und 40 - vorzugsweise bei ' ca. 20°C. j
Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Halogenids und
gegebenenfalls des noch vorhandenen Lösungsmittels wird der ■ Rückstand, bestehend aus einem Dihalogenid der Formel IHb, ; mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen, wie Urotropin, ', umgesetzt. Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Ammoniak j eignen sich niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol,
Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Inertkohlenwasserstoffe wie Benzol und seine Homologen; aber auch flüssiger
Ammoniak kann zur Reaktion verwendet werden. Die Reaktions- i temperatur liegt zwischen O0C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; bevorzugt wird die Reaktion Jedoch im
Autoklaven durchgeführt. Man erhält die Verbindungen der
Formel IHc in ausgezeichneter Ausbeute.
Anstelle der Verbindung der Formel IHa kann man die
Umsetzung mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid auch
mit der entsprechenden Dihydroxyverbindung der Formel
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CH2-OH <IIId>
j durchführen. Man erhält sie durch Erhitzen der stark sauren
; Lösung der Verbindung der Formel III und kann sie auf die
j gleiche Weise, wie für dieVerbindung der Formel IHa beschrie-
ben, aus der Reaktionslösung extrahieren.
Die Dehydrierung der Verbindung der Formel IHc zum Endprodukt der Formel I erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B. von Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromate, eines Bichromats oder eines Permanganate. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt; zweckmäßigerweise setzt man bei dieser Reaktion zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin, zu.
Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Das Endprodukt der Formel I kann gewUnschtenfalls in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure und dgl..
Verbindungen der Formel II stellt man zweckmäßigerweise j analog den in der DT-OS 2 217 157 beschriebenen Verbindungen durch Jodierung des Thieno-diazepin-3-ons der Formel
(V)
her, indem man sie in üblicher Weise jodiert und die erhaltene\ Jodverbindung in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder ihren Mischungen umsetzt. Die dabei angewandten Temperaturen können zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsge- j mischee liegen. Dabei erhält man die entsprechende 3-Mercapto-' Verbindung, die, nachdem man sie mit Hilfe eines Metallierungsmittels wie Natriummethylat oder Natriumamid, in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden Salzen umgesetzt hat, ohne vor- ι herige Abtrennung in üblicher Weise mit Alkylierungsmittein, j z.B. Methyljodid, in die entsprechende Methylmercaptoverbindung umgewandelt werden kann.
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Das 3-Hydrazino-8-Jod-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3, 4c ] thieno[2,3e]l,4-diazepin kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II mit Hydrazin umsetzt. Dies kann in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel erfolgen, wobei gewünschtenfalIs einer der vorerwähnten sauren Katalysatoren anwesend sein kann. Die Temperatur liegt zweckmäßig zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Ausgangsverbindung III ist im DBP (deutsche Patentanmeldung P 25 31 679) beschrieben; man kann sie beispielsweise erhalten durch Umsetzung des 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-thions mittels Hydrazinhydrat und einem Orthoessigsäureester in an sich bekannter Weise.
Die Verbindung der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze weist wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie hat sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und sedativ . wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie hat ferner die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist ihre außerordentlich geringe Toxizltät.
Die Einzeldosis liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung kann allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe
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mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellen Kernen mit üblicherweise in Dragee-Überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten,
j oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen I oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder j Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
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JH
Beispiel 1
8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolor3.4c]thienor2.3e] 1.4-diazepin
8,8 g = 20 mMol 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno[2,3f] triazolo[3,4a]4,l-oxazepin werden durch 30-minütiges Rühren in 200 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in 400 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak neutralisiert, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit Wasser nachgewaschen.
Man erhält 9,7 g = 92 % der Theorie [l-Jod-2-(5-methyl-3- ; hydroxymethyl-triazolyl-4)-thenyl]o-chlorphenyl-brommethan ! vom F. 205 bis 2080C. j
8 g = 15 mMol [l-Jod-2-(5-methyl-3-hydroxymethyl-triazolyl-4)-thenyl]o-chlorphenyl-brommethan werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml SOCl2 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und ; verdünntem Ammoniak gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen verreibt man den Rückstand mit Isopropyläther und saugt das Rohprodukt ab. Dieses wird in 200 ml Methanol gelöst und ! solange mit gasförmigem Ammoniak versetzt bis ein Druck von ! 5 atü konstant bleibt. Man erhitzt nun 30 Minuten auf 400C, saugt danach die Lösung Über Kieselgur ab und dampft ein. ' Das Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 5,9 g = 88 % der Theorie 8-Jod-5,6-dihydro-6-o-chlorphenyl-l-methyl-thieno[2,3e]triazolo[3,4c]l,4-diazepin.
2 g der Dihydroverbindung werden in 200 ml Aceton gelöst und mit 1 g pulverisiertem KMnO^ 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt den Braunstein ab, dampft die Lösung ein und bringt den Rückstand mit Äther zur Kristallisation. Ausbeute: 1,7 g » 85 % der Theorie vom F. 255 bis 257°C. ;
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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno[2,3f]triazolo[3,4a]4,l-oxazepin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepln-2-on
13»5 g - 48 mMol 5-(o-Chlorphenyl)-thieno[2,3floxazepln-2-on werden in 500 ml Chloroform gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 13 g Jod und 8,8 g HgO (rot) versetzt (10 bis 15 Minuten). Nach 80-minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt und mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Natriumthiosulfatlösung ausgewaschen. Die getrocknete Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Die vom Lösungsmittel befreiten Kristalle werden mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen. Man erhält 15 g » 77 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 230 bis 232°C.
b) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2.3f]oxazepin-2-thion
15 g ■ 37 mMol des Oxazepin-2-ons werden in 80 ml Diglyme suspendiert und nach Zugabe von 6,6 g PpS5 un<i ^ ß NaHCO, ca. 5 Minuten auf 55°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 14 g « 90 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 145°C (Zersetzung).
c) 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-thieno[2.3f]triazolor3,4a] 4.1-oxazepin
2,1 g β 5 mMol des Thions werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach wenigen Minuten ist die Umsetzung beendet und man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in
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Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die getrocknete Lösung erneut eingedampft und das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthanol und 20 ml Orthoessigsäuretriäthylester 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, dampft die Lösung ein und bringt mit Äther zur Kristallisation.
Ausbeute: 1,6 g = 75 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 196 bis 198°C.
Beispiel 2 ;
8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[314c]thlenoC 2.3e] 1,4-dlazepin :
5,5 g 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-thion werden mit 120 ml Tetrahydrofuran und 2,3 g Hydrazinhydrat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die ausgefallenen Kristalle im Vakuum abgesaugt und aus Äther umkristallisiert.
Man erhält 4,8 g - 96 % der Theorie 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin vom F. 145°C (Zersetzung).
4,8 g der Hydrazinoverbindung werden mit 50 ml absolutem ' Alkohol und 30 ml Orthoessigsäuretriäthylester 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand über Silikagel mit 5 % Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4,6 g = 90,2 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 254 bis 256°C.
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Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt erhalten:
a) 5 g 5-(o-Chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-on werden in 200 ml Chloroform suspendiert und abwechselnd insgesamt 3»3 g HgO und 4,9 g Jod eingetragen. Nach 15 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wird von den ausgefallenen Kristallen abgesaugt und diese bis zur neutralen Reaktion mit Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat gewaschen. Nach Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstands aus Alkohol erhält man das 7-Jod-5(o-chlorphenyl)-3H[2,3e] thieno-l,4-diazepin-2-on vom F. 222 bis 224°C in einer Ausbeute von 6,4 g » 87,7 % der Theorie.
b) 6,4 g der 7-Jodverbindung werden in 100 ml Pyridin und
6,2 g P2S5 4 Stunden bei 70 bis 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 200 ml Natriumchloridlösung und Eis zersetzt. Die resultierenden Kristalle werden mit Äther gewaschen.
Man erhält 6,1 g « 92,4 % der Theorie 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-thion vom F. 2020C.
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a) Dragees 2701752
- 16 - 1 Drageekern enthält:
Formulierungsbeispiele
Wirkstoff gemäß der Erfindung 1,0 mg
Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 19,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellung: [
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer lO^igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene j ι Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. j Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer , Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension , von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufge- ; bracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. :
: Dragee-Endgewicht: 100 mg
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 43,5 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
100,0 mg
809829/0372
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die Je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
c) Supposltorlen
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß d<
Zäpfchenmasse 1.695,0 mg
! Wirkstoff gemäß der Erfindung 5,0 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
809829/0372 ORIGINAL INSPECTED

Claims (3)

  1. PatentansprUche
    Jod-l-methyl-e-o-chlorphenyl-AH- s-triazolo[ 3»4c ] thleno V-^ [2,3e]l,4-diazepin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von e-Jod-l-methyl-ö-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3»4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin und dessen ι physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch !
    gekennzeichnet, daß man \
    j a) eine Verbindung der Formel '■
    (II)
    in der
    X eine SH-, NHp-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit Essigsäurehydrazid umsetzt, oder daß man
    b) 2-Hydrazino-7-Jod-5-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]l,4-diazepin mit einem geeigneten funktionellen Derivat der Essigsäure umsetzt, oder daß man
    809829/0372
    ORIGINAL INSPECTED
    Sl
    c) 8-Jod-l-methyl-6-o-chlorphenyl-thieno[2,3f]triazolo [3t4a]4,l-oxazepin der Formel
    (III)
    in das entsprechende Thieno[2,3e]triazolo[3,4c]5,6-dihydro-l,4-diazepin umwandelt, dieses in an sich bekannter Weise dehydriert und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I beziehungsweise ein Säureadditionssalz dieser Verbindung in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
    809829/0372
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