DE2760097C2

DE2760097C2 -

Info

Publication number: DE2760097C2
Application number: DE2760097A
Authority: DE
Inventors: Barry John Price; John Watson Clitherow; John Bradshaw
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1977-07-28
Publication date: 1989-08-17
Also published as: CH641176A5; SE454882B; FI72318B; NZ191383A; PH13540A; NZ184759A; YU40088B; PT66874B; DK337977A; SE8205533D0; YU191177A; FI72318C; FI772264A7; SE8206556D0; HK55780A; KE3080A; DK149952B; YU200082A; SE454883B; IT8548437A0

Description

Die Erfindung betrifft Aminoalkylfuranderivate mit einer selektiven Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Er findung betrifft weiterhin die Herstellung dieser Verbin dungen und Arznei mittel, welche diese Verbindungen enthalten.

Von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) und von Black et al. (Nature 1972, 236, 385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen vorgeschlagen worden, die als H₁- und H₂-Re zeptoren benannt werden. Die Stimulierung der bronchialen und gastrointestinalen glatten Muskulatur wird durch H₁- Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte können durch herkömm liche Histaminantogenisten, wie Mepyramin, verhindert wer den. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herz geschwindigkeit wird durch H₂-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modifiziert, jedoch durch H₂-Antagonisten, wie Metiamid verhindert oder besei tigt.

Histamin stimuliert H₁- und H₂-Rezeptoren.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Aminoalkylfuran derivate selektive H₂-Antagonisten sind, d. h., daß sie eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigen, wenn diese auf dem Wege über Histamin-H₂-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Ihre Fähigkeit, die Sekre tion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Hista min-H₂-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54), die - wie nachstehend beschrie ben - modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und unter Anwen dung der gleichen Methode, wie sie von Black et al. in Nature 1972, 236, 385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfin dungsgemäßen Verbindungen modifizieren histamininduzierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.

Verbindungen mit einer Histamin-H₂-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen ein Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastrischen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Hista min eine bekannte Ursache ist. Die Verbindungen können auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylfuranderivate der all gemeinen Formel:

worin
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Was serstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine C₃- bis C₆-Alkenyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe stehen, Alk für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
Y für =S, =CHNO₂ oder =NR₅ steht, worin R₅ die Bedeutung Nitro oder Cyano hat,
R₃ für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, eine Propenylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen steht,
m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet oder,
wenn X für -S- oder -CH₂- steht, n 0, 1 oder 2 bedeutet und
wobei die Gesamtsumme von n+m 3 oder 4 ist, X für -CH₂-, O oder S steht, mit der Maßgabe, daß N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-fura nyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin (Ranitidin) ausgenommen ist,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, N-Oxide und Hydra te davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien her stellbar sind.

Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I können in tautomerer Form vorliegen. Die Formel soll alle tautomeren Verbindungen ein schließen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomere vorliegen. Die Formel soll in diesem Fall alle Diastereoisomeren und optischen Enantimoeren umfassen.

Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen ge mäß der Erfindung haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:

R₁ und R₂ stehen unabhängig voneinander für H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Alk steht für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato men.
Y steht für =S, =CHNO₂ oder =NR₅, worin R₅ für Nitro oder Cyano steht.
X steht für S oder -CH₂-.
R₃ steht für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl.
n hat den Wert 1 und m den Wert 2 oder 3.

Bei einer besonders bevorzugten Klasse von Verbin dung gemäß der Erfindung haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:

R₁ steht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.
R₂ steht für Methyl oder Äthyl.
Alk steht für eine Methylengruppe.
Y steht für =NNO₂ oder =CHNO₂.
R₃ steht für Wasserstoff oder Methyl.
X steht für S oder -CH₂-.
n hat den Wert 1 und m den Wert 2.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind die folgenden:

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-methylthioharnstoff
N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin
N-Cyano-N′-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin
N-[2-[[[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]- N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-nitroguanidin
N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N′-methyl- thioharnstoff
N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N′-methyl- 2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-Cyano-N′-[5-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]- N′methylguanidin
N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N′-methyl- 2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-Cyano-N′-[4-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]- N′′-methylguanidin
N-[2-[[[5-[3-[Dimethylamino]-propyl]-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-[[2-(dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-fura nyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden ohne weiteres phy siologisch annehmbare Salze. Solche Salze sind z. B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. die Hydro chloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden. Wie oben ausgeführt, umfassen die er findungsgemäßen Verbindungen auch N-Oxide, wobei R₁ und R₂ beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabrei chung. Sie können in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie werden im allge meinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmäßigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tab letten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arz neimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirup form vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z. B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.

Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z. B. in der Gegend von 100 mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.

Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.

Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen kön nen eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z. B. in der Größen ordnung von 1½ bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzu sammensetzung, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung eines primären Amins der Formel:

worin R₁, R₂, n, X und m die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung hergestellt werden, welche dazu imstande ist, die Gruppe

worin R₃ und Y die angegebenen Bedeutungen haben, einzuführen. Das Amin kann in Form der freien Base oder in Form des Salzes mit einer schwachen Säure, z. B. Essigsäure, verwendet werden. Verbin dungen, die dazu imstande sind, die Gruppe

einzufüh ren, sind z. B. Isothiocyanate R₃NCS oder Verbindungen der Formel

worin P für eine abspaltende Gruppe steht. Die Reaktion mit dem Isothiocyanat kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Amin und das Isothiocya nat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, stehen läßt. Die Reaktion mit

kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur, z. B. 100 bis 120°C, zusammenschmilzt. Alternativ kann die Reaktion zwischen dem Amin II und

in einem Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, bei erhöhten Tempe raturen in Gegenwart von Silbernitrat durchgeführt werden. Alternativ können das Amin II und die Verbindung

in einer wäßrigen Lösung bei Raumtemperatur verrührt werden. Wenn R₃ für Wasserstoff steht, dann werden Alkalimetall thiocyanate verwendet. Beispiele für abspal tende Gruppen sind Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazo lyl oder Alkoxy, vorzugsweise Thiomethyl. Die Einführung der Gruppe

kann in der Weise bewirkt werden, daß man zunächst das Amin II mit einer Verbindung der Formel:

worin P für eine wie oben definierte abspaltende Gruppe steht, umsetzt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z. B. Äther oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungs temperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die Behandlung der resultierenden Verbindungen der Formel III:

worin Q für =NR₅ oder =CHNO₂ steht, mit einem primären Amin R₃NH₂ bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur liefert das gewünschte Endprodukt.

Bei einer alternativen Verfahrensweise zur Herstellung der Produkte, bei denen Y für Schwefel steht, kann das Amin II mit Schwefelkohlenstoff erhitzt werden und sodann mit einem Chloroformiatester, z. B. Äthylchloroformiat, unter Bildung eines Isothiocyanats IV umgesetzt werden, das so dann mit einem Amin R₃NH₂ vorzugsweise in einem Alkanol als Lösungsmittel, z. B. Äthanol, umgesetzt wird.

Bei anderen Verfahren können Verbindungen, bei denen X für Schwefel steht und n den Wert 1 hat, wobei, wenn bei de Substituenten R₁ und R₂ die Bedeutung Wasserstoff ha ben, Y eine andere Bedeutung als =CHNO₂ hat, aus einem Aus gangsmaterial der Formel V oder VI hergestellt werden:

(R₇ kann für Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie Acetyl oder p-Nitrobenzoyl, stehen).

Wenn beide Substituenten R₁ und R₂ in dem Produkt Wasser stoff sind, dann können sie in einer Verbindung der Formel V beispielsweise als Phthalimidogruppe geschützt werden. Die obigen Verbindungen können mit einem Thiol der Formel VII:

umgesetzt werden, wobei nachfolgend erforderlichenfalls die Schutzgruppen wieder abgespalten wird. Wenn die Verbin dung der Formel V bei der Reaktion verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei 0°C in konzentrierter Salz säure durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel VI ver wendet wird, dann kann die Reaktion bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Chlormethylverbindung VI kann aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden, wobei z. B. Thionylchlorid oder konzentrierte Salzsäure verwendet wird.

Produkte, bei denen Y eine NCN-Gruppe ist, können aus Ver bindungen der Formel I, worin Y für Schwefel steht, herge stellt werden, indem man die letztgenannten Verbindungen mit einem Schwermetallcyanamid, z. B. von Silber, Blei, Cad mium oder Quecksilber, und vorzugsweise in wäßriger Lösung umsetzt.

Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen Y für =NR₅ steht und Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigte Alky lenkette steht, können ebenfalls aus Verbindungen der For mel VIII:

durch eine Mannich-Reaktion hergestellt werden, wobei ein geeigneter Aldehyd und ein sekundäres Amin oder ein Salz eines primären Amins oder eines sekundären Amins verwendet wird. So kann z. B. die Gruppe (CH₃)₂NCH₂- unter Verwendung von Dimethylamin und Formaldehyd eingeführt werden. Die ses Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Aminsalz mit wäßrigem Formaldehyd und der Verbin dung der Formel VIII umsetzt oder daß man das Aminsalz mit Paraformaldehyd und der Verbindung der Formel VIII am Rückfluß erhitzt.

Die Amine der Formel II können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die nachstehend näher erläutert werden.

Amine der Formel II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, können aus dem Furfurylthio der Formel IX:

durch Umsetzung mit einem ω-Bromalkylphthalimid X:

hergestellt werden.

Die Gruppe

kann in die resultierende Verbindung der Formel XI:

beispielsweise durch eine Mannich-Reaktion, eingeführt wer den.

Die Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit bei spielsweise Hydrazinhydrat liefert ein Amin der Formel II.

Bei einem Alternativverfahren zu Aminen der Formel II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, kann 2-Furfurylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung zwi schen Furfurylchlorid und einem ω-Aminoalkylthio, bei dem die Amingruppe, beispielsweise als Phthalimid XII:

geschützt ist, liefert ein Zwischenprodukt der Formel XI. Dieses wird in der oben beschriebenen Weise behandelt, wo durch ein Amin der Formel II erhalten wird.

Ein weiteres Verfahren zu den Aminen II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, verwendet ein Ausgangsmaterial der Formel XIII:

Diese Verbindung kann bei sauren Bedingungen mit einem ω- Aminoalkylthiol behandelt werden, bei dem die Amingruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann. Alternativ kann die Verbindung der Formel XIII in das entsprechende Acetat vor der Umsetzung unter basischen Bedingungen mit dem ω-Amino alkylthiol verwandelt werden.

Primäre Amine der Formell II (ausgenommen solche, bei denen X für S steht und n den Wert 0 hat) können in der Weise hergestellt werden, daß man Furan mit Butyllithium unter Bildung eines Lithioderivats XIV:

umsetzt, das sodann nacheinander mit (1) einer α, ω-Dihalo genverbindung Hal(CH₂)_nX(CH₂)_mHal (worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht) und (2) Kaliumphthalimid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel XV:

wird sodann beispielsweise einer Mannich-Reaktion unterwor fen und die Schutzgruppe wird durch Umsetzung mit bei spielsweise Hydrazinhydrat abgespalten.

Zwischenprodukt, bei denen X für S steht und n den Wert 0 hat, können aus einem Furan der Formel XVI:

worin keiner der Substituenten R₁ und R₂ die Bedeutung Was serstoff hat, hergestellt werden, indem man diese Verbin dung mit Lithium und elementarem Schwefel umsetzt und dann mit einem ω-Bromalkylphthalimid X reagieren läßt. Das re sultierende Produkt der Formel XVII:

kann sodann zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Hydrazin hydrat umgesetzt werden.

Bei der Herstellung eines Zwischenprodukts, bei dem X für ein Sauerstoffatom steht und n den Wert 1 hat, wird ein Alkohol der Formel XIII in einem Lösungsmittel, wie Dime thylformamid, mit einer Verbindung Hal(CH₂)_mNH₂, worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht, in Gegenwart einer Base, insbesondere von Kalium-tert.-butoxid, umgesetzt.

Zwischenprodukte der Formel II, worin m den Wert 2 hat und X für S oder 0 steht, können auch unter Verwendung von Äthy lenimin hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel XIII oder dem isosterischen Thiol um gesetzt.

Amine der Formel II können auch in der Weise hergestellt werden, daß man von einer Verbindung der Formel XVIII:

worin n, m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, aus geht. Eine Mannich-Reaktion wird mit dieser Nitrilverbin dung durchgeführt, worauf man mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der Formel II reduziert.

Bei Anwendung einer Mannich-Reaktion kann die Gruppe

in jeder geeigneten Stufe eingeführt werden, doch wird die Reaktion vorzugsweise mit Verbindungen der Formel XIX oder XX durchgeführt:

Die Mannich-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds und Amins wird dazu angewendet, um Verbindungen herzustellen, bei denen Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht. Wenn Alk für Me thylen steht, dann wird Formaldehyd verwendet.

Ein Alternativverfahren zu Verbindungen, bei denen Alk für Methylen steht, verwendet Furan-2-carbonsäure als Ausgangs material. Diese Verbindung wird mit einem Amin der Formel R₁R₂NH zu einem Amid der Formel XXI umgesetzt, das sodann mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbin dung der Formel XXII reduziert wird:

Um eine Verbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XIII umzuwandeln, kann die Hydroxymethylgruppe un ter Verwendung von Formaldehyd und Essigsäure eingeführt werden. Wenn beide Substituenten R₁ und R₂ die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird die Aminogruppe während der Hydroxymethylierung als Phthalimid geschützt. Die Abspal tung der Schutzgruppe erfolgt anschließend unter Verwen dung von Hydrazinhydrat.

Alternativ, wenn keiner der Substituenten R₁ oder R₂ die Bedeutung Wasserstoff hat, kann die Hydroxymethylierung unter Verwendung von Butyllithium und anschließende Umset zung mit Formaldehyd bewirkt werden.

Wenn Alk für eine geradkettige Alkylengruppe, die 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, steht, dann sind die folgen den zwei Verfahren anwendbar.

Bei einem geeigneten Verfahren zur Herstellung von Äthylen derivaten, die den obengenannten Methylenderivaten analog sind, wird die Carbonsäure XXIII:

anstelle der Furan-2-carbonsäure verwendet.

Wenn die Alkylenkette Alk länger als 2 Kohlenstoffatome ist, dann kann das Lithioderivat der Formel XIV nacheinan der mit (1) einem Dihalogenalkan der Formel Hal Alk Hal, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, und (2) einem Amin R₁R₂NH umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird, worin Alk 3 bis 6 Kohlenstoff atome enthält.

Wenn R₁ und R₂ die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird das Amin R₁R₂NH bei den beiden obigen Reaktionen durch Ka liumphthalimid ersetzt. Das Produkt von beiden Reaktionen wird, wie oben beschrieben, hydroxymethyliert, wonach gege benenfalls die Abspaltung einer Schutzgruppe durchgeführt wird, um eine Verbindung der Formel XIII zu erhalten.

Wenn Verbindungen, bei denen R₁ und R₂ eine andere Bedeu tung als Wasserstoff haben, erforderlich sind, dann können die freien Aminoverbindungen in geeignet substituierte Ami nogruppen, beispielsweise durch Anwendung von Formaldehyd und Ameisensäure, nach dem Eschweiler-Clarke-Verfahren um gewandelt werden, wodurch die Dimethylaminoverbindungen er halten werden. Es wird jedoch bevorzugt, das substituierte Amin in einer geeigneten Stufe der Reaktion zu verwenden.

Amine der Formel II, worin n den Wert 2 hat, können herge stellt werden, indem man als Ausgangsmaterial eine Verbin dung der Formel XXIV:

worin Z eine abspaltende Gruppe, z. B. Tosyloxy, Mesyloxy oder Brom, bedeutet, verwendet. Diese Verbindung wird mit einem ω-Phthalimidoalkylthiol der Formel XII umgesetzt. Die resultierende Verbindung wird sodann einer Mannich-Reak tion unterworfen und anschließend wird die Schutzgruppe abgespalten, wodurch das gewünschte Amin der Formel II er halten wird.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man eine Verbindung der Formel V mit einem Thiol der Formel VII, worin Y unter anderem auch =CHNO₂ sein kann, umsetzen, Verbindungen der Formel VII, bei denen Y für =CHNO₂ steht und m den Wert 2 hat, können aus einem Thiazolidin-Zwischen produkt der Formel:

durch Umsetzung mit einem Amin R₃NH₂ hergestellt werden. Das Thiazolidin XXV kann aus Cysteamin und einer Bismethyl thioverbindung XXVI:

hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Vor den Beispielen werden Herstellungsbeispiele 1 bis 3 angegeben, die die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben. Die Beispiele A bis K beschreiben die Herstellung von Ami nen der Formel II und von verwandten Zwischenprodukten. Die Beispiele 1 bis 18 und 20 beschreiben schließ lich Verbindungen der Formel I. Das Beispiel 19 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen.

Herstellungsbeispiel 1

a) 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol:
Ein Gemisch aus 2-Furanmethanol (49 g), Methylaminhydro chlorid (51,5 g) und einer 36%igen Formaldehydlösung (50 ml) wurde 3 h lang bei 0 bis 3°C gerührt und 16 h stehen gelassen. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zugesetzt und die Aufschlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destil liert, wodurch 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol (36,2 g), Kp 111 bis 113°C (0,2 mm/10,26 · 10^-3 bar) erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden aus 2-Furanmethanol und dem ent sprechenden Aminhydrochlorid die folgenden Substanzen her gestellt:

b) 5-[(1-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert 0,55 (Kieselsäure/Methanol). Analyse gefun den: C 63,35; H 8,78; N 8,09. C₉H₁₅NO₂ - theoretische Werte: C 63,88; H 8,94; N 8,28%.
c) 5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanmethanol. Rf-Wert 0,32 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CDCl₃) 8,93 t (3H); 7,80 s (3H); 7,55 q (2H); 6,50 s(2H); 6,33 br.s (1H); 5,47 s (2H); 3,80 m (2H).
d) 5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furan methanol-bismaleatsalz, Fp 119 bis 121°C.

Herstellungsbeispiel 2 5-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-2-furanmethanol

N,N-Dimethyl-2-furanäthanamin (9,8 g), 30%iger wäßriger Form aldehyd (17,5 g) und Eisessig (18 ml) wurden 5 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natrium hydroxid alkalisch gemacht und mit Ähter extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein Öl, Kp 90 bis 100°C (0,5 mm/0,66 · 10^-3 bar) erhalten wurde. Gefunden: C 64,0; H 8,9; N 8,0. Theoretische Werte für C₉H₁₅NO₂ : C 63,9; H 8,9; N 8,2%.

Herstellungsbeispiel 3 2-[1-(4-Brombutyl)]-furan

n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 375 ml) wurde zu einer Lösung von Furan (40,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (375 ml) ge geben und das Gemisch wurde 3 h bei 40°C gerührt. 1,4-Di brombutan (129,6 g) wurde sodann bei -30°C zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Destillation des Extrakts ergab eine klare farblose Flüssigkeit, Kp 60 bis 62°C (0,5 mm Hg/0,66 · 10^-3 bar).

N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)-butanamin

Dimethylamin (56 g) wurde zu einer Lösung von 2-[1-(4- Brombutyl)]-furan (82 g) in Toluol (500 ml) gegeben. Die re sultierende Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Salzsäure angesäuert. Die saure Schicht wur de abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxid al kalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl, Kp 55 bis 58°C, 0,8 mm Hg/1,06 · 10^-3 bar, erhalten wurde. Hydrochloridsalz Fp 133 bis 136°C. Gefunden: C 59,01; H 9,02; N 6,87; Theore tische Werte für C₁₀H₁₇NO.HCl: C 58,96; H 8,91; N 6,88%.

5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol

a) n-Butyllithium (1,6 M in n-Hexan, 125 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)- butanamin (33,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) ge geben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Paraformaldehyd (6,0 g) wurde sodann zugegeben und das Ge misch wurde 1 weitere h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein farb loses klares Öl erhalten wurde, Kp 100 bis 105°C, 0,1 mm Hg/ 0,13 · 10^-3 bar, Fp 26 bis 28,5°C. Gefunden: C 67,09; H 10,01; N 7,06; theo retische Werte für C₁₁H₁₉NO₂ : C 66,97; H 9,71; N 7,10%.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen herge stellt:

b) 5-[3-Dimethylamino)-propyl]-2-furanmethanol, Kp 160°C/0,08 mm Hg/(0,11 · 10^-3 bar), Fp ca. 24°C: Gefunden: C 64,66; H 9,36; N 7,39; theoretische Werte für C₁₀H₁₇NO₂ · 1/5H₂O: C 64,28; H 9,39; N 7,50%.

Beispiel A

a) 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin:
5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (15,5 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von Cy steaminhydrochlorid (11,36 g) in konzentrierter Salzsäure (40 ml) gegeben. Nach 18-stündigem Stehenlassen bei 0°C wur de überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt und der resultierende Feststoff wurde mit Diäthyläther ex trahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels und die an schließende Destillation des Rückstands lieferten 2-[[[5- (Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio)äthanamin (11,6 g), Kp 104 bis 106°C (0,1 mm/0,13 · 10^-3 bar). Picratsalz Fp 142 bis 144°C.

In ähnlicher Weise wurden aus entsprechenden Furanmethanol verbindungen und Cysteaminhydrochlorid die folgenden Sub stanzen hergestellt:

b) 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin. Monopicratsalz Fp 116 bis 118°C.
c) 2-[[[5-[(1-Methyläthyl)-amino]methyl-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthanamin. Öl Rf-Wert 0,4 (Kieselsäure/ Methanol 0,880, Ammoniak 79 : 1).
d) 2-[[[5-(Diäthylaminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin, Kp 134 bis 135°C (1 mm/1,33 · 10^-3 bar).
e) 2-[[[5-(Aminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthan amin, Dihydrochlorid, Fp 222 bis 224°C (Zers.).
f) 2-[[[5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin, Kp 150 bis 155°C (0,04 mm/0,05 · 10^-3 bar).
g) 2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin, Kp 150°C (0,05 mm/0,066 · 10^-3 bar).
h) 2-[[[5-Dimethylamino)propyl]-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin, Rf-Wert 0,34 (Kieselsäure/Methanol: 0,880 Ammoniak 79 : 1).
i) 2-[[[5-[(2-Dimethylaminoäthyl)-amino]-methyl-2-fura nyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Trismaleatsalz Fp 132 bis 135°C.

Beispiel B 2-[[2-(2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-1H-isoindol-1,3(2H)dion

80%iges Natriumhydrid (0,155 g) wurde protionsweise zu einer Lösung von 2-Phthalimido-äthanthiol (1,03 g) in trockenem Dimethylformamid von 0°C gegeben. Nach 20 min wurde eine Lösung von 2-Furanäthanol-4-methylbenzolsulfonat (1,33 g) in trockenem Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und 2-[[2-(2-Furanyl)- äthyl]-thio]-äthyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion wurde als wei ßer Feststoff (1,3 g), Fp 53 bis 55°C isoliert.

Beispiel C

a) 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]äthyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion:
80%iges Natriumhydrid (1,58 g) wurde protionsweise zu einer Lösung von Furfurylmercaptan (6 g) in trockenem Dimethyl formamid (50 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 2-Bromäthylphthalimid (16,71 g) in trockenem Dimethylform amid (65 ml) zugesetzt und die Lösung wurde 2 Tage auf 110°C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rück stand mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert und das Lösungs mittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]- äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp 62 bis 63°C, (7,8 g) erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden aus dem ω-Bromalkylphthalimid und Furfurylmercaptan die folgenden Substanzen hergestellt:

b) 2-[3-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-propyl]-1H-isoin dol-1,3(2H)-dion, NMR (CDCl₃) 7,7 bis 8,3 m (2H); 7,2 bis 7,7 m (2H); 6,29 s (2H); 6,23 t (2H); 3,7 m (2H); 2,7 m (1H); 2,4 m (4H).

Beispiel D

a) 2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
Ein Gemisch aus 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (10 g), Dimethylammoniumchlorid (3,1 g) und 36%iger Formaldehydlösung (3 ml) in Essigsäure (50 ml) wird 9 h am Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abge kühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch ge macht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Holzkohle behandelt, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatogra phie (Kieselsäure/Äthanol : Äthylacetat 1 : 1) (5,7 g) ge reinigt wurde. Rf-Wert 0,4. NMR (CDCl₃/DMSO) 7,71 s (6H); 7,22 t (2H); 6,52 s (2H); 6,2 s (2H); 6,1 t (2H); 3,8 m (2H); 2,2 m (4H).

In ähnlicher Weise wurden aus 2-[ω-[[(2-Furanyl)-methyl]- thio]-alkyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, dem entsprechenden Amin und Formaldehyd die folgenden Substanzen hergestellt:

b) 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf 0,45 (Kieselsäure/Methanol).

Beispiel E 2-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-äthyl]thio]- äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

2-[[2-[2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-1H-isoindol-1,3(2H)- dion(0,5 g), Dimethylaminohydrochlorid (0,27 g) und Para formaldehyd (0,102 g) wurden miteinander unter Rückfluß in Äthanol erhitzt. Nach 5 h wurden weiteres Dimethylaminhydro chlorid (0,27 g) und Paraformaldehyd (0,102 g) zugesetzt und es wurde weitere 16 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das nach der Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) 2-[2- [[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-äthyl]-thio]-äthyl]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion als helles Öl (0,43 g) lieferte. Analyse gefunden: C 61,48; H 6,13; N 7,63; theoretische Werte für C₁₉H₂₂N₂O₃S · 3/4H₂O: C 61,35; H 6,37; N 7,53%.

Beispiel F 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin Weg (1)

Zu einer Lösung von 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (6,2 g) und Äthylenimin (2,82 g) in trockenem Tetrahydro furan wurde eine Lösung von Methansulfonsäure (11,6 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde einge dampft und der ölige Rückstand wurde 10 min auf 98 bis 100°C erhitzt. Nach 18 h wurde 5N-Natriumhydroxidlösung (60 ml) zugesetzt und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Wasserfreies Natriumsulfat und Äthylacetat (150 ml) wurden zugesetzt. Nach 2 h wurde die Suspension filtriert, mit entfärbender Holzkohle behandelt und eingedampft. Das re sultierende Öl wurde auf Kieselsäure zuerst mit Methanol- Ammoniak (0,88 79/1), wobei das Eluat verworfen wurde, und sodann mit Methanol-Ammoniak (0,88 19 : 1) chromatographiert. Dieses Eluat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wur de, aus dem das Bisoxalatsalz von 2-[[5-(Dimethylamino)- methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin (aus Äthanol), 0,2 g, Fp 125 bis 128°C, erhalten wurde.

Weg (2)

Eine Lösung von 2-Chloräthylaminhydrochlorid (6,25 g) in trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer ge rührten und gekühlten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (8,96 g) und 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (12,4 g) in dem gleichen Lösungsmittel gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels wurde in Äthanol mit äthanoli scher Oxalsäure behandelt. Das kristalline Salz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 2-[[5-(Dimethylamino)- methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin, Bisoxalat, Fp 130 bis 133°C, (3,05 g) erhalten wurde.

Auf ähnliche Weise wurde nach dem Weg (2) folgende Verbin dung hergestellt:

b) 2-[[5-(Methylamino)-methyl-2-furan]-methoxy]-äthan amin, Bisoxalat, Fp 162 bis 164°C

Beispiel G

a) 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
2-[1-(4-Brombutyl)]-furan (406 mg) und Kaliumphthalimid (370 mg) wurden miteinander bei Raumtemperatur über Nacht im trockenen Dimethylformamid verrührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Chloroform/Petrol äther (Kp 60 bis 80°C) umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in Form von weißen Mikrokristallen (430 mg), Fp 61 bis 63°C, erhalten.

In ähnlicher Weise wurde folgende Verbindung hergestellt:

b) 2-[5-(2-Furanyl)-pentyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp 54 bis 56°C.

Beispiel H

a) 2-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,38 g), Paraformaldehyd (1,2 g) und Dimethylaminhydrochlorid (3,26 g) wurden in absoluten Äthanol (100 ml) am Rückfluß erhitzt. Nach 6 h wurden weitere Paraformaldehyd (0,6 g) und Dime thylaminhydrochlorid (1,6 g) zugesetzt und es wurde weitere 20 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung stark ba sisch gemacht. Er wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein bern steinfarbenes Öl (3,25 g) erhalten wurde. Rf-Wert 0,4 (Kie selsäure/Methanol). NMR (CDCl₃) 8 bis 8,6 m (4H); 7,75 s (6H); 7,3 m (2H); 6,55 s (2H); 6,3 m (2H); 4,0 m (2H); 1,9 bis 2,4 m (4H).

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

b) 2-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf-Wert bei der Dünn schichtchromatographie 0,4 (Kieselsäure/Methanol). NMR 8,0 bis 8,8 m (6H); 7,70 m (6H); 7,37 t (2H); 6,52 s (2H); 6,30 t (2H); 4,0 m (2H); 2,2 m (4H).

Beispiel I 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropanamin

Furanpropionitril (1,21 g), Dimethylaminhydrochlorid (1,62 g) und Paraformaldehyd (0,7 g) in Äthanol (20 ml) wurden 24 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde auf einen pH-Wert von 12 alkalisch gemacht und mit Ähtylacetat extrahiert. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde das zurückgebliebene Öl durch Säulen chromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Es wurde 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropinitril (0,6 g) Rf 0,55 (Kieselsäure/Methanol) isoliert.

Das Nitril (6,0 g) in trockenem Äther (40 ml) wurde trop fenweise unter Rühren zu Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in Äther von 0°C gegeben. Die Zugabe von Wasser und die an schließende Entfernung der Lösungsmittel ergab nach der Säulenchromatographie 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropan amin als helles Öl (3,33 g). NMR (CDCl₃) 8,2 m (2H); 7,6 br (2H); 7,75 s (6H); 7,30 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).

Beispiel J 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Schwefel (1,9 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Lithioderivat von N,N-Dimethylfuranmethanamin (7,5 g) bei -40°C gegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei -10°C gerührt und mit 2-(3-Brompropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (16 g) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C stehen gelas sen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wurde filtriert und mit 2N-Schwefelsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat wieder extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen kristalli nen Feststoff, der aus Äthanol (Holzkohle) umkristallisiert wurde, wodurch 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- thio]-propyl]]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,59 g), Fp 64 bis 65°C, erhalten wurde.

Beispiel K

a) 4-[5-(Diethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin:
2-[[4-(5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-1H-isoin dol-1,3(2H)-dion (2,9 g) und Hydrazinhydrat (0,55 ml) wur den 6 h in Äthanol am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der kristalline Rückstand wurde in 5N- Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Lösulng wurde mit Äthyl acetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt als bewegliches gelbes Öl (1,68 g) erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie mit Kieselsäure/Methanol wurde ein einziger Flecken mit einem Rf-Wert von 0,15 erhal ten. NMR (CDCl₃) 8,0 bis 8,8 m (4H); 7,7 s (6H); 7,6 br (2H); 7,3 m (4H); 6,58 s (2H); 4,0 m (2H).

In ähnlicher Weise wurde aus dem entsprechenden Phthalimid die folgenden Substanzen hergestellt:

b) 5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentanamin. NMR (CDCl₃) 8,0 bis 8,8 m (6H); 7,75 s (6H); 7,0 bis 7,6 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).
c) 5-[[(3-Aminopropyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethylfuran- 2-methanamin. NMR (CDCl₃) 8 bis 8,5 m (2H); 7,75 s (6H); 7,42 t (2H); 7,25 m (2H); 6,58 s (2H); 6,3 s (2H); 3,88 s (2H).

Beispiel 1

a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-methylthioharnstoff:
2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,3 g) und Hydrazinhydrat (0,85 g) wurden in Äthanol 30 h lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Phthalhydrazid salz von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin erhalten.
Dieses Salz (1 g) wurde in Acetonitril suspendiert und mit Methylisothiocyanat (0,21 g) versetzt. Die Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 60°C gerührt. Sie wurde fil triert und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt wurde. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-methylthioharnstoff wurde als helles Öl (0,3 g) erhalten. Analyse: Gefunden: C 49,68; H 7,52; N 14,22; theoretische Werte für C₁₂H₂₁N₃OS₂: C 50,14; H 7,37; N 14,62%.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen herge stellt:

b) N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-pro pyl]-N′-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 49,71; H 7,33; N 14,35; theoretische Werte für C₁₂H₂₁N₃OS₂: C 50,10; H 7,30; N 14,62%.
c) N-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]äthyl]- thio]-äthyl]-N′-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 50,19; H 7,20; N 13,18; theoretische Werte für C₁₃H₂₃N₃O₂S · 1/2H₂O: C 50,32; H 7,74; N 13,54%.

Beispiel 2

a) N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]- N′-methylthioharnstoff:
5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentanamin (0,5 g) und Methylisothiocyanat (0,25 g) wurden in Acetonitril 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Nach dem Verrühren mit Ähter wurde N-[5-(5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pen tyl]-N′-methylthioharnstoff als grauweiße Kristalle erhal ten, Fp 66 bis 69°C.

In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin und Methylisothiocyanat die folgenden Substanzen hergestellt:

b) N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-propyl]-N′-methylthioharnstoff. Analyse gefun den: C 51,38; H 7,93; N 13,41; theoretische Werte für C₁₃H₂₃N₂OS₂: C 51,79; H 7,69; N 13,94%.
c) N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N′- methylthioharnstoff. NMR τ (CDCl₃) 8 bis 8,6 m (4H);7,72 s (6H); 7,35 t (2H); 6,98 d (3H); 6,2 bis 6,8 m (4H); 4,0 d (2H); 3 bis 3,8 m (2H).
d) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]- äthyl]-N′-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,91; H 8,14; N 14,98; theoretische Werte für C₁₂H₂₁N₃O₂S · 1/2H₂O: C 51,40; H 7,91; N 14,99%.

Beispiel 3

a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-(2-methoxyäthyl)-thioharnstoff:
1-(Isothiocyanato)-2-methoxyäthan (1,17 g) und 2-[[[5-(Di methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) in Acetonitril wurden über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückbleibende Öl wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch N- [2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-(2-methoxyäthyl)-thioharnstoff als helles Öl er halten wurde. Rf-Wert 0,45. Analyse gefunden: C 50,64; H 7,51; N 12,58; theoretische Werte für C₁₄H₂₅N₃O₂S₂: C 50,75; H 7,55; N 12,69%.

In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Isothio cyanat und 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin die folgenden Substanzen hergestellt:

b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-(2-propenyl)-thioharnstoff. Gefun den: C 52,68; H 7,58; N 13,16; theoretische Werte für C₁₄H₂₃N₃OS₂ · 1/2H₂O: C 52,14; H 7,50; N 13,03%.
c) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N-(1-methyläthyl)-thioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,84; H 7,88; N 13,00; theoretische Wer te für C₁₄H₂₅N₃OS₂ · 1/2H₂O: C 51,90; H 8,09; N 12,97%.

Beispiel 4 N-[2-[[[5-[Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-nitroguanidin

Eine Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) und S-Methyl-N-nitroiso thioharnstoff (1,5 g) in Äthanol (10 ml) wurde 5 min auf 40°C erhitzt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und aus Äthylacetat und Petroläther, Kp 80 bis 100°C, umkristal lisiert, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′-nitroguanidin, Fp 103 bis 104°C, er halten wurde.

Beispiel 5

a) N-Cyano-N′-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthanamin (2,0 g) und N-Cyano-N′-methylcarbam imidothiosäure-Methylester (1,25 g) wurde 6,5 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. In regelmäßigen Abständen wurde ein Vakuum angelegt, um Methanthiol zu entfernen. Das Rohpro dukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Rf-Wert 0,65 (Kieselsäure/Methanol : Ammoniak 79 : 1). Auf diese Weise wurde N-Cyano-N′-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin (1,05 g), Fp 81 bis 85°C, erhalten.

In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin und N-Cyano-N′-methylcarbamimidothiosäure-Methylester die fol genden Substanzen hergestellt:

b) N-Cyano-N′-[2-[[[5-(1-methyläthyl)-amino]-methyl-2- furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin. Analyse gefunden: C 54,73; H 7,82; N 22,31; theore tische Werte für C₁₄H₂₃N₅OS: C 54,34; H 7,49; N 22,64%.
c) N-Cyano-N′-[2-[[[5-(diäthylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin. Analyse gefun den: C 53,54; H 7,82; N 20,65; theoretische Werte für C₁₅H₂₅N₅OS · 3/4H₂O: C 53,46; H 7,70; N 20,78%.
d) N-Cyano-N′-[3-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-propyl]-N′′-methylguanidin. Analyse ge funden: C 52,86; H 7,49; N 20,64; theoretische Werte für C₁₄H₂₃N₅OS · 1/2H₂O: C 52,80; H 7,59; N 21,20%.

Beispiel 6 N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin

Zu einer gerührten Suspension von Kaliumcarbonat (20,7 g) in einer Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-fura nyl]-methyl]-thio]-äthanamin (10,7 g) und N-Cyano-N′-methyl carbamimidothiosäure-Methylester (7,1 g) in Acetonitril (107 ml) von 70°C wurde eine Lösung von Silbernitrat (9,35 g) in Acetonitril (20 ml) während einer h gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang gerührt und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (250 ml) aufgelöst. Ein Teil davon (10,5 ml) wurde mit Wasser (6 ml) gewaschen. Die Äthyl acetatschicht wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff er halten wurde, der aus Isopropylacetat (1,75 ml) kristalli siert wurde. Auf diese Weise wurde N′′-Cyano-N-[2-[[[5-(di methylaminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′- methylguanidin (0,35 g), Fp 79 bis 81,5°C, erhalten.

Zu einem weiteren Teil (225 ml) wurde eine Lösung von Seba cinsäure (9,09 g) in Äthanol (30 ml) gegeben. Die filtrier te Lösung lieferte das Sebacinsäuresalz (13,74 g), Fp 92,5 bis 94°C. Analyse gefunden: C 54,91; H 7,94; N 14,02; theoreti sche Werte für C₁₃H₂₁N₅OS · C₁₀H₁₈O₄: C 55,51; H 7,90; N 14,07%.

Beispiel 7 N-Cyano-N′-(2-methoxyäthyl)-carbamimidothiosäure-Methylester

Gepulvertes Cyanamid (4,2 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (2,3 g) in absolutem Äthanol gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von Methoxyäthylisothiocyanat (11,7 g) in absolutem Äthanol zu der gekühlten Lösung zugesetzt. Nach einer weiteren h bei Raumtemperatur wurde Dimethylsulfat (12,66 g) im Verlauf von 30 min zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der zurückgebliebene Feststoff wurde gut mit Wasser ge waschen, wodurch N-Cyano-N′-2-(methoxyäthyl)-carbamimido- thiosäure-Methylester als weißer kristalliner Feststoff 12,37 g), Fp 94,5 bis 95,5°C, erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
N-Cyano-N′-(2-propenyl)-carbamimidothiosäure-Methylester, Fp 109 bis 110°C.

a) N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′′-(2-methoxyäthyl)-guanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) und N-Cyano-N′-(2-methoxy äthyl)-carbamimidothiosäure-Methylester (1,73 g) wurde 6,5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde gelegentlich ein Vakuum angelegt, um Methanthiol zu entfernen. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Kieselsäuregel/Methanol) gereinigt, wodurch N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′′-(2-methoxyäthyl)-guanidin (1,4 g) erhalten wurde. Analyse gefunden: C 50,51; H 7,20; N 19,41; theoretische Werte für C₁₅H₂₅N₅O₂S · H₂O: C 50,42; H 7,50; N 19,60%.

In ähnlicher Weise wurden aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl- 2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin und dem entsprechenden N-Alkyl-N′-cyanocarbamimidothiosäure-Methylester die fol genden Substanzen hergestellt:

b) N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′′-(2-propenyl)-guanidin. Ana lyse gefunden: C 53,33; H 7,01; N 20,70; theoretische Werte für C₁₅H₂₃N₅OS · H₂O: C 53,09; H 7,37; N 20,64%.
c) N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′′-(1-methyläthyl)-guanidin. Analyse gefunden: C 52,97; H 7,70; N 20,57; theoreti sche Werte für C₁₅H₂₅N₅OS · H₂O: C 52,78; H 7,91; N 20,52%.

Beispiel 8 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthanamin

Eine Lösung von Methylamin in Äthanol/Äthylendichlorid (112,5 ml von 33%igem äthanolischen Methylamin in 0,8 l Äthylendi chlorid; 0,94 Mol) wurde im Verlauf von 5 ½ h bei 70°C zu einer gerührten Lösung von 1,1-Bismethylthio-2-nitro- äthylen (99,0 g, 0,6 Mol) in Äthylendichlorid (1,5 l) gege ben. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt und es wurden 0,7 l Lösungsmittel abdestilliert. Die abgekühlte Lösung wurde mit 2N-Salzsäure (0,25 l) und sodann mit Kochsalzlösung (0,25 l) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rück stand wurde aus Isopropylacetat (0,5 l) kristallisiert, wo bei die heiße Lösung mit Holzkohle (10,0 g) behandelt wurde. Das Produkt (35,0 g) bildete gelbe Prismen, Fp 114°C.

N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthanamin (10 g, 0,05 Mol) und N-Methyl-1-methyl- thio-2-nitroäthylenamin (7,4 g) in Wasser (25 ml) wurde 2 h bei 50°C gerührt. Aceton (350 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde bei atmosphärischem Druck abdestilliert, bis 275 ml Destillat gesammelt worden waren. Äthanolischer Chlorwasserstoff (2M; 27,5 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt (11,0 g), Fp 161°C, wurde gesammelt und aus Äthanol in Form eines farblosen mikrokristallinen Feststoffs umkristallisiert (10,1 g), Fp 162°C. Analyse gefunden: C 42,6; H 6,3; N 16,4; theoretische Werte für C₁₂H₂₀N₄O₃S · HCl: C 42,8; H 6,2; N 16,6%.

Beispiel 9

a) N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthanamin (0,9 g) und N-Methyl-1-methylthio- 2-nitroäthylenamin wurde 30 min auf 100 bis 120°C unter Wasserstrahldruck erhitzt. Der Rückstand wurde durch Säu lenchromatographie (Kieselsäure/Methanol: 0,88 Ammoniak) gereinigt, wodurch N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-fura nyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendi amin erhalten wurde, das aus Acetonitril kristallisiert wurde, Fp 106 bis 108°C (0,65 g).

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen herge stellt:

b) N-[2-[[[5-(Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendi amin. Analyse gefunden: C 49,75; H 7,21; N 16,36; theoretische Werte für C₁₄H₂₄N₄O₃S · 1/2H₂O: C 49,83; H 7,47; N 16,60%.
c) N-[2-[[[5-[2-(Dimethylamino]-athyl]-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendi amin, Fp 95,5 bis 96°C.
d) N-[2-[[[5-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylen diamin. NMR τ (CDCl₃) 8,1 bis 7,1 m (6H); 7,65 s (6H); 7,1 s (3H); 6,5 m (2H); 6,28 s (2H); 4,0 m (2H); 3,38 s (1H).
e) N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino]-methyl-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendi amin. NMR τ (CDCl₃) 8,90 t (3H); 7,76 s (3H); 6,8 bis 7,5 m (7H); 6,5 br (2H); 6,42 s (2H); 6,25 s (2H); 3,77 s (2H); 3,35 s (1H).
f) N-[2-[[[5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl)-amino]-methyl- 2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro- 1,1-äthylendiamin. NMR τ (CDCl₃) 7,79 s (6H); 7 bis 7,6 m (10H); 6,6 m (2H); 6,26 s (2H); 6,22 s (2H); 3,85 m (2H); 3,37 s (1H); 2 bis 32 br (1H); 0,8 bis 0,2 br (1H).
g) N-[2-[5-(Dimethylamino]-methyl-2-furanylmethoxy]-äthyl]- N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin, Fp 110 bis 112°C.

Beispiel 10 N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino]-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin

Zu einer gerührten Lösung von N-Cyano-N′-(2-mercaptoäthyl)- N′′-methylguanidin (1 g) in konzentrierter Salzsäure von 0°C wurde 5-(Dimethylamino)-2-furanmethanol (0,98 g) tropfen weise im Verlauf von 10 min gegeben. Nach 3 h wurde bei Raumtemperatur die Lösung mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat neutralisiert und der resultierende Fest stoff wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das nach der Säulenchroma trographie ein Produkt ergab, das mit der Verbindung des Bei spiels 6 identisch war.

Beispiel 11 N-[2-[[5-(Aminomethyl)-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N′′- cyano-N′-methylguanidin 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion

2-(5-Hydroxymethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)- dion (10 g) wurde in Thionylchlorid (15 ml) unter Zuhilfe nahme von mäßigem Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand wurde mit Cyclo hexan: Benzol (1 : 1) wieder eingedampft. Der Rückstand wur de in Äther suspendiert und die Suspension wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10,1 g), Fp 119 bis 122°C (Zers.), erhalten. Analyse gefun den: C 61,32; H 3,71; N 5,00; theoretische Werte für C₁₄H₁₀ClNO₄: C 60,99; H 3,66; N 5,08%.

N′′-Cyano-N-[2-[[5-[(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-2- furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N′-methylguanidin

Zu einer gerührten Lösung von N′′-Cyano-N-(2-mercaptoäthyl)- N′-methylguanidin (1,0 g) und Natriumhydrid (0,152 g) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) bei Raumtempertur wurde langsam eine Lösung von 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,74 g) in trockenem Dimethyl formamid (8 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand wurde in einem Äthylacetat (25 ml)-Wasser (20 ml)-Gemisch wie der suspendiert. Der feste Rückstand wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch die obengenannte Ver bindung (1,4 g), Fp. 179 bis 182°C, erhalten wurde.

N-[2-[[5-(Aminomethy)-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N′′- cyano-N′-methylguanidin

Eine Suspension von N′′-Cyano-N-[2-[[5-[(1,3-dioxo-2H-iso indol-2-yl)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N′-me thylguanidin (4,45 g) und Hydrazinhydrat (0,6 g) in Metha nol (35 ml) wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Sus pension wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (15 ml) von 0°C aufgelöst und mit 5N- Salzsäure neutralisiert. Die Suspension wurde filtriert und mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat ver setzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt und die feste Masse wurde mit Äthanol extrahiert. Das Eindamp fen des Extrakts lieferte einen Halbfeststoff, der mit was serfreiem Natriumsulfat vermischt wurde und mit Äthylacetat extrahiert wurde, wodurch ein Öl (2,12 g) erhalten wurde, das säulenchromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol: 0,88 Ammoniak 79 : 1). Beim Abdampfen des relevanten Eluats wurde ein Öl erhalten, das sich langsam verfestigte und aus der obengenannten Verbindung bestand (1,88 g) Fp 80 bis 82°C. Analyse gefunden: C 49,57; H 6,66; N 25,93; theo retische Werte für C₁₁H₁₇N₅OS: C 49,41; H 6,41; N 26,20%.

Beispiel 12 N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Methylester

2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin (1,07 g) wurde zu einer Lösung von N-Cyanoimido carbamodithiosäure-Dimethylester (0,73 g) in Äther gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der gebildete kri stalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)- methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure- Methylester (1,14 g), Fp 78 bis 79°C, erhalten wurde.

N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin

Eine Lösung von N′-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2- furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Methyl- ester (1,06 g) in äthanolischem Methylamin 33% (10 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand wurde aus Äthyl acetat/leichtem Petroleum (Kp 80 bis 100°C) kristallisiert, wodurch die obengenannte Verbindung, Rp 77 bis 80°C, erhalten wurde.

Beispiel 13

a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1-äthy lendiamin:
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthan amin (2,14 g) und 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen (1,65 g) wurden 8 h lang in Acetonitril am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurde eine äthanolische Lösung von 2-Methoxyäthylamin (0,75 g) zugesetzt. Nach wei terem 8-stündigem Erhitzen unter Rückfluß lieferte die Entfernung des Lösungsmittels ein Öl. Dieses wurde durch Säulenchromatogra phie gereinigt, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2- furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′-(2-methoxyäthyl)-2-nitro- 1,1-äthylendiamin (1,0 g) erhalten wurde. NMR τ (CDCl₃) 7,73 s (6H); 7 bis 7,5 m (2H); 6,2 bis 7 m (11H); 6,23 s (2H); 3,81 s (2H); 3,42 s (1H).

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthylendiamin, Fp 100 bis 101°C.

Beispiel 14

a) N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N′- methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin (0,7 g) und 1,1-Bis-(thiomethyl)-2-nitroäthylen (0,6 g) in Acetonitril (12 ml) wurden 22 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungs mittel wurde entfernt und der Rückstand wurde 2 h in 33% äthanolischem Methylamin am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmit tewl wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulen chromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Auf diese Weise wurde N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]- N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin (310 mg) bzw. N-[4-[5- (Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N′-methyl-2-nitro- 1,1-äthylendiamin erhalten. Analyse gefunden: C 55,54; H 8,23; N 17,75; theoretische Werte für C₁₄H₂₄N₄O₃ · 1/2H₂O: C 55,26; H 8,22; N 18,42%.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen herge stellt:

b) N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]- N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 56,76; H 8,36; N 17,37; theoretische Werte für C₁₅H₂₆N₄O₃ · 1/2H₂O: C 56,43; H 8,46; N 17,55%.
c) N-[3-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-pro pyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 49,36; H 7,19; N 17,45; theoretische Werte für C₁₃H₂₂N₄O₃S: C 49,66; H 7,05; N 17,84%.
d) N-[3-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-porpyl]-N′- methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 55,09; H 7,84; theoretische Werte für C₁₃H₂₂N₄O₃: C 55,31; H 7,72%.
e) N-[2-[[[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Ana lyse gefunden: C 51,38; H 7,44; N 15,66; theoretische Werte für C₁₅H₂₆N₄O₃S · 1/2H₂O: C 51,26; H 7,74; N 15,94%.
f) N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-propyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Ana lyse gefunden: C 49,57; H 7,20; N 15,59; theoretische Werte für C₁₄H₂₄N₄O₃S · 1/2H₂O: C 49,86; H 7,47; N 16,61%.

Beispiel 15

a) N-Cyano-N′-[4-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- butyl]-methylguanidin:
4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin (0,4 g) und N-Cyanoimidocarbamodithiosäure-Dimethylester (0,3 g) wurden 3 h lang in Äthanol bei Raumtemperatur verrührt. Eine Lösung von 33% Methylamin in Äthanol wurde sodann zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lö sungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Metha nol) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelbes Öl erhal ten wurde. NMR τ (CDCl₃) 8 bis 8,5 br (4H); 7,77 s (6H); 6,61 bis 7,5 m (9H); 4,0 m (2H); 2,8 bis 3,7 m (2H).

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

b) N-Cyano-N′-[5-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- pentyl]-N′-methylguanidin. NMR τ (CDCl₃) 8,0 bis 8,7 br (6H); 7,68 s (6H); 7,32 t (2H); 7,10 d (3H), 6,7 q (2H); 6,48 s (2H); 3,8 bis 4,3 m (4H).

Beispiel 16 N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin

Eine Lösung von Silbernitrat (8,25 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Cyano-N′- methylcarbamimidothiosäure-Methylester (6,1 g), Triäthylamin (4,8 g) und 2-[[[2-Furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (7,8 g) in Methanol (150 ml) gegeben. Nach 42 h bei 50°C wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das kristallines N-Cyano-N′- [2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′′-methylguanidin (3,9 g), Fp 78 bis 82°C, ergab.

Eine Lösung dieses Amins (4,5 g), Dimethylaminhydrochlorid (3,1 g) und 36%iger wäßriger Formaldehyd (3,16 g) in Ätha nol (20 ml) wurde 60 h lang 50°C erhitzt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und wäßriger Base aufgeteilt. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das bei der Behandlung mit Sebacinsäure in Isopropanol das Se bacinsäuresalz der genannten Verbindung (2 g), Fp 93 bis 94°C, ergab.

Beispiel 17 N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N′-methylthioharnstoff

Schwefelkohlenstoff (1,52 g) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von Natriumhydroxid (0,8 g) in Was ser (1,7 ml) gegeben. 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-fura nyl]-methyl]-thio]-äthanamin (4,28 g) wurde langsam zuge setzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf unterhalb 40°C wurde Äthyl chloroformiat (1,94 ml) zugesetzt und es wurde weitere 30 min lang gerührt. Das untere dicke gelbe Öl wurde mit Chloro form extrahiert, getrocknet und eingedampft, wodurch N,N- Dimethyl-5-[[[2-(isothiocyanato)-äthyl]-thio]-methyl]-furan methanamin als Öl erhalten wurde. Rf-Wert 0,43 (Kieselsäure/ Methanol).

Das rohe Isothiocyanat (0,46 g) wurde in 33%igem äthanoli schem Methylamin (25 ml) aufgelöst, über Nach stehen gelas sen und der N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′-methylthioharnstoff wurde als hell gelbes Öl (0,16 g) isoliert. Das Produkt war mit dem Mate rial identisch, das aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2- furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin und Methylisothiocyanat er halten worden war.

Beispiel 18 N-Cyano-N′-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′′-methyguanidin

Eine Lösung von N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N′-methylthioharnstoff (1,3 g) wurde mit Bleicyanamid (1,5 g) am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Die Be handlung des Rückstandes mit einer Lösung von Sebacinsäure in Isopropanol ergab die genannte Verbindung als Monoseba catsalz (0,7 g), Fp 90 bis 92°C.

Beispiel 19

Pharmazeutische Zubereitungen:

a) Orale Tabletten 50 mg:

Der Wirkstoff wird durch ein 250 µm-Sieb gesiebt. Sodann werden die vier pulverförmigen Komponenten innig in einem Mischer vermengt und zwischen Stempeln mit einem Durchmes ser von 8,5 mm in einer Tablettierungsmaschine gepreßt.

b) Injizierbare Zubereitung für die intravenös Verab reichung (200 mg in 2 ml):

% Gewicht/Gewicht

Wirkstoff

10,0

Wasser zur Injektion BP auf 100,0

verdünnte Salzsäure BP auf pH 5,0

Der Wirkstoff wird unter Vermischung in dem Wasser zur Injek tion aufgelöst und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff durchgeleitet und die Lösung wird durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 1,35 µm geklärt. Sie wird in 2 ml-Glasampullen (2,2 ml jeweils) abgefüllt. Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre ver schlossen. Die Ampullen werden in einem Autoklaven bei 121°C 30 min lang sterilisiert.

c) Oral verabreichbare Tabletten mit verzögerter Frei setzung 150 mg:

Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der größte Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Sodann wird das Gemisch angefeuchtet, indem es mit einer 10%igen Lösungen des Restes des Cutina HR in technischen denaturier ten Spiritus OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschichtbetttrockner bei 50°C getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm geleitet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettiermaschine mit Stempeln mit einem Durch messer von 12,5 mm komprimiert.

d) Oral verabreichbarer Sirup:

% Gewicht/Volumen

Wirkstoff

2,0

verdünnte Salzsäure BP, wie erforderlich Sorbitlösung BPC 60 Volumen/Vol.

Aromatisierungsmittel wie erforderlich destilliertes Wasser auf 100.

Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wasser unter Rühren auf gelöst, wobei allmähliche Salzsäure zugesetzt wird, bis der pH-Wert auf 5,0 abgefallen ist. Die Sorbitlösung, das Aroma tisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt und der pH-Wert wird auf 5,0 wieder eingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Cellulosefilterkissen geklärt.

e) Oral verabreichbarer Kapseln 50 mg:

für 10 000 Kapseln

Wirkstoff|500 g

Sta-Rx 1500* 1700 g

Magnesiumstearat BP 20 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 µm gesiebt und sodann mit den anderen pulverförmigen Bestandteilen ver mengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

f) Salbe:

Wirkstoff

2,0

weißes weiches Paraffin BP auf 100

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 µm gesiebt und sodann mit dem weichen weißen Paraffin in einem Hochschermischer gleichförmig vermengt.

g) Creme:

Gew.-%

Wirkstoff

2,0

Cetomacrogol-Emulgierungssalbe BP 30,0

Chlorcresol 0,1

destilliertes Wasser auf 100

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 µm geleitet und sodann innig mit der Cetamacrogol-Emulgierungs salbe von 65°C vermischt. Das Chlorcresol wird in Wasser von 65°C aufgelöst und diese Lösung wird sodann mit dem öligen Wirkstoffgemisch vermengt. Die resultierende Lösung wird kon tinuierlich unter Abkühlen gerührt, wodurch eine Creme er halten wird.

Der Wirkstoff ist eine Verbindung gemäß der vorliegenden Er findung. Ein besonderes Beispiel hierfür ist die Verbindung des Beispiels 10. Es können auch andere Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I haben sich als Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modi fizierten Methode, beschrieben von M.N. Ghosh und H.O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.

Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden dabei über Nach fasten gelassen und sie erhalten anstelle von Trinkwasser eine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.

Die Ratten werden durch eine einzige intraperitoneale Injek tion einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/ 100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die jugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen.

Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen-Wand gemacht, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abge trennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht und der Magen wird mit einer 5%igen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr einge führt. Der Ösophagus und die Vagusnerven werden sodann ober halb der Kanüle abgeschnitten.

In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öff nung gemacht. Eine große Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, daß das Einlaßende der Kanü le aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, daß das effektive Volumen des Magens vermindert wird und daß ein turbulenter Strom der Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich des Ma gens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten und sie werden so positioniert, daß die Hauptblutgefäße nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht und die Kanüle wird hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%igen Dextroselösung von 39°C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min für jede Kanüle duchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluß-pH-Elek trode geleitet und mittels eines pH-Meters und eines Flach bettrekorders aufgezeichnet.

Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mit tels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht. Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierli che intravenöse Infusion einer submaximalen Histamindosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säure sekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabstroms wird nach Erhalt dieses Zustands bestimmt.

Die Testverbindung wird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekre tion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Wertes des Durchströmungsabstroms gemessen wird.

Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird der Unterschied der Säuresekretion zwischen der basa lan Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffinonenkonzentration in Mol/l errechnet. Die Ver minderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l aus der Differenz des pH-Werts des Durchströmungsabstroms errechnet. Die pro zentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verab reichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Zahlen errechnet werden.

Die ED₅₀-Werte für die Inhibierung der Säuresekretion wird in der Weise bestimmt, daß man eine Dosis der Testverbin dung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehr Dosiswerten wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um den ED₅₀-Wert durch die Standardmethode der kleinsten Qua drate, wie sie für jede Dosisbeantwortungskurve verwendet wird, zu errechnen.

Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise werden die fol genden ED-₅₀-Werte erhalten:

Verbindung des Beispiels Nr.
ED₅₀ mg/kg
2 (c)
1,5
4	0,65
5 (a)	2,30
6	1,39
9 (a)	0,23
9 (d)	0,8
9 (e)	0,48
13 (a)	1,82
14 (a)	0,55.

Beispiel 20 N-[2-[[5-[(2-Propenylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (1) 5-[(2-Propenylamino)-methyl]-2-furanylmethanoloxalat (1 : 1)

Eine wäßrige Lösung von Formaldehyd (36%; 4,9 ml) wurde lang sam zu einem eiskalten Gemisch aus Allylaminhydrochlorid (5 g) und 2-Furanmethanol (4,4 g) gegeben. Nach 48 h bei Raumtempera tur wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der wäßrige Teil wurde mit 5N-Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Sus pension wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde ge trocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wurde in Äthanol (10 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure (5,7 g) in Äthanol versetzt. Der sich abscheidende Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (5,42 g) erhalten wurde.
Dünnschichtchromatographie: Kieselsäure; Methanol. R_f 0,56.

(2) [5[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N-(2-propenyl-2- furanmethanaminoxalat (1 : 2), 1H₂O

Eine Lösung von [5-[(2-Propenylamino)-methyl]-2-furanmethanol oxalat (3,3 g) in Wasser (15 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 2-Aminoäthanthiolhydrochlorid (1,6 g) in konzentrierter Salzsäure (20 ml) gegeben. Nach 18 h wurde überschüssiges Na triumcarbonat zugesetzt und der Feststoff wurde die Äthylace tat (100 ml) extrahiert. Die Suspension wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein öliger Rückstand (2,51 g) erhalten wurde, der in Äthanol (8 ml) aufgelöst und zu einer Lösung von Oxalsäure (2,4 g) in Äthanol (20 ml) gegeben wurde. Der sich abscheidende Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wo durch die in der Überschrift genannte Verbindung (3,9 g), Fp 163 bis 164,5°C erhalten wurde.
Dünnschichtchromatographie: Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (79 : 1). R_f 0,38.

(3) N-[2-[[5-[(2-Propenylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]- thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin

Ein Gemisch aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N-(2-propenyl)- 2-furanmethanaminoxalat (1 : 2) H₂O (1,5 g), Natriumhydroxid (0,6 g) und N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroäthenamin (0,6 g) in Wasser (5 ml) wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert und die kombi nierten organischen Extrakte wurden getrocknet. Die Suspension wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde chromatographiert (Kieselsäure/Me thanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1) und das entsprechende Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift ge nannte Verbindung (0,8 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃/DMSO; 1 : 2) -0,2, br.m, (1H); 2,8, br.m, (1H); 3,42, s(1H); 3,81,m, (2H); 4,00 bis 5,00,m, (3H); 6,19, s, (2H); 6,23, s, (2H); 6,30 bis 6,90, m (5H); 6,90 bis 7,40, m, (5H).
Dünnschichtchromatographie: Kieselsäure; Methanol: 0,88 (79 : 1), R_f 0,56.

Tabelle

Claims

1. Aminoalkylfuranderivate der allgemeinen Formel: worin
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato men, eine C₃- bis C₆-Alkenyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe stehen,
Alk für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
Y für =S, =CNO₂ oder =NR₅ steht, worin R₅ die Bedeutung Nitro oder Cyano hat,
R₃ für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, eine Propenylgruppe oder eine Alkoxyalkylgrup pe mit 3 Kohlenstoffatomen steht,
m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet oder,
wenn X für -S- oder -CH₂- steht, n 0, 1 oder 2 bedeutet und
wobei die Gesamtsumme von n+m 3 oder 4 ist,
X für -CH₂-, O oder S steht, mit der Maßgabe, daß N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2- furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1- ethylendiamin (Ranitidin) ausgenommen ist,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, N-Oxide und Hydrate davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen stehen, Alk für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für =S, =CHNO₂ oder =NR₅ steht, worin R₅ die Bedeutung Nitro oder Cyano hat, X für S oder -CH₂- steht, R₃ für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl steht und n den Wert 1 und m den Wert 2 oder 3 hat.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß R₁ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R₂ für Methyl oder Äthyl steht, Alk für eine Methylengruppe steht, Y für =CHNO₂ oder =NNO₂ steht, R₃ für Wasser stoff oder Methyl steht, X für S oder -CH₂- steht und n den Wert 1 und m den Wert 2 haben.

4. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-(2-methoxyäthyl)-thioharnstoff.

5. N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.

6. N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.

7. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N′-nitroguanidin.

8. N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N′- methyl]-2-nitro-1,1-äthylendiamin.

9. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.

10. N-[2-[[[5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl- 2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1- äthylendiamin.

11. Physiologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Ansprüche 4 bis 10.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein substituiertes Aminoalkylfuranylderivat der allgemeinen Formel II worin R₁, R₂, Alk, n, X und m die in Anspruch 1 angegebe nen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit ei ner Verbindung umsetzt, die dazu imstande ist, die Gruppe worin R₃ und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen haben, einzuführen, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für eine Gruppe =NR₅ oder =CHNO₂ steht, ein substituiertes Furanylderivat der allgemeinen Formel: worin Q für =NR₅ oder =CHNO₂ steht,
P für eine abspaltende Gruppe steht und R₁, R₂, Alk, X, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R₃NH₂, worin R₃ die in An spruch 1 angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen X für Schwefel steht und n den Wert 1 hat, wobei, wenn beide Substituenten R₁ und R₂ die Bedeutung Wasserstoff haben, Y eine andere Bedeutung als =CHNO₂ hat, ein substituiertes Furanylderivat der allgemeinen Formeln: worin R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben und R₇ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, wobei die Gruppen R₁ und R₂, wenn sie die Bedeutung Wasserstoff haben, geschützt sein können, mit einem Thiol der allge meinen Formel: in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend, sofern vorhanden, die Schutzgruppe oder Schutzgruppen abspaltet oder daß man
d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y eine Gruppe NCN ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für Schwefel steht, in an sich bekannter Weise mit ei nem Schwermetallcyanamid umsetzt oder daß man
e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für =NR₅ steht und Alk für eine Methylengruppe oder eine ver zweigte Alkylengruppe steht, ein substituiertes Furanyl derivat der allgemeinen Formel: in an sich bekannter Weise einer Mannich-Reaktion mit ei nem geeigneten Aldehyd und einem sekundären Amin oder einem Salz eines primären Amins oder eines sekundären Amins unterwirft oder daß man
f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für Schwefel steht, ein substituiertes Furanylderivat der allgemeinen Formel: worin R₁, R₂, Alk, X, m und n die angegebenen Bedeu tungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel R₃NH₂, worin R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei man in jedem Falle das Endprodukt gewünschtenfalls als physiologisch annehmbares Salz isoliert oder ein sol ches Salz in ein anderes Salz umwandelt.

13. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eines der Amino alkylfuranderivate nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch ge kennzeichnet, daß es in Form von Tabletten vorliegt und 20 bis 200 mg des Aminoalkylfuranderivats pro Tablette enthält.