DE2758001A1

DE2758001A1 - Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2758001A1
Application number: DE19772758001
Authority: DE
Inventors: Juergen Dipl Chem Dr Blumbach; Walter Dipl Chem Duerckheimer; Elmar Dr Schrinner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-12-24
Filing date: 1977-12-24
Publication date: 1979-07-12
Also published as: ATA924178A; GR65234B; IE48147B1; EG13762A; NO784366L; EP0002765A1; FI66007C; IL56284A0; FI783960A7; PT68964A; AT365599B; NZ189266A; IE782546L; IL56284A; AU4284878A; DK578978A; JPH0132226B2; CA1109461A; JPS5495592A; EP0002765B1

Description

Ν—V^ CONH
K

Gegenstand der Erfindung sind Cephalospornnderivate der allgemeinen Formel I

in der

η 0 oder 1 bedeuten kann und X für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-/\toracn, gegebenenfalls substituiertes Carboxymethyl,gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl-mothyl mit 1 bis 4 C-Zvtomen irr. Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonylnethyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyanoinethyl, Y für Methyl oder Halogen und A für Wasserstoff, einen leicht abspaltbaren Esterrest, oder ein physiologisch unbedenkliches Kation steht.

Steht X für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, so seien insbesondere die Reste Methyl, A'thyl, Propyl und Butyl, vorzugsweise Methyl, genannt, die auch substituiert sein können, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Brom oder Chlor, durch Hydroxy oder durch Amino, das auch - beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen - ein-oder zweifach substituiert sein kann.

Steht X für Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, so kommen insbesondere Methoxycarbonylmethyl und Äthoxycarbonylmethyl in Betracht.

(C in der vorstehenden Bedeutung von Carboxymethyl, ^Alkoxycarbolylmethyl, Aminocarbonylmethyl und Cyanomethyl kann in der lethylengruppe ein- oder zweimal substituiert sein, beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, /obei insbesondere 2 Aikylsubstituenten auch zu einem 3- bis 6-fliedrigen carbocyclischen Ring geschlossen sein können. *' das auch in Form seiner physiologisch unbedenklichen Salze vor-

liegen kann, 9Q9828/0020

Im einzelnen seien als besonders bevorzugte Reste X genannt Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso--Propyl, η-Butyl, iso-Butyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylnethyl, A'thoxycarbonylmethyl, Aminocarbonylmethyl und Cyanomethyl.

Für Y sind bevorzugt Methyl, Brom, Chlor und Fluor, besonders bevorzugt jedoch Chlor und Fluor.

Als leicht spaltbare Ester in der Bedeutung von A seien als bevorzugt erwähnt der ter.-Butylester und Tr.i.methylsilylester, sowie auch der Benzyl-, Benzhydryl··, Trichloräthyl-, Benzoylmethyl-, Methoxymethyl- oder p-Methoxybenzylester.

Als physiologisch unbedenkliche Kationen A seien beispielsweise genannt ein Alkali-, insbesondere das Natrium- und Kaliumion, ein Erdalkali-, insbesondere das Calcium- und Magnesiumion und Ainmoniumion, vorzugsweise jedoch ein Natrium.!on, sowie ein gegebenenfalls substituiertes alkyliertes Ammoniumion, wie vorzugrweise Tr iä thy] ammonium, Diäthylammonium, DirrcthylanHonium oder Morpholiniurn, Benzylanmionium, Procainium, L-Argininium und L-Lysinium Entsprechende physiologisch unbedenkliche Kationen kommen auch für den Fall in Betracht, daß X in Form eines Salzes der Carboxyniethy!gruppe vorliegt.

Die Hydroximi.no- bzw. Alkoximinogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, IV und V kann in der syn- wie auch in der anti-, besonders bevorzugt jedoch in der syn-Form vorliegen. Die Bezeichnung syn bzw. anti drückt die räumliche Lage relativ zur Carboxyamidgruppe in den Verbindungen I und IH zur Carboxylgruppe in den Verbindungen III und zur Alkoxycarbonylgruppo in den Verbindungen V aus, wobei die syn-Position diejenige ist, bei der die OX-Gruppe auf der gleichen Seite der C=N-Doppelbindung steht, wie die Carboxyamid-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe·

2-Aminothiazole der allgemeinen Formel I, III IV und V können in jeweils zwei tautomeren Formen auftreten, die im Gleichgewichtszustand nebeneinander vorliegen und durch die folgenden Gicichgewichtsgleichungen dargestellt werden können.

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o)_n

j—£ -CONH-y-γ

-S

CII OCOCII

CO₂A

°Λ

HN -f^· CONII —fS ^S'-

^s Y

CO₂A

J! ί

R¹N ^S' ^

HN S Y

SY J,— ^

I 0 N V

R¹ C

/3ti

R N^S-' \_y ^ Ν^^Λ CH₂OCOCH.

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In den vorliegenden Unterlagen wird davon abgesehen, bei forme .1-mäßigen Darstellungen jeweils beide Tautomeren wiederzugeben. Sie beschränken sich aus Zweckmäßigkeit&gründen auf die Wiedcrgabe des Amino-thiazol-tautomeren

XX

worauf sich auch die Nomenklatur der Verbindungen bezieht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Cepheiaverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Lactame der allgemeinen Formel II

II

f N>y^ - CH₂OCOCH CO₂A

in der A und η die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

OX'

III

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oder einem aktivierten Derivat derselben zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

.OX'

IV

umsetzt und

a) gegebenenfalls das so erhaltene Product am Schwefel des Cephemrings zum R- oder S-Sulfoxid oxidiert und/oder

b) einen Rest R .in der Bedeutung einer Schutzgruppe abspaltet und/oder

c) den Rest X' , soweit er nicht die Bedeutung von X hat, in den Rest X überführt.

In den Formeln III und IV steht

R für Wasserstoff oder für eine aus der Peptidchemie bekannte Amino-Schutzgruppe, wie z.B. gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie vorzugsweise tert.-Butyl, tert.-Amyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trityl und Phenylethyl, gegebenenfalls substituiertes aliphatisches Acyl, wie z.B. Formyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Trichloracetyi und Trifluoracetyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Trichloräthoxycarbony.l oder Benzyloxycarbonyl,

X¹ für X, für eine leicht abspaltbare Gruppe wie z.B. Formyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Trityl, tert.-Amyl, tert.-Butyl, Benzhydryl, Tetrahydropyranyl, vorzugsweise jedoch für tert.-Butyl, Trityl und Tetrahydropyranyl, sowie für eine Gruppe der Formel -CH₂C0₂r3, in der r3 die Bedeutung eines unter milden Bedingungen abspaltbaren Restes hat, wie vorzugsweise Trichloräthyl, tert.-Butyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, Benzhydryl oder Trityl.

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Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III eignen sich insbesondere die Halogenide, vorzugsweise Chloride und Bromide, ferner die Anhydride und gemischten Anhydride, die Azide und aktivierten Ester, vorzugsweise die mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Methylencyanhydriri, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid, besonders bevorzugt mit 1-Hydroxybenzotriazol und 6-Chlor-1-H-hydroxybenzotriazo.l. Als gemischte Anhydride eignen sich besor.deis solche mit niederen Alkansäuren, z.B. mit Essigsäure und besonders bevorzugt mit substituierten Essigsäuren, wie z.B. Trichloressigsäure, Pivalinsäure oder Cyanessigsäure. Besonders geeignet sind aber auch die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die man beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäuren III, in denen R nicht Wasserstoff bedeutet, mit Chlorameisensäurebenzy!ester, -pnitrobenzy.lester, -iso-butylester, -äthylester oder -allylester gewinnt. Die aktivierten Derivate können als isolierte Substanzen, aber auch in situ umgesetzt v/erden. Aligemein erfolgt die Umsetzung der Cepheiaderivate II mit der Carbonsäure III oder einem aktivierten Derivat derselben in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Insbesondere eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform; Äther, wie z.B. Diäthyläther und vorzugsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie vorzugsweise Aceton und Butanon; Amide, wie vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid oder Wasser. Es kann sich auch als vorteilhaft erweisen, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Dies ist oftmals der Fall, wenn die Cephemverbindung II mit einem in situ erzeugten aktivierten Derivat der Carbonsäure III umgesetzt wird.

Die Umsetzung von Cephemverbindungen II mit Carbonsäuren III bzw. deren aktivierten Derivaten kann in einem Temperaturbereich von etwa -50 bis etwa +80⁰C, vorzugsweise zwi-

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sehen -20 und +50⁰C, besonders bevorzugt jedoch zwischen -20°und Raumtemperatur erfolgen.

Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktanten, der Temperatur und dem Lösungsmittel bzw. dem Lösungsmittelgemisch ab und liegt normalerweise zwischen etwa 1/4 und etwa 72 Stunden.

In einzelnen Fällen kann es sich auch als vorteilhaft erweisen, die freie Carbonsä'uie der Formel III mit einer Cephemverbindung der Formel II, in der A die Bedeutung eines leicht abspaltbaren Esterrestes, wie vorzugsweise tert.-Butyl oder Trimethylsilyl, hat und η 0 und 1 sein kann, direkt umzusetzen, wobei man vorteilhaft ein wassorbindendes Mittel in annähernd äquimolarer Menge zusetzt. Als solches kommen zum Beispiel Carbodiimide in Frage, insbesondere Dicyc]ohexylcarbodiimid. Diese Reaktion wird in inerten Lösungsmitteln, wie vorzugsweise Methylenchlorid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch Gemischen durchgeführt .

Die Umsetzung von aktivierten Derivaten der Carbonsäuren der Formel III mit Cephemverbindungen der Formel II wird vorzugsweise in alkalischem Milieu oberhalb pH 7 vorgenommen, Man setzt hierfür dem Reaktionsgemisch eine Base zu, wie vorzugsweise Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natriumbikarbonat, Kalium- oder Natriumhydroxyd, Pyridin oder ein Trialkylamin, wie z.B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin, A'thyldiisopropylamin oder Kalium-tert-butylat.

Cephem-Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem der Rest R , sofern er nicht Wasserstoff bedeutet, in Verbindungen der Formel IV abgespalten und/oder der Rest X¹, sofern er nicht X bedeutet, in X umgewandelt wird.

So kann die Abspaltung von R mit in der ß-Lactam- und

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Peptid-Chemie allgemein üblichen schonenden ^5ethoden, wie Hydrolyse in Säuren, vorzugsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren erfolgen. Je nach Schutzgruppe können aber auch spezielle Abspaltungsreagenzien zum Einsatz kommen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituierte Thioharnstoffe zum Entfernen vonc*-Halogenacylgruppen.

Auch die Umwandlung der Gruppe X¹, sofern sie nicht die Bedeutung von X hat, in X kann mit in der ß-Lactam- und Peptidchemie üblichen schonenden hydrolytischen oder hydrogenc-Iytisehen Methoden herbeigeführt werden, wobei insbesondere Hydrolysen in anorganischen und organischen Säuren, wie vorzugsweise Trifluoressigsäure oder verdünnter Ameisensäure genannt sein sollen.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung anfallende Ester der Formeln I und IV, in denen A die Bedeutung eines leicht abspaltbaren Restes hat, können - falls gewünscht - in literaturbekannter, schonender Weise, z.B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch, in Verbindungen der Formeln I oder IV umgewandelt werden, in denen A die Bedeutung von Wasserstoff oder einem physiologisch unbedenklichen Kation hat, wie es vorstehend beschrieben worden ist.
In analoger Weise kann auch au.=: dem Rest X¹ in der Bedeutung von -CHpOO ^R -Gruppe abgespalten werden.

Lactame der Formel II, in der η = 0 ist, können vorzugsweise als freie Säuren oder als Ester, jedoch auch als Salze oxidiert werden.

Vorteilhaft ist es, vorher die 7-Aminogruppe durch leicht abspaltbare Aminoschutzgruppen, wie sie beispielsweise in der Peptidchemie üblich sind, zu schützen. Als sauer abspaltbare Gruppen können beispielsweise eingesetzt werden: tert.-Butyl, Benzhydryl, tert-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl oder Trimethylsilyl. Bewährt hat sich auch der Schutz der Aminogruppe

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in Form einer sauer spalbaren Schiff'sehen Base durch Umsetzung mit reaktiven Carbonylverbindungen, wie beispielsweise Benzaldehyd, Salicylaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Furfurol, 5--Nitrofurfurol, Acetylaceton oder Acetessigester. Eine Spaltung der Schiff'sehen Base gelingt auch durch Umsetzung mit Hydrazin oder Phenylhydrazin, vorzugsweise mit Girard-Reagenz oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin.

Zur Oxidation der Cephemverbindung II mit η = 0 eignen sich die literaturbekannten Methoden, die zur Bildung von SuIfoxiden durch Oxidation von Sulfiden führen(vgl. beispielsweise Methodicum Chimicum, Bd. 7 (1976), S. 693-698).

Als Oxidationsmittel haben sich z.B. bewährt Peroxyde, Kydroperoxyde, Persäuren, Wasserstoffsuperoxyd und deren Gemische mit anorganischen und organischen, oxidationsbeständigen Säuren wie beispielsweise Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure. Die Persäuren können auch in situ durch Vermischen mit Wasserstoffperoxid erzeugt werden. 3-Chlorperbenzoesäure hat- sich besonders bewährt. Sie wird vorteilhafterv/eise direkt eingesetzt.

Als Lösungsmittel für die Oxidation eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen stabilen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäura, Benzol, Tetramethylharnstoff, Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid.

Die Menge des Oxidationsmittels beträgt mindestens 2 Oxidationsäquivalente (entsprechend einem aktiven Sauerstoffatom) . Es kann jedoch auch ein geringer Überschuß in die Reaktion eingebracht werden.

Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen etv/a -20 und +80⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen -20° und Raumtemperatur.

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Die am Schwefel zum Sulfoxid aufoxidierten Cephemverbindungen II mit η = 1 können in der R- oder S-Konfiguration vorliegen.

(Zur Kennzeichnung der Konfiguration vgl. Angew. Chemie 28. (1966), S. 413).

Cephem-Verbindungen der Formel II mit η = 0, liefern bevorzugt die R-SuIfoxide, wenn die Aminogruppe in Form einer Schiff'sehen Base geschützt ist.

Acyl-AiTiinoschutzgruppen an der 7-Aminogruppe liefern überwiegend die 1-Sulfoxide mit der S-Konfiguration. Eine Unterscheidung und Trennung beider Konfigurations-Isomere gelingt chromatographisch. Auch die NMR-Spektroskopie kann zur Unterscheidung der R- und S-Sulfoxide herangezogen werden (vgl. E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972).

Verbindungen der Formel I und IV, in denen η = 1 ist, können auch erhalten werden, indem man die oben beschriebenen Stufen der Oxidation von Cephemverbindungen II zum Sulfoxid und die anschließende Acylierung mit einer Carbonsäure III oder einem aktivierten Derivat derselben vertauscht.

So kann man zunächst die Cephemverbindungen II, in denen η = 0 ist und A die oben genannten Bedeutungen hat, mit einer Carbonsäure III, in der R , X¹ und Y die oben genannten Bedeutungen haben, oder einem aktivierten Derivat derselben derselben zu einer Verbindung der Formel IV, in der R , X', Y, A die oben genannten Bedeutungen haben und η = 0 ist, umsetzen. Die anschließende Oxidation zum Sulfoxid kann unter den für die Oxidation der Lactame der Formel II mit η = 0 in Lactamen der Formel II mit η = 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen. Ein Schutz der 7-Aminogruppe ist naturgemäß überflüssig, da durch die vorangegangene Acylierung mit den Carbonsäuren der Formel III die 7-Aminogruppen durch

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das Oxidationsmittel nicht mehr angegriffen wird. Die Oxidation der Verbindungen I und IV liefert vorwiegend Sulfoxide mit der S-Konfiguration, denen noch geringe Mengen Sulfoxide mit der R-Konfiguration beigemischt sein können, welche man in der oben beschriebenen Weise abtrennen kann.

Die zur Acylierung verwendeten Carbonsäuren III lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.

So erhält, man beispielsweise Verbindungen der Formel III mit Y in der Bedeutung von Halogen, indem Verbindungen der Formel V

in der R und X¹ die oben genannten Bedeutungen haben und

2
R einen Alkyl rest mit 1 - 4 C-Atomen oder einen Aralkylrest, wie vorzugsweise Benzyl- oder Phenyläthyl, bedeuten, mit einem halogenierenden Reagenz umgesetzt werden und gegebenenfalls der Rest R und/oder der Rest X' in die für die folgenden Reaktionen günstigste Form überführt wird und/oder der so erhaltene Ester V in die Carbonsäuire mit der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise überführt wird.

Als geeignete Halogenierungsmittel können die elementaren Halogene, wie bevorzugt Brom und Chlor, Trihalogen-isocyanursäuren, wie vorzugsv/eise Trichlorisocyanursäure, N-Halogenamide, wie vorzugsweise Chloramin-T, N-Chloracetamid, N-Brom-acetamid, N-Halogenimide, wie vorzugsweise N-Chlorsuccinimid, N-Broitisuccinimid, N-Chlor-phthalimid, N-Bromphthalimid oder Alkylhypochloride, wie beispielsweise tert-Butylhypochlorid eingesetzt werden. Die Reaktion wird in der Regel

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in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt oder sie sogar in die gewünschte Richtung ablaufen läßt. So empfiehlt sich bei Alkylhypochloriten, N-Halogenamiden und N-Halogenimiden ein polares hydroxy]gruppenhaltiges Lösungsmittel, welches die Bildung von positiven Halogenionen fördert, so vorzugsweise Ameisensäure, Eisessig, Wasser, Alkanole wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Daneben, vor allem aber bei der Vorwondung von elementarem Halogen, können sich auch Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid oder Mischungen derselben untereinander oder mit den oben genannten hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln empfehlen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt im Bereich zwischen etwa -20° und Raumtemperatur.

Verbindungen der Formel III mit Y in der Bedeutung von Halogen lassen sich weiterhin durch Umsetzung von Thioharnstoff mit Oximen der Formel

Z¹. O

\ Il 2

CH - C

1 2

in der Z und Z gleich oder verschieden sein können und

für Brom, Chlor oder Fluor stehen, und X¹ sowie R die oben genannten Bedeutungen besitzen, durch gegebenenfalls anschließende Einführung von R in der Bedeutung einer wie oben definierten, aus der Peptidchemie bekannten Aminoschutzgruppe und/oder durch Verseifung des so erhaltenen Esters der Formel V zur Carbonsäure der allgemeinen Formel III darstellen.

Zweckmäßigerweise erfolgt die Umsetzung mit einer stöchiometrischen Menge Thioharnstoff in einem wasserhaltigen Lösungs-

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mittel, wie z.B. Äthanol oder Aceton. Die Reaktion sollte bei Raumtemperatur durchgeführt werden und maximal etwa bis 3 Stunden dauern.

Verbindungen der Formel III mit Y in der Bedeutung von Methyl lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Thioharnstoff mit Verbindungen der Formel

Hai - CH - CO - C - CO₂R² CH N

^J \ ox'

in der Hai Chlor oder Brom bedeutet und X¹ sowie R die oben genannten Bedeutungen haben, durch gegebenenfalls anschließende Einführung von R in der Bedeutung einer wie oben definierten, aus der Peptidchemie bekannten Aminoschutzgruppe und/oder durch Verseifung des Esters zu Carbonsäuren der Formel III darstellen.

Zweckmäßigerweise setzt man mit einer stöchiometrischen Menge Thioharnstoff in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, bei Raumtemperatur für maximal etwa 2 bis 3 Stunden um.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren herstellbar.

Steht in den allgemeinen Formeln III und V der Rest R für eine leicht entfernbare, aus der Peptidchemie als Aminoschutzgruppe bekannte Gruppe, so kann ihre Einführung in die Aminogruppe auf die aus der Peptidchemie für Aminoschutzgrup-■ pen bekannte Weise erfolgen. Stellt R beispielsweise die Tritylgruppe dar, so kann ihre Einführung mit Triphenylchlormethan erfolgen, wobei die Reaktion zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Basen, wie vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt wird.

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Steht in den Formeln III und V X¹ für eine leicht abspaltbare Gruppe so kann ihre Einführung auf eine Weise geschehen, die dem Fachmann für den Schutz von Hydroxylgruppen geläufig ist.

Nicht nur bei der Darstellung der Ausgangsmaterialien III bzw. V, die eine Gruppe N-OX¹ _M--^Ox

Il oder j? -C- -C-

in syn-Position enthalten, sondern auch bei der Darstellung aller Zwischenverbindungen und bei ihrer weiteren Umsetzung zu IV und I ist es zweckmäßig, möglichst milde Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann für Reaktionen mit syn-Verbindungen aus der Literatur bekannt sind, wie z.B. keine erhöhte Temperatur, keine verlängerten Reaktionszeiten, keine wesentlichen Überschüsse an sauren Reaktionskomponenten usw. anzuwenden, um ein eventuell mögliches Umklappen der Oxirn-Gruppe in die anti-Form zu vermeiden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der Formel I zeigen bemerkenswert gute antibakterielle Wirksamkeiten sowohl gegen grampositive als auch gramnegative bakterielle Keime.

Auch gegen penicillinase- und cephalosporinasebildende Bakterien sind die neuen Verbindungen unerwartet gut wirksam. Da sie zudem günstigstoxikologische und pharmakologische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle Chemotherapeutika dar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen/ die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen charakterisiert sind.

Die erfindungsgemäßen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Aminoglykoside zur Anwendung kommen.

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Die Verbindungen der Formel I können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.

Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, wie z.B. Füllstoffen, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmacks-korrigentien, Farbstoffen oder Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder eine zur parenteralen Applikation geeignete Lösung odor Suspension. Als Träger- oder Verdünnungsmittel seien beispielsweise erwähnt Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, Polyglykole, Äthanol und Wasser. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel in geeingeter Form beispielsweise in Kapseln zu applizieren.

Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht. Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosen verabfolgt werden, wobei die Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten kann.

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Erf indungsgetnäß lassen sich außer den in den AusführungsbeJ spielen genannten Verbindungen beispielsweise die folgenden Verbindungen herstellen:

7-[«-syn-Methoxiniino-cc- (.'2-aniino-5-niethyl-thiazol-ⁱ<-yl)-acetamido ]-cephalosporansäure-1-S-oxid

7-[a-syn-Methox.iuiino-a-(2-amino-5-bronio-thiazol-'l-y l) -acetamido] -cephalosporansäure-1-S-oxid

7-[ot-syn-Äthoximino-or- ( 2-amino-5-methyl-th.i.azol-4-yl)-acetamidoj-cepbalosporansäure, sowie dessen 1-S~oxid

7-[ ct-syn-Äthoximino-a- ( S-amino-^-bromo-thiazol-^ -yl ) -acetamido]-cephalosporansäure . sowie dessen 1-S-oxid

7-[o-syn-n-Propoxiruino-a- (2-amino-5-'nethyl-thiazol-'t-yl)-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[cr-syn-n-Propoxiinino-a-(2-amino-5-brorno~thiazol~4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[a-syn-n-Propoximino-oc-(2-amino-5-chloro-thiazol-*l-yl)-acetamidoj-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[«-syn-iso-Propoximino-a-(2-amino-5-methyl-thiazol-ⁱt-yl)-acetainido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[e-syn-iso-Propoximino-n-(2-amino-5-broino-thiazol-'<-yl)-acetamidoj-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

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7-[ «-sy η-i su-l'ropoximino-cc- ( 2~amino-5-chJ oro-thiazol-'l -yl )~ acetamido]-ccpbalosporanr.äurc , sowie dessen 1-S-oxid

7-[a-syn-n-rhitoximino-a- ( 2-aniino-5-methyl-thiazol-'l-yl )-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7_[ α-syn-n-Butoximi no-ß- ( 2-ainino-5-chloro-thiazo.l-'i-yl)-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[ «-syn-Carboxyraethoximino-B- ( 2-amino-5-methy 3 - thi azol-'l-yl) · acetamido]-cephalospcransäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[ oc-byn-Carboxyinethoximino-a- ( 2-amino~5-bromo-thiazol-'l--yl) acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S~oxid

7-[tt-syn-A tiioxy-carbonyl-methoximirio-a- ( 2.-ami no -5 -me thy 1-thiazol-'t-yl) -acetamido] -cephalosporansäure , sowie dessen 1-S-oxid

7~[ ot-syn-Xthoxycarbonyl-metlioximino-Oi - ( 2-ainino~ 5-bromothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[a-syn-Athoxycarbonyl-metboxiinino-cc-(2-amino-5-chlorothiazol-^-yl) -acetamido] -cephalosporansäure , βΟΛνχβ dessen 1-S-oxid

7-[a-syn-Carboxymethoximino-a-(2-amino-5-chloro-thiazol-'4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[«_syn-Cyanomethoximino-cc-(2-amino-5-niethyl-thiazol-*+-yl)-acetamido]-cephalosporansäureι sowie dessen 1-S-oxid

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7-[ o-syn-Cyanomethoximino-a-(2-amino-5-bronio-thiazol-'4-yl ) acetamidoj-ccphalosporansäurc, sowie dessen 1-S-oxid

7-[or-syn-Cyanornethoximino-a-(2-amino-5-chloro-thiazol-^-yl acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[«-syn-Aiii.inocarbonylmethox.iinino-cc-(2-amino-5-methylthiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[«-syn-Amiriocarbonyl-iuethoxiinino-«-(2-amino-5-bromothiazol-'i-yl )-acetamido J-cephalosporansäure , sowie dessen 1-S-oxid

7-[ß-syn-Aminocarbonylniethoxiniino-a-(2~amino-5-chloro- thiazol-4-ylJ-acetamidoJ-cephalosporunsäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[ft'-syn-Hydroxilnino-α-(2-amino-5-»!ethyl-thiazol■-'^-yl) acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[a-syn-Hydroximino-a-(2-amino-5-bromo-thiazol-^-yl)-acetamidoj-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[ot-syn-Hydroximino-ot-(2-amino-5-chloro-thiazol-^-yl )- acetainidoj-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[a-syn-IIydroximino-a-(2-amino-5-f luoro-thiazol-'j-yl) acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7~[<x-syn-Methoxiinino-a-(2-amino~5~f luoro-thiazol-4-y l)-acetamido]-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

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7-[ a-syn-Äthoximino-a- ( 2-amino-5-fluoro- thiazol-^-yl ) -acetamido j cephalosporaiisäure, sowie dessen 1-S-oxid

7-[ a-syn-n-Tropoxiniino-ot- (2-amino-5-f luoro-thiazol-4-yl )-acetamido]-cophalosporansäurc, sowie dessen 1-S-oxid

7-[o£-syn-iso-Propoxirnino-a- ( 2 -amino -5- fluoro- thiazol-4-yl) acetamido j-cephalosporansäiiro , sowie dessen 1-S-oxid

7-[a-syn-n-Butoxiniiiio-a- ( 2-amino-5-f lvioro-thiazol-4-yl )-acetamido]-cephalosporansaurc, sowie dessen i-S-oxid

7-[ot-syn-Carboxymethoximino-a- ( 2-arnino-3"f luoro-thiazol-'4~yl )~ acetamido]"cephalosporansäurü, sowie dessen 1~S-oxid

7-[o~syn-Xthoxycarboriy.lnietlioxiirri πο-α- ( ^-ainino-5-fJuorothiazol-'f-yl)-acetainido] -ceplialosporansaure , sowie dessen 1-S-oxid

7-[oc-syn-Cycinomethoxiinino-a- (2-am.ino-5--f luoro-thictzol-^-yl) acotamidoj-cephalosporansäure, sowie dessen 1-S-oxid

7- [ a -syn-Aminocarbonylmethoxirn χ no -ο:- ( 2-ίΐη:ί.ιιο-5-ίΊ"θΓθ-thiazol-^-yl )-acetamido] -ceplialosporansaure , sowie dessen

1-S-oxid

Die Beispiele erläutern die Erfindung» oJme sic jedoch einzuschränken.

Die in den Beispielen angegebenen R_,-Werte wurden durch Dünner-Schichtchromatographie auf Kieselgol-Fertigplatten 60 F der Firma Merck, Darmstadt, ermittelt.

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Beispiel 1 :

7-[ a-syn-Methoxiniino-or--(2-am.ino-5-niethyl-thiazol-4-yl) -acetamido ]-cephalοsporansäure
Stufe 1:

43 g Propionylessigsäureäthylester (0,3 Mol) in 45 ml Eisessig wurden bei 20 - 25 unter Rühren und Kühlen langsam mit einer Lösung aus 22,8 g Natriumnitrit (0,3 Mol) in 45 ml HO versetzt. Es vurde 1 h bei 10° gerührt, mit 90 ml Wasser versetzt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und viermal mit je
75 nil Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit NaHCO_-Lösung neutral geschütteit, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Man erhielt so 55 g g-Oximino-propionylessigsäureäthylρster

als gelbes Öl, das bei tiefer Temperatur kristallisiert}

2O
n* des Öls: 1,4413, R_p: 0,3 (CHCl /Aceton = 20/1).

Das Öl vurde ohno weitere Reinigung eingesetzt:

Stufe 2:

Das in Stufe 1 gewonnene Öl wurde in 250 ml Aceton gelöst,
mit 60 g K₂ ^C0i ^versetzt und innerhalb von 30 min mit 38,5 g
Dimethylsulfat (0,3 mol) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde auf 200 g Eis gegossen, mit 500 ml
H₂O verrührt, einmal mit 150 ml Äther und dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach Trocknen über Na₂SO^ vom Lösungsmittel befreit und lieferten 45 R g-Methoximino-propionylossigsäure-äthylester als Öl.

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27B80Q1

R„: 0,63 (CHC1~/Aceton = 2O/1
* J

NMR (DMSO-d₆): J= 0,9 - 1,4 ppm (2 χ tr., OH, OCH CH und

COCH₂CH )

£ =. 2,8 5 ppm (q, 2H, COCH₂CH₃) O= 4,05 ppm

,05 ppm -\ ,10 ppm J

2 x s, 1:Ί; 3Ht OCH )

ppm (q, 2H,

Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt:

Stufe 3:

45 g des in Stufe 2 gewonnenen Öls wurden in 3OO ml CH₂Cl₂ gelöst, auf 20° gekühlt und mit einer Lösung aus 39 g B^₂ (0,24 Mol) in 50 ml CH₂Cl₂ tropfenweise versetzt. Anscli] ießend wurde noch 1 i/2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit zweimal je 3OO ml HpO ausgeschüttelt, über Na₂SOj getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so 60 g α-Methox3 mino-y-brotn-propiony l-essigsaureathylester als hellbraunes Öl.
R_F = 0,38 (CHCl₃)

Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt: Stufe ki

13»3 S des in Stufe 3 gewonnenen Öls wurden in 13 ml Äthanol gelöst zu einar Lösung aus 3»8 g (0,05 Mol) Thioharnstoff in 13 ml Äthanol und 27 ml H₃O bei 16 - 1& gegeben. Nach Zugabe weiterer 13 ml Äthanol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

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Unter pH-Kontrolle wurde mit gesättigter KHCO -Lösung auf pH 5 eingestellt. Durch Abfiltrieren wurden h_t6 g ('j6'fr) g-syn-Methoxiniino"a-(2-amino-5-methyl-thiax;o!-4-yl )-cssi^säurc· äthylester gewonnen.

F: 135 - 136°

NMR (DMSO-d₆) c = 1,2 ppm (t, 3H, OCHg-CH^)

Γ= '»,25 Ppm (q, 211,

0 = 1V2 Hz (s, 3H, CH , syn) S s 232 Hz (s, 311, OCH₃, syn)

Stufe 5:

12,2 (0,05 Mol) des in Stufe h gewonnenen Esters wurden in 23,7 ml DMF gelöst, mit 47,5 ml CII₂Cl₂ versetzt und auf - 10 gekühlt. Nach Zugabe von 7,35 ml Triethylamin wurde auf - 35 gekühlt und unter Rühren in Portionen mit insgesamt 16,5 g Tritylchlorid versetzt. Die Lösung wurde 2 1/2 Stunden ohne Kühlung gerührt, mit 100 ml CH^Cl- verdünnt und nacheinander mit zweimal 50 ml 1 η HCl und dreimal 100 ml H„0 gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO^ getrocknet und im \'akuum vom Lösungsmittel befreit. Das so gewonnene Öl wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe 6:

Das in Stufe 5 gewonnene Öl wurde in 2^0 ml Äthanol gelöst und mit 10 ml 10 η NaOH versetzt. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde abfiltriert.

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Man erhielt so 10,3 6 des NatriumsaIzes von a-syn-Methoximi.no-· g-( 2-tritylamino-5~mc;thy.l-th.·' nzol-k.-γΐ ) -essigsaure , das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Stufe 7:

9,6 g (20 mmcl) des in Stufe 6 gewonnenen Natriumsalzes wurden in 80 ml CH₂Cl₂ und 10 ml Äther Eiskühlung mit 23 ml 2 η KCL versetzt. Die CH₀Cl₀ wurde abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 10 ml CH₀Cl₂ extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten CH_#1C1₂-Phasen über Na₂SO, und Entfernen des Lösungs· mittels im Vakuum verblieb ein Schaum:

«-syn-Mcthoxi mi no -η- ( 2- tr:i tylaniino-5-methyl -th i.raol-^l-yl )-essigsäure, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Stufe 8:

Das in Stufe 7 gewonnene Produkt wurde- in 'JO ml CII₀Cl₉ gelöst, unter N₀ im Eisbad gekühlt und mit 2,35 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Es wurde i/2 h bei 0 und 1 h bei Raumtemperatur gerührt, vom gebildeten DicyclohexyJharnstoff abfiltriert, auf - 20 gekühlt und mit einer Lösung von 2,72 S 7-Aminocephalosporansäure und 3» 3 nil Triäthylamin in '4O ml CH₂Cl₀ vorsetzt. Es wurde 2 1/2 h bei Raumtemparatur gerührt und anschließend mit 1 η HCl auf pH 2,75 gestellt.

Die CH₀Cl₂-PlIaSe vurde zweimal mit "/0 ml H₂O gewaschen, getrocknet über Na₀SO^ und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Dioxan/ 50 nil Äther aufgenommen, mit 2,1 ml (20 mniol) Diäthylamin versetzt, und mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach ^8 St.

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bei - 5° konnton dxarch Filtration 2,6 β Diäthylainmoniumsal ζ der g-syn-Mpthoxim:i no-«- (2-tritylamino-'S-methyl-thinzol-^l -yl ) essigsäure gesammelt v;erden.

Durch Eindampfen der Mutterlauge ließen sich 7,0 f? eines Gemisches der Diäthylammoniumsalze von tt-syn-Mpthoximino- ^2-tri ty 1 amino-5-methy 1-thiazol-^-^yI)-essi gsäure und 2iLiLr^i'il~ Methoximii lo-ft- (2-t I^-JtVIaTnJnO-S-Hi e thy 1 ·-1 h i a 7, ο 1 - k -γ 1) - a c e t amido Ιο ephalospor an säure gewinnen.

Stufe 9:

7,0 g des in Stufe 8 gewonnenen Diäthylaiinnoniumsalzgemisches in einem Gemisch aus 30 ml 98$> Ameisensäure und 20 ml

H_?0 gelöst und 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde vom gebildeton Triphenylcarbinol abfiltriert, auf 250 ml mit H„0 verdünnt, erneut abfiltriert und am Rotationsverdampfer auf ca 30 ml eingeengt.

Mit gesättigter NaHCO -Lösung wurde auf pH 8,0 gestellt, mit Essigester extrahiert, mit 50 ml Essigester überschichtet und mit 2 η HCl auf pH 2,0 gebracht. Die wässrige Lösung wurde fünfmal mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterextrakte wurden über Na₂SOj. getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das entstandene Öl wird mit 20 ml Äther versetzt und 1 Stunde gerührt, wobei es sich verfestigt. Der Niederschlag wird abgesaugt.

Es wurden so 1,5 g 7-Γ g-syn-Methoximino-rc- (2-aminothiazolfr-yl)-acetamido1-cephalosporansäure mit dem R -Wert 0,53 (Essigester: iso-Propanol : Wasser =6:^*3) erhalten.

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BAD ORIGINAL

:O —

F: 125 - 135° (ζ)

NMR (DMSO-Cl₆): -S= 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH )

5=2,3 ppm (s, 3H, Thiazol-CH )

£ = 3,8 ppm [231 Hz] (β, 3H, N-OCH , syn)

& = k,7 ppm (ΛΒ, 2Η, 3'-CH₂)

£ = 5,1 ppm (d, 1H, 6-H)

= 5,6 ppm (q, 1H, 7-H)

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Beispiel 2 :

7-[ ο-syn-Methoximino-a-(2-amino-5-bromo-thiazol-ⁱt-yl).-acetamido I -

cephalosporansäure

Stufe 1

9 11 5 β a-syn-Methoximino-c-(2-ainino-thiazol-ⁱi-yl)-essigsäureäthylester (4θ nimol) gelöst in 50 ml Eisessig wurden bei 15 tropfenweise mit 6,39 g Brom in 20 ml Eisessig versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 15 min nachgerührt und auf 150 g Eis gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen:

Es konnten so 10,9 g a-syn-Methpximino-«-(2-amino-5-brOniothiagol-4-y])-essigsäure-äbhylester mit F = 1^9 - 151 gewonnen werden. Umkristallisieren aus Äthanol : F: 157 - 15H NMR (DMSO-d₅): b = 1,27 ppm (t, 3H,

5 = 3.93 ppm [236 Hz]

(s, 3H, NOCH₃)

"= ^.3 ppm (q, 2H, OCHgCH )

6 = 7,* ppm (s breit, 2H, NH₂)

Stufe 2

3 S des in Stufe 1 erhaltenen Esters wurden in 8 ml Methanol gelöst, und bei 50°C mit 20.ml 80$ Hydrazinhydrat versetzt. Es wurde h Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 C abgekühlt und vom Niederschlag abfiltriert.

Man erhielt so 2,5 S g-3yn-Methoxirnino-q-(2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-acethydrazid mit F = 200° (z).

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Die Kristalle wurden, da sie sich sehr rasch zersetzten sofort weiter verarbeitet:

Stufe 3:

1,5 g des in Stufe 2 dargestellten Hydr^azids wurden in 25 ml DMF gelöst, auf - 20°C gekühlt, mit 3,3 ml einer 4,51 N HCl in Dioxan und anschließend langsam mit 0,6 ml tert.-Butylnitrit in 4 ml Dioxan versetzt.

Die höllgelbe Lösung wurde 1/2 Stunde bei - 20 gerührt,'und mit 1,5 & Triethylamin in 10 ml Dioxan versetzt.

Anschließend wurde eine Lösung aus 1,36 S 7-Aminocephalosporansäure in 10 nil DMF und 1,0 g NEt_ zugetropft. Innerhalb der folgenden Stunde wurden noch weitere 0,5 g Triäthylamiii in 6 ml Dioxan in 3 Portionen zugegeben. Es wurde in 100 ml H₉O gegeben, dreimal mi.t Essigester extrahiortt auf pH 4,0 gestellt, vom Unlöslichem abliltriert, und weiter mit 2 N HCl auf pH 1,5 angesäuert.

Es wurde fünfmal mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterextrakte wurden nach Trocknen über Na₂SO. eingeengt. Es entstand ein Öl, das nach Anreiben mit Äther fest wurde. Es konnten so 650 mg 7-Γ rc-syn-Methoxirnino·-«" (^-ainino-.'S-brornothi azol-4-yl)-acetamido1-cephalosporansäure gewonnen werden. F: 135 - 145° (Z)
IR (KBr): 1770 cm"¹ (ß-Lactam)

1720 cm"¹ (Acetat)
N>IR(DMSO-d₆) : ^r. 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH )

e 3,9 ppm [232 Hz] (s, 3H, NOCH ) =9,5 ppm (d, 1H, -NH-CO-)

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Beispiel 3:

7-[oc-syn~n-Butoximino-cr- ^-amino^-bromo-thiazol-^-yJ.) -acetamido]-cephalosporansäure

Stufe 1

11 g ct-syri-n-Butoximino-o- (2-amino-thiazol-^-yl )-essigsäurcäthylester lieferten mit G,k g Brom analog der in Beispiel 2 Stufe 1 beschriebenen Weise 11,7 S «-syn-n-Butoximino-a-(2-amino-5-bromo-thiazol-^-yl)-cssiresäureäthy1 ester mit F= 130 ■\kO° (Äthanol) .
NMR (DMSO-d₆): ^ = 0,7 - 1.9 ppm (nt, 1OH, -CII₂-CH₂-CH und

k, 15 ppm [2^8 Hz] (t, 2H, -OCH₀-CII₀-) ^»3 ppm (q, 2H, -0-CH₂-CH₃)

Stufe 2:

3,2 g des in Stufe 1 erhaltenen Esters lieferten analog der in Beispiel 2 , Stufe 2 beschriebenen Weise 2,8 a

a-syn-n-Butoximino-a-(2-amino-5-bromo-thiazol-^-yl)-acet-

hydrazid.

F = ~> 19O°(Z)

Das Produkt wurde wegen seiner Zersetzlichkeit sofort weiter verarbeitet.

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275800

Stufe 3:

1,68 g des in Stufe 2 gewonnenen Hydrazides lieferten analog der in Beispiel 2 , Stufe 3 beschriebenen Weise 520 mg
7-Γ g-syn~n-rSutox:linino-g- ( 2-amino-5-bronio-thiazo3 -U -yl )-acetamido]-cephalosporansäure

F: 14O - 15Ü^C(Z)

IR (KDr): 1770 cm"¹ (ß-Lactam)

1725 cm"¹ (OCOCH )

NMR (l)MSO-d₆) ^. = 0,7 - 1,9 ppm (m, 7H, CH₂-CII₂-CH₃)

= 2,07 ppm (s, 3H, OCOCH₃)

= if, 15 ppm [2kh Hz] (t, 2H, -0-CH₂-CH₂)

= 9,k ρρφ (d, 1H, NHCO)

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-3J-

Beispiel k ι

7-[ ot-syn-Methoximino-a-(2-amino-5-chloro-thiazol-ⁱ»-yl) -acetamido] -cephalosporansäure

Stufe 1:

50 g a-syn-Methoximino-o-(2-ami.no-tliiazol-4-yl)-essigsäure wurden in einem Gemisch aus 300 ml CHC1„ und 150 ml Eisessig aufgesdü-ämmt und bei 0-10 unter Rühren mit 17» 5 g Cl₂ in

200 ml Eisessig versetzt. Es wurde 1/2 Stunde bei 0° gerührt, und vom Niederschlag abfiltriert. Es wurde nochmals in CHClaufgeschlämmt und erneut abgesaugt.

Der Filterrückstand wurde in 190 ml Tetrahydrofuran 15 min refluxiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Man erhielt so 30,3 S e-syn-Methoxiniino-tt-(2-o.un.no-5-ch.i oro thiazol-U-yl)-essigsaure χ 1 HCl xiH_g0 χ 1 Tetrahydrofuran,

F: 150 - 153°.

Stufe 2:

29 g der in Stufe 1 gewonnenen Säure wurden in 100 ml Methanol gelöst und mit 4,85 g Natrium-Methylat versetzt. Nach fünfzehnminütigem Rühren bei RT wurde zur Trockne im Vakuum eingedampft, und der Rückstand dreimal mit je 75 ml trockenem THF in der Siedehitze extrahiert. Die filtrierten THF-Mutterlaugen wurden eingedampft, und der Rückstand aus sehr wenig Methanol umkristallisiert. Man erhielt so 13» 5 fr a-syn-MothoxJinino-«- (2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl)-»essiftsäure χ 1 Methanol. F : 129 - 130° (Z)

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NMR (DMSO-d₆); 5 = 3.1 ppm (s, 3H, CH Oil)

J = 3,9 ppm [23h Hz]

(β, 3Η, N-OCH.)

Stufe 3:

8,0 g der in Stufe 2 gewonnenen Carbonsäure wurden in 100 ml Dimethylacetaniid gelöst, mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und am Rotationsverdampfer von Tetrachlorkohlenstoff befreit, um das in der Stufe 2 enthaltene Methanol ssu entfernen; Anschließend wurde auf - 20 gekühlt, und mit 3»^ (S Chloracetylchlorid, gelöst in 10 ml Dimethylacetami.d, versetzt.

Die Temperatur vurde t/h h bei - 20°C, t/2 h bei 0°C und anschließend 1/k h bei + 10 gehalten.

Es wurde auf Eis gegeben und mit Essigester dreimal extrahiert.

Nach dem Trocknen über Na„S0i und Abdampfen des Lösungsmittels verblieben 8,2 g

cc-syn-Methoximj no-«- ( 2-chlora cet y 1 π m 1 η ο ·■ *> - c. h 1 oro-thiazol-4- yl)-essigsäure als schwach gelbes Öl. R : 0,5'' (Essigester:

iso-Propanol: H„0 =6:4:3)

NMR (DMSO-d₆) ^ = 3·9 ppm [232 Hz] (s, 3II, NOCII₃)

h,h ppm (s, 211, COCH₂Cl)

3,1 g der in Stufe 3 dargestellten Carbonsäure wurden in 15 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 1,^5 i"l Triäthylamin versetzt. Es wurde auf 0° abgekühlt und mit 0,5 ml Thionylchlorid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt.

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Es vurde 1/h Stunde bei 0° gerührt und nach Zugabe von weiteren 1 ,3 ml Triethylamin mit einer Lösung von 2,5 fr 7-Aminocephalosporansäure in 20 ml Methylenchlorid und 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Es wurde 1 Stunde naclißerührt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und in '+0 ml H_0 aufgenommen. Der pH vurde auf 7.0 eingestellt, die Lösung zweimal mit 20 ml Essigester extrahiert, auf pH h,0 gestellt, von der ausgefallenen 7-Aminocephalosporansäure befreit und weiter auf pH 2,0 angesäuert. Durch Filtration konnten 1 , 5 S 7-Γ cc-syn-Meth ox imino»«-(2-chl orn.ee ty l-amino-3-c.^lor othiazol-^-yl)-acetRinidol»cephalosporansäuro f*esammο.11 werdeη. R„: 0,1*9 (Essigester : iso-Propanol : H₀O =6:4:3) NMR (DMSO-d₆): S = 2,05 ppm (s, 311,OCOCH )

= 3,9 ppm [23^ Hz] (s, 3H, NOCH-) = k,k ppm (s, 2H, COCH₂Cl) Os 9,7 ppm (d, 1H, -NH-CO-)

Stufe 5:

2,9 g des in Stufe h dargestellten PiOduktes wurden in 50 ml eines 1:1 Gemisches aus Äthanol und Tetrahydrofuran mit 400 mg Thioharnstoff versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und in 20 ml Wasser aufgenommen.

Es wird abfiltriert, nochmals in einem Gemisch Wasser/Äthanol 1 : 1, 10 ml aufgerührt und abfiltriert.

Man erhält so 0,92 g 7-Γg-syn-Methoximino-g-(2-atnino-^- thiazol^-y^-acetamidoi-cephalosporansäure·»

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BAD ORIGINAL

₃₆ .. 27b8U01

F = 135 - l45 (Z)

-1

IR (KBr): 1770 cm (ß-Lactam)

1720 cm"¹ (Acetatbande) NMR (DMSO-Cl₆): ί = 2 ,0 ppm (s, 3H, OCOCH.)

S = 3,85 ppm [ 231 Hz] (s, 3H, = NOCH₃) Γ =: 9,5 ppm (d, 1H, NHCO)

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2758Ü01

Beispiel 5 :

7-[ or-syn-Athoximino-oc- (2-amino-5-cliJ oro- thiazol-4-yl) -acetamido ]-cephaIosporansäure

Stufe 1:

5^ g α-syn-Athox imino-α- (2-ainino-thiazol-^-y.l ) -essigsaure lieferten analog der in Beispiel '♦ , Stufe 1 beschriebenen Weise 32,1 g α -syn-Athoxi mino-oc - ( 2-ruiiinp- 5-ch .1 or o- thia y.ol- ^;t-yl)-eiisi,tsäure χ 1 JiCl χ 1 Tetrahydrofuran; F: 1θ6 ~ 108^v (z)

Stufe 2:

30,7 S der in Stufe 1 gewonnenen Säure lieferten analog der in Beispiel 4 , Stufe 2 beschriebenen Weise 18,^ g a-syn^ ÄthoximinO"«- (2-ruiii.no-5-chloro-thiay,ol-4-yl )-ess.i ^s.öure χ 1 Methanol. NMR (DMSO-d₆): d = 3.15 ppm (s, 3H, CH₃OIl)

(S= 1,2 ppm (t, 3II,

4= ^ti5 ppm [25O Hz] (q, 2H, OCIIgCH_)

Stufe 3:

8 , ·'» g der in Stufe 2 beschriebenen Carbonsäure lieferten analog der in Beispiel k _t Stufe 3 beschriebenen Weise 7»'· G cc-syn-Äthoxiinino-ot- ^-chloracetyl-aniino-.T-chloro-thiazol-^ -y 1) ■ essigsäure als sch\«rachgelbes Öl. R : 0,56 (Essigester: iso-Propanol : H₃O =6:^:3)

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NMR (DMSO-Ci₆): / = 1,25 ppm (t, 3H,

J = 4,15 ppm [248 Hz] (q, 2H, J = 4,35 ppm (s, 2H, COCH₂Cl)

Stufe 4:

3,25 S der in Stufe 3 hergestellten Carbonsäure lieferten analog- der in Beispiel 4, Stufe 4 beschriebenen Weise 1 ,9 ß" 7-Γ c-nyn-Athox 3 rn in o-a-(2-ch.1 ο race ty J. am :tji o-5-chl oro-thiazol-4-yl)~ ac et 0.111 i do ] -c c phal ο sppr ansäure .

R = 0,51 (Essigcster: iso-Propanol: HO z·. 6 : 4 : 3) NMR (DMSO»dx): ü = 1 ,2 ppm (t, 31I, GCIl CU.,)

£ = 4,1 ppm [250 HzJ (q, 2H, OCIIpCK-)

t = 2,05 ppm (s, 3H, OCOCIi ) J:.- 4,4 ppm (s, 2H, COCH₂CJ)

(5 = 9,85 ppm (d, 1H, NHCO)

Stufe 5:

2,8 g des in Stufe 4 hergestellten Produktes lieferten analog der in Beispiel 4 , Stufe 5 beschriebenen Uci se 86O mg J_-J_a zMXilS^S-'' oximino-g- ( 2-ai))ino-5-chloro-thiazo.l--4 ~yl )-acetamid ο ]-ce pha J osporansäur ο:
F: 14O - 150° (Z)
IR (KBr): 1775 cm"¹ (ß-Lactam) 1725 cm"¹ (O-Acetat) NMR (DMSO-^d₆): Ί = 1,25 ppm (i, 3H, OCII₂CH₃)

<! s 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH ) d = 4, I ppm [251 Hz] (q, 2H, •f = 9,7 ppm (d, 1H, NHCO)

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Beispiel 6 :

7-[a-syn-Methoximino-o-(2-amino-5-chloro-th.i azol-4-yl)-acetamido] -cephalosporansäuro-1-S-oxid

980 mg des in Beispiel b , Stufe 5 beschriebenen Produktes wurden in 8 ml 98$ Ameisensäure und 2ml Methanol gelöst.

Es wurde in Eis gekühlt und mit *l 1 O mg 85^ m-Chlorporbenzoesäure, gelöst in 3 ml Tetrahydrofuran^ unter Eiskühlung versetzt Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 100 ml Äther getropft, 1 Stunde gerührt und abfiltriert.

Der Rückstand wurde erneut in 10 ml Äther aufgenommen und 1/4 Stunde gerührt. Durch Filtration konnten 850 mg der Titelverbindung gewonnen werden.

F> 300°

IR (KBr) 1775 cm"¹ (ß-Laetam)

1710 cm"¹ (OCOCH )

1030 cm"¹ (S->>0)

NMR (DMSO-d₆): £ = 2,0 ppm (ε, 3Η, OCOCH₃)

6 = 3,85 ppm [23*1 Hz] (s, 3H 5=8,7 ppm (d, IH, NIICO)

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Beispiel 7 :

7-[ a-syn-Äthoximino-cc- ( 2-ainino-5-chloro-thiazol-4-yl ) ac et ami do J -ceplialosporansäure-1 -S-oxid

1,06 g des in Beispiel 5 » Stufe 5 hergestellten Produktes lieferten analog der in Beispiel 6 angegebenen Weise SMO mg der Titelverbindung.

F: > 300°

IR (lCnr)i 1770 cm""¹ (ß-Lactam)

17IO cm"¹ (OCOCIl )

IO25 cm"¹ (S-^o) NMR (DMSO-Cl₆): C = 1,2 5 pp;n (t, 3H. OCH₉CH )

(T= 2,05 ppm (s, 311, OCOCH₃)

0= ^,1 ppm [250 Hz] (q, 2H, = 8,65 ppm (d, 1H, CONH)

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Claims

Patentansprüche:

CO₂A

v/orin

η 0 oder 1 bedeuten kann und X für V?£isserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Carboxymethyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonylmethyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonylmethyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyanomethyl, Y für Methyl oder Haingen und A für Wasserstoff, einen leicht abspaltbaren Esterrest oder ein physiologisch unbedenk]iches Kation steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(0) t ⁿ

CONH-, /⁵K

CO₀A

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HOE 77/f 255

-2- 2758Ü0I

η 0 oder 1 sein kann und X für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Carboxymethyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonylmethyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonylmethyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyanomethyl, Y für Methyl oder Halogen und A für Wasserstoff, einen leicht abspaltbaren Esterrest oder ein physiologisch unbedenkliches Kation steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man Lactame der allgemeinen Formel II

in der η und A die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

OX'

^CO*^H ^IJ1

oder einem aktivierten Derivat derselben, worin Y die vorstehende Bedeutung besitzt,

R für Wasserstoff oder für eine aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppe und

X¹ für X, eine leicht abspaltbare Gruppe oder für eine Gruppe der Forn.el

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hoe 77/f 255

steht, in der R die Bedeutung eines unter milden Bedingungen abspaltbaren Restes hat,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

COKH —ρ ·,

CH₂OCOCII₃

in der R , X¹, Y, A und η die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt am Schwefel des Cephemringes oxidiert und/oder einen Rest R in der Bedeutung einer Schutzgruppe abspaltet und/oder den Rest X¹, soweit er nicht die Bedeutung von X hat, in den Rest X überführt.
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

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