DE2754763A1

DE2754763A1 - Verfahren zur herestellung von clavulansaeureaethern

Info

Publication number: DE2754763A1
Application number: DE19772754763
Authority: DE
Inventors: John Barry Harbridge; Thomas Trefor Howarth; Roger John Ponsford
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-12-11
Filing date: 1977-12-08
Publication date: 1978-06-15
Also published as: FR2373545A1; IE46436B1; CA1097653A; IL53465A0; MX4846E; JPS5377090A; NL7713644A; IE772501L; ATA881677A; FR2373545B1; CH636880A5; ES464941A1; AR216117A1; IL53465A; GR64001B; NZ185849A; AT356269B

Description

Verfahren zur Herstellung von Clavulansäureathern

beanspruchte 11. Dezember I976 - Großbritannien - Nr. 5I808/76 Prioritäten: _{l6 März} ^₇₇ _ _{Großbritannien} _ _Nr, 11116/77

16. September 1977- Großbritannien - Nr. 38753/77

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Clavulansäureathern .

In der BE-PS 8^7 045 sind Äther der Clavulansäure und deren Salze und Ester beschrieben, die die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen zu steigern vermögen. Ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen schließt die Reaktion einer Diazoverbindung auf einen Ester der Clavulansäure ein. Es ist jetzt ein Verfahren gefunden worden, das vorteilhafter, sicherer und häufig mit höheren Ausbeuten verläuft.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Clavulansäureathern der allgemeinen Formel (I)

809824/0832

-V-" O PH₂OR _(Ι)

CO₂H

in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist, oder deren Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Clavulansäure oder deren Salze oder Ester mit einem Oxoniumsalz der allgemeinen Formel (II)

R₃0® χ^θ (H)

in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist und X® ein Anion bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend den gebildeten Ester in die freie Säure oder deren Salz und/oder die gebildete freie Säure oder deren Salze in einen anderen Ester oder ein anderes Salz umwandelt.

Wenn die Verätherung bei einem Ester der Clavulansäure durchgeführt wird, verwendet man gewöhnlich mindestens ein Äquivalent - beispielsweise 1 bis 5 Äquivalente - einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) je Äquivalent Ester der Clavulansäure. Wenn die Verätherung auf ein Salz der Clavulansäure oder auch auf die freie Säure angewendet wird, verwendet man gewöhnlich mindestens 2 Äquivalente - beispielsweise 2 bis 5 Äquivalente - einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) je Äquivalent Clavulansäuresalz. Am geeignetsten ist X® das Tetrafluorboratanlon oder dessen Äquivalent, wie das Hexafluorphosphatanion, 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonat- oder 2,4,6-Trifluorbenzolsulfonatanion.

809824/0832

Bei der vorgenannten Umsetzung verwendet man gewöhnlich ein Salz oder einen Ester der Clavulansäure der Formel (III)

Wenn Clavulansäure oder deren Salze verwendet werden, findet sowohl eine Verätherung als auch eine Veresterung statt, so daß entweder der 9-0-Methylclavulansäure-methylester oder der 9-0-Äthyl-clavulansäure-äthylester erzeugt werden. Diese Reaktion verläuft gewöhnlich über die in situ gebildeten Methyloder Äthylester-Zwischenprodukte.

Am geeignetsten ist als Verbindung der allgemeinen Formel (II) entweder das Trimethyloxonium-tetrafluorborat oder das Triäthyloxonium-tetrafluorborat.

Demzufolge sieht eine besonders bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze oder Ester mit dem kennzeichnenden Merkmal vor, daß die Umsetzung eines Clavulansaureesters mit Trimethyloxonium-tetrafluorborat oder mit Triäthyloxonium-tetrafluorborat erfolgt und daß gegebenenfalls danach aus dem Ester die freie Säure oder deren Salze gebildet werden.

Als Clavulansäureester werden solche bevorzugt, die in die freie

809824/0832

Säure oder deren Salze hydrolysierbar oder hydrogenolysierbar sind.

Vorteilhafte Ester der Clavulansäure zur Verwendung beim Verfahren vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formeln (IV) und (V)

CO₂A

(IV)

CH₂OH

(V)

in denen A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder einen Rest der allgemeinen Formeln -OA , -OCOA , -SA oder -SO₂A substituiert sein kann, wobei der Rest A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen

2
bedeutet, A ein V/assers t off atom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Reste k^J oder -OA^ substituiert sein können, wobei A^ ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und A^ die Phenylgruppe darstellt, die durch Halogenatome oder Reste

cc c

A-^ oder -OA·^ substituiert sein kann, wobei k^J ein Alkylrest ist. Des weiteren kann der Rest A für Alkenyl- oder Alkinylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.

Der Rest k^J umfaßt auch die Nitrophenylgruppe

809824/0832

Am zweckmäßigsten ist der Rest A ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder die n-Butylgruppe, oder ein solcher Rest, der durch einen Rest der allgemeinen Fornein -OA oder -OCOA substituiert ist, wobei A ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.

Vorzugsweise ist der Rest A entweder die Methylgruppe oder die Äthylgruppe.

2 "5

Insbesondere bedeutet der Rest -CHA kr die Benzylgruppe oder eine monosubstituierte Benzylgruppe, wie die Brombenzyl-, Nitrobenzyl- oder die Methoxybenzylgruppe, in der der Substituent vorzugsweise in der p-Stellung steht.

Andere Ester, die zum Einsatz gelangen können, schließen in vivo hydrolysierbare Ester ein, wie sie in der BE-PS 827 926 als in vivo hydrolysierbare Ester beschrieben sind, wenn sie an Clavulansäure gebunden sind. Beispiele solcher Ester sind der Acetoxymethyl-, ctf-Acetoxyäthyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Phthalidyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- und der 06-Ä'thoxycarbonyloxyäthylester.

Wenn beim Verfahren vorliegender Erfindung ein Salz der Clavulansäure als Ausgangsverbindung verwendet wird, bietet das Verfahren die Vorteile einer guten Gesamtausbeute an reinen Verbindungen und einer niedrigen Anzahl von Reaktionsstufen.

Geeignete Salze der Clavulansäure, die beim Verfahren vorliegender Erfindung verwendet werden, sind übliche Salze der Clavulansäure, wie die Alkalimetall.- oder Erdalkalimetallsalze oder ein

809824/0832

Salz einer stickstoffhaltigen Base. Beispiele solcher geeigneter Salze der Clavulansäure zur Verwendung bei vorliegendem Verfahren sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- _t Bariumoder Tetramethylguariidiniumsalze.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Salz oder einem Ester der Clavulansäure findet in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel statt, wie in

anderen

Dichlormethan oder Chloroform oder einem/Halogenalkan,oder 3n anderen, hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, wie Nitromethan. Am vorteilhaftesten ist das Lösungsmittelsystem völlig frei von Hydroxylgruppen.

Vorzugsweise findet die Verätherung in Gegenwart einer Base statt. Am zweckmäßigsten ist die Base unlöslich im Reaktionsmedium. Beispiele derartiger Basen sind Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder Erdalkalimetalloxide oder -hydroxide. Einzelne solcher geeigneter Basen sind Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Lithiumcarbonat, Calciumcarbonat oder' Magnesiumcarbonat. Die eingesetzte Base muß wasserfrei sein.

Derartige unlösliche Basen liegen vorzugsweise im Überschuß vor. Zum Beispiel kann man 1 bis 5 Äquivalente der Base je Äuqivalent des Oxoniumsalzes verwenden.

Es ist weiterhin gefunden worden, daß die Anwesenheit von Kronenäthern im Reaktionsgemisch die Ausbeute an der gewünschten Verbindung aus einem Clavulansäuresalz erhöhen kann. Beispiele derartiger Kronenäther sind "l8-crown-6", "l5-crown-5"> "Dicyclo-

809824/0832

hexo-l8-crovvn-6" oder deren Äquivalente.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von 9-0-Methylclavulansäure-methylester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salz der Clavulansäure mit Trimethyloxonium-fluorborat umsetzt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung des 9-0-Äthylclavulansäure-äthylesters, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salz der Clavulansäure mit Triäthyloxonium-tetrafluorborat umsetzt.

Wenn die Verätherung praktisch vollständig verlaufen ist, was beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie durch Besprühen mit Permanganat festgestellt werden kann, kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch Waschen der organischen Phase mit Wasser, um ionische Verbindungen zu entfernen, Trocknen der organischen Phase und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Danach kann man gegebenenfalls,den Esteräther chromatographisch weiter reinigen. Als geeignete Chromatographiesysteme verwendet man stationäre Phasen, wie Silikagel, Cellulose oder dergleichen, und Lösungsmittel, wie Gemische aus Ester und Kohlenwasserstoffen, wie Gemische aus Äthylacetat und Cyclohexan.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den in der BE-PS 84γ 045 beschriebenen Verfahren in die freie Säure oder deren Salze überführt werden. Derartige Verfahren schließen die Hydrierung von hydrogenolysierbaren Estern, wie den Benzyl- oder p-Methoxybenzylester oder von äquivalenten

809824/0832

Estern, wie den p-Nitrobenzyl- oder p-Brombenzylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaiiumbicarbon; t oder dergleichen, und in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators , wie 10 % Palladium auf Holzkohle, ein. Derartige Verfahren umfassen auch die Hydrolyse unter milden Bedingungen mit einer Base, z.B. die Hydrolyse des Methylesters mittels einer geregelten Zugabe von Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder dergleichen mit einer solchen Geschwindigkeit, um den pH-Wert der Lösung - wie er auf einem pH-Messer angezeigt wird - im Bereich von 7,5 bis 10, wie 7,5 bis 9 oder 8 bis 10 oder vorzugsweise 9 bis 9,5 zu halten. Dies kann zweckmäßigerweise durch Verwendung eines pH-Messers bewirkt werden, so daß die Base in üblicher Weise in einem wäßrigen Medium verwendet wird. Beispiele von verwendbaren Basen sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumhydroxid oder Calciumhydroxid.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform'vorliegender Erfindung sieht das Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) vor, daß man den Methylester des Methyläthers der Clavulansäure oder den Äthylester des Äthyläthers der Clavulansäure bildet, wie es vorstehend beschrieben wurde, und danach die Estergruppe abhydrolysiert, so daß man ein Salz des Methyläthers der Clavulansäure oder des Äthyläthers der Clavulansäure erhält.

Im allgemeinen wird die Hydrolyse in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt, wie in wäßrigem Tetrahydrofuran oder der-

809824/0832

to

gleichen, unter Verwendung einer Base, wie sie vorstehend beschrieben ist.

Das bevorzugte Salz der Clavulansäure beim Verfahren vorliegender Erfindung ist das Natriumsalz. Ein weiteres bevorzugtes Salz der Clavulansäure ist das Kaliumsalz. Ein weiteres bevorzugtes Salz bei der Durchführung des Verfahrens vorliegender Erfindung ist das Lithiumsalz.

Es hat sich gezeigt, daß die Verwendung einer feinteiligen Form des Salzes zu verbesserten Ausbeuten führt. Derart feinteilige Formen können beispielsweise durch Gefriertrocknen einer Lösung oder durch Entwässern eines Salzhydrats, wie des Tetrahydrats des Natriumsalzes der Clavulansäure, hergestellt werden.

Die Verätherung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -8o°C (oder noch zweckmäßiger von -60°C) bis +60°C (oder bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelsystems, obwohl Temperaturen von nicht über +40 C zweckmäßiger sind) und noch geeigneter von etwa -40 bis +30⁰C durchgeführt. Häufig ist es angezeigt, die Umsetzung bei einer niedrigen Temperatur, wie bei -^O bis O⁰C, zu beginnen, und dann die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich ansteigen zu lassen, bis man Raumtemperatur oder eine etwas darunter liegende Temperatur, wie etwa 10 bis 20⁰C, erreicht hat.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt, z.B. bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 30⁰C, wie bei 15 bis 25°C.

809824/0832

Wenn die Umsetzung beendet ist, was man durch keine weitere Aufnahme von Base ohne einen Abbau oder durch Dünnschichtchromatographie feststellen kann, kann der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf pH 7 eingestellt werden, z.B. durch Zugabe einer geringen Menge an einer Säure, wie Essigsäure.

Um das gewünschte Salz zu erhalten, kann man das Lösungsmittel beispielsweise durch Verdampfen entfernen und das getrocknete Salz durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, in kristalliner Form erhalten. Es kann vorteilhaft sein, wenn derartige Lösungsmittel einen Feuchtigkeitsgehalt auf v/eisen, doch sollte man große Mengen an V/asser wegen der Löslichkeit des Äthers vermeiden.

Eine besonders geeignete Ausführungsform dieses Teils der Erfindung besteht in der Hydrolyse des Esters, um das Lithiumsalz zu erhalten, da dieses Salz in einer sehr reinen Form und in guter Ausbeute anfällt.

Wenn andere Salze des Methyl- oder Äthyläthers gewünscht werden, kann man diese zweckmäßigerweise aus dem Lithiumsalz herstellen, indem man beispielsweise das Lithiumsalz in Wasser löst, diese Lösung auf ein polymeres Kationenaustauscherharz in Form des gewünschten Salzes, z.B. in Form des Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes, aufbringt und dann das gewünschte Salz daraus eluiert.

Beispiele geeigneter Kationenaustauscherharze sind vernetzte Polystyrol-Divinylbenzol-Mischpolymerisate mit Sulfonsäuregrup-

809824/0832

pen, wie sie unter den Warenzeichen "Amberlite", "Dowex", "Zerolit", "BioRad" und "Ionac" im Handel sind.

Normalerweise ist das Eluierungsmittel Wasser oder Wasser im Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton. Am zweckmäßigsten ist Wasser als Eluierungsmittel. Das Kationenaustauscherharz liegt vorzugsweise in einem hohen Überschuß vor, beispielsweise mindestens in einem dreifachen Überschuß, am zweckmäßigsten in einem mindestens achtfachen Überschuß und vorteilhafterweise in einem mindestens zehnfachen Überschuß vor. Bei der einfachsten und zweckmäßigsten Aus führungsform des Verfahrens wird eine Lösung des Lithiumsalzes einfach durch ein Bett des Harzes durchsickern gelassen, aus dem es in Form des anderen Salzes wieder austritt. Das gewünschte Salz kann dann aus der Lösung durch übliche Verfahren, wie Gefriertrocknen, Eindampfen, Ausfällen unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels oder dergleichen, erhalten werden.

Die freien Säuren der allgemeinen Formel (I) können aus dem Lithiumsalz oder einem anderen Salz durch Ansäuern, beispielsweise unter Verwendung einer Säure, wie einer Mineralsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, das als übliche unlösliche Säure wirkt, hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

809824/0832

Beispiel 1
ft-Q-Äthylclavulansäure-äthylester

Zu einer lebhaft gerührten Suspension von 1,52 g des Kfliumsalzes der Clavulansäure und 4 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 70 ml auf -20⁰C gekühltem, wasserfreiem Dichlormethan tropft man eine Lösung von 4,86 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 40 rnl wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei etwa -20⁰C (sehr langsame. Reaktion) und dann 1 Stunde bei etwa 5°C (Eisbad) gerührt. Danach zeigt das Dünnschichtchromatogramm eine mäßig starke Esterzone und eine starke Esterätherzone. Dann fügt man 90 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, läßt die Phasen auftrennen und trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels dampft man das Filtrat ein. Man erhält ein orangefarbenes öl. .

Dieses" öl unterwirft man einer Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat und Cyclohexan, beginnend mit einem Verhältnis von 1 : 1 bis zum reinen Äthylacetat. Der Ätherester wird vor dem Ester eluiert. Fraktionen, die diese Verbindung aufgrund des Dünnschichtchromatogramms enthalten, werden in entsprechender Weise vereinigt und eingedampft. Man erhält 44 mg rohen Clavulansäure-äthylester und 520 mg des Esteräthers. Diese Verbindungen werden getrennt nochmals chromatographiert. Während der Ester unter Anwendung des ursprünglichen Lösungsmittelsystems chromatographiert wird, und 15 mg reinen Ester liefert, wird der Xtherester unter Verwendung von Gemischen aus Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von J5 : 2 bis zu 2 : 3 nochmals chromatographiert, und man erhält 375 mg des reinen 9-0-Äthylclavulan-

809824/0832

df -

säure-äthylesters als blaßgelbes öl.

IR-Spektrum: "V> (Film) 18O2, 1744 und I699 cm"¹.

NMR-Spektrum in CDCl,: 5= 1,14 (3H, t, J=7 Hz, Äther-CH,);

1,26 OE, t, J=7 Hz, Ester-CH,);

2,97 (IH, d, j=17 Hs, 6-ß-CH);

3,46 (IH, da, J=17 und 3 Hz, 6-oi-CH);

3,39 (2H, q, J=7 Hz, 9-0-CH₂);

4,01 (2H, d, J=7 Hz, 9-CH₂);

4,17 (2H, q, J=7 Hz, CO₂.CH₂);

4,78 (IH, t, J=7 Hz, 8-CH);

4,99 (IH, s, 3-CH);

5,63 (IH, d, J=3 Hz, 5-CH).

Man kann das Kaliumsalz der Clavulansäure bei dieser Umsetzung durch das Tetramethylguanidiniumsalz der Clavulansäure ersetzen, jedoch bringt das trotz der Löslichkeit des Salzes in Dichlormethan keinen besonderen Vorteil.

809824/0832

Beispiel 2

9-0-Äthylclavulansäure-äthylester

Kan kann das Verfahren des Beispiels 1 dahingehend verbessern, daß man zu der Dichlormethanlösung der Reaktionsteilnehmer vor einer Zugabe des Oxoniumsalzes eine katalytische Menge - in diesem Falle 0,17 g - eines Kronenäthers ^f'l8-erown-6" zugibt. In diesem Fall erhält man 1,1 g (= 75 % der Theorie) praktisch reinen 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester nach der ersten Säulenchromatographie, bezogen auf 89prozentig reines Kaliumsalz als Ausgangsverbindung.

Beispiel 3 Lithiumsalz der 9-0-Äthylclavulansäure

Eine Lösung von 1,1 g 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester in 60 ml eines Gemisches aus einem Teil Tetrahydrofuran und zwei Teilen Wasser wird durch Zugabe einer 1-m Lithiumhydroxidlösung mittels eines pH-Messers auf pH 9,4 gehalten, bis nach etwa 90'Minuten bei 22⁰C unter Rühren 4,0 ml verwendet worden sind. Dann fügt man einen kleinen Tropfen Essigsäure hinzu, um den pH-Wert auf 7,0 zu senken. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur auf einem Drehverdampfer zu einer orangefarbenen gummiartigen Substanz eingedampft, die in etwa 20 ml Aceton gelöst und 60 Minuten auf 2 bis 3⁰C gekühlt wird, wobei das Lithiumsalz auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren des Salzes, Waschen mit 20 ml Aceton und dann mit 20 ml Äther und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 0,73 g sehr reines Lithiumsalz der 9-0-Äthylclavulansäure als blaßgelbe Kristalle . Die Gesamtausbeute, ausgehend vom Kaliumsalz der Clavulansäure über das Beispiel 2, beträgt 55 $·

809824/0832

2 θ bei Anwendung von Kupfer-Kbt-Strahlen = 12,6, 13,3, 14,7, 17,2, 17,8, 18,7, 19,9, 20,8, 21,6, 22,8, 24,6, 26,8, 27,4, 28,2 und28,7°.

Beispiel 4

Natriumsalz der 9-0-Ä'thylclavulansäure

Ein Teil der nach Beispiel 3 erhaltenen Substanz (0,25 g) in 2 ml Wasser wird durch 8 ml eines Bettes eines im Handel erhältlichen Polystyrol-Divinylbenzol-Mischpolymerisats vom Typ "Amberlite IR 120" in der Na⁺-Form und mit einem üblichen Feuchtigkeitsgehalt geleitet. Das Eluat wird gesammelt und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Aceton und Äther verrieben, filtriert, mit Ä'ther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,2 g des Natriumsalzes der 9-0-Ä'thylclavulansäure.

Beispiel 5
9-O-Äthylclavulansäure-äthy!ester

Kristallines Natrium-clavulanat-hydrat wird unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz entwässert. Eine Suspension von 1,11 g des getrockneten Salzes und 2,65 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml nasser- und methanolfreiem Methylenchlorid (das mit 3A-Molekularsieben behandelt worden ist) wird mit 20 mg eines Kronenäthers "l8-crown-6" behandelt und unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß auf -20°C gekühlt. Dann wird innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 3,8 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei -20°C lebhaft gerührt. In Abständen v/erden Proben entnommen und mittels Dünn-

809824/0832

Schichtchromatographie hinsichtlich des Reaktionsablaufes untersucht. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eis/Wasserbad unter Rühren auf einer Temperatur von etwa 5⁰C gehalten, bis die Menge der gewünschten Verbindung einen Höchstwert erreicht hat, was aus der Dünnschichtchromatographie gegenüber einer Standardprobe geschlossen wird. Dann setzt man 50 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, rührt die Phasen gut durch und läßt sie sich auftrennen. Die Methylenchloridlösung wird mehrere Male mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei Temperaturen Über 2O⁰C erhält man die rohe, in der Überschrift genannte Verbindung als hellorangefarbenes öl in einer Ausbeute von 1,10 g. Der rohe Ätherester wird in 25 ml eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 1 : 1 gelöst und dann auf eine Säule gegeben, die mit J50 g SiIikagel beschickt ist, das mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch aufgezogen worden ist. Die Säule wird mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 1 :1 eluiert. Jeweils 10 ml Eluat werden dünnschichtchromatographisch untersucht. Diejenigen Fraktionen, die die in der Überschrift genannten Verbindung enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur über 20⁰C eingedampft. Man erhält 640 mg (= 50 % der Theorie) 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester als farbloses öl. Die Verbindung zeigt die gleichen spektrographischen Eigenschaften wie die nach Beispiel 1 erhaltene. Diejenigen Fraktionen, die gegenüber einer Standardprobe dünnschichtchromatographisch Clavulansäure-äthylester enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 35O mg (= 3I % der Theorie) des Esters als farbloses öl.

809824/0832

Beispiel 6

9-O-Kthylclavulansäure-η thy!ester

1,19 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure, 2,65 g wasserfreies Natriumcarbonat und 1 Tropfen einss Kronenäthers "l5-crown-5" werden in 50 ml Nitromethan suspendiert. Das Gemisch wird unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß auf -20 C gekühlt. Dann wird im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 3*8 g Triäthyloxoniumtetrafluorborat in 50 ml Nitromethan zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei -20⁰C lebhaft gerührt.

Das gerührte Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf einem Eis/Wasserbad auf einer Temperatur von etwa 5 C gehalten. Danach zeigt die Analyse des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen einer breiten Zone, die typisch für den 9-ö-Äthylclavulansäure-äthylester ist, wie der Vergleich mit einer Standardprobe zeigt.

Beispiel 7

9-0-A*thylclavulansäure-r^:thylester

1*03 g des Lithiumsalzes der Clavulansäure, 2,65 g wasserfreies Natriumcarbonat und 1 Tropfen eines Kronenäthers "15-crown-5" werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß auf -20⁰C gekühlt. Dann fügt man im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 3*8 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu und rührt das Gemisch 1 Stunde lebhaft bei -20⁰C.

809824/0832

-Jf.

ι¹

Das gerührte Reaktionsgemisch wird 5 Stunden in einem Eis/Wasserbad auf einer Temperatur von etwa 5 C gehalten. Danach behandelt man es mit 50 ml Wasser und isoliert nach dem in Beispiel 5 angegebenen Verfahren 250 mg des rohen Esteräthers, der an einer Säule mit Silikagel gereinigt wird. Man erhält I30 mg (= 10 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung nnd 50 mg (= 5 % der Theorie) Clavulansäure-äthylester.

Beispiele

9-0-Äthylclavulansäure-äthylester

0,60 g des Magnesiumsalzes der Clavulansäure, 1,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und 10 mg eines Kronenäthers "l8-crown-6" werden in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß auf -20⁰C gekühlt. Dann fügt man im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 2,15 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde lebhaft bei -20°C.

Das gerührte Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden in einem Eis/-Wasserbad auf einer Temperatur von 5°C gehalten. Danach zeigt die Analyse des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen einer breiten Zone, die typisch für den 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester ist, und nur eine schmale Zone für den Clavulansäure-äthylester.

809824/0832

ΊΟ

Beispiel 9

9-0-Methylclavulansäure-methy!ester

1,52 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure mit 95prozentiger Reinheit und 4,0 g wasserfreies Natriumcarbonat werden in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid in einem Reaktionsgefäß suspendiert, das mittels eines Calciumchloridröhrchens gegen den Zutritt von Feuchtigkeit geschützt ist.Dann löst man 0,17 g eines Kronenäthers "l8-crown-6" in Methylenchlorid. Die Suspension wird unter Rühren auf eine Temperatur von etwa -20⁰C gekühlt und langsam mit einer Suspension von 4,22 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat in 90 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei -20 C und dann 1 Stunde bei etv/a 0⁰C gerührt. Dann fügt man 90 ml Wasser hinzu und läßt das Reaktionsgemisch sich in Phasen auftrennen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das erhaltene Produkt mittels Säulenchromatographie an Silikagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 1 : 1 gereinigt.

Nach dem Eindampfen der betreffenden Eluierungsfraktionen erhält man 0,54 g(= 41 % der Theorie) 9-0-Methylclavulansäure-methylester und des weiteren 0,37 g (= 29 % der Theorie) Clavulansäuremethylester.

Eine Probe des 9-0->Methylclavulansäure-methylesters wird in wäßriger Tetrahydrofuranlösung mit einem Gehalt von 1-m Lithiumhydroxid bei einem mittels pH-Messers eingestellten pH-V/ert von 9,5 hydrolysiert.

809824/0832

S/l

275A763

Nach Eindampfen und nach Zugabe von Aceton erhält man 0,43 g kristallines Lithiumsalz der 9-0-Methylclavulansäure.

Im Röntgenbeugungsdiagramm zeigt die pulverförmige Substanz die nachstehenden Beugungswinkel.

2 θ (Kupfer Kbt-Strahlen) = 11,5, 12,9, 14>2, 15,3, 17,9, 19,1, 21,0, 21,3,. 22,1, 23,5, 24,1, 24,6, 25,4, 28,6, 29,4.

Beispiel 10

g-O-Methylclavulansäure-methylester

4,56 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure von 95prozentiger Reinheit, 12 g wasserfreies Natriumcarbonat, 0,5 g eines Kronenäthers "l8-crown-6" und 12,7 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat werden auf -70⁰C gekühlt und gerührt, währenddessen langsam 200 ml wasserfreies Methylenchlorid zugegeben werden. Nach derZugabe des Lösungsmittels läßt man die Temperatur langsam auf 20⁰C ansteigen. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigt die Dünnschichtchromatographie 2 Zonen mit Laufwerten R^. = 0,35 und 0,12 mit einem Flächenverhältnis von annähernd 10 : 1. Dann fügt man zum Reaktionsgemisch unter Rühren 250 ml Wasser hinzu und läßt die Phasen sich trennen. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mittels Säulenchromatographie wie in Beispiel 9 gereinigt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluierungsfraktionen werden eingedampft und ergeben 2,6 g (= 62 % der Theorie) 9-0-Methylclavulansäure-methylester, der dünnschichtchromatographisch rein ist.

809824/0832

.J*

1,13 g des vorgenannten Ätheresters werden in wäßrigem Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an Kaliumhydroxid gelöst und bei einem mittels pH-Messer eingestellten pH-Wert von 9,5 hydrolysiert. Man erhält das Kaliumsalz der 9-0-Methylclavulansäure.

Beispiel 11

9-0-Methylclavulansäure-methy!ester

1,6 g des Natriumsalzes der Clavulansäure, das durch Entwässern unter vermindertem Druck aus einem Tetrahydrat von 92prozentiger Reinheit gewonnen worden ist, 4,0 g wässerfreies Natriumcarbonat und 4,9 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat werden auf -70⁰C gekühlt und gerührt, währenddessen langsam 100 ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt von etwa 50 mg eines Kronenäthers "15-crown-5" zugegeben werden. Man setzt das Rühren fort, währenddessen man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen laßt. Das Fortschreiten der Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 10 aufgearbeitet. Man erhält 1,03 g (= 70 % der Theorie) 9-0-Methylclavulansäure-methylester. Als Nebenprodukt erhält man 0,22 g Clavulansäure-methylester.

NMR-Spektrum in CDCU: S^ 2,99 (IH, d, J=16 Hz, 6-ßCH); 3,24 (3H, s, Äther-CH,); 3,44 (IH, dd, J=l6 Hz. und 3 Hz, 6-<XCH); 3,72 (3H, d, Ester-CH^); 3,96 (2H, d, J=7 Hz, 9-CH₂O);

4,79 (IH, t, J=7 Hz, 8-CH); 5,00 (IH, breites Singulett, 3-CH); 5,63 (IH, d, J=3 Hz, 5-CH).

809824/0832

Qy-O-Me thy lclavulansäure-methylester

110 ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt von etwa 50 mg eines Kronenäthers "15-crown-5" werden langsam zu einem gerührten, auf -70⁰C gekühlten Gemisch von 1,0 g kristallinem Lithiumsalz der Clavulansäure, 4,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 4,4 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat gegeben. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch weitere 4 Stunden. Nach dem Aufarbeiten und nach der Chromatographie' wie in Beispiel 10 erhält man 0,65 g (= 57 % der Theorie) reinen 9-0-Methylclavulansäuremethylester. Das NMR-Spektrum ist mit dem der Verbindung des Beispiel 11 identisch.

Beispiel 13

9-0-Methylclavulansäure-methylester

80 ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt an 50 mg eines Kronenäthers "l8-crown-6" werden langsam zu einem gerührten, auf -70⁰C gekühlten Gemisch von 0,6 g Magnesiumsalz der Clavulansäure, 3,0 g Magnesiumoxid und Tetramethyloxonium-tetrafluorborat gegeben. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und verfolgt den Reaktionsablauf mittels Dünnschichtchromatographie. Nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur kann man auf den entwickelten Dünnschichtchromatographieplatten Zonen sehen, die dem Clavulansäure-methylester und dem 9-0-Methylclavulansäure-methylester zukommen.

809824/0832

Beispiel 14

9-0-Methylclavulansäure-methy!ester

110 ml wasserfreies Nitromethan mit einem Gehalt von etwa 20 mg eines Krpnenäthers "l5-crown-5" werden langsam zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 1,52 g Kaliumsalz der Clavulansäure, 4,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 4,5 g Trimethyloxoniumtetrafluorborat gegeben. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch bei dieser Temperatur weitere 3 Stunden. Nach dem Aufarbeiten und Reinigen wie in Beispiel 10 erhält'man 0,72 g (= 51 % der Theorie) 9-0-Methylclavulansäure-methylester, dessen NMR-Spektrum mit dem der Verbindung des Beispiels 11 identisch ist.

Beispiel 15

9-0-Methylclavulansäure-benzy!ester

100 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat v/erden bei -30°C in 2 Liter wasserfreiem Dichlormethan aufgeschlämmt, während man auf einmal 110 g wasserfreies Natriumcarbonat zugibt. Dann werden ziemlich rasch 70 g Clavulansäure-benzylester in 1 Liter wasserfreiem Dichlormethan zugegeben, während die Temperatur bei -30⁰C gehalten wird. Dann führt man die Reaktion durch und arbeitet das erhaltene Reaktionsgemisch in der gleichen V/eise wie in Beispiel 10 beschrieben auf. Man erhält 39*2 g 9-0-Methylclavulansäurebenzylester.

809824/0832

-j*

Beispiel 16 275A763

9-0-Äthylclavulansäure-p-methoxybenzy!ester Zu einer bei -30⁰C gerührten Lösung von 9,6 g Clavulansäure-pmethoxybenzylester in 500 ml Dichlormethan werden nacheinander 15 g wasserfreies Natriumcarbonat,(Überschuß) und eine Lösung von 17,6 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat in 100 ml Dichlormethan gegeben.

Dann rührt man das Gemisch 6 Stunden bei etwa -10⁰C und läßt dann die Temperatur des Reaktionsgemisches während 30 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen. Dann fügt man vorsichtig unter Rühren 100 ml Wasser hinzu, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zu einem Sirup ein, der einer Säulenchromatographie an Silikagel und einem Eluieren mit Gemischen von Äthylacetat und Cyclohexan zuerst im Verhältnis von 1 : 1 und dann im Verhältnis 2 : 1 unterworfen wird. Das zuerst eluierte Produkt ist der Äthyläther in einer Ausbeute von 4,9 g nach dem Abdampfen der Lösungsmittel. Anschließend gewinnt man 4 g Clavulansäure-p-methoxybenzylester wieder. Die in der Überschrift genannte Verbindung ist ein blaßgelbes öl mit den nachstehenden Eigenschaften.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): v> 1805 (ß-Lactam-C=O),

uicUw

1750 (Ester-C=0), I7OO cm"¹ (C=C).

NMR-Spektrum in CDCIyS= 1,17 (3H, t, J*7 Hz, CH₃CH₂);

2,96 (IH, d, J=17 Hz, 6-ß-CH); 3,4l (2H, q, J=7 Hz, CH₃CH₂-); 3,47 (IH, dd, j=17 und 3 Hz, 6-oi-CH); 3*79 (3H, s, OCH₃);

4.03 (2H, d, J=7 Hz, -CH₂O); 4,82 (IH, t, J=7 Hz, CH=);

5.04 (IH, s, 3-CH); 5,11 (2H, s, PhCH₂);

809824/0832

5,65,(^1Η» ^ά> J=3 Hs, 5-CH); 6,9, 7,3 (^H, A₂B₂-Quartett, J=IO Hz, C₆H₂^) .

Beispiel YJ

Lithium- und Natriurnsalz der 9-0-A'thylclavulansäure 2,5 g 9-0-fithylclavulansäure-p-methoxybenzylester in 25 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 0,1 ml Wasser werden in Gegenwart von 0,8 g eines 10 Prozent Palladium enthaltenden Kohlekatalysators hydriert. Nach 2 Stunden zeigt die Dünnschicht· Chromatographie keine Ausgangsverbindung mehr. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators durch ein Bett von feinteiligem Siliciumdioxid verdünnt man das Filtrat mit dem gleichen Volumen Wasser, um eine Lösung der 9-0-Äthylclavulansaure zu erhalten. Diese Lösung wird mittels einer 1-rn Lithiumhydroxidlösung bis zum pH 7j0 titriert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und Verreiben des Rückstandes mit Aceton erhält man 1,05 g des Lithiumsalzes als blaßcremefarbene Kristalle.

Das Natriumsalz wird in der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von 1-m Natriumhydroxidlösung, hergestellt. Ausbeute: 0,85 g.

IR-Spektrum (Nujol): VJL I785 (ß-Lactam-C=O), Ι685 (C=C), I615 (-COp-) cm" . Diese Werte gelten für beide Salze.

Die Ausgangsverbindung für dieses Beispiel wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt.

809824/0832

9-0-Äthylclavulansäure-äthy!ester

1,1 g wasserfreies Natriumsalz der Clavulansäure, 2,65 g wasserfreies Natriumcarbonat und 10 mg eines Kronenäthers "l8-crown-6" werden in 50 ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Methanol ist, suspendiert. Das Gemisch wird gerührt und auf -20⁰C gekühlt. Dann wird im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 5*0 g Triäthyloxonium-hexafluorphosphat in 50 ml wasserfreiem'Methylenchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lebhaft bei -20 C gerührt. Dann hält man das gerührte Reaktionsgemisch 7 Stunden lang auf einer Temperatur von etwa 5°C, behandelt es anschließend mit 50 ml V/asser, arbeitet das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 5 auf und erhält 250 mg des Esteräthers. Die Verbindung wird an einer Säule mit Silikagel gereinigt, und man erhält den gewünschten 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester.

Beispiel I9

9-0-Methylclavulansäure

Eine Lösung von 0,9 g des Lithiumsalzes der O-Methylclavulansaure in 40 ml Wasser wird mit I50 ml Äthylacefat überschichtet. Anschließend verrührt man die beiden Schichten! lebhaft bei Raumtemperatur. Danach fügt man 10 ml eines stark sauren Ionenaustauscherharzes im Feuchtzustand ("Amberlite IR 120") in der Wasserstoff orm hinzu. Nach 5 Minuten dekantiert man vom Harz und laßt die Schichten sich auftrennen. Die wäßrige Schicht wird nochmals mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelschichten werden vereinigt, mit 5 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und filtriert, ^ach dem Ein-

809824/0832

dampfen der Lösung unter vermindertem Druck bis zu dung und anschließend unter stark vermindertem Druck zum Entfernen von Lösungsmittelresten erhält man 0,85 g der freien G-Methylclavulansäure als farblose Kristalle.

Beispiel 20

9-0-Methylclavulansäure-p-nitrobenzy!ester J5i51 g Clavulansäüre-p-nitrobenzylester, 3>15 S Trimethyloxonium tetrafluorborat und 4,0 g wasserfreies Natriumcarbonat werden miteinander verrührt und auf -70⁰C gekühlt. Zu dem gerührten Gemisch fügt man langsam I50 ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von etwa 100 mg eines Kronenäthers "l8-crown-6" hinzu. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemoeratur ansteigen und rührt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 10 erhält man 2,91 g 9-0-Methylclavulansäure-p-nitrobenzylester als weiße Kristalle.

809824/0832

Claims

Patentansprüche

(}y. Verfahren zur Herstellung von Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel (I)

/"²-⁰-⁸ (D

CO₂H

in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist* oder deren Salze oder Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Clavulansäure oder deren Salze oder Ester mit einem Oxoniumsalz der allgemeinen Formel (II)

R η® γ©

^R3° ^x (II)

in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist und Xr ein Anion bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend den gebildeten Ester in die freie Säure oder deren Salz und/oder die gebildete freie Säure oder deren Salze in einen anderen Ester oder ein anderes Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Anion des Oxoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) ein Tetrafluorborat-, Hexafluorphosphat-, 2,^,6-Trinitrobenzolsulfonat- oder ein 2,4,6-Trifluorbenzolsulfonatanion verwendet.

'j>. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aLs Oxoniumnalz der allgemeinen Formel (II) Trimethyloxoniumtetrafluorborat oder Triathyloxoniumtetrafluorborat verv/endet.

809824/0832

ORIGINAL INSPECTED

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis ~j>, dadurch gekennzeichnet, daß man einen hydrolysierbaren Ester der Clavulansäure oder einen hydrogenolysierbaren Ester der Clavulansäure verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (III) verwendet

^₀ CII₂OII

y=/ du)

ν ^y

CO₂A

in der A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch Halogenatome oder einen Rest der allgemeinen Formeln -OA ,

4 4 *'- 4

-OCOA , -SA oder -SO₀A' substituiert sein kann, wobei A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein ALkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gokenrize lohnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IEE) vorwendet, in der A ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstofftitomen ist, eier durch einen Ftest der allgemeinen Formeln -OA oder -OCOA substituiert sein kann, wobei A ein Alkylrest mit bis zu 4 KohLenstoffcitomen ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, d:if.i man eine Vorbindung der allgemeinen Formel (EEE) verwendet, i :i eier A dl·: Methyl- odor· Athyl.-ruppe ist.

B 0 f) 8 2 A / 0 Π 3 2

8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der A die icetoxymethyl-, o(-Acetoxyäthyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Phthalidyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- oder die ttf-Äthoxycarbonyloxyäthylgruppe ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (V)

CH₂OH

CHA²A³

ρ
verwendet, in der A ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu k Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe ist, die durch HaIogenatome oder einen Rest -k^ oder -OA^ substituiert sein kann, wobei der Rest A ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und br eine Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome

CE C

oder einen Rest -A^ oder -OA^ substituiert sein kann, wobei A^ ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen Formel (V) verwen-

p
det, in der A die in Anspruch 5

und A-⁵ die Nitrophenylgruppe ist.

p
det, in der A die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzt

11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

809824/0832

ρ
verwendet, in der Λ ein V/asserstoffatom ist.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) verwendet, in der

2 "5

die Gruppierung -CHA A^ die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Brom benzyl- oder die p-Nitrobenzylgruppe ist.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Clavulansäure verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Clavulansäure ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder eine stickstoffhaltige Base verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Clavulansäure deren Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz oder deren Salz mit Tetramethylguanidin verwendet.

16. Verfahren nach den Ansprüchen I3 bis 15, dadurch gekenn zeichnet, daß man das Salz in feinteiliger Form verwendet.

17. Vorfahren nach den Ansprüchen I3 bis 16, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Ga] ζ ein gefriergetrocknetes Salz verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, daß

mn η η]:.· KaIi¹J υπ::;,⁰.]:: ein durch Entwässern des Tetrahydrats des NiJtri 1:::":=«] ze:; rl··!' C];ivu];;r.:-.^:iure hergestellten GaIz verwendet.

19. Verfahren nach mj v.-lc:-.1 er.:; einem (3er Ansprüche 1 bis IB,

«09824/0837

dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -60 bis +6O⁰C durchführt.

20. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -40 bis +30⁰C durchführt .

21. Verfahren nach Anspruch 19# dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -30 bis +20⁰C durchführt .

22. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -30 bis 0⁰C beginnt.

23. Verfahren nach Anspruch I9» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von +10 bis +20⁰C beendet.

24. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Ilitromethan oder ein Halogenalkan verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 2h, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenalkan Dichlormethan oder Chloroform verwendet.

26. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bin 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung Ln Gegenwart einer Base durchführt.

BfHJf) 24/03 1?

27547G3

27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine unlösliche Base verwendet, die in einem großen Überschuß vorliegt.

28. Verfahren nach den Ansprüchen 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalitnetallcarbonat oder -bicarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat oder ein Erdalkal.imetalloxid oder -hydroxid verwendet.

29· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumcarbonat, Calciunibicarbonat, Magnesiumearbonat oder Magnesiunibicarbonat verwendet.

30. Verfahren nach mindestens einem der Amp rüche 1 bis 29> dadurch gekennzeichnet, daß man den im Reaktionsgerriisch e>rhaLtenen Esteräther mit V/asser zum Entfernen ionischer Verbindungen wäscht und danach die organische Phase eindampft.

~j>l. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 blc 30, dadurch gekennzeichnet, daß man den anfänglich hergestellten Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (E) durch Hydrolyse Ln ein SaLz umwände Lt.

32. Verfahren nach Anspruch Jl, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse durch Zugabe einer AlkaLimetal Lbar.e bewirkt.

yj>. Verfahren nach Jen .'.:t::;pruohori ~'j\ oder ')?., dad:; ¹T-Gh relyp.nzei:::.:u: I, dall man al;·, lkt. - Ln Hyciroxi ei ν.: :"■.·:>.:ritio '■'■ .

·^;ί' ^:ι π -η ι ;ι η τ?

3^. Verfahren nach einem der Ansprüche J>\ bis 33» dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine Lithiumbase, eine Natriumbase oder eine Kaliumbase verwendet.

35· Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliurr.hydroxid verwendet.

36. Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse durch Zugabe einer Erdalkalimetallbase bewirkt.

37. Verfahren nach den Ansprüchen J>k oder 35* dadurch gekennzeichnet, daß man ein anfänglich hergestelltes Lithiumsalz in das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz umwandelt.

38. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 30» dadurch gekennzeichnet, daß man den anfänglich hergestellten Kster einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Hydrogenolyse eines hydrogenolysierbaren Esters in die freie Säure umwandelt.

39. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß man den anfänglich hergestellten hydrogenolysierbaren Ester durch Hydrogenolyse in Gegenwart einer Ι3η:·,(? in ein Salz umwandelt.

^;l0. Verfahren nach Anspruch 38» dadurch gekennzeichnet, da£ ir.;:n die :;äure durch Umsetzen mit einer Base in ein Sa] ζ umwandelt.

809824/083?

41. Verfahren nach den Ansprüchen 3>9 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Carbonat, Bicarbonat oder Hydroxid von Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium verwendet.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Carbonat des Lithiums, Natriums oder Kaliums oder Natriumbicarbonat,oder Lithiumhydroxid verwendet.

4;j. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der Clavulansäure in situ herstellt.

44. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der Clavulansäure durch Umsetzen eines Salzes der Clavulansäure mit einem Oxoniumsalz der allgemeinen Formel (II) herstellt.

45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) Trimethyloxoniumtetrafluorborat oder Triäthyloxonium-tetrafluorborat verwendet.

46. Verfahren nach den Ansprüchen 44 oder 45, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Clavulansäure deren Lithiumsalz, Natriumsalz oder Kaliumsalz verwendet.

47. Verfahren zur Herstellung des 9-0-Methylclavulansäuremethylesters nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Clavulansäure mit einem Trimethyloxoniumsalz umsetzt.

809824/0832

48. Verfahren zur Herstellung des 9-0-Äthylclavulansäureäthylesters nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Clavulansäure mit einem Triäthyloxoniumsalz umsetzt.

49. Verfahren nach den Ansprüchen 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxoniumsalz ein Tetrafluorborat verwendet.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 49* dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur durchführt, wie sie in den Ansprüchen I9 bis 23 angegeben ist.

51. Verfahren nach den Ansprüchen 47 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -50 bis +20⁰C durchführt.

52. Verfahren nach den Ansprüchen 47 bis 5I» dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung ein Lösungsmittel nach den Ansprüchen 24 oder 25 mitverwendet.

53. Verfahren zur Herstellung eines Salzes der 9-0-Methylclavulansaure nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-0-Methylclavulansäure-methylester, der nach mindestens einem der Ansprüche 47 oder 49 bis hergestellt worden ist, in Gegenwart einer Base hydrolysiert.

54. Verfahren zur Herstellung eines Salzes der 9-0-Äthylclavulansäure nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester, der

809824/0832

ΊΟ

nach einem der Ansprüche 48 bis 52 hergestellt worden ist, in Gegenwart einer Base hydrolysiert.

55· Verfahren nach den Ansprüchen 53 oder 5^> dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Hydrolyse eine Base gemäß den Ansprüchen 3² bis 37 verwendet.

56. Verfahren nach den Ansprüchen 53 oder 5^-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mittels Lithiumhydroxid durchführt .

57· Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß man das anfänglich hergestellte Lithiumsalz in das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz umwandelt.

58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung in der Weise durchführt, daß man eine Lösung des Lithiumsalzes mit einem Kationenaustauscher in Form des Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes in Berührung bringt und danach das entsprechende Salz aus dem Harz eluiert.

59. Verfahren zur Herstellung des Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes der 9-0-Methylclavulansäure oder der 9-0-Äthylclavulansäure nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Lithiumsalzes der 9-0-Methylclavulansäure oder der 9-0-Ä'thylclavulansäure mit einem Kationenaustauscherharz in Form des Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes in Berührung bringt und danach das entsprechende Salz aus dem Harz eluiert.

809824/0832

60. Verfahren nach Anspruch 59» dadurch gekennzeichnet, daß man als Eluierungsraittel V/asser oder ein Geraisch von Wasser mit einem damit mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.

61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser verwendet.

62. Ein Salz der .9-0-Äthylclavulansäure, das aus 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester hergestellt worden ist.

63. Ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz der 9-0-Ä'thylclavulansäure.

64. Das Lithiumsalz, das Natriumsalz und das Kaliumsalz der 9-0-Äthylclavulansäure.

65. 9-0-Äthylclavulansäure-äthylester.

66. Verfahren zur Herstellung von 9-0-Methylclavulansäure oder 9-0-Äthylclavulansäure nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der 9-0-Methylclavulansäure oder der 9-0-Äthylclavulansäure ansäuert.

809824/0832