DE2752719C2

DE2752719C2 - Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren

Info

Publication number: DE2752719C2
Application number: DE2752719A
Authority: DE
Inventors: Miguel A. Princeton N.J. Ondetti
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1977-11-25
Publication date: 1982-03-25
Also published as: DE2752719A1; CA1146940A; IN146945B; NO774126L; IE46169L; AT363467B; JPS618834B2; NZ185800A; CH634062A5; AR220689A1; DK152494C; NO148416B; DD133798A5; SE7713722L; FR2372817A1; IT1092179B; RO72596A; EG13037A; NL171055C; PT67352A

Description

in der R eine Hydroxylgruppe oder einen C|__rAlkoxyrest bedeutet, R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder Q-r Alkylreste darstellen, R₃ ein Wasserstoffatom, einen C|_₇-Alkyl- oder Mercapto-Ci-r-alkylenrest bedeutet, R₄ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen C^-Alkanoylrest oder den Rest

/^x\

R₃ (R₂-CH),,, (CH- R,)„

I 1 Γ

—S-(CH₂)—CH- CO — N CH-CO —R

darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfiuyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet m den Wert 1,2 oder 3, π den Weit 0,1 oder 2, (m + n)den Wert 2 oder 3 und ρ den Wert 0 oder 1 hat mit der Maßgabe, daß m den Wert 2 und π den Wert 1 haben, jo wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet sowie deren Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, Ri, R₂ und R₄ Wasserstoffatome, R3 eine Methylgruppe und X ein Schwefelatom bedeuten und m, η und ρ den Wert 1 haben.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

in an sich bekannter Weise *ο

a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen Ci -7-Alkanoyl- b)

rest bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel II

/^x\

(R₂—CH)_m (CH- R,)„

HN-

-CH-COR

(II)

in der R, Ri, R₂, X, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R₃

(III)

in der Rj, R₄ und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt,
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ den Rest

R₃

/^x\

(R₂- CH)_n, (CH — R,)„

—S—(CH₂)„—CH —CO-N-CH-CO —R

bedeutet, die vorstehend unter a) erhaltenen Produkte, in denen R₄ ein Wasserstoffatom ist, oxidiert und
c) gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung der Hypertonie.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In der Formel (I) sind Asymmetriezentren mit einem Sternchen bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind charakterisiert durch einen Thiazolidin-, Thiazan- oder Morpholinring. Der Ring enthält neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, nämlich ein Sauerstoff- oder

Schwefelatom, wobei das Schwefelatom zur

Sulfinylgruppe \—S —

oder Sulfonylgruppe

oxidiert sein kann. Die an das Stickstoffatom des Heterocyclus gebundene Seitenkette ist eine in der angegebenen Weise substituierte oder unsubstituierte Mercaptoalkanoylgruppe. Die Verbindung kann auch in »dimerer« Form vorliegen, in der der schwefelhaltige substituierte Rest R₄ eine ähnliche Einheit darstel't

Die Ci _7-Alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigte Reste von Methyl bis Heptyl, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Isppentylgruppe. Die Ci-7-AI-kylenreste sind von der gleichen Art Auch die Ci-7-Alkoxyreste sind von der gleichen Art mit einer Sauerstoffbindung. Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, isobutoxy- und tert-Butoxygruppe. Unter den genannten Resten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt Die Alkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist

In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind R eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, insbesondere eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, Ri und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkyjreste, vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen und insbesondere Wasserstoffatome, R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder ein Mercapto-nieder-alkylenrest, insbesondere eine Mercaptomethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoylrest, insbesondere eine Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe und X ein Schwefelatom, während m den Wert 1 oder 2, η den Wert 1 und ρ den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert 1, haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die bevorzugten Untergruppen können in an sich bekannter Weise auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem bevorzugten Verfahren acyliert man eine Säure der allgemeinen Formel II

/^x\

.5 (R₂—CH)„ (CH-R₁),,

HN CH-CO —R (ID

in der R eine Hydroxylgruppe ist und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel III

25 R₃
R₄-S—(CH₂).-CH-COOH

(IH)

nach einer der an sich bekannten Methoden, bei der die Säure (III) vor der Reaktion mit der Säure (II) aktiviert

jo wird, z. B. unter Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, Woodward-Reagens K, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazols oder N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-aihydrochinolins. Falls R ein niederer Alkoxyrest ist, können dieses

jj Verfahren oder andere bekannte Methoden zur Kupplung derartiger Gruppen angewandt werden. Ein Überblick über derartige Verfahren findet sich in Methoden der Organischen Chemie (Houben — Weyl), Bd. XV, Teile 1 und 2(1974).

Die Säure (II) kann auch stufenweise acyliert werden. Beispielsweise kann man ein Fragment des Acylierungsmittels (III) zunächst an die Säure (II) binden, indem man diese Säure z. B. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel (IHa)

hai—(CH₂),,-CH-CO-hai (III a)

in der hai ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, wie etwa 3-Brompropionylchlorid, umsetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel (HIb)

(R₂-CH)_ra (CH-R₁),,

CIIIb)

hai— (CH₂).-CH- CO-N- -CH- CO — R

Durch Umsetzen dieses Zwischenprodukts mit einem Thiol: R₄-SH erhält man dann das gewünschte Produkt (I). Diese stufenweise Acylierung ist in den Beispielen erläutert.

Falls das Produkt als Ester erhalten wird, z. B. wenn R ein niederer Alkoxyrest ist, kann der Ester durch alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol in die freie Carbonsäure überführt werden. Umgekehrt kann man die freie Säure auf übliche Weise verestern.

Die Disulfide, bei denen R₄ der Rest:

R₂-CH

(CH-R₁),,, -CH-CO —R

-S-(CH₂L-CH-CO-N —
ist, werden durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

R₃

(R₂-CH),,

HS—(CH₂).- CH- CO — N

(CH-R₁),,,

CH- CO — R (IV)

z. B. mit einer alkoholischen Jodlösung erhalten.

Die Verbindungen (I) weisen mindestens 1 und bis zu 4 asymmetrische Kohlenstoffatome aui. Diese Kohlen-Stoffatome sind in der Formet (i) mit einem Sternchen versehen. Dementsprechend liegen die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder entsprechenden racemischen Gemischen vor, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. In den vorstehend beschriebenen 2> Syntheseverfahren können sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren aus Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Verwendet man ein racemisches Ausgangsmaterial, so können die erhaltenen Stereoisomeren in üblicher Weise gespalten werden, z. B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Im allgemeinen ist das L-Isomer in bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure das bevorzugte Isomere.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit verschiedenen organischen und anorganischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze verwendbar sind, z. B. zum Isolieren oder Reinigen des Produkts, wie im Falle des Dicyelohexylaminsalzes.

Die Salze werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, daß man die freie Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten Basen, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, und filtriert oder in Wasser umsetzt und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z. B. einem Kationenaustauscherharz in der Η-Form (z. B. einem Polystyrolsulfonsäureharz: Dowex® 50) oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, erhält man die freie Säure und kann diese gegebenenfalls in ein anderes SnIz überführen.

Eines der blutdnK'kregelnden (blutdrucksteigernden) Systeme im menschlichen Organismus ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Das Enzym Renin wird in den myoepithelialen Zellen des juxtaglomerulären Apparates der Niere produziert und von dort freigesetzt. Der Mechanismus, der die Sekretion von Renin reguliert, scheint primär vom SpIz- und Wassergehalt des Blutes und vom Druck, mit dem Blut durch die Niere gepumpt wird, kontrolliert zu werden. Vermindern sich diese Parameter, so wird Renin direkt in das Blut abgegeben. Dort trifft es auf das «₂-GIobulin Angiotensinogen — einen inaktiven Eiweißkörper — als sein Substrat. Das Renin spaltet Angiotensinogen in zwei ebenfalls inaktive Bestandteile, ein Tetrapeptid und das Decapeptid Angiotensin I (A I). Beim Zirkulieren durch die Kapillaren (vor allem der Lunge) trifft A I das Angiotensin Converting Enzym (ACE), das in den Endothelzellen der Kapillaren lokalisiert ist. ACE spaltet das A I in ein Dipeptid und das Octapeptid Angiotensin Il (A II), die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im menschlichen Organismus. Die blutdrucksteigernde Wirkung von A II erfolgt sowohl lokal in der Gefäßmuskulator als auch zentral, indem die area postrema im Gehirn nach Stimulierung durch A II blutdrucksteigernde Impulse an den Organismus weiterleitet A II hat darüber hinaus noch eine zweite Wirkung. Es ist der physiologische Stimulus für die Sekretion des Mineralkortikoids Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Aldosteron steigert die Rückresorption von Natriumionen aus den Nierentubuli, wodurch das effektive Blutvolumen erhöht und damit der Blutdruck über einen zweiten Mechanismus gesteigert wird.

Neben der Umwandlung von A I in A II hat das ACE noch eine weitere Wirkung. Es spaltet das im Blut vorhandene vasodilatierend wirkende Octapeptid Bradykinin in inaktive Bestandteile. In dieser Funktion wird ACE auch als Kininase II bezeichnet.

Beim Hypertoniker ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gestört und trägt entscheidend zum Hochdruck des Kranken bei. Mit einem Arzneistoff, der am ACE angreift, lassen sich somit folgende Wirkungen erzielen, nämlich

1. Hemmung der Bildung von A 11 und dadurch

a) direkte Hemmung der Vasokonstriktion und

b) Hemmung der Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde (Hemmung der übermäßigen Wasser- und Salzresorption) sowie

durch Hemmung des ACE eine Hemmung der Spaltung von Bradykinin, wodurch dessen gefäßerweiternder (blutdrucksenkender) Effekt erhalten bleibt.

Keines der üblichen Antihypertensiva ist ein ACE-Inhibitor.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind starke Inhibitoren des ACE. Sie hemmen die Umwand-

60

lung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin Il und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin Il verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) — Angiotensin I -»Angiotensin Il ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten. Der Angriffsort der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gänzlich verschieden von denen der üblichen blutdrucksenkenden Arzneistoffe. Die Verbindungen der Erfin-

dung ermöglichen im Gegensalz zu den üblichen Antihypertonika einen Eingriff in die Kausalgenese der Hypertonie.

Die Hemmung des ACE durch die Verbindungen der Erfindung wird in vitro durch Bestimmung des Effektes am ACE aus Kaninchenluiige und durch Bestimmung der hemmenden Wirkung auf durch Angiotensin I induzierte Kontraktionen des Meerschweinchenileums gemessen. Es handelt sich um Standard-Versuchsmethoden, die nachstehend beschrieben werden.

A) Hemmung von ACE aus Kaninchenlunge

Die Aktivität von ACE wird durch spektrophotometrische Bestimmung der bei Einwirkung des Enzyms auf :?< > Hippuryl-L-histidyl-L-leucin freigesetzten Hippursäure gemessen (vgl. D. W. Cushman und H. S. Cheung, Biochem. Pharmacol., Bd. 20 [ 1971 ], S. 1637 ff).

Die Aktivität eines ACE-Inhibitors wird ausgedrückt durch den ho-Wert. d. h. die Menge an Inhibitor in ng/ml ?·> oder μΜοΙ, die zur 50prozentigen Hemmung der Aktivität des ACE erforderlich ist. Dieser Wert wird erhalten durch graphische Darstellung der prozentualen Hemmung bei Inhibitorkonzentrationen, die um das 2-bis 3fache schwanken über einen Bereich von 0,001 bis Ιϋ00μ§/ηι1. Die prozentuale Hemmung wird nach folgender Gleichung berechnet:

% Hemmung =

A = Absorption der Hippursäure bei einem 30-Minuten-Testohne Inhibitor,

A° = Hintergrundabsorption bei einem Test, der 0 :■> Minuten inkubiert wurde,

B = Absorption der Hippursäure bei einem 30 Minuten Test bei der zur Bestimmung der prozentualen Hemmung verwendeten Konzentration des Inhibitors.

in B° = Hintergrundabsorption bei einem den Inhibitor enthaltenden Test, der 0 Minuten inkubiert wurde.

B) Bestimmung der hemmenden Wirkung auf durch Angiotensin I induzierte Kontraktionen

des Meerschweinchenileums

ACE-Inhibitoren hemmen in der Regel die durch Angiotensin J induzierten Kontraktionen des Ileums. Für die Versuche werden Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g verwendet. Die Tiere werden durch Schlag auf den Kopf getötet. -»5 Das lleum wird entnommen und 2 bis 3 cm Stücke werden nach der Methode von J. R. Vane, Brit. J. Pharmacol, Bd. 23 (1964), S. 360. präpariert. Jeweils ein Ileum-Streifen wird in ein mit 10 ml Krebs-Lösung (vgl. R. C. Handschuhmacher u. J. R. Vane. Brit J. Pharmacol- vi Bd. 29 [1967], S. 105) gefülltes Gewebebad eingehängt und mit einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% COi bei 37^CC begast. Die Muskelaktivität wird mittels eines Dynographs bei einer Belastung von 1 g isotonisch aufgezeichnet Nach etwa 90minütigem Äquilibrieren ^ der Ileumstreifen werden 2 Minuten Kontrollreaktionen in Abständen von 10 Minuten mit folgendem Agonist erhalten:

Angiotensin I (A I) _b(.

0,025 μg/ml Badendkonzentration

Die bei dieser Konzentration von A I erzeugten Kontraktionen entsprechen 50 — 75% der Maximalkontraktionen.

Die zu untersuchende Verbindung wird in Wasser *·=> oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst und es werden lOfache Verdünnungen in Wasser hergestellt Der Agonist wird 2 Minuten mit der Testverbindung vorbehandelt und die prozentuale Änderung der Kontraktionsreaktion wird nach folgender Gleichung berechnet:

% Änderung der Kontraktion =

A-B

100.

A = Kontraktion in mm durch A I ohne Zusatz der

Testverbindung,
B = Kontraktion in mm durch A I nach Zusatz der

Testverbindung.

B. Rubin u. Mitarb, Fed. Proc, Bd. 34 (1975). S. 770; E. H. O'Keefe u. Mitarb, Fed. Proc, Bd. 31 (1972), S. 511; B. Rubin u. Mitarb, J. Pharmacol. Exper. Therap, Bd. 204 (1978), S. 271.

Die EC50-Werte (in der Literatur bisweilen auch als ICäo-Werte angegeben), & h. die Konzentration der Testverbindung, die eine 50prozentige Hemmung der durch A I hervorgerufenen Ileumkontraktion bewirkt wird graphisch oder biometrisch bestimmt Gewöhnlich werden die geringsten Konzentrationen der Testverbindungen verwendet um die Konzentration-Hemmungs-Kurve zu konstruieren.

In Tabelle I sind die I50- und EC30-Werte fm typische Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengefaßt

Tabelle I

ίο

Beispiel Strukturformel der Verbindung

(ug/ml)

EC₅₀ (ng/ml)

H₃C-C-S-CH₂-CH-C-N L-COOH

CH₃ ^L

■ ! r^s

HS-CH₂-CH-C-N CH₃

^s ? Λ

HS-CH₂-CH-C-N 1— COOH

CH₃

SO₂

^D ϊ r

HS-CH₂-CH-C-N 1—COOH

CH₃

H₃C H

HS-CH₂CH₂-C-N

0,23

0,009

0,23

0,006 0,008')

0,007 0,0067

0,0043 0,0042

0,045 0,018

O As

Il I I

HS-CH₂CH₂-C-N ·—COOH

DL

HS-CH₂-CH-C-N L-COOH

CH₃

O O /^s

Il Il I

H₃C — C — S — CH₂CH₂—C — N L-COOH

DL

HS-CH₂-CH₂-C-N

DL

CO₂H 0,28

0,003

1,64

1,05

0,081

0,0015

1,7

0,14

(Fortsetzung)

Beispiel Strukturformel der Verbindung

CH₁-C —S —CH,-CH,-C —N S

HS-CH₂-CH₂-C-N S

HS-CH₂-CH₂-C-N !—COOH

C-CH₂CH₂-SH

7,5

11,5

0,18

0,35

0,020

2,50

0,24

0,8

') LD₅₀ (Maus p. o.) >8000 mg/kg.

Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält, an hypertonische Säugetiere erzielt man eine Verringerung oder Beseitigung der Angiotensin-abhängigen Hypertonie. Einzeldosen oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte Tagesdosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg/kg und Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg und Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks. Die Tiermodellversuche von S. L Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. M ed, Bd. 143, S. 433 (1973), geben hierbei geeignete Richtlinien.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch können auch andere Applikationsarten, z. B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal. angewandt werden.

Die Arzneimittel öer Erfindung können z. B. als Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation formuliert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes werden hierzu auf übliche Weise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Excipienten, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und/oder anderen Hilfsstoffen zu Dosierungseinheiten verarbeitet Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffkonzentrationen der Arzneimittel wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung im obengenannten Bereich erzielt wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure

Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 6,6 g L-4-Thiazolidincarbonsäure in 50 ml 1 n-Natronlauge wird nacheinander unter kräftigem Rühren mit 25 ml 2 η-Natronlauge und 8,5 g 3-Brompropionylchlorid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Suspension von 7,5 g Thiobenzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht und filtriert Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wffä getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man den Rückstand an Silicagel mit Benzol/Essigsäure (7:1) Chromatographien und das gereinigte Material aus Äthylacetat/Äther/Hexan kristallisiert Hierbei erhält man die gewünschte Verbindung, F. 105 bis 106⁰C.

Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge Natronlauge versetzt Durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz.

Beispiel 2

3-(3-{Mercaptopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure

6,7 g S-ß-BenzoylthiopropanoylJ-L^-thiazolidincarbonsäure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 7,5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst Nach 1 stündiger Lagerung bei Raumtemperatur

40

-T)

50

55

60

verdünnt man das Reaktionsgernisch mit 20 ml Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mil Äthylacetal extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Der zweite Äthylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äthylacetat erhält man die gewünschte Verbindung F. 110 bis 112°C.

Beispiel 3
3- Acetylthio-2-methy I propionsäure

Ein Gemisch aus 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacrylsäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und fängt die Fraktion mit einem Kp.2.bTorr von 128,5 bis 131°C auf.

Die gewünschte Verbindung kann auch dadurch isoliert werden, daß man das Reaktionsgemisch nach dem Verdünnen mit Hexan kristallisieren läßt, F. 40 bis 42° C.

Beispiel 4

3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester

4,4 g 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester (C. A., Bd. 53,12 281 d) und 4,0 g3-Hydroxybenzotriazol werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt. Hierauf gibt man eine Lösung von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan und unmittelbar darauf eine Lösung von 4,9 g3-Acetylthio-2-methylpropionsäurein5 ml Dichlormethan zu. Man rührt 15 Minuten in einem Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann den Niederschlag ab und wäscht das Filtrat bis zur Neutralreaktion. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 5

3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäure

2,9 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 1 η-Nat ronlauge versetzt. Das Reaktionsgernisch wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man jede Stunde gleiche Mengen abzieht und durch Papierelektrophorese auf die Hydrolyse des Methylesters überprüft. Nach vollständiger Hydrolyse (etwa 3 Stunden) neutralisien. man das Reaktionsgemisch, dampft unter vermindertem Druck ein, um das Methanol abzutrennen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man die gewünschte Verbindung vom F. 96-101°C.

Beispiel 6

3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-äthyl-4-thiazolidincarbonsäure

Eine in einem Eis-/Wasserbad gekühlte Lösung von 5,2 g 2-Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure (Z. Naturforschg., Bd. 17b, S. 765 [1962]) in 30 ml 1 n-Natronlauge wird mit 5,4 g S-Acetylthio^-methylpropionsäurechlorid (hergestellt aus 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure und Thionylchlorid; Kp. 80°C) sowie 15 ml 2 n-Natronlauge versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur extrahiert man das Gemisch mit Äther, säuert ■> die wäßrige Phase an und extrahiert mit Äthylacetat. Durch Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.

κι Bei spi el 7

2-Äthyl-3-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure

1 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-äthyl-4-i) thiazolidincarbonsäure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 3 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Durch Trocknen der organischen ?(i Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 8

3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure

Unter Verwendung von 5-Methyl-4-thiazolidincarbonsäure (Org. Mag. Resonance, Bd. 6, S. 48 [1974]) anstelle von Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfah-

id ren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-(Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure und 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure hergestellt.

Beispiel 9

a) 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure

Eine Lösung von 1,66 g 4-L-Thiazolidincarbonsäure und 2,7 g Natriumcarbonat in 25 ml Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und mit 3.9 g 2-(Acetylthiomethyi)-3-acetylthiopropionsäurechlorid (hergestellt aus 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropionsäure und

α-, Thionylchlorid) versetzt, worauf man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig rührt. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wird die wäßrige Schicht angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur

5(i Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.

b) 3-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure

Unter Verwendung von 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methyIpropanoyl)-2-äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt

bo Beispiel 10

3-{3-MercaptopropanoyI)-13-thiazan-4-carbonsäure

Unter Verwendung von 13-Thiazan-4-carbonsäure (J.

b5 Biol. Chem., S. 607 [1957]) anstelle von 4-L-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 1 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 2 werden 3-(3-Benzoy!thiopropanoyI)-13-thiazan-4-carbonsäure

und S-p-MercaptopropanoylJ-l^-thiazan^-carbonsaure hergestellt. R_f-Wert 0,32 (Benzol/Eisessig = 7:1; Kieselgel).

Beispiel 11

3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-l,3-thiazan-4-carbonsäure

Unter Verwendung von l.S-Thiazan^-carbonsäure anstelle von 2-Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-l,3-thiazan-4-carbonsäure und 3-(3-

Mercapto^-methylpropanoylJ-^-thiazan-'l-carbonsäure hergestellt

Beispiel 12

3-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-l,3-thiazan-4-carbonsäure

Unter Verwendung von l,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9a und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetyIthiopropanoyl]-l,3-thiazan-4-carbonsäure und 3-[(2-MercaptomethyO-S-mercaptopropanoylJ-l^-thiazan^- carbonsäure hergestellt.

Beispiel 13

4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-1 ^-thiazan-S-carbonsäure

8.3 g S-Acetylthiopropanoylchlorid werden zu einem Gemisch von 8 g 3-Methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure (Acta. Chtrn. Scand., Bd. 13, S. 623 [1959]) in Dimethylacetamid gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 25°C hält. Hierauf versetzt man mit 10,1 g N-Methylmorpholin und erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man den entstandenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 14

4-(3-Mercaptopropanoyl)-3-melhyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure

Unter Verwendung von 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure anstelle von 3-(3-

Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.

Beispiel 15

4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure

Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 13 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 4-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1 ^-thiazan-S-carbonsäure und 4-(3-Mercapto-2-methyl-propanoyl)-3-niethyl-1.4-thiazan-5-carbonsäurc hergestellt.

Beispiel 16

4-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-3-methyI-1,4-thiazan-5-carbonsäure

Unter Verwendung von 2-(AcetylthiomethyI)-3-acetylthiopropionsäurechlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 13 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 4-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-methyI-l,4-thiazan-5-carbonsäure und 4-[(2-MercaptomethylJ-S-mercaptopropanoylJ-S-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt

Beispiel 17

4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyI)-1-oxo-1 ^-L-thiazan-S-carbonsäure

Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methyIpropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid una von l-Oxo-l,4-thiazan-5-carbonsäure (C. A, Bd. 55, 95 801) anstelle von S-Methyl-M-thiazan-S-carbonsäure im Verfahren vor Beispiel 13 und weitere Verarbeitung des Endprodukts gemäß Beispiel 7 werden 4-(3-Acetyithio-2-methylpropanoyl)-1 -oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure und 4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1 -oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 18

4-[(3-Acetylthio)-2-methylpropanoyl]-l,4-thiazan-3-carbonsäureäthylester

J5 Unter Verwendung von l,4-Thiazan-3-carbonsäureäthylester (J. Chetn. Soc, S. 203 [1976]) anstelle von 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester im Verfahren von Beispiel 4 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.

Beispiel 19

4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1,4-thiazan-3-carbonsäure

Unter Verwendung von 4-[(3-AcetyIthio)-2-methylpropanoyl]-l,4-thiazan-3-carbonsäureäthylester anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester im Verfahren von Beispiel 5 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.

Beispiel 20

a) N -[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-morpholincarbonsäure

Unter Verwendung von 3-Morpholincarbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9a wird die gewünschte Verbindung hergestellt.

b) N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-3-morpholincarbonsäure

Unter Verwendung von N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acctylthioJ-propanoylJ-S-morpholincarbonsäure anstelle von 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio) propanoyl]-4-L-lhiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9b wird die gewünschte Verbindung hergestellt.

230 212/372

Beispiel 21

3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure

Unter Verwendung von 2-Brompropionylchlorid anstelle von 3-BrompropicnyIchlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die gewünschte Verbindung hergestellt

B e i s ρ i e 1 22

3-(2-Mercaptopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure

Unter Verwendung von 3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4· L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 2 wird die gewünschte Verbindung hergestellt

B e i s ρ i e 1 23

3,3'-[Dithio-bis-(3-propanoyi)]-bis-L-thiazolidin-4-carbonsäure

Eine alkoholische Jodlösung wird zu einem äquimolaren wäßrigen Gemisch von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure gegeben, bis eine bleibende Gelbfärbung entsteht, wobei man den pH durch vorsichtige Zugabe von 1 η-Natronlauge zwischen 5 und 7 hält. Die Gelbfärbung wird dann mit einigen Tropfen Natnumthiosulfat beseitigt, worauf man das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.

B e i s ρ i e 1 24
a) l,1-Dioxo-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure

Eine Lösung von 6 g S-Methyl-M-thiazan-S-carbonsäure in 300 ml Essigsäure wird 6 Stunden bei 45°C gerührt, wobei man 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Std. zugibt Durch Stehenlassen der Lösung über Nacht und Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.

b) 1,1-Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure

L-4-thiazolidincarbonsäure (als Dicyclohexylammoniumsalz mit dem F. 180 bis 188°C [Sintern bei 170⁰C] nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan) hergestellt 2-D-Isomeres F. 111-113° C.

B e i s ρ i e 1 26

3,3'-[Dithio-bis-(2-methyl-3-propanoyl]-bis-thiazolidin-2-carbonsäure

Unter Verwendung von l.l-Dioxo-S-methyl-l^-thiazan-5-carbonsäure anstelle von 3-Methyl-l,4-lhiazan-5-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 15 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden

1,1-Dioxo-4-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure und l,l-Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylprop3noyI)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 25

3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure

Unter Verwendung von L-4-Thiazolidincarbonsäure anstelle von 2-Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden die 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure (als Dicyclohexylammoniumsalz mit dem F. 172 bis 186°C [Sintern bei 130°C] nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril) und die 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-

Unter Verwendung von 3-(3-Mercapto-2-methylpro-

panoyl)-thiazolidin-2-carbonsäure anstelle von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 23 wird die gewünschte Verbindung hergestellt

B e i s ρ i e 1 27

4-(3-AcetylthiopropanoyI)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure

6,6 g (0,036 Mol) L^-ThiomorpholinO-carbonsäurehydrochlorid werden in 150 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 5,97 g (0,036 Mol) S-Acetylthiopropanoylchlorid versetzt. Die Temperatur steigt hierbei auf 28° C. Anschließend versetzt man die Lösung mit 10,9 g (0,108 MoI) N-Methylmorpholin, wobei die Temperatur auf 42° C ansteigt und sich sofort ein weißer Niederschlag bildet Das Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Abfiltrieren des Feststoffs erhält man 9,7 g 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure, F. 202 bis 204° C. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen viskosen Rückstand, der mit Wasser und 20prozentiger Salzsäure digeriert wird. Das abgeschiedene öl wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, das Lösungsmittel abtrennt und den viskosen Rückstand (7,5 g) durch Stehenlassen kristallisieren läßt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan schmilzt das Produkt konstant bei 122 bis125°C.

Beispiel 28

4-(3-Mercaptopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure

Wäßriges Ammoniak (13 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid in 30 ml Wasser) wird 15 Minuten unter Stickstoff gerührt und mit 6,8 g (0,024 Mol) fester 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure versetzt. Bei 5 bis 10°C bildet sich sofort eine klare Lösung, die unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend extrahiert man die Lösung mit 100 ml Äthylacetat und säuert die wäßrige Schicht mit 20prozentiger Salzsäure stark an. Das abgeschiedene Ol wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 5,6 g einer halbkristallinen Masse, die offenbar nennenswerte Mengen des Ausgangsmaterials enthält. Das abgetrennte Material (5,6 g) wird nochmals weitere 2 Stunden mit 12 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 25 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 2,7 g (48%) der gewünschten

Verbindung als viskose Masse nach dem Trocknen über Nacht bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 Torr.

Elementaranalyse für CeHoNO₃S₂:

ber.: N 5,95; C 40,82; H 5,56; S 27,25; SH 100%
gef.: N 6.13; C 40,85; H 5,46; S 2738; SH 96%

B e i s ρ i e 1 29

DL-3-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-2-thiazo!idincarbonsäure und dessen Dicyclohexylaminsalz (1 :1)

(a) DL-Thiazolidin-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 19,0 g (0,167 Mol) Cysteamin-hydrochlorid und 14,9 g (0,201 Mol) Glyoxylsäure-hydrat wird in 15 ml Wasser gelöst Nach Zugabe von 50 ml wasserfreiem Äthanol wird 45 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt und sodann mit 13,8 g (0,168 Mol) Natriumacetat behandelt Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in verschlossenem Zustand bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend 1 Stunde in den Kühlschrank gestellt, hierauf filtriert und mit gekühltem, 95prozentigem Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 16,4 g Rohprodukt vom F. 178 bis 180⁰C (Zers.). Die Analyse ergibt, daß das Rohprodukt etwa 0,93 Moläquivalente Natriumchlorid enthält.

C₄H₇NO₂S · 0,93 NaCl

ber.:

C 25,62 H 3,76 N 7,47 S 17,10 Na 11,40 Cl 17,58

gef.:

C 25,79 H 3,99 N 7,32 S 17,36 Na 11,59 Cl 18,21

(b) DL-3-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-2-thiazolidincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz

Ein Gemisch aus 56 ml Wasser und 63 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eis-Kochsalz-Bad gekühlt und mit 7 g (37,4 mMol) Thiazolidin-2-carbonsäure (χ 0,93 NaCl) und 9,1 g (112 mMol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das gründlich gerührte und gekühlte Gemisch wird tropfenweise mit 5,0 ml (37,4 mMol) 3-Acetylthiopropionylchlorid versetzt. Nach der Zugabe wird der pH-Wert mit Hilfe eines pH-Meßgeräts überwacht und durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat in der Nähe von 7 gehalten. Der Basenverbrauch beginnt unmittelbar nach der Zugabe des Säurechlorids. Nach etwa 45 Minuten hört die pH-Veränderung auf. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1 n-HCl bis zum pH-Wert 1 gestoppt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester wird die organische Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 10,0 g Rohprodukt. Nach Chromatographie an 850 g Kieselgel unter Elution mit CHCl₃ zu MeOH zu HOAc (20:2:1) erhält man 9,3g Rohprodukt, das dünnschichtchromatographisch nachweisbare Spuren an Verunreinigungen und nojh eine geringe Menge an Lösungsmittel enthält.

Die chromatographierte freie Säure (9,3 g) wird in 6 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 300 ml Diäthyläther versetzt. Sodann werden etwa 200 ml Essigsäureäthylester zugesetzt, wodurch eine klare Lösung erhalten wird, aus der sich nach 2stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur 13,3 g (89 Prozent d. Th.) eines analysenreines Produkts vom F. 195 bis 196°C und einem Neutralisationsäauivalent von 444 (berechnet 445) abscheiden. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther steigt der Schmelzpunkt auf 197 bis 198° C.

Das Dicyclohexylaminsalz von Abschnitt (b) (3 g, 6,72 mMol) wird mit 67,2 ml 0,2-n wäßriger H₂SO₄ und 67 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt Die wäßrige Phase wird weiter mit Essigsäureäthylester in Mengen von 60 und 30 ml extrahiert Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden 2mal mit je 15 ml Wasser und mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,9 g Rohprodukt Das halbfeste Produkt wird in CH₂CI₂ gelöst und in tarierte Fläschchen verteilt Das Lösungsmittel wird soweit wie möglich durch Einengen unter einem Stickstoffstrom und schließlich durch Trocknen unter Hochvakuum entfernt Das Produkt erweist sich bei der analytischen Dünnschichtchromatographie als homogen: Rf-Wert = 0,47 (Kieselgel, CHCl₃ zu MeOH zu HOAc = 12:2:1, Nachweis mit Jod).

Beispiel 30

3-(3-Me^rcapto-l-oxopropyl)-2-methyl-L-4-thiazolidincarbonsäure

9,0 g (0,07 Mol) j9-(Acetylthio)-propionylchlorid werden langsam zu einer Lösung von 8,0 g (0,0544 Mol) 2-Methyl-L-4-thiazolidincarbonsäure und 2,9 g Natriumcarbonat in 70 ml destilliertem Wasser gegeben, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe einer 24prozentigen Natriumcarbonatlösung bei 6° C auf 9 eingestellt wird. Die Aufschlämmung wird 30 Minuten in

j, einem Eisbad gerührt. Nach Zusatz von 70 ml Wasser entsteht eine klare Lösung. Sodann wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2maiiger Extraktion mit Essigsäureäthylester (verworfen) und Kühlen auf 6 bis 7° C wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,5 angesäuert. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Natriumchlorid gesättigt und 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert Die Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne 5 eingedampft. Man erhält 13,32 g 3-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-methyl-L-4-thiazolidincarbonsäure. Dieses Produkt wird in das Dicyclohexylaminsalz übergeführt. aus Isopropanol kristallisiert und wieder in die freie Säure verwandelt. Nach Kristallisation aus Essigsäure-

to äthylester/Hexan ergibt sich ein F. von 119 bis 122°C.

Das obige Produkt wird in einem Eisbad zu einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 8 ml Ammoniak gegeben und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 40 ml Wasser wird das Gemisch 2mal mit Essigsäureäthylester, der verworfen wird, extrahiert. Das wäßrige Gemisch wird sodann gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,3 g eines Öls, das 72 Stunden in Hexan gerührt wird. Es ergeben sich 1,75 g 3-(3-Mercapto-loxopropyl)-2-met hy I-L-4-thiazolidines rbonsäure als farbloses Produkt vom F. 89 bis 95°C.

^M C₈H_nS₂NO₃

ber.: C 40,83 H 5,57 S 27,25 N 5,95
gef.: C 40,96 H 5,60 S 27,39 N 5,89

Beispiel 31

DL-4-(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-morphoIincarbonsäure

(a) DL-4-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-3-morpholin-

carbonsäure

0,0207 Mol S-Morpholincarbonsäure-hydrochlorid werden mit 0,023 Mol S-Acetylthiopropionylchlorid in 50 ml Wasser mit einem Gehalt an 2,2 g Natriumcarbonat bei üisbadtemperatur umgesetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird während der Umsetzung durch Zugabe von insgesamt 17 ml 25prozentiger Natriumcarbonatlösung auf 8 bis 8,2 eingestellt Sobald die pH-Veränderung aufhört, wird die Reaktion mit Salzsäure gestoppt Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester erhält man aus dem Extrakt 5,0 g eines rohen Sirups, der in 50 ml Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz übergeführt wird. Man erhält 7,1 g Produkt vom F. 182 bis 185° C (Sintern bei 17O⁰C). Nach Kristallisation aus 300 ml Acetonitril erhält man 5,7 g farbloses Salz vom F. 187 bis 189° C.

CoH₁₅NO₅S ■ C₁₂H₂₃N

ber.: C 59,70 H 8,65 N 6,33 S 7,25 gef.: C 59,46 H 8,53 N 6,22 S 7,53

Das Dicyclohexylaminsalz wird unter Verwendung von 50 ml einer lOprozentigen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung in die freie Säure vom F. 110 bis 112⁰C übergeführt.

C₀H₁₅NO₅S

ber.: C 45,96 H 5,79 N 5,36
gef.: C 46,26 H 6,01 N 5,51

(b) DL-4-(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-3-morpholin-

carbonsäure

0,013 Mol des Produkts von Abschnitt (a) werden mit 8 ml konzentriertem Ammoniak in 19 ml Wasser hydrolysiert, wobei nach Erhalt einer Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Man erhält 2,75 g eines farblosen Sirups.

C₈H₁₃NO₄S · 'A H₂O

ber.: C 42,94
gef.: C 42,84

H 6,08
H 6,22

N 6,26 S 14,33 N 6,30 S 14,12

(b) 3-(3-Mercapto-2D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidin-carbonsäure-l-oxid

Das Produkt von Abschnitt (a) wird 20 Minuten mit einer kalten Lösung von IUmI Wasser und 10 ml konzentriertem Ammoniak behandelt, mit Kationenaustauscherharz (sulfoniertes Styrol-Di vinylbenzol-Copolymerisat) angesäuert und an diesem Kationenaustauscherharz chromatographiert Man erhält 1 g Produkt in Form eines hygroskopischen Lyophilisats.

[λ] = - 183,1° (C= 1,42; Methanol).

C₈H₁₃NO₄S₂ · V₂ H₂O

ber.: C 36,95 H 5,43 N 5,39 S 24,66
gef.: C 36,94 H 5,45 N 5,45 S 24,82

Beispiel 32

3-(3-Mercapto-2-D-methyI-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1 -oxid

(a) 3-(3-Acetylthio-2-D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1 -oxid

2,76 g 3-(3-Acetylthio-2-D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure werden in 20 ml Methylenchlorid und 1,84 ml Ameisensäure aufgenommen und bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1,04 ml . 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 3'/2 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit Essigsäureäthylester unter Rückfluß erwärmt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,5 g Produkt.

B e i s ρ i e 1 33

3-(3-Mercapto-2D-methyl-l-oxopropyI)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1,1 -dioxid

(a) 3-(3-Acetylthio-2D-methyI-1 -oxopropyl)·
L-4-thiazolidincarbonsäure-l,l -dioxid

Eine Suspension von 9 g N-Methacroylthiazolidin-4-carbonsäure-1,1 -dioxid-benzhydrylester (hergestellt durch Behandeln von N-Methacroylthiazolidin-4-carbonsäure-benzhydrylester mit 85prozentiger m-Chiorperbenzoesäure in Methylenchlorid) in 22 ml Methylenchlorid wird mit Eis gekühlt und mit 16 ml Thioessigsäure behandelt. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung eingedampft und mit Hexan verrieben. Man erhält 8,5 g eines rohen Diastereoisomerengemisches (2DL-Methyl) vom F. 80 bis 118°C. Dieses Produkt wird in 140 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 15 Minuten unter Stickstoff mit einer kalten Lösung von 19 ml Anisol und 82 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Stehenlassen bei 5°C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und in 60 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Säure wird in wäßriges Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1, Extraktion mit Essigsäureäthylester und Einengen unter vermindertem Druck erhält man das rohe Gemisch der diastereoisomeren Carbonsäuren. Das Gemisch wird in 15 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 3,8 ml Dicyclohexylamin behandelt. Nach Verdünnen mit Diäthyläther fällt das 2D-MethyI-diastereoisomere als Dicyclohexylaminsalz (3,3 g) vom F. 224 bis 225° C aus.

[«]·:■ = -96,3° (c= 1; Methanol).

Die Mikroanalyse ergibt für C, H, N und S zufriedenstellende Werte.

(b) 3-(3-Mercapto-2D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1,1 -dioxid

2,9 g des Materials von Abschnitt (a) werden zu einem rasch gerührten Gemisch aus 100 ml Wasser, 30 ml Methanol und 100 ml konzentriertem Ammoniak, das auf einem Eisbad gekühlt wird, gegeben. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch rasch mit 150 ml Diäthyläther und 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen und hierauf mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene öl wird in 50 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 1,3 ml Dicyclohexylamin behandelt. Nach Verdünnen mit Diäthvläther erhält man 2.1 e. Produkt in

Form des Dicyclohexylaminsalzes vom F. 221 bis 222° C. [λ] =-71,4° (c= 1; Methanol).

Das Dicyclohexylaminsalz ergibt beim Neutralisieren 1,11 g der freien Säure als hygroskopisches halbfestes Produkt.

C₈H₁₁NO₅S₂ · '/2 H₂O

ber.: C 34,77 H 5,10 N 5,07 S 23,21
gef.: C 34,92 H 5,16 N 9,85 S 23,50

Neutralisationsäquivalent:
Ber.: 276,3, gef.: 279.

Beispiel 34

DL-3-[3-Mercapto-l-oxopropyl]-2-thiazolidincarbonsäure und dessen Dicyclohexylaminsalz

(a) DL-3-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-thiazolidincarbonsäuredicyclohcxylaminsalz

Argon wird 5 Minuten durch 40 ml Wasser geleitet. Sodann werden 35 ml einer 58prozentigen wäßrigen Ammoniaklösung zugegeben. Das Gemisch wird unter Argon mit hoher Geschwindigkeit gerührt und portionsweise mit 7,00 g (15,7 mMol) festem DL-3-[3-Acety Ithio-1 -oxopropylj^-thiazolidincarbonsäuredicyclohexylaminsalz versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eisbadtemperatur gekühlt und mit CH₂CN in Mengen von 40 und 30 ml extrahiert. Die wäßrige Phase wird sodann rasch unter Argon wieder gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Sodann wird mit 100 ml und 3mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 25 ml Wasser und mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe öl wird in 30 ml Methanol gelöst und mit 3,13 ml (15,7 mMol) Dicyclohexylamin behandelt. Nach Zugabe von 250 ml Diäthyläther und 3stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur erhält man 5,71 g (90 Prozent d. Th.) Dicyclohexylaminsalz vom F. 206 bis 210°C(Zers.)(Sintern bei 200⁰C).

C7H11NO3S2 · Dicyclohexylaminsalz

ber.: C 56,68 H 8,51 N 6,96 S 15,93
gef.: C 56,41 H 8,37 N 6,80 S 16,10

SH-Titration:99,3%

(b) DL-3-(3-Mcrcapto-l-oxopropyl)-2thiazo
lidincarbonsäure

5,60 g (13,9 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes werden in einen Scheidetrichter gegeben, der 100 ml

-" Essigsäureäthylester und 140 m! einer eiskalten, mit Argon gespülten 0,3 n-H₂SO4-Lösung enthält. Die Phasen werden ausgeschüttelt und abgetrennt. Die wäßrige Phase wird weitere 3mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essig-

-'"> säureäthylesterextrakte werden mit 25 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO4 und unter Argon getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Spuren von Essigsäureäthylester werden durch 3maliges Lösen des öligen Konzentrats in

«ι etwa 150 ml CH2CI.' und Eindampfen zur Trockne entfernt. Das Endprodukt übersteigt die bei quantitativer Ausbeute zu erwartende Menge, was auf einen LösungsmittelgehfJt des Öls zurückzuführen ist. Analytische Dünnschichtchromaiographie: Rf-Wert = 0.37

i) (Kieselgel, Essigsäureäthylester zu Pyridin zu Methanol zu Wasser = 60 : 20 :6 :11, Nachweis mit Jod).

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren der allgemeinen Formel I

/^x\

R₃ (R₂-CH)_M (CH-R₁),,

I 1 Γ

R₄-S-(CHj)_n-CH-CO-N CH- CO — R

(D