DE2842100A1

DE2842100A1 - Omega -thiopropionamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2842100A1
Application number: DE19782842100
Authority: DE
Inventors: Michel Dr Laubie; Charles Malen; Pierre Roger
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1977-09-28
Filing date: 1978-09-27
Publication date: 1979-04-05
Also published as: SE7810142L; NZ188531A; JPS5466675A; IL55654A0; IT7851284A0; GR66459B; US4283407A; PT68595A; ES473754A1; AU4022878A; DK427878A; OA06060A; NL7809806A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickm4.nn, Dcp^.-Ph^s. Db. K. Fincke

Dipl.-Ing. RA.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

dr. ING.H.L1SKA 2842100

8000 MÜNCHEN 86, DEN ,-

POSTFACH 860820 -

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

HtM/cb

S 7969 (Serie 326)

SCIENCE UNION ET CIE .

( SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE)

14, rue du VaI d'Or, 9215o Suresnes/Frankreicti

cjr-Thiopropxonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und.sie

enthaltende Arzneimittel.

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Die Erfindung betrifft w-Thiopropionamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel-

Sie betrifft insbesondere die oj —Thiopropionamide der allgemeinen Formel I

R-S- CH- - CH -CO-N ~T^^R3³p -(I)

n-2 ~T^^R3³

H₂ )

^ COX

in der - ■

R ein Wasserstoffatom., eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolefeilare AlJcanoylgruppe, eine niedritp3oleku3äre Awl- ,

alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Medrigmolekulane Mkenylgruppe» R ein Wässerstoffatorn, eine niedrigmolekulare Alky!gruppe ™

oder eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare ATk-^lgruppe,

Z ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe 5er Formel -S-

oder eine Sulfonylgruppe der Formel - S0.~ -, η eine Zahl mit-einem Wert von 1 oder 2, . - " ρ eine Zahl mit einem Wert von O, 1 oder 2, m, die gleich η oder davon verschieden sein kann, eine Zahl mit

einem Wert von 1 oder 2, und
X * eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe
bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner die Salze der- Amide der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen, vorzugsweise mit einer therapeutisch verträglichen Base,

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28421G0

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Wenn das Molekül mindestens zwei Asymmetriezentren "aufweist, können die diastereoisomeren Formen getrennt werden. Weiterhin kann jedes Diastereoisomere in sein rechtsdrehendes und sein linksdrehendes Isomeres gespalten werden.

Wenn das Molekül nur ein einziges Asymmetriezentrum aufweist, können die optisch..aktiven Formen durch optische" Spaltung, insbesondere-fdurch Bildung der Salze, mit Hilfe einer ehira-. len Base isoliert werden.

Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Beispiele für solche Gruppen sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Isopropylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die sec.-Butylgruppe, die Neoperitylgruppe und die n-Hexylgruppe.

Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" steht für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis Io'Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere doppelbindungen aufweist, beispielsweise für die Allylgruppe, die Methylallylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die Isopentenylgruppe, die Butenylgruppe,-die Büta-1,4-dienylgruppe und die Triallylmethylgruppe.

Der hierin verwendete Ausdruck "Arylgruppe" steht für einen Benzolkern, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Halogenatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylthiogruppen, Alkylendioxygruppen, Hydroxylgruppen oder niedrigmolekulare Alkylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, wie beispielsweise die 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, die 2,4-Dichlorphenylgruppe, die m-Trifluormethylphenylgruppe, die

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3,4,5-Triraethoxyphenylgruppe, die 2,6-Dimethylphenylgruppe oder die 3,S-Dimethoxy-4-hydroxyphenylgruppe.

Die niedrigmolekulare Arylalkylgruppe ist ebenso definiert und schließt beispielsweise die 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, die m-Trifluormethylbenzylgruppe, die χ -Methylbenzylgruppe, die Phenyläthylgruppe, die Phenyipropylgruppe, die ß-Methylphenyläthylgruppe, die p-Chlorbenzylgruppe, die Methylendioxyhenzylgruppe und die Benzylgruppe ein; ■■■·■.

Der Ausdruck "niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe" steht für eine gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere jene mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Strontiumhydroxid und Eisehhydroxid zu nennen. Man kann auch die Salze mit organischen Basen, wie mit Methylamin, Diäthylamin, Aminoäthanol, einem Phenylalkylamin. •»vie Phenäthylamin, Benzylamin, einer Pyridinbase, wie Pyridylmethylamin, einem Arylamin, wie Naphthylainin oder Dinaphthyläthylendiamin, oder einem Di-(cycloalkyl)-amin, wie Dicyclohexylamin, erwähnen.

■- . . ·

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäure und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen,

N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-5,5-dimethyl-thiazolidinyl-4-carbonsäure und deren Dicyclohexylaminsalz, N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazoiidinyl-4-carboxamid und

N-(3-Mereapto-2-methyl-propionyl)-1,4-thiazanyl-3-carbon-

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säure und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur He'rstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

R-S-CH₂-CH-CO-N T~^P (I)

^(CH2>m

COX

in der R, R_, R-, Z, X₇ n, m und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mercaptopropionsaure der allgemeinen Formel II

R¹- S - CH - CH - COOH (II)

^R2

in der ·» ■

R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R' für den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Tritylrest steht, oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Ester einer cyclischen Aminosäure der allgemeinen Formel III

- Ζ

(CH₂J_n - Z

HN "j— <

) (CH₂)

'ρ 2>m

R₄OOC

in der Z' für ein Schwefelatom und

R₄ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe stehen und R^, n, m und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

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kondensiert und das erhaltene Amid der allgemeinen Formel IV

(CH₂)_n - Z· ' - S - CH₂ - CH -CO-N "MVp ; .

A ) <^CH2>m ·

COOR₄

in der R¹, R„, R_,_R., Z¹, n,. m und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

entweder einer teilweisen Hydrolyse unterwirft, um die entsprechende Säure der allgemeinen Formel V

R¹ - S - CH₀ - CH - CO - N -J ^(R3^}P (V)

■ ^R2 /

COOH

in der R¹ und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitr-on., zu bilden,

oder einer vollständigen Hydrolyse unterwirft, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I

HS - CH₂ - CH - CO - N

/^(CH2⁾n - CO -

COOH

in der Z für ein Schwefelatom steht, zu bilden, die man gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einem Halogenid in basischem Medium am Schwefelatom alkylieren, arylieren, alkenylieren oder aralkylieren kann,
oder einer Amidbildung mit Hilfe von Ammoniak und dann einer

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Hydrolyse in basischem Medium unterwirft, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bilden, in der X für eine Aminogruppe steht.

Man kann weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu dem Sulfoxid (worin Z für die Gruppe der Formel

^S-r O steht) oder zu dem SuIfon (worin Z' für die Gruppe der Formel - SO„ - steht) oxidieren und anschließend die Gruppe R¹ hydrolisieren, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bilden, worin Z für die Gruppe der Formel ^:

- S - oder der Formel - SO„ - steht. ♦ . ²

Die Mercaptopropionsäuren der allgemeinen Formel I sind bekannte Verbindungen. Sie können dann, wenn die Gruppe R„ für eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe steht, in die optischen Isomeren gespalten oder in Form des Racemats eingesetzt werden.

Die Ester der cyclischen Aminosäuren der allgemeinen Fc:>-.el III erhält man aus den schwefelhaltigen Aminosäuren durch Cyclisierung mit Hilfe eines Carbonylderivats.

So erhält man beispielsweise unter Verwendung von Cystein oder Homocystein in optisch aktiver Form die Thiazolidinyloder"Tetrahydrothiazinyl-carbonsäuren in optisch' aktiver Form.

Die Kondensation der Mercaptopropionsäure der allgemeinen Formel II oder eines ihrer · funktioneilen Derivate mit einem Ester einer cyclischen Aminosäure der allgemeinen Formel HI wird in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin, Dimethylsulfoxid, SuIfolan oder Dimethylacetamid durchgeführt.

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Man kann die Säure der allgemeinen Formel n in Gegenwart eines Carboxylaktivators, wie Carbonyldiimidazol, einem Dialkylcarbodiimid, einem Dxcycloalkylcarbodiimid oder von Äthoxyacetylen einsetzen. Man kann weiterhin ein funktionelles Derivat der Carbonsäuregruppe, beispielsweise ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes/Anhydrid verwenden.

Weiterhin kann es von Vorteil sein, in Gegenwart -eines Aktivators, wie 4-Dimethylaminopyridin, Triäthylamin oder 4-Pyrrolidinopyridin zu arbeiten.

Die teilweise Hydrolyse des Kondensationsproduktes bewirkt man vorzugsweise ausgehend von einem S-acylierten Derivat in saurem Medium. Wenn man ein S-Tritylderivat verwendet, führt man die teilweise Hydrolyse in basischem Medium, insbesondere in Gegenwart eines alkalischen Mittels, durch.

Die völlige Hydrolyse des Kondensationsprodukts wird in alkaiischem Medium durchgeführt.

Die Oxidation des Schwefelatoms zu dem entsprechenden SuIfoxid bewirkt man unter Verwendung eines Peroxids, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, Benzoylperoxid oder Benzonitril-N-oxid oder einer Persäure, wie p- Nitro-perbenzoesäure oder Perphthalsäure.

Die Oxidation des Schwefelatoms zu der entsprechenden Sulfongruppe bewirkt man entweder dadurch, daß man das Material zunächst zu dem Sulfoxid oxidiert und dieses in das Sulfon überführt, oder indem man eine direkte Oxidation unter Verwendung eines stärkeren Oxidationsmittels, wie beispielsweise Kaliumpermanganat in alkalischem Medium oder Chromsäureanhydrid in Pyridin, bewirkt.

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Die Trennung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Molekül mindestens zwei AsymmetrieZentren aufweist, in die entsprechenden Diastereoisomeren erfolgt mit Hilfe an sich bekannter physikalischer Verfahrensweisen, insbesondere durch Chromatographie in der Dampfphase oder in flüssiger Phase oder durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule.

Die Aufspaltung der. Verbindungen der allgemeinen 'Formel I oder ihrer Diastereoisomeren erfolgt durch Umwandlung der Verbindungen in ein Salz mit Hilfe einer chiralen Base , wie Ephedrin, Brucin, Spartein, treo- oder erythro-1-p-Nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol, d-Glucosamin oder N-Methyl-d-glucamin.
· Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere stellen sie Inhibitoren der Carboxypeptidase"und noch spezifischer des Enzyms dar, das die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II bewirkt. " _x

Sie können daher in der Therapie insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension eingesetzt werden. Hierfür werden sie in der Humantherapie oder in der Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt, die für die Verabreichung auf parenteralem", bukkalem, rektalem oder perlingualem Wege geeignet sind.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Base oder eines ihrer Diastereoisomeren oder eine solche Verbindung in optisch aktiver Form in Kombination mit einem inerten, nichttoxisehen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemit-

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tel und/oder" Hilfsstoff.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zuberei tungen, die als Wirkstoff einen Inhibitor der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und ein Diuretikum oder ein gefäßerweiterndes Mittel enthalten.

. Es ist bekannt, daß sich das Angiotensinogen im Organismus unter der Einwirkung von Renin in das inaktive Angiotensin umwandelt und daß dieses unter der Einwirkung einer spezifischen Carboxypeptidase Angiotensin II liefert, das für beistimmte Formen der Hypertension ursächlich ist.

Man kann den Gehalt an Angiotensin II verringern, indem man selektiv die Umwandlung des Angiotensins I in Angiotensin II inhibiert oder indem man die Wirkung des Angiotensins verhindert, indem man durch eine kompetitive Reaktion den Rezeptor des Angiotensins II blockiert.

Die Wirkung des Angiotensins II tritt somit insbesondere bei hypertensiven Krankheitszuständen auf, so daß es von Bedeutung ist, den Gehalt dieser Verbindung oder ihre Wirkung innerhalb normaler Grenzen zu halten.

Es ist weiterhin wichtig, die Wirkung eines Inhibitors .der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II mit der Wirkung eines Diuretikums zu kombinieren. In der Tat führt die Verminderung der Volhämie, die sich durch di*e Behandlung mit einem Diuretikum ergibt, zu einer Steigerung des Plasma-Renin-gehalts und als Folge davon zu einem erhöhten Angiotensingehalt.

Die Wirkung dieser beiden Arzneimittelarten ergänzt sich somit in nützlicher Weise und führt zu einem verbesserten therapeutisehen Effekt zur grundlegenden Behandlung der Hypertension .

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Als Diuretikum kann man Substanzen verwenden, die eine inhibierende Wirkung auf die Tubenresorption ausüben, d. h. insbesondere Saluretika, Derivate der Äthacrinsäure (der 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy-essigsäure) und' analogen Verbindungen davon. Als besonders geeignet sind die von Benzothiadiazin abgeleiteten Diuretika, wie die Thiazide und die Dihydrothiazide, die Benzolsulfonamide, die Phenoxyessigsäurederivate, die Derivate der Benzofuran-2-carbonsäure und die Derivate der 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure.

Als Thiazide kann man insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel VII

H₂NO₂S

in der

R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylthioalky!gruppe und

R ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und insbesondere '-. .

6-Chlor-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid, 6-Trifluormethyl-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid und

2-Benzylthiomethyl-6-chlor-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid nennen.

Als Hydrothiazide kann man insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

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(VIII)

worin

R_ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Halogenalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthioalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylthioalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Halogenalkylthioalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Phenylalkylthioalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Keterocycloalkylalkylgruppe,

R. ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit der Gruppe R₃ eine - Alkylengruppe und

R₁ ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und insbesondere

3-Äthyl-6-chlor-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid,

S-Trichlormethyl-B-chlor-V-sulf amoyl-3, 4-dihydro-l, 2-, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxid,

3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid,

2-Methyl-3-(2,2,2-trifluoräthylthiomethyl)-ö-chlor-V-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l;1-dioxid, 3-(2,2,2-Trifluoräthylthiomethyl)-6-chlor-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid, -

3-(5-Norbornen-2-yl)-6-chlor-V-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4- * benzothiadiazin-1,1-dioxid,
3o

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2o

2-Methyl-3-chlormethyl-6-chlor-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid,

6-Chlor-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid,

S-Dichlormethyl-ö-chlor-V-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid,

S-Cyclopentylmethyl-o-chlor-V-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid,
6-Trifluormethyl-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid und

3-Isobutyl-6-chlor-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l , 1-dioxid nennen.

Besonders bevorzugte Sulfonamide sind insbesondere die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IX

^R5

^Rl

-R

in der

R- ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Pyrrolidinomethylgruppe, eine Piperidin.omethylgruppe, eine Piperazinomethylgrup-

pe, eine Morpholinomethylgruppe oder eine Thiamorpholinomethylgruppe,
R- eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine monosubstituierte oder disubstituierte Carbamoylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Isoindolinylgruppe, eine Indo-

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linylgruppe oder eine 2-Alkylindolinylgruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und

Rc- ein Wasser stoff atom oder ein Halogenatom bedeuten, sowie insbesondere:

2-Chlor-5-N-methyl-sulfonamido-benzol-sulfonamide 2-Chlor-5-N,N-dimethylsulfonamido-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-piperidinosulfonyl-benzol-sulfonamid, 2-Chlor-5- (tT-carboxymethyl-N-methyl) -sulfonamido-benzol'sulfonamid,

2-Chlor-5-(N-furfuryl-sulfonamido)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-(N-tetrahydrofurfuryl-sulfonamido)-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5- (N-methyl-N- (2-methyl-4-oxo-tetrahydrofurfuryl) sulfonamido-benzolsulfonamid,

4,5-Dichlorbenzol-l,3-disulfonamid ^
4-Chlor-6-methyl-benzol-l,3-disulfonamid, 4-Chlor-6-aminobenzol-l,3-disulfonamid, 2-Chlor-5-methylsulfonyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-äthylsulfonyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-5-n-butylsulfonyl-benzolsulfonamid, 2-Methyl-5-äthylsulfonyl-benzolsulfonamid, 2-Methyl-5-methylsulfonyl-benzolsulfonamid, 2-Methyl-5-n-butylsulfonyl-benzolsulfonamid, 2-Chlor-4- (N, N-dib.enzylamino) -5-carboxy-benzolsulf onamid, 2-Furfurylamino-4—chlor-5-N-(p-aminophenyl)-sulfamoylbenzoesäure,

2-Furfurylamino-4-chlor-5-N-(o-aminophenyl)-sulfamoyl-benzoesäure,

3-Sulfonamido-4-chlor-benzoesäure,
3-Sulfonamido-4-chlor-benzamid,

3- (N-Methylsulfamoyl) -4-chlor-N-methyl-benz:amid, l-Chlor-4-/N-methyl-N-(2-methyltetrahydrof-urfuryl)-sulfamoyl7-benzolsulfonamid,

1,3-Disulfamoyl-4-chlorbenzol,

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2-Chlor-5-/3~-hydroxy-l-oxo-isoindolin-3-yl7-benzolsulfonamid, 2-Äthyl-4-oxo-6-sulfamoyl-7-chlor-l_/2,3,4-tetrahydrochinazo-

lin, .

l-Oxo-2-cyclohexyl-5-chlor-6-sulfamoyl-1,2-dihydroisoindol, 2-Chlor-5-/N-(2,6-diraethylpiperidino)-carbamoylZ-benzolsul-

fonamid,

2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxy-benzolsulfonamid, 2-Chlor-4-benzylarnino-5-carboxy-benzolsulfonamid und N-(3'-Sulfamoyl-4'-chlorbenzamido)-2-methyl-indolin. - Als Phenoxyessigsäure-derivate kann man insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel X

15 R, R₂

CH₂=C-CO α \— 0-CH₂-COOH

R ·

2o in der · '

R eine niedrigmolekulare AlKylgruppe,

Rj ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, ein Kalogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder

R. und R gemeinsam eine Gruppe bedeuten, nennen, und insbesondere

/2,3-Dimethyl-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy7-/2-methyl-3-chlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy/-essigsäure, /4"- (2-Methylen-butyryl) -l-naphthoxyZ-essigsäure und /2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy7-essigsaure.

Von den Benzofuran-2-.carbonsä'urederivaten' kann man insbesondere die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel XI
35

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c- coil

H R

-COOK

(XI)

in der

R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und

R- eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe bedeuten,
nennen und insbesondere

5-(2-Methylen-butyryl)-ö-methyl-benzofuran-^-carbonsäure, 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure und
5- (2-Methylen-propionyl) -ö-methyl-benzofuran^-carbonsäure.

Von den Derivaten der 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure kann man insbesondere die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel XII

R,

Ro-C-CO

CO-R

(XII)

in der

R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkyloxygruppe oder eine Aralkyloxygruppe,

R- zwei Wasserstoffatome oder eine niedrigmolekulare Alkylidengruppe,

R_ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

R₃ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und

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R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe

bedeuten, nennen und insbesondere

5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure,

5-(2-Methylen-butyryl)-6-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure,

5-(2-Methylen-butyryl)-6-chlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure,.
5- (2-Methylen-propionyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsMure,

5- (2-Kethylen-hexanoyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure,

5- (2-Methylen-valeryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure,

5-(2-Methylen-propionyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure und

5- (2-Äthyliden-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-

carbonsäure.
2o

Man kann auch die folgenden Ester nennen:

5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäuremethylester,

5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäureäthylester,

5- (2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-n-butylester,

5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-2-hexylester,
5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-n-decylester,

5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-cyclopentylester,

5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-cyclohexylester,

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5_(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-benzylester,

5_(2-Methylen-butyryl)-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäuremethylester,

5-(2-Methylen-butyryl)-6-chlor-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäuremethylester,

5-(2-Methylen-propionyl)-6-methyl-2,3-dihhydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester,
5- (2-Methyleji-valeryl) -6-methyl-2, 3-dihydro-benzofuran-2-

carbonsäure-methylester, ■ '

5-(2-Methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester und 5-(2-Methylen-butyryl)-6-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die erfindungsgemäßen Zubereitungen neben einem Inhibitor der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II oder·eines Kompetitors der Wirkung des Angiotensins II ein peripheres

2ο gefäßerweiterndes Mittel, ein dopaminergisch agonistisch wirkendes Mittel,

wie Piribedil oder Minoxidil (6-^mino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iitiino-4-piperidino-pyriinidin, ein Imidazolinderivat, wie 2-Benzyl-4_/5-imidazolin oder 2-/TN-p-Tolyl-N-m-oxyphenyl)-amincaiiethyl7-iraidazolin, einen Depressor des sympathischen Tonus, wie beispielsweise N-o-Brombenzyl-N-äthyl-NiH-dimethylammonium-p-toluolsulfonatv ein Guanidinderivat, wie beispielsweise 7-Brom-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl-2-carboxamidin, l-Benzyl-2,3-dimethylguanidin oder ß-(l-Azacyclooctyl)-äthylguanidin, ein Hydrazinopyridazinderivat, wie Hydrazinophthalazin oder 1,4-Ό1-hydrohydrazinophthalazin, oder ein Nitroderivat, wie Trinitrogiycerin, Tetranitro-pentaerythrit oder Hexanitrat von Mesoinosit enthalten.·

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen:

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entweder einen Inhibitor der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, der aus der Gruppe ausgewählt worden ist, die N-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäure, dessen Dicyclohexylaminsalz und dessen tert.-Butylaminsalz umfaßt, und N-(4'-Chlor-3'-sulfonamidobenzoyl)-2-methylindolin;

oder einen Inhibitor der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II der oben definierten Art und Piribedil; oder einen Inhibitor der Ufawandlung von Angiotensin I in Angiotensin II der oben definierten Art und Minoxidil (6-Amino-1,2-dihydro-1-hydfojiy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin);

oder einen Inhibitor der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II der oben definierten Art und Hydrallazin (1-Hydrazino-i ,4-dihydro-phthalazin); oder einen Inhibitor der Umwandlung von Angiotensin I in-Angiotensin II der oben definierten Art und. Tr!nitroglycerin.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in einer für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, rektalem oder sublingualem Wege geeigneten Form in Kombination mit einem für diesen Verabreichungsweg geeigneten Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff vor.

Die bevorzugte pharmazeutische Verabreichungsform ist die ■ ' injizierbare Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel, das für. die Perfusion auf -intravenösem Wege, geeignet ist.

Der Wirkstoff wird in einer Dosis verabreicht, die sich von Io bis 2o/ug/kg pro Minute erstreckt. Bei intravenöser Verabreichung liegt die bezüglich der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II inhibierende Wirkung im Bereich von 3o ,ug/kg. Bei bukkaler Verabreichung beträgt die Dosis vorzugsweise Io bis loo mg/Tag, wobei sie in ein bis drei Dosierungen gegeben wird. Die Dauer der Wirkung erstreckt sich über etwa 3 bis 4 Stunden.

909814/1001

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
5

1- (2 ' -Methyl-3 ' -mercapto-propionyl) -thiazolidinyl-4-carbon säure und deren Dicyclohexylaininsalz (Mischung aus den 6£- und ß-Epimeren). ·

Stufe A

Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 5,9 g Thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylester, 4o ml Benzol und schließlich 5,5 ml Triäthylamin. Nach der vollständigen Auflösung, gibt man langsam 7,2 g S-Acetylthio^-methyl-propionsäurechlorid, das man zuvor in 2o ml Benzol gelöst hat, zu,

wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 2o°C hält.

Die Zugabe erfolgt im Verlaufe von etwa 1 Stunde, -wobei, progressiv ein gelatinöser Niederschlag von Triäthylamin-hydrochlorid ausfällt. Man läßt während 1 Stunden in Kontakt, wäscht die Benzollösung mit einigen ml Wasser, worin sich der Niederschlag löst. Man wäscht dann bis zum Verschwinden der Chlorionen, trennt die Benzolphase dann ab, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. In dieser Weise gewinnt man 11 g eines Produkts mit öliger Konsistenz (theoretisch errechnete Menge: 11,6 g). Der in dieser Weise erhaltene Methylester wird so, wie er ist, in der folgenden Synthesestufe verwendet. ·

Stufe B

Man löst 8,8 g des in der Stufe'A erhaltenen 1-(2'-Methyl-3'-acetylmercapto-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylesters in 9o ml Äthanol und gibt 9o ml einer wäßrigen

9098U/1001

In Natriumhydroxidlösung zu. Man rührt über Nacht und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur.

Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei eine klare wäßrige Lösung zurückbleibt, die man mit

3o ml Äther extrahiert und dann durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure bis auf einen pH-Wert von 2 ansäuert. Hierdurch scheidet sich eine flüssige Phase aus, die man dreimal mit Äther extrahiert. Man trennt die Ätherlösungen ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren engt man die organische Phase im Vakuum zur Trockne ein.

Man erhält in dieser Weise 6 g 1-(3'-Mercapto-2'-methyl-.
propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäure, deren Reinheit man durch protometrische Titration mit Perchlorsäure bestimmt.

Analytische Untersuchung:

IR-Spektrum
Anwesenheit von OH- und/oder SH-Banden zwischen 37oo und

23oo cm"

Anwesenheit von zwei breiten Banden bei 172o cm" (die der Carbonylgruppe der Säurefunktion zugeordnet werden kann) und bei 16oo cm"
ordnen ist).

Drehwert (c = 1 % Benzol)
Λ Ä7²⁵

578 - 85,6

546 - 98

436 - 174,2

365 · - 289,5

bei 16oo cm (die der Carbonylgruppe der Amidfunktion zuzu-

9098H/1001

Stufe_C

Man löst 1,2 g der 1-(3'-Mercapto-2'-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäure in 2o ml Äther. Zu dieser klaren Lösung gibt man eine Lösung von o,9 g Dicyclohexylamin in 2o ml Äther. Man bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang und läßt das Material dann über Nacht im Kühlschrank stehen. Man trennt die gebildeten Kristalle durch Filtration ab, saugt sie ab und trocknet sie im Vakuum. In dieser Weise gewinnt man 1,5 g des Dicyclohexylaminsalzes, das bei 16o bis 166°C (Koffler-Bank ) schmilzt.

Das Dicyclohexylaminsalz ist in Wasser löslich und ergibt eine Lösung mit einem neutralen pH-Wert.

Analyse: C₅TH₁-NO-S₀ +.C₁₀H₀-N = 416,61

ο Ij i A LA Ai

C H N S % berechnet: 57,66 8,71 6,72 15,4o gefunden: 57,92 8,45 6,49 15,39 -

Drehwert (c = 1 % Äthanol)
Λ . /<x7²⁵

578 . · - 77,4°

546 . · - 88,8°

436 '. ^v - 159,7°

365 - - " - 27o,6°

IR_rSpektrum

OH- und/oder SH-Banden bei 28oo und 2ooo cm~ C= 0-Amidbande bei 164o cm
Carboxylbande bei 157o cm"

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorid erhält man nach dem von Daenniker beschriebenen Verfahren (HeIv. Chim. Acta 4o (1957) 2148) .

9098U/1001

Den als Ausgangsniaterial eingesetzten Thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylester bereitet man nach der von Ratnor beschriebenen Methode (J. Am. Chem. Soc. 59 (1937) 2oo) .

Beispiel 2

4-(3'-Mercapto-2'-methyl-propionyl)-(tetrahydro-1,4-thiazin 3-yl)-carbonsäure· und deren Cyclohexylaminsalz.

Man löst 4,7 g Tetrahydro-1,4-thiazinyl-3-carbonsäureäthylester in 3o ml Benzol und gibt dann 2,7 Q Triäthylamin zu. Man kühlt die Mischung anschließend auf einem Eisbad und gibt im Verlaufe von 1/2 Stunde eine Lösung von 4,9 g 3-" Acetylthio-2-methyl-propionsäurechlorid in 15 ml Benzol zu. Man rührt die Suspension unter Kühlen über Nacht. Änschlie- · ßend wäscht man die Mischung mit Wasser, in dem sich das in Benzol unlösliche Material löst. Anschließend trocknet man die Benzollösung, filtriert sie und engt sie zur Trockne ein. Man erhält 8,6 g eines öligen Rückstandes, der aus dem 4-(3'-Acetylthio-2'-methyl-propionyl)-(tetrahydro-1,4-thiazin-3-yl)-carbonsäurearylester besteht. -

Stufe B

——— ·, ,

Nach der in Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Verfahrens-, weise erhält man ausgehend von 7,7 g 4-(3'-Acetylthio-2'-methyl-propionyl) - (tetrahydro-l,4-thiazin-3-yl) -carbonsäu.-reäthy!ester 5,2 g der 4-(3■-Mercapto-2■-methyl-propionyl)-(tetrahydro-1,4-thiazin-3-yl)-carbonsäure.

· '

Das NMR-Spektrum steht mit der Struktur im Einklang und weist keine S-COCH.-Signale auf.

9098U/1001

IR-Spektrum

Breite Banden"bei 173o cm" (Carbonylgruppe der Carboxy1-"funktion)
Sehr brei
funktion)
OH- und SH-Banden bei 3.7oo und 23oo cm

Sehr breite Banden bei 163o cm (Carbonylgruppe der Amid-

Stufe_C

Nach der Verfahrensweise der Stufe C von Beispiel 1 erhält man ausgehend von o,9 g Dicyclohexylamin und 1,25 g der 4-(3'-Mercapto-2'-methyl-propionyl)-(tetrahydrp-1,4-thiazin- 3-yl)-carbonsäure eine erste Charge des Dicyclohexylamin-

saizes von o,8 g, das bei 146 bis 15o°C schmilzt (Koffler-

Block).
15

Das Dicyclohexylaminsalz löst sich in Wasser unter Bildung

einer neutralen Lösung.

43o,66

N S- %■

6,51 14,9o 6,23 14,97

Das Produkt erweist sich als diinnschichtchromatbgrapTiisch homogen.

IR-Spektrum:

NH- und/oder SH-Banden zwischen 3ooo cm und 2ooo cm" Carbonylbande der Amidfunktion bei 163o cm" Carboxylbande bei 155o cm.

Das NMR-Spektrum ist mit der Struktur vereinbar. 35

909814/1001

2o	Analyse: C-	^H15^N	°3^S2	^{+ C}12^H23^N *
			C	H
	berechnet:	58	,57	8,9o
	gefunden:	58	,53	8,65

Beispi"el3

N- (3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carboxamid (Mischung der Epimeren) . - - - -

".-"■■ Man gibt zu einer Lösung von 3,2 g N-(2-Methyl-3—acetylmercapto-propionyl) -thiazolidiny.'.-4-carbonsäuremethylester in 45 ml Äthanol Io ml 3o %-iges &ranoniak. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückflui; und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man vertreibt das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens unter vermindertem Druck. Den pastenförmigen Rückstand nimmt man mit Io ml Wasser auf und erhitzt ihn in einer inerten Atmosphäre bis sich das Material löst. Beim Abkühlen scheidet sich das N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carboxamid aus. Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen und filtriert dann die Kristalle im Vakuum ab. Man wäscht sie mit mit Äther gesättigtem Wasser und trocknet sie dann im Vakuum. Man erhält das N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carboxamid in Form eines mikrokristallinen farblosen Produkts, das sich in Wasser löst. Es besitzt keinen deutlichen Schmelzpunkt.

Analyse: C₈	H₁₄N	2°2^S2	= 234,34	N	95	S	X
		·, C	H	11,	58	27,	37
berechnet:	41	,öl	6,o2	11,		27,	41
gefunden:	4o	,88	6,o2

Man kann das gleiche Produkt auch ausgehend von Thiazolidinyl-4-carboxamid und 3-Acetylthio-2-methyl-propionsäurechlorid erhalten. Die Verseifung des Thioessigsäureesters mit Natriumhydroxid liefert das N-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-thiazolidinyl-4-carboxamid.

9093U/1001

Beispiel 4

N-U-Methyl-S-mercapto-propionyl)-d-5,5-dimethyl-thiazolidinyl-4-carbohsäure und dessen Dicyclohexylaminsalz (Mischungen aus den <x- und ß-Epimeren)

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von d-5,5-Dimethyl-thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylester (den man ausgehend von d-Penicillamin und Formaldehyd und durch Verestern der Säure erhalten hat) nacheinander»

N- O-Acetylthiö^-methyl-propionyl) -D-5,5-dimethyl-thiazolidinyl-4-earbonsäuremethylester,
N-13-ihio-2-methyl-propionyl)-d-5,5-dimethyl-thiazolidinyl-4-carbonsäure und

das entsprechende Dicyclohexylaminsalz, das bei 151 bis l6o°C schmilzt und in Wasser löslich ist.

Analyse: 263,39 + 181,31 = 444,7o
" ^r

	59	C	H	Waeser)	N	S	X
berechnet!	59	,42	9,o7	*/Ji?²⁵*	6,3o	14	,42
gefunden ι	=» 1	,33	8,98	+ 18°	6,29	14	,57
Drehwert (c		XV	+ 2o,7°
λ		- .-	+ 38,8°
578			+ 69,o°
546
436
365

9098U/1001

Beispiel 5

N- (2-Methyl-3-mercapto-propionyl) -2-methyl-thiazolidinyl-4-carbonsäure (Mischung der Diastereoisomeren)

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von dem 2-Methyl-thiazolidinyl-4-carbonsäuremethy!ester (den man seinerseits durch Kondensation von Acetaldehyd mit L-Cysteinmethy-lester gebildet hat) nacheinander:

■ N-(2-Methyl_3-acetylmercapto-propionyl)-2-methyl-thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylester in Form einer farblosen Flüssigkeit

Analyse: (	^:12^H19	NO₄S₂	= 3o5,41	4,	N	S	%
		C	H	4,	58	2o,	99
berechnet:	47	,18	6,27		86	. 2o,	71
gefunden:	47	,o9	6,36

Drehwert (C = 1 %, Äthanol)

578 - 96,7°

546 - 111,4°

436 '■■ - 2o4,5° · · '

365 - 356,5°

N-(2-Methyl-3-mercapto-propionyl)^-methyl-thiazoüdinyl^- carbonsäure (Mischung der Diastereoisomeren), die bei 164 bis 17o°C schmilzt.

Das tert.-Butylaminsalz löst sich unter Bildung einer neutralen Lösung in Wasser.

9098U/1001

Beispiel 6

N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-5,5-dimethyl-thiazolidinyl-4-carbonsäure und dessen Dicyclohexylaminsalz (Mischung der optischen Isomeren)

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von racemischem Dimethylcystein N-(3-Mercapto-2-methylpropionyl-5,.5-dimethyl-thiazolidinyl-4-carbonsäure in racemischer Form, die man in das racemische Dicyclohexylaminsalz überführt.

Das Dicyclohexylaminsalz schmilzt bei 178 bis 182°C und löst sich beim Erwärmen in Wasser.
15

Analyse: C H₁₇NO₃S₂ + ^C ₁₂ ^H23^{N = 444}'⁶⁹

	C	42	H	6	N	S	%■
berechnet:	59,	41	9,o7	6	,3o	. 14,	42
gefunden:	59,	"8,86	,11	14,	57

Beispiel 7

N-(D-3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-L-thiazolidinyl-4-carbonsäure und dereft tert.-Butylaminsalz

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 bereitet man ausgehend von 3-Mercapto-2-methyl-propionylchlorid (Racemat)
und der linksdrehenden Thiazolidinyl-4-carbonsäure in Lösung in einer Mischung aus Dimethylformamid und Triäthylamin die N-(D-3-Acetylthio-2-methyl-propionyl)-L-thiazolidinyl-4-carbonsäure, die man in Form des Dicyclohexylaminsalzes
reinigt. Durch Verseifen mit Natriumhydroxid liefert dieses Salz die N-(D-3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-L-thiazolidinyl-4-carbonsäure, die man in das entsprechende tert.-Butyl-

9098U/1001

aminsalz überführt. Dieses Salz ist sehr gut in Wasser löslich. Schmelzpunkt 134 und dann 147°C.

Analyse: C_gI	3₁₃N	°3^S:	_? + C₄H₁₁N = 3o8,44	9	M	S	X
		C	H	8	,08	2o,	79
berechnet:	46	,72	7,84		,92	2o,	74
gefunden:	46	,78	7,95
Drehwert (c λ	= 1	%,	Äthanol) /--,26 /OC/

578 im - 147,2

546 nm - 169,3

436 nm - 3o3,l

365 nm - 515,2

Beispiel 8

Injizierbare Lösung für die intravenöse Perfusion 2o

N- (3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäure-dicyclohexylaminsalz o,ol5 g

N-(3'-SuIfamoyl-4-chlorbenzamido)-2-methyl-indolin o,o75 g

p-Hydroxybenzoesäuremethy!ester o., 15 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester o,15 g

Lithiumchlorid 6,5 g

steriles Wasser ad looo ml

Beispiel 9

Injizierbare Lösung für die venöse Perfusion.

N- (3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäure-dicyclohexylaminsalz o,15 g

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Piribedil-monomethansulfonat ο,060 g

Phenylquecksilbernitrat o,ol5 g

Lithiumchlorid 6,5 g

steriles Wasser ad looo ml 5

Beispiel Io

Für die Herstellung von looo Tabletten mit einem mittleren Gewicht von o,25o g und einem Wirkstoffgehalt von Io mg ver wendet man die folgenden Bestandteile:

N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-

4-carbonsäure 1o g

6-Ämino-1,2-diyhdro-1 -hydroxy-2-iIlIiJlo-4-piperidino-pvrimidin 2 ο - g

Calciumphosphat (Minoxidil) _{?5 g}

Kaolin ■ 125 g

Getreidestärke 15 g

Polyvxnylpolypyrrolidon (erhältlich unter 3o g

der Bezeichnung Polyclar AT)
2o

Beispiel 11

Für die Herstellung von looo Tabletten mit einem mittleren Gewicht von o,25 g und einem Wirkstoffgehalt von 15 mg verwendet man folgende Bestandteile:

N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-5,5-dimethyl- 25 g thiazolidinyl-4-carbonsäure-dicyclohexylaminsalz 5-Aminosulfonyl-4-chlor-2-(2-furanyl-methylamino)-benzoesäure . 45 g

Getreidestärke 7o g

Maisstärke ' · 60 g

mit Formaldehyd behandeltes Casein 2o g

Magnesiumstearat 15 g

Talkum 15 g

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Beispiel 12

	g
35	g
25	g
5	g
5	g
25-	g
2o	g

Zur Herstellung von looo Tabletten mit einem mittleren Gewicht von ο,25 g und einem Wirkstoffgehalt von Io mg verwendet man die folgenden Bestandteile:

N- (D-3-Mercapto-2-metliyl-propionYl) — L-thiazolidinyl- 13,1 g

4-carbonsäure-tert.—butylaminsalz

Tricalciumphosphat
Io Getreidestärke

Carboxymethylstärke

mit Formaldehyd behandeltes Casein kolloidales Siliciumdioxid

Magnesiumsilikat
15 Talkum

Beispiel 13

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindüngen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Verabreichung an Bastardhunde untersucht, die zuvor mit Chloralose betäubt und mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung (Mark VII Bird) beatmet wurden.

Dann wurde der Arterienblutdruck der Hunde mit Hilfe einer Drucksonde (Statham P23Db) nach der Einführung eines Katheters über die Oberschenkelarterie in die Aorta gemessen. Die Meßwerte wurden mit Hilfe eines Schreibers (Brusch 4oo) aufgez ei chnet.

Den Tieren wurde dann auf intravenösem Wege Angiotensin I und Angiotensin II verabreicht, wonach eine Dosis/Wirkungs-Kurve für jedes dieser Hormone erstellt wurde. Anschließend

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wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem Wege in Dosierungen zwischen 25 und 2oo,ug/kg verabreicht. Dann wurde eine zweite Dosis/Wirkungs-Kurve für Angiotensin I und Angiotensin II 15 Minuten nach der Injektion der zu untersuchenden Produkte erstellt.

Bei Dosierungen zwischen 5o und 2oo /ug/kg verschieben die erfindungsgemäßen' Verbindungen die Dosis/Wirkungs-Kurve bezüglich Angiotensin I nach rechts, zeigen jedoch keine Wirkung auf die Dosis/Wirkungs-Kurve in bezug auf Angiotensin II.

Aus den Blutdruckwerten kann man schließen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Wirkung des Angiotensins II ohne Effekt sind, jedoch die Wirkungen des Angiotensins I vermindern, indem sie dessen Umwandlung in Angiotensin II verhindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei bukkaler Verabreichung in der gleichen Dosierung wirksam. Ihre Wirkung bei bukkaler Verabreichung erfolgt bemerkenswert schnell. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin praktisch frei von jeglicher Toxizität.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

to-Thiopropionamide der allgemeinen Formel I

R-S- CH₂ -. CH - CO- - N " H—^^R3^p

- R / .2 m

^ COX

in der

R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkanoylgruppe_r eine niedrigmblekulare Aryl-

alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe

oder eine niedrigmolekulare Cycloalky!gruppe, R_ ein Wasserstoffätom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

Z ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel -S- oder der

Formel - SO -,

η eine Zahl mit einem Wert von 1 oder 2, ρ eine Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2, m, die gleich η oder davon verschieden sein kann, eine Zahl

mit einem Wert von 1 oder 2 und ' ' .

X eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe
bedeuten,

die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen,

die Diastereoisomeren dieser Verbindungen, deren Moleküle mindestens zwei Asymmetriezentren aufweise.n, und die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen.

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ORIGINAL INSPECTED
2. Cu —Thiopropionamxde der allgemeinen Formel Ia

(CH₀) - Z

/ ⁿ f R-S- CH₂ - CH - CO - N -f ^R3

1 \ (CH_)

/ 2 m

COOH

in der R, R„_v Z, R_, η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. ■ '
3. N- (S-Mercapto^-methyl-propionyl) -thiazolidinyl-4-carbonsäure und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen.
4. M-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)"-5,5-dimethyl-thiazolidinyl-4-carbonsäure und dessen Dicyclohexylaminsalze.
5. N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carboxamid.
6. N- (3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-1,4-thiazanylcarbon-

säure und deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Base.
7. Verfahren .zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mercaptopropionsäure der allgemeinen Formel II

- R¹ - S - CH -. CH - COOH . (II)

^ I

• R₂

" in der

R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R' für den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 6

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Kohlenstoffatomen oder den Tritylrest steht, oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Ester einer cyclischen Aminosäure der allgemeinen Formel III

CH₀) - Z'

/^CH2>n

HN T" ^(R3^}p - (III)

R₄OOC

in der

Z' für ein Schwefelatom und

R. für eine nxedrigmolekulare Alkylgruppe stehen, kondensiert und das erhaltene Amid der allgemeinen Formel IV

'2

Io

} - Z¹

/ ζ ⁿ ι

R¹ - S - CH₀ - CH - CO - N -\ ^(R:

/ 2 m COOR₄

in der R¹, R„, R_, R., Z¹,.n, m und ρ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

entweder einer Teilhydrolyse unterwirft, um die entsprechende Säure der allgemeinen Formel V

/2n X Κ'" S-- CH₂-CH - CO - N -|— (R₃) ^(V)

K ) ^2⁵Hi

COOH

in der R', R₀, R und Z die oben angegebenen Bedeutungen be-

^ 3
sitzen, zu bilden,

oder einer vollständigen Hydrolyse unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I

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/^CH2⁵n * ^z

COOH

in der R ein Wasserstoffatom und Z ein Schwefelatom bedeuten und R^ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu bilden, die man -gewünsehtenfalls durch Umsetzung mit einem Halogenid in basischem Medium alkylieren, alkenylxeren, arylieren oder aralkylieren !kann, oder einer Ämidbildung durch Umsetzung mit Ammoniak unterwirft, um ein Amid der allgemeinen Formel VjE"

fCH } — Z* / 2 η j

R-S- CH₂ - CH -CO-N 1 ⁱ

CONH-

in der R ein Wasserstoff atom bedeutet und R_, R-,, Z", n., m und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu bilden.
8- Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthalten,
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem^perlingualem oder rektalem Wege geeigneten Form vorliegen.

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10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Diuretika und der Vasodilatatoren enthalten.

. ■
11. Zubereitung nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu der Verbindung nach Anspruch 1 als Diuretikum N-{4'-Chlor-3'-sulfamidobenzoyl)-2-methyl-indolin enthält. _ - ■

. ·
12. Zubereitung nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben der Verbindung nach Anspruch 1 als gefäßerweiterndes Mittel Piribedil enthält.
13. Zubereitung nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben der Verbindung nach Anspruch 1 als gefäßerweiterndes Mittel 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin (Minoxidil) enthält.
14. Zubereitung nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben der Verbindung nach Anspruch 1 als gefäßerweiterndes Mittel 1-Hydrazino-1,4-dihydro-phthalazin (Hydrallazin) enthält.
15. Zubereitung nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet , daß sie neben der Verbindung nach Anspruch .1 als gefäßerweiterndes Mittel Trinitrogylcerin enthält.

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