DE2750553C2 - Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen - Google Patents

Description

H OH

\/ C

worin R die angegebenen Bedeutungen hat und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in wäßriger Lösung und gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Co-Lösungsmittels mit wenigstens einem Äquivalent eines Halogenoxidationsmittels bei -50° bis +50"C umsetzt und das gebildete 4-substituierte 6-Hydroxy-2H-pyran-2(6H)-on der allgemeinen Formel

HO

in der R und X die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer, auch gegebenenfalls in situ gebildeten Säure auf eine Temperatur zwischen 70° C und 160° C erhitzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen wie Maltol (3-Hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-on) und verwandten Verbindungen aus 3-substituierten Furfurylalkohol.

Maltol ist eine in der Natur vorkommende Substanz, welche in der Lärchenrinde, Tannennadeln und Chicoree gefunden wird. Die erste kommerzielle Herstellung erfolgte bei der zersetzenden Destillation von Holz. Die Synthese von Maltol aus 3<Hydroxy-2-(lpipcridylmethyl)-l,4-pyron wurde von Spielman und Freifelder, J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), S. 2908 beschrieben. Schenck und Spielman, J. Am. Chem. Soc. (1945), S. 2276 erhielten Maltol durch alkalische Hydrolyse von Streptomyeinsalzen. Chawla und McGonigal, J. Org, Chem, 39 (1974), S. 3281 und Lichtenthaler und Heidel, Angew, Chem. 81 (1969), S. 999 berichteten über die Synthese von Maltol aus geschützten

s Kohlenhydratderivate^ Die Synthese von gamma-Pyronen wie von Pyromeconsäure, Maltol, Äthylmaltol und anderen 2-substituierten 3-Hydroxy-gamma-pyronen ist in den US-PS 31 30 204, 31 33 089, 3140 239, 31 59 652, 33 65 469, 33 76 317, 34 68 915, 34 40 183 und

in 34 46 629 beschrieben.

Vielstufige Synthesen, ausgehend von Furfurylalkoholen, welche die Herstellung von Epoxyketonen als Zwischenprodukten erforderten, wurden von Shono und Matsumura, Tetrahedron Letters No. 17 (1976), S.

ι -> 1363, Torii et al. Chemistry Letters, No. 5 (1976), S. 495 beschrieben, und eine solche Synthese ist in der BE-PS 8 43 S53 beschrieben.

So werden gemäß der Angabe in Tetrahedron Letters (1976) No. 17 keine Furfurylalkohoie verwendet, welche in 3-Stellung einen Substituenten tragen, so daß die

Verbindungen nicht einfach und direkt in 4-Pyrone

umgewandelt werden können sondern hierzu die

Herstellung eines 5-Epoxyds erforderlich ist. Aus Tetrahedron Letters, No. 32 (1976), S. 1051, ist die

Bildung von Pyran-3-onen bekannt, die keinen 4-X-Substituenten tragen. Auch solche Verbindungen können nicht zur Herstellung von Pyran-4-onen dienen, es sei denn nach einem Mehrstufenverfahren, keineswegs jedoch durch eine milde Hydrolyse, wie sie bei dem

JO erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird. Weiterhin sind aus der DE-OS 22 25 446 und der US-PS 34 91 122 Herstellungsverfahren für 4-Pyrone bekannt, wobei jedoch als Ausgangsmaterialien Verbindungen mit linearer Kettenstruktur verwendet werden, die einen Ringschluß als Zwischenreaktion benötigen. Aus J. Medicinal Chemistry, Bd. 16 (1973), S. 1084-1039, ist die Bildung von Pyran-3-onen bekannt; solche Verbindungen, welche jedoch keinen 4-X-Subsiituenten aufweisen, eignen sich nicht für das erfindungsgemäße Verfahren, bei welchem durch eine einfache Hydrolyse Pyran-4-one gebildet werden. Auch war es überraschend, daß die Oxidation von 3-substituierten Furfuryialkoholen und die Umwandlung zu 4-Pyronen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung eines Halogenoxidationsmittels zum gewünschten Endprodukt führt, da hierbei ein reaktionsfähiges, elektronenreiches Olefin-Zwischenprodukt gebildet wird, dessen Weiteroxidation ohne weiteres hätte erwartet werden können.

so Maltol und Äthylmaltol verstärken den Geschmack und das Aroma einer Vielzahl von Nahrungsmittelprodukten. Zusätzlich werden diese Materialien als Bestandteile in Parfüms und Essenzen eingesetzt. Die in der US-PS 36 44 635 beschriebenen 2-Alkenylpyrome consäuren und die in der US-PS 33 65 469 beschriebe nen 2-Arylmethylpyromeconsäuren hemmen das Wachstum von Bakterien und Pilzen und sie sind brauchbar als Geschmacks- und Aromaverstärker in Nahrungsmitteln und Getränken und als Aromaverstär ker in Parfüms.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher ein einfaches Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen wie Maltol (2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on) und verwandten Verbindungen, das als Eintopfverfah-

t>5 ren durchgeführt wird. Zur Lösung dieser Aufgabe dient das Verfahren, wie es im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs näher definiert ist. Das Reaktionsschema des Eintopforozesses ist:

Oxidationsmittel

OH

worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3-substituierten Furfurylalkohol können nach bekannten Methoden hergestelit werden, z. B. durch Reaktion eines Grignard-Reagens mit einem 3-substituierten Furfural, das nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden kann, siehe z. B. BuIL Soc. Chim. France (1971), S. 990; C. R. Acad, ScL Paris, Ser. C, 264 (1967), S. 413, Chcm. Abs, 67, 326 625; Nippon Kagaku Zasshi, 79 (1958),S. 1366,Chem. Abs,54,24 633 g.

Für die Synthese von Maltol kann der 3-halogen-substituierte oder 3-alkoxy-substituierte Methylfurfurylalkohol aus Isomaltol (2-Acetyl-3-hydroxyfuran) hergestellt werden, wobei dies leicht aus Lactose erhalten wird. Der 3-Hydroxysubstituent wird in ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe nach an sich bekannten Methoden umgewandelt, z. B. durch Reaktion mit PCI5 unter Bildung der 3-Chlorverbindung, und mit einem Dialkylsulfat in basischer Lösung unter Bildung der Azoxyverbindungen. Die Carbonylgruppe des 2-Acetylsubstituenten wird dann zur Hydroxylgruppe unter Anwendung eines wirksamen Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid reduziert

Die Oxidationsmittel bei dem erfindungsgemäßen Eintopfverfahren sind Halogene, wobei hierunter Chlor, Brom, Chlor-Brom, unterchlorige Säure, unterbromige Säure und Mischungen hiervon zu verstehen sind. Hiervon sind Chlor und Chlor-Brom, hergestellt in situ, durch Zugabe von Chlor zu einer Lösung von Natriumoder Kaliumbromid, aus Kostengründen bevorzugt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 4-Halogen- oder 4-AIkoxy-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on als Zwischenprodukt gebildet, und es wurde gefunden, daß das gewünschte gamma-Pyron gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht durch nachfolgende Hydrolyse dieser Verbindung erhalten werden kann.

Das Eintopfverfahren gemäß der Erfindung wird in Wasser oder in Wasser mit einem organischen Co-Lösungsmittel durchgeführt. Das Co-Lösungsmittel kann mit Wasser mischbar oder auch nicht mit Wasser mischbar sein, und es kann auch aus einem großen Bereich von Lösungsmitteln ausgewählt werden. Bevorzugte Co-Lösungsmittel sind Alkenole und Alkandiole mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkyl- und Cycloalkyläther mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und Dialkylketone mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Von diesen Lösungsmitteltypen besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Äthanol, Tetrahydrofuran, Isopropyläther und Aceton. Andere Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden, einschließlich niedere Alkylester mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und Alkylnitrile und -amide und -amide mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen.

Bei dem erfindungsgemäßen Eintopfprozeß wird wenigslens ein Äquivalent eines Halogenoxidationsmittels, wie zuvor beschrieben, langsam zu einer Lösung i" des 3-HaIogen- oder 3-Älkoxy-furfurylalkohoIs in Wasser oder Wasser und einem organischen Co-Lösungsmittel hinzugegeben. Alternativ können das Oxidationsmittel und der3-substituierte Furfurylalkohol gleichzeitig tropfenweise zu dem Wasser oder der ι Mischung aus Wasser und organischem Lösungsmittel hinzugegeben werden. Die Lösung wird während der Zugabe der Reaktionsteilnehmer gut gerührt und die Temperatur wird zwischen —50"C und 50⁰C, vorzugsweise zwischen — 10⁰C und 10⁰C gehalten. Nach dem

jii Abschluß der Zugabe der Reaktionsteilnehmer können gegebenenfalls niedrigsiedende Co-Lösungsmittel, falls sie verwendet wurden, durch Destillation entfernt werden. Die Lösung wird dann zur Herbeiführung der Hydrolyse des letztlich gebildeten Zwischenproduktes

J> in Form des 4-substituierten 6-Hydroxydihydropyrans erhitzt Die Lösung wird auf eine Temperatur zwischen 70⁰C und 160⁰C, vorzugsweise 90° C bis 1IG⁰C erhitzt Die Lösung wird erhitzt, bis die Umwandlung des als

Zwischenprodukt vorliegenden 4-subsiiiuierten 6-Hy-

i» droxydihydropyrans im wesentlichen abgeschlossen ist im allgemeinen für eiwa 1 bis 3 Stunden. Die zur Katalyse dieser abschließenden Hydrolyse erforderliche Säure kann in situ in dem Eintopfprozeß durch Erhitzen erzeugt werden oder es kann Säure zugesetzt werden.

i> Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Isomaltol-O-methyläther kann nach der Methode von

to J. E. Hodge und E. C. Nelson, Ceriai Chemsstry, 38 (1961), S. 207 hergestellt werden. Eine geeignetere Arbeitsweise ist wie folgt: Zu einer gut gerührten Lösung von 56,0 g = 0,5 Mol Isomaltol in 30On-. 10%iger KOH-Lösung wurden 63g = 0,5Mol Dimethylsulfat hinzugesetzt Die Temperatur wurde während der Zugabe auf 25° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0⁰C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfillriert und mit eiskaltem Wasser unter Lieferung von 17,8 g einer ersten Teilmenge des Produktes gewaschen. Das wäßrige Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde unter Lieferung von 7,2 g zusätzlichem Produkt,

F. 103-104⁰C, konzentriert.

4,04 g = 0,029 Mol Isomaltol-O-methyläther in 100 ml Methanol wurde auf 0⁰C abgekühlt, und es wurden 2,2 g = 0,058 Mol NaBH₄ langsam in mehreren Protionen hinzugesetzt. Die Extraktion des Produktes mit Chloroform und die Konzentrierung hiervon lieferten 2,0 g rohes 2-(l-Hydroxyäthyl)-3-methoxyfuran,

NMR(CDCl₃+D₂O, O) 7,02(1 H,d,J = 2Hz),
6,18(1 H₁ d,j = 2 Hz),
43O (1 H, q, J - 7 Hz), 3,62 (3 H, s).
0,350 g = 2,5 mMol 2-(l-Hydroxyäthyl)-3-methoxyfuran in 4 ml Methanol und 1 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 2 ml Methanol und 5 ml Wasser, die 2,5 mMol Chlorgas enthielt, hinzugegeben und gut gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde zu jedem Zeitpunkt unter -10⁰C gehalten. Im

Anschluß an die Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 3 Stunden auf 90" C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50%iger NaOH-Lösung auf pH 2,2 eingestellt, das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde unter Bildung von Maltol konzentriert

Beispiel 2 '"

1,6 g=8,5 mMol 2-Acetyl-3-bromfuran, hergestellt nach der Methode von YA. L Goldfarb, M. A. Marakathina und L. L Belen'kii, Chem. pf Heterocyclic ι -_} Compounds, USSR, 6 (1970), S. 132, wurde in 15 ml Äthanol aufgelöst und es wurden 0,096 g=26 mMol NaHB₄ bei Zimmertemperatur zugesetzt Nach dem Rühren für 1,5 Stunden wurden 1,60 g 3-Brom-2-(l-hydroxyäthyl)-furan als gelbes öl isoliert, dieses wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 034 g=5S% des reinen Produktes erhalten wurden,

NMR(CDCI₃, (S) 733(1 H,d,J = 2Hz),

6,4(1 H, d, J=2 Hz), 5,13(1 H,q),

233 (1 H, d,), 1,57 (3 H, d, J = 7 Hz).

Zu einer Probe von 0,54 g=2,8 mMol 2-(l-Hydroxyäthyl)-3-bromfuran in 15 ml Wasser und 15 ml Methanol bei 0⁰C wurden 0,24 g = 3,0 mMol Brom hinzugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bis auf Zimmertemperatur gekommen war, wurde das Reaktionigemisch mit j₀ 3 ml konzentrierter HCI behandelt und auf 96°C für 2 Stunden erhitzt, wobei der meiste Teil des Methanols entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde Maltol nach der Methode von Beispiel 1 isoliert.

Beispiel 3

63e=0,05Mol Isomaltol in 60 ml CH₂CI₂ wurden tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von 10,4 g=0,05 Mol PCI₅ in 125 ml CH₂CI₂ bei 4° C hinzugesetzt Nach dem Rühren bei 4 bis 5°C während 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommengelassen, in 350 ml Wasser eingegossen, und die CH₂C1₂-Schicht wurde abgetrennt Die wäßrige Schicht dann mit CHaCl₂ extrahiert die CH₂C1₂-Schichten wurden miteinander vereinigt und dann konzentriert wobei 7,0 g eines dunklen Öles anfielen.

Reines 2-AcetyI-3-chlorfuran wurde mittels Chromatographie über Kieselgel erhalten,

NMR (CDCI₃₁O) 7,5(1 H,d,J = 2Hz),
6,56(1 H,d,J = 2Hz),2,53(3 H,s).

Analyse auf C₆H₅O₂Cl:

gefunden C=49,85; H=3,49(°/o)

berechnet C=49,50; H=3,46(°/o)

I₁Og=/ mMol 2-Acetyi-3-chionur in in 30 ml Methanol wurde auf 10⁰C abgekühlt, und es wurden 0,065 g= 1,7 mMol NaBH4 in einer Portion hinzugesetzt Nach dem Rühren während 30 Minuten bei 25° C wurde die Lösung mit 15 ml Wasser behandelt und auf 5° C abgekühlt Das so gebildete 2-(l-Hydroxyäthyl)-3-chlorfuran wurde dann mit 1,1 g = 7 mMol Brom tropfenweise und unter Kühlen versetzt Nach dem Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgermsch 2 Stunden auf 95°C erhitzt und ein Teil des Methanols wurde abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, und das Maltoi wurde nach der Methode von Beispiel 1 isoliert.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen der allgemeinen Formel

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzyl rest bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-substituierten Furfurylalkohol der allgemeinen Formel: