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DE2741595A1 - Konzentrierte magnesiumhydroxidsuspensionen oder -emulsionen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Konzentrierte magnesiumhydroxidsuspensionen oder -emulsionen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2741595A1
DE2741595A1 DE19772741595 DE2741595A DE2741595A1 DE 2741595 A1 DE2741595 A1 DE 2741595A1 DE 19772741595 DE19772741595 DE 19772741595 DE 2741595 A DE2741595 A DE 2741595A DE 2741595 A1 DE2741595 A1 DE 2741595A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sodium
magnesium hydroxide
agent
acid
water
Prior art date
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Granted
Application number
DE19772741595
Other languages
English (en)
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DE2741595C2 (de
Inventor
Robert George Flynn
Arun Krishna Mitra
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lewis Howe Co
Original Assignee
Lewis Howe Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lewis Howe Co filed Critical Lewis Howe Co
Publication of DE2741595A1 publication Critical patent/DE2741595A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2741595C2 publication Critical patent/DE2741595C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/08—Oxides; Hydroxides
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    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

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Description

DR. BERG DIPL-ING. STAPF DIPL-ING. SCHWABE DR. DU. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE
Postfach 860245, 8000 München 86 2741595
Anwaltsakte 28 4-42
Lewis/Howe Company St. Louis, Missouri/üSA
"Konzentrierte Magnesiumhydroxidsuspensionen oder -emulsionen und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutisch besonders geeignete, gut bewegliche, feine, konzentrierte Magnesiummilch und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Magnesiummilch wird seit Jahren als säurebindendes Mittel und mildes Abführmittel verwendet. Die meisten im Handel erhältlichen Magnesiummilchprodukte setzen sich jedoch beim
•09812/08S7
(089) 988272 Mauerkircherstt 45 8000 München 80 Banken:
981273 Telegramme: Bayerische Vereinsbank Manchen 453100
911274 BERGSTAPFPATENT München Hypo-Bank München 3890002624
983310 TELEX: 0524540BERGd Postscheck Manchen 65343-808
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Stehen ab, lassen nach Teilverwendung in ihrer Gießfähigkeit nach und enthalten nur einen geringen Prozentsatz an Magnesiumhydroxid. Darüberhinaus sind die meisten im Handel erhältlichen Magnesiummilchprodukte unerfreulich sandig und astringierend mit einem talgigen Geschmack, der schwierig zu verdecken ist und sie weisen einen alkalischen Nachgeschmack auf. Diese Eigenschaften veranlassen einige Patienten von den vorgeschriebenen therapeutischen Dosierungen oder Anweisungen abzuweichen. Andere Patienten nehmen zwar die Produkte wie vorgeschrieben, jedoch nur wenn sie mit übermäßigen Wassermengen gemischt sind.
Im Hinblick auf diese Gegebenheiten besteht ein Bedarf nach einem Magnesiummilchprodukt, das nicht absitzt oder beim Stehenlassen zusammenbackt und das hochkonzentriert ist. Ein solches Produkt kann jedoch nicht einfach dadurch hergestellt werden, daß man die Menge an Magnesiumhydroxid in der Suspension erhöht, da dann das erhaltene Produkt zu viskos ist, um es auszugießen und eine noch größere Neigung hat zusammenzubacken und daher zur Verwendung ungeeignet ist. Es besteht weiterhin ein Bedarf an einer Magnesiummilch, die wohlschmeckender, weniger sandig und astrjngierend ist und die einen weniger kalkigen Geschmack mit alkalischem Nachgeschmack aufweist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine gießbare, konzentrierte Magnesiummilch, die in ihrer bevorzugten Form dem
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27A1595
Absitzen oder Zusammenbacken nicht unterliegt.
Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin ein Produkt, bei dem geringere Behandlungsmengen erforderlich sind, das ohne Verdünnung mit Wasser eingenommen werden kann, und das in seiner bevorzugten Form schmackhafter und weniger sandig und astringierend ist mit einem geringeren kalkigen und geringeren alkalischen Nachgeschmack·
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer gießbaren konzentrierten Magnesiummilch, die in ihrer bevorzugten Form eine pharmazeutisch elegante Lösung darstellt.
Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Zubereitungen haben im Vergleich zu dem gegenwärtig geltenden USP-Standard eine hohe Magnesiumhydroxidkonzentration. Unter der Bezeichnung "hohe Konzentration" ist zu verstehen, daß das Magnesiumhydroxid in einer Menge bis zu etwa 35 G-ew.# pro Volumen vorliegt, und daß die Menge wesentlich höher ist als 8 %. Vorzugsweise ist das Magnesiumhydroxid in einer Menge von etwa 12 bis etwa 32 Gew.^/Volumen und zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 16 bis etwa 24 Gew.^/Volumen im Handel. Wenn die Zubereitung eine Konzentration von 16 ^ Magnesiumhydroxid im Vergleich zu dem USP-Standard aufweist, ist sie eine doppelt starke Magnesiummiloh. Bei 24 fi ist die Stärke dreifach.
Das Magnesiumhydroxid wird in den Zubereitungen der vorlie-
genden Erfindung in Form von hydratisierter Magnesiumhydroxidpaste verwendet. Geeignete Magnesiumhydroxidpasten sind im Handel erhältlich und enthalten etwa 29 bis 33 Gew.#, bezogen auf das Gewicht Magnesiumhydroxid, wobei der Rest Wasser ist. Eine typische Magnesiumhydroxidpaste wird unter dem Warenzeichen HYDRO-MAGMA von Merck & Company, Inc. of Rahway, New Jersey, auf den Markt gebracht.
In einer anderen Ausführungsform wird das nasse Aluminiumhydroxidgel zu der Magnesiumhydroxidpaste zugegeben. Das Aluminiumhydroxidgel wird in erster Linie wegen seiner nützlichen Wirkung auf den Geschmack zugegeben. Es wurde im besonderen gefunden, daß der typische magnesium-alkalisehe Nachgeschmack verringert wird, wenn das Aluminiumhydroxidgel in einer Menge von etwa 2 bis 5 Gew.#, bezogen auf das Volumen, vorhanden ist. Es wurde weiterhin gefunden, daß geringe Mengen an Aluminiumhydroxidgel eine unerwartet verdünnende Wirkung auf die konzentrierten Produkte dieser Erfindung aufweisen. Der p„-Wert der Zubereitung wird ebenso durch das verdichtete Aluminiumhydroxidgel verringert.
Geeignete Aluminiumhydroxid-verdichtete Gele im Rahmen der vorliegenden USP-Standardvorschriften für Aluminiumhydroxid-Naßgele werden von verschiedenen Herstellern auf den Markt gebracht. Im allgemeinen haben geeignete Aluminiumhydroxid-Naßgele einen AlgCU-Gehalt im Bereich von 9»O bis 16 Gew.^/ Volumen, insbesondere im Bereich von 9,5 bis 10,5. Beispielsweise sind P-500 von Reheis Chemical Company, Division
803312/0567
of Armour Pharmaceutical Company, Chicago, Illinois, mit
einem Al2O5-GeIIaIt von 8,9 - 9,5 $, F-IOOO mit einem Al2O5-Gehalt von 9,5 - 10,5 und P-2000 mit einem Al2O,-Gehalt von 12,5 - 13,5 insgesamt geeignet.
Es wurde festgestellt, daß die Gegenstände der vorliegenden Erfindung dadurch erreicht werden, daß man bestimmte wasserlösliche pharmazeutisch verträgliche Mittel in die hier beschriebenen konzentrierten Magnesiumhydroxidzubereitungen
einbringt. Wirksame Mittel für diesen Zweck sind die Alkalimetall- und Ammoniumsalze von Phosphorsäuren, die Alkalimetall- und Ammoniumsalze von Polycarbonsäuren oder die Erdalkalimetallsalze von Polycarbonsäuren. Gemische dieser Mittel sind ebenso geeignet.
Die Alkalimetall- und Ammoniumsalze von Phosphorsäuren, die in dieser Erfindung geeignet sind, müssen wasserlöslich und in der hier verwendeten Menge nicht-toxisch sein. Es wird bevorzugt, daß das Salz ein Derivat einer kondensierten Phosphorsäure ist, wobei jedoch einfache Phosphatsalze ebenso
geeignet sind. Zu Beispielen geeigneter Phosphat salze, die einzeln oder zusammen in den vorliegenden konzentrierten
Magnesiumhydroxidzubereitungen verwendet werden können, gehören folgende Natrium-, Kalium- und Ammoniummetaphosphate: Natriumhexametaphosphat, Natriumtetrapyrophosphat, Natriumtetramet aphosphat, Natriumtripolyphosphat, Tetranatriumpyrophosphat, Natriumhydrogenpyrophosphat, Kaliumhexametaphosphat, Tetrakaliumpyrophosphat, Ammoniumhexametaphosphat und
dergleichen.
Die Alkalimetall- oder Ammoniumsalze und die Erdalkalisalze von Polycarbonsäuren, wie die Alkalimetall- und Ammoniumsalze von Phosphorsäuren, müssen wasserlöslich und dürfen nicht-toxisch sein. Zu Beispielen geeigneter Alkalimetalloder Ammoniumsalze gehören folgende Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalzej Natriumeitrat, Natriummalat, Natriumadipat, Natriumfumarat, Natriumtartrat, Natriumsuccinat, Kaliumcitrat, Kaliummalat, Kaliumadipat, Kaliumfumarat, Kaliumtartrat, Kaliumsuccinat, Ammoniumeitrat, Ammoniummalat und dergleichen. Zu Beispielen geeigneter Erdalkalimetallsalze gehören Magnesiumeitrat und dergleichen. Im allgemeinen ist irgendein lösliches Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Kalziumoder Magnesiumsalz einer gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen geeignet.
Wie den Beispielen zu entnehmen ist, werden die hoch konzentrierten Magnesiumhydroxidsuspensionen durch die Zugabe der oben erwähnten Mittel flüssig gemacht. Duron Herstellung fließbarer Suspensionen und Senken von deren Viskosität wird die Zubereitung fließbar gemacht. Gleichzeitig wird sie vorzugsweise so formuliert, daß sie nur geringe Neigung zum Absitzen oder zum Verbacken beim Stehenlassen aufweist.
Die^eweilige Menge an Mittel, die zum Erreiohen eines bestimmten Grades an Fließfähigkeit notwendig ist, ist leicht zu bestimmen. Im allgemeinen sind die Alkalimetall- und Ammoniumsalze von kondensierten Phosphorsäuren beim Flüssig-
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machen und Stabilisieren der Suspension bei einer gegebenen Konzentration wirksamer als die Alkalimetall-, Ammoniumoder Erdalkalisalze von Polycarbonsäuren, obgleich bestimmte hoch-wirksame Polycarbonsäuresalze wie Natriumeitrat wirksamer sind als bestimmte Phosphatsalze.
Im allgemeinen wird die Menge des Mittels dadurch bestimmt, daß man steigende Mengen zu der konzentrierten Magnesiumhydroxidsuspension zugibt. Anfangs wird die Viskosität der Suspension verringert, wenn man die Menge des Mittels erhöht. Bei einem gewissen Punkt jedoch hält das Senken der Viskosität an und es werden keine weiteren Vorteile aus steigenden Zugaben erhalten.
Wenn nur ein Mittel ausgewählt wird, sind die oben beschriebenen flüssig gemachten stark konzentrierten Magnesiumhydroxidsuspensionen nicht notwendigerweise gut beweglich. Um gut beweglich zu sein, muß die Suspension dünn genug sein, um sie leicht aus der Flasche zu gießen. Wenn sie in ausgeflockt er Form vorliegt, darf sie nicht so stark ausgeflockt sein, daß sie sich wegen Zusammenballung von ausgeflockten Partikeln schlecht entleeren läßt. Wenn sie geliert ist, darf sie nicht so stark geliert sein, daß sie nicht leicht geschüttelt werden kann. Schließlich muß, wenn sie einem gewissen Absitzen unterliegt, der Niederschlag leicht wieder suspendierbar sein.
Um die oben beschriebene gute Beweglichkeit zu erhalten,
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ist es wünschenswert, eine Kombination von Mitteln einschließlich solchen Materialien wie anderen Polyelektrolyten zu verwenden· Zu geeigneten Polyelektrolyten für diesen Zweck gehören die anionischen polymeren Materialien, die normalerweise pharmazeutischen Suspensionen zur Erhöhung der Viskosität zugegeben werden. Sie senken jedoch bei bestimmten geringen Konzentrationen in den vorliegenden Formulierungen die Viskosität. Allgemein kann man sagen, daß derartige Materialien vorzugsweise in solchen Konzentrationen zugegeben werden, bei denen ihre viskositätssenkende Wirkung am größten ist. Weitere Zugaben bringen nicht die entsprechenden Vorteile hinsichtlich der Beweglichkeit der Suspension und beeinflussen bei einigen Konzentrationen nachteilig die Suspension,,
Zu geeigneten anionischen polymeren Materialien gehören solche, die dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise modifizierte Gellulosepolymerisate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Karrageenderivate wie Natriumkarrageen, Guar-gumderivate, Alginsäure und ihre Derivate, wie Natriumalginat oder Propylenglykolalginat, Polyacrylsäure und ihre Derivate oder dergleichen.
Weitere Suspendierungsmittel, die gewöhnlich pharmazeutischen Suspensionen zur Erhöhung der Viskosität zugegeben werden, die aber nicht anionische Polymerisate sind, können in die Formulierung eingebracht werden. Beispielsweise kann Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder dergleichen
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zum Erreichen der gewünschten rheologischen Eigenschaften zugegeben werden.
Die Menge an anionischem polymerem Material ist, wie oben erwähnt, vorzugsweise die Menge, die die größte viskositätsverringernde Wirkung bei der Suspension bewirkt. Bei einem gegebenen Polymerisat ist diese Wirkung abhängig von dem Molekulargewicht. Wenn beispielsweise das anionische Polymerisat Natriumcarboxymethylcellulose (mittlere Viskosität) ist , ist diese vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 Gew^/Volumen, insbesondere in einer Menge von etwa OtZ'j> bis etwa 0,35, und besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 0,3 i° vorhanden. Die genaue Menge hängt, wie oben erwähnt, von dem Molekulargewicht des Polymerisats und der Magnesiumhydroxidmenge in der Suspension ab. V/enn, um ein weiteres Beispiel zu geben, das anionische Polymerisat Natriumalginat (DARILOID QH) ist und das Produkt die doppelte Stärke (16 °/o Magnesiumhydroxid) aufweist, ist das Polymerisat vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,4 a/° bis etwa 1,4 $ Gew./ Volumen, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 1,0 und insbesondere von etwa 0,6 bis etwa 0,8 $ vorhanden.
Heben den oben erwähnten anionischen und nicht-ionischen polymeren Materialien, können die Suspensionen der vorliegenden Erfindung weiterhin andere nicht-ionische Substanzen enthalten, wie Sorbitol, Glyzerin, Zucker, wie Saccharose, Propylenglykol oder ihren Gemischen. Solche Substanzen erhöhen einzeln oder zusammen die Gebrauchsdauer des Produkts
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oder verbessern dessen Schmackhaftigkeit. Herkömmliche Konsei'vierungsmittel werden ferner zugegeben und die Schmackhaftigkeit wird weiterhin durch Zugabe von Geschmacksstoffen, wie Pfefferminzöl, Gaultheriaöl und dergleichen, verbessert.
Wenn gewünscht, können die Suspensionen der vorliegenden Erfindung weitere Medikamente enthalten, die üblicherweise in Laxantien anzutreffen sind, wie Mineralöl, stimulierende Laxative, wie Cascarasagrada, blähungsverhindernde Mittel, wie Simethicon, Päkalerweichungsmittel, wie Dioctylnatrium— sulfosuccinat oder dergleichen. Wenn in den Suspensionen der vorliegenden Erfindung Mineralöl zugegeben wird, ist gewöhnlich ein Emulgiermittel vorhanden.
Wenn die konzentrierten Suspensionen als Mittel gegen Hyperazidität verwendet werden, wird es bevorzugt, daß ein Aluminium- oder KaIziumantacid in die Formulierung eingebracht wird ο Antazide Verbindungen für diesen Zweck sind vorzugsweise in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, daß sie den FDA-Forderungen der "over-the-counter antacids" entsprechen, die fordern, daß jedes antazide Mittel wenigstens 25 ί° zu der Neutralisierungskapazität des Produkts beiträgt. Zu geeigneten Aluminium- und Kalziumantaciden gehören KaI-ziumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Aluminiumcarbonat, Dihydroxyaluminiumaminoacetat, Wismuthaluminat, Aluminiumphosphat, Magnesiumaluminat-sulfat, gemeinsam getrocknetes Aluminiumhydroxid-Glyzingel und dergleichen.
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Die Produkte dieser Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man jeden in der Formulierung vorhandenen kolloidalen Bestandteil in Wasser dispergiert. Zu dieser Dispersion gibt man irgendein kristallines Polyelektrolytadditiv. Wenn diese gut dispergiert sind, gibt man die Magnesiumhydroxidpaste langsam unter Rühren oder Bewegen zu, bis eine glatte, homogene Suspension erreicht ist. Es werden dann andere Stabilisierungsmittel, wie Carbonsäuren, andere Laxative, Antazide, Excipienten, Geschmacksstoffe oder dergleichen, unter fortdauerndem Rühren zugegeben, bis sie gleichmäßig innerhalb der Suspension dispergiert sind. Die Suspension wird dann gemahlen. Die vorliegenden Magnesiumhydroxidsuspensionen und -emulsionen werden besonders verarbeitet mittels Verfahren, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die in den Beispielen angegebenen Wertet Prozentsätze Gewicht/Volumen für Feststoffe und Volumen/Volumen für Flüssigkeiten. Die Viskosität wird bestimmt mittels einem Brookfield Viscometer Modell LVI, unter Verwendung einer Spindel Nr. 2, außer daß dies anders angegeben ist. Nachdem jede Probe eine Minute unter Verwendung eines Brookfield-Gegenrotationsmischers gerührt ist, werden Skalenablesungen in Minutenabstanden bei 30 Upm, 3 üpm, 6 Upm, 12 üpm, 30 Upm und 60 Upm vorgenommen, nachdem man die Spindel nach dieser Geschwindigkeit eine Minute be-
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tätigt hat. Die Werte werden in Skalenablesungen angegeben, die leicht in cP mit den entsprechenden von den Herstellern des Instruments angegebenen Paktoren umgewandelt werden können.
Beispiel 1
Man stellt die in Tabelle I beschriebenen Formulierungen wie folgt her: Sorbitol und Glyzerin werden in einer geringen Menge Wasser vorgelöst. Diese Lösung erhitzt man auf 900C0 Man mischt die Natriumcarboxymethylcellulose voraus mit einem gleichen Volumen an granuliertem Zucker, gibt die Mischung zu der heißen Lösung und rührt mit einem "Lightnin"-Mischer 5 Minuten. Man hält den Mischer an und läßt die Lösung 25 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose abläuft. Nach der Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose rührt man das Gemisch mit dem Mischer 3 Minuten.
Man gibt dann die Magnesiumhydroxidpaste zu und rührt die Suspension mit einem Mischer bei 1300 Upm 3 Minuten. Man überführt die Suspension in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 8 Minuten und gibt dann den Rest an granuliertem Zucker zu. Nach der Zuckerzugabe mischt man die Suspension weitere 2 Minuten«
Man entfernt sie dann aus dem Homo-Mischer,läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen und rührt mit dem Lightnin-Mischer
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bei 1000 UpM 5 Minuten. Man gibt Konservierungsmittel zu und rührt die Suspension weitere 5 Minuten» Man stellt dann das Volumen mit Wasser ein und rührt die Suspension 3 Minuten„
Man entnimmt Proben der oben beschriebenen Suspension zur Herstellung der Zubereitungen A bis D. Man gibt Mengen an Natriumeitrat, wie in der Tabelle angegeben, zu und mischt die Suspension 1 Minute.
Die Kontrollprobe ist kein Beispiel der vorliegenden Erfindung, sondern dient zu Vergleichszwecken gegenüber den Zubereitungen A bis D. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist die Kontrolle sehr dick und nicht gießbar. Sie konnte selbst nach kräftigem Schütteln nicht ausgegossen werden.
Die Zubereitungen A bis D bilden thixotrope Gele, die leicht durch Schütteln aufzubrechen sind und keinen Niederschlag bilden, selbst wenn man sie einen Monat stehen läßt. Diese Zubereitungen sind von A bis D fortschreitend flüssiger und erläutern, daß nach der vorliegenden Erfindung eine unerwartete Abnahme der Viskosität durch die Zugabe geringer Mengen an Natriumeitrat erreicht wird.
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Tabelle I
Bestandteile
PROZENT ZUBEREITUNG
Magnesiumhydroxidpaste ^ ' Natriumcarboxymethylcellulose Sorbitol-Plüssigkeit, USP Glyzerin
Granulierter Zucker Natriumeitrat «Dihydrat ^Konservierungsmittel
^Wasser, UpM qs.
OB UpM
O It
CO „
cn 30		 ti
^* 3 It
6 Il
12
30
60
Kontrolle
80,01 80,01 80,01 80,01 80,01
0,30 0,30 0,30 0,30 0,30
22,00 22,00 22,00 22,00 22,00
2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
0 0,25 0,50 0,75 1,00
0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
100,00 $ 100,00$100,00$ 100,00$ 100,00$
VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)
Paste
+ 100 85,0 52,0 38,0
+ 100 88,0 45,0 35,0
+ 100 + 100 66,0 46,0
+ 100 + 100 71,5 59,0
+ 100 + 100 73,0 64,5
+ 100 + 100 74,0 71,0
' Eine hydratisierte Magnesiumhydroxidpaste, die etwa 29 bis 33 Gew.$, bezogen auf das Gewicht Magnesiumhydroxid, enthält, wobei der Rest Wasser ist, und die unter dem Warenzeichen HYDRO-MAGrMA von Merck & Company, Inc. of Rahway, New Jersey, auf den Markt gebracht wurden.
(2)
Ein Cellulose-gum mittlerer Viskosität, auf den Markt gebracht von Hercules of Wilmington, Delaware
Incorporated
Beispiel 2
Einen Anaatz, wie in Tabelle II beschrieben, stellt man für jede der Formulierungen A bis D wie folgt her: Sorbitol und Glyzerin löst man in einer geringen Menge Wasser vor. Diese Lösung erhitzt man auf 900C. Die Natriumcarboxymethylcellulose mischt man vorausgehend mit einem gleichen Volumen granuliertem Zucker, gibt sie zu der heißen Lösung und rührt mit einem "Lightnin^Misoher 5 Minuten. Man hält den Mischer an und läßt die Lösung 25 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Natriumcarboxymethylcellulose-Hydratisierung abläuft. Nach Hydratisieren der Natriumcarboxymethylcellulose löst man das Natriumhexametaphosphat in der in der Tabelle II angegebenen Menge vorausgehend in Wasser und gibt die Lösung zu dem Gemisch. Das Gemisch rührt man 3 Minuten.
Man gibt dann die Magnesiumhydroxidpaste zu der Suspension und rührt diese mit dem Mischer bei 1300 UpM 3 Minuten. Man überführt die Suspension in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 8 Minuten und gibt dann den Rest granulierten Zucker zu. Nach der Zuckerzugabe rührt man die Suspension weitere 2 Minuten.
Man nimmt dann die Suspension aus dem Homo-Mischer, läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen und rührt mit dem "Lightnin"-Misoher bei 1000 UpM 5 Minuten. Man gibt Konservierungsmittel und Geechmacksstoffe zu und rührt die Suspension weitere 5 Minuten.
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Jeden Ansatz teilt man in Hälften, wobei man die eine Hälfte zur Herstellung der Formulierungen A bis D dieses Beispiels, die andere Hälfte zur Herstellung der Formulierungen A bis D von Beispiel 3 verwendet. Nach Aufteilen des Ansatzes beendet man die Herstellung der Formulierungen dieses Beispiels, wozu man das Volumen mit Wasser einstellt und dann die Suspension 3 Minuten mischt.
Wie die Viskositätswerte zeigen, haben steigende Mengen von Natriumhexametaphosphat eine überraschende Wirkung auf die Viskosität der Formulierung. Diese Wirkung ist am ausgeprägtesten bei der Formulierung A im Vergleich zu einer Kontrollformulierung (nicht gezeigt) gleich A bis D, jedoch ohne Natriumhexametaphosphat. Eine solche Formulierung ist pastenähnlich und nicht gießbar. Die Formulierung A ist andererseits eine Flüssigkeit und leicht gießbar. Steigende Mengen an Natriumhexametaphosphat in den Formulierungen B bis D neigen im allgemeinen weiter dazu, die Viskosität zu verringern, aber, wie in Tabelle II gezeigt, ist diese Wirkung nicht unmittelbar proportional der Menge.
809812/Ogg?
Tabelle II
Bestandteil PROZENT ZUBEEEITUNG
Magnesiumhydroxidpaste Sorbitolliquid, USP Glyzerin Natriumcarboxymethylcellulose Natriumhexametapho sphat Granulierter Zucker Konservierungsmitt el Geschmacksstoffe Wasser, qs
30 UpM 3 UpM 6 UpM
12 UpM 30 UpM 60 UpM
80,01
22,00
2,50
0,30
0,25
8,00
0,20
0,20
80,01
22,00
2,50
0,30
0,50
8,00
0,20
0,20
80,01 22,00 2,50 0,30 0,75 8,00 0,20 0,20
80,01 22,00 2,50 0,30 1,00 8,00 0,20 0,20
100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$
VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)
35,2
15,0
12,8
12,0
15 ,5 9 ,5 8 ,8 8 ,3
5 ,0 1 ,5 0 ,8 0 ,9
9 ,6 3 ,2 3 ,0 2 ,7
H ,5 6 ,0 VJl ,4 5 ,0
23 ,5 9 ,5 9 ,0 8 ,0
33 27A1595
Beispiel 3
Zu den in Beispiel 2 verbliebenen Ansätzen für dieses Beispiel gibt man 0,15 Gew./6/Volumen Natriumeitrat. Das Natriumcitrat löst man vorausgehend in Wasser und gibt es zu den Formulierungen zu. Man stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.
Wie die Werte der Tabelle III zeigen, führt die Zugabe von Natriumeitrat im allgemeinen weiter dazu, die Viskosität zu verringern gegenüber den vergleichbaren Formulierungen in Tabelle II. Jedoch hat die Zugabe von Natriumeitrat eine in erster Linie nützliche Wirkung auf die G-elbildung. Während alle Formulierungen in den Beispielen 2 und 3 nach Schütteln gießbar sind, sind die in diesem Beispiel leichter auszugießen und damit als überlegen anzusehen· Das Natriumeitrat verbessert damit die pharmazeutische Eignung der Formulierungen durch Verbesserung ihrer Stabilität, ohne daß eine weitere bedeutende Wirkung auf ihre Viskosität eintritt.
80S812/0867
Tabelle III Bestandteil
PROZENT ZUBEREITUNG
Magnesiumhydroxidpaste Sorbitol-Liquid, USP
Glyzerin
Natriumcarboxymethylcellulose Natriumeitrat »Dihydrat Hatriumhexametaphosphat Granulierter Zucker Konservierungsmittel Geschmacksstoff
Wasser, qs
30 UpM 3 M 6 "
12 " 30 " 60 w
80,01
22,00
2,50
0,30
0,15
0,25
8,00
0, 20
0,20
80,01
22,00
2,50
0,30
0,15
0,50
8,00
0,20
0,20
80,01
22,00
2,50
0,30
0,15
0,75
8,00
0,20
0,20
VISKOSITÄT (Pial-Ablesung)
12,3 9,5 8,6
2,5 1,3 0,6
6,0 3,0 2,8
8,6 6,0 5,4
12,5 9,5 9,0
18,0 14,5 13,0
80,01 22,00 2,50 0,30 0,15 1,00 8,00 0,20 0,20
100,00# 100,00# 100,00# 100,00$
7,4 1,0 3,4 4,9 7,6 12,0
Beispiel 4
Jede der Formulierungen der Tabelle IV stellt man wie folgt her: Sorbitol und Glyzerin werden vorausgehend in einer geringen Wassermenge gelöst. Diese Lösung erhitzt man auf 9O0C. Natriumcarboxymethylcellulose mischt man vorausgehend in einer gleichen Menge granuliertem Zucker, gibt das Gemisch der heißen Lösung zu und rührt mit einem "Lightnin-Mischer" 5 Minuten. Man stellt den Mischer ab und läßt die Lösung 25 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose abläuft. Nach der Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose löst man vorausgehend Natriumhexametaphosphat in Wasser und gießt die Lösung der Cellulose zu. Man rührt das Gemisch 3 Minuten.
Die Magnesiumhydroxidpaste gibt man dann zu und rührt die Suspension mit dem Mischer bei 1300 UpM 3 Minuten. Man gibt sie dann in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Miseher und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 3 Minuten. Die Zitronensäure, die man vorausgehend in heißem Wasser gemischt hat, gibt man zu und mischt 5 Minuten. Man gibt den Rest an granuliertem Zucker zu und mischt die Suspension weitere 2 Minuten.
Man entfernt das Gemisch aus dem Homo-Mischer und läßt es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Natriumeitrat, das man vorausgehend in Wasser gelöst hat, gibt man zu und rührt die Suspension mit dem "Lightnin"-Mischer bei 1000 UpM 5 Minuten. Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe gibt man zu und
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rührt die Suspension 5 weitere Minuten. Man stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.
Obgleich die Werte nicht unmittelbar mit denen in den Beispielen 2 und 3 verglichen werden können, weil sie nicht in der gleichen Reihe hergestellt sind, zeigen die Formulierungen Vorteile durch die Zugabe von Zitronensäure. Im besonderen neigen die Formulierungen A bis D in den beiden Beispielen 2 und 3 dazu, eine Ablagerung zu bilden, besonders bei hohen Natriumhexametaphosphat- oder Natriumcitratkonzentrationen. Diese Ablagerungen sind, obgleich unerwünscht, leicht wieder suspendierbar.
Die Zitronensäure, wenn sie vorhanden ist, wie in den Formulierungen A bis D dieses Beispiels, neigt dazu, die Sedimentation zu verzögern oder zu mäßigen. Es sind daher derartige Formulierungen pharmazeutisch geeigneter als die der Beispiele 2 und 3 und der Einschluß von Zitronensäure damit erwünschter, obgleich diese die Viskosität der Formulierungen leicht erhöht und damit gegen die viskositätssenkende Wirkung von Natriumhexametaphosphat und Natriumeitrat arbeitet.
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Tabelle IV
Bestandteil PROZENT ZUBEREITUNG
Magnesiumhydroxidpaste Sorbitolliquid, USP Glyzerin Natriumcarboxymethylcellulose Zitronensäure, wasserfrei Natriumeitrat «Dihydrat Natriumhexametaphosphat Granulierter Zucker Konservierungsmittel Geschmacksstoffe Wasser, qs.
80,01 80,01 80,01
22,00 22,00 22,00
2,50 2,50 2,50
0,30 0,30 0,30
0,30 0,30 0,30
0,15 0,15 0,15
0,50 0,75 1,00
8,00 8,00 8,00
0,20 0,20 0,20
0,20 0,20 0,20
100,00
100,00 1o 100,00
VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)
30 UpM
3 π
6 η
12 η
30 η
60 N
9,3 8,2 8,5 cn
CO
2,5 2,0 2,0
3,5
5,4
9,2		 5,0
4,7
8,5		 5,0
4,5
8,6
13,1 13,0 12,0
Beispiel 5
Jede der Formulierungen wie in der Tabelle V beschrieben, stellt man nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren her. Die Formulierungen A bis D zeigen die Wirkung erhöhter Mengen von Natriumhexametaphosphat im Hinblick auf die Viskosität in Gegenwart anderer Suspendierungs- oder viskosität smodifizierender Mittel, wie Zitronensäure und Natriumcitrat. Wie in den vorausgehenden Beispielen ist zu ersehen, daß diese Wirkung nicht unmittelbar proportional ist der Menge, sondern größer ist bei geringeren Konzentrationen.
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Tabelle V Bestandteil
PROZENT ZUBEREITUHG
Magnesiumhydroxidpaste Sorbitolliquid, USP
Glyzerin
Natriumcarboxymethylcellulose Zitronensäure, wasserfrei Natriumcitrat «Dihydrat Natriumhexametaphosphat Granulierter Zucker Konservierungsmittel Geschmacksstoff
Wasser, qs.
30 UpM 3 UpM 6 UpM
12 UpM 30 UpM 60 UpM 53,34
28,20
2,50
0,30
0,50
0,10
O
8,00
0,20
0,03
53,34
28,20
2,50
0,30
0,50
0,10
0,20
8,00
0,20
0,03
53,34 28,20 2,50 0,30 0,50 0,10 0,30 8,00 0,20 0,03
53,34 28,20 2,50 0,30 0,50 0,10 0,40 8,00 0,20 0,03
100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ VISKOSITÄT (Mal-Ablesung)
61,00 7,00 7,00 6,25
43,00 1,50 1,40 1,00
50,00 2,60 2,50 1,70
58,00 4,50 4,40 3,00
64,6 9,00 8,50 6,40
73,00 14,60 14,40 12,00
27 A1595
Beispiel 6
Jede der Formulierungen A bis P, die in den Tabellen<6A und 60 und jede der Formulierungen A bis E der Tabelle 6B werden wie folgt hergestellt: Sorbitol und Glyzerin dispergiert man in Wasser und erhitzt auf 9O0C. Natriuncarboxymethylcellulose mischt man mit einem gleichen Volumen Saccharose, um das Polymerisat am Verklumpen zu hindern» Dieses Gemisch gibt man langsam der oben beschriebenen erhitzen Lösung zu. Nach der Zugabe der Natriumcarboxymethylcellulose mischt man die Suspension mit einer Kolloidmühle 10 Minuten. Man setzt das Rühren 20 Minuten mit einem "Lightnin"-Mischer fort, während man das Polymerisat hydratisieren läßt.
Man mischt die Suspension wieder mit der Kolloidmühle und gibt den Rest an Saccharose zu. Danach gibt man allmählich Magnesiumhydroxidpaste während einer halben Stunde zu. Das Natriumhexametaphosphat löst man vorausgehend in kochendem Wasser und gibt es schnell zu. Die Zitronensäure löst man ebenso vorausgehend in heißem Wasser und gibt sie langsam während 20 Minuten zu·
Man stellt die Kolloidmühle ab und läßt die Suspension auf etwa 30 0 abkühlen. Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe gibt man zu und rührt die Suspension mit einem "Lightnin"-Mischer 3 Minuten. Man stellt den "Lightnin"-Mischer ab und stellt das Volumen mit Wasser ein. Man stellt dann
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den I'iiightnin"-Mischer und die Kolloidmühle wieder an und mischt "Hie Suspension 10 Minuten.
Jede der Suspensionen pumpt man durch einen Homogenisierer zu einem Lagerbehälter. Proben werden dann aus dem Lagerbehälter für die Nat ri\uncitratkonzent rat ionsunt ersuchungen dieses Beispiels entnommen. Zu diesem Zweck wird Natriumcitrat in den in den verschiedenen Tabellen angegebenen Mengen in Form von Granulaten zu der Endsuspension zugegeben. Die Viskositätswerte sind in den Tabellen 6A, 6B und 6C angegeben und weiterhin in den Fign. 1, 2 und 3 ersichtlich.
Im allgemeinen neigen steigende Mengen an Natriumeitrat dazu, die Viskosität der Suspensionen zu senken, wobei die größte proportionale Abnahme bei geringeren Konzentrationen erfolgt. Wie bei einigen Figuren ersichtlich, führen weitere Zugaben von Natriumeitrat nach dem V/inkelpunkt der Kurve nicht zu einer wesentlich weiteren Verringerung der Viskosität. Bei Konzentrationen um den Winkelpunkt der Kurve sind die Suspensionen pharmazeutisch besonders geeignet.
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Bestandteile
Magne s iumhydroxidpast e Sorbitolliquid, USP Glyzerin
Natriumcarboxymethylcellulose Zitronensäure, wasserfrei Natriumeitrat'Dihydrat Natriumhexametaphosphat Granulierter Zucker Konservierungsmittel
Geschmaclcsstoffe
Wasser, qs.
30 UpM
3 Il
6
12 Il
30 η
60 η
Tabelle 6A C D 46,0 16,4 7,0 E 53,34 to
PROZENT 53,34 53,34 28,6 6,5 1,2 53,34 28,20
A ZUBEREITUNG 28,20 28,20 38,0 12,5 2,0 28,20 2,50 cn
CD
cn
53,34 B 2,50 2,50 43,5 16,8 3,8 2,50 0,30
28,20 53,34 0,30 0,30 54,6 24,4 7,5 0,30 0,50
2,50 28,20 0,50 0,50 64,8 34,0 11,5 0,50 0,50
0,30 2,50 0,10 0,20 0,30 0,20
0,50 0,30 0,20 0,20 0,20 8,00
O 0,50 8,00 8,00 8,00 0,20
0,20 0,05 0,20 0,20 0,20 0,03
8,00 0,20 0,03 0,03 0,03 100,00$
0,20 8,00 100,00$ 100,0096100, 0096100,0096
0,03 0,20 VISKOSITÄT (Dial-Ablesung) 4,6
100,00$ 0,03 97,0 6,0 0,6
74,5 1,0 1,2
97,5 1,9 2,5
+ 100 3,7 4,7
+ 100 6,0 8,8
+ 100 10,5
Tabelle. 6B Bestandteil Magnesiumhydroxidpaste Sorbitolliauid, USP
Glyzerin
Natriumcarboxymethylcellulose Zitronensäure, wasserfrei Natriumeitrat »Dihydrat Natriumhexametaphosphat Granulierter Zucker Kon s e rvi e rung smit t e1 Geschmacksstoffe
Wasser, qs.
PROZENT ZUBEREITUNG
30 UpM 3 " 6 " 12 " 30 Tf 60 n
53,34 53,34 53,34 53,34 53,34
28,20 28,20 28,20 28,20 28,20
2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
0,30 0,30 0,30 0,30 0,30
0,50 0,50 0,50 0,50 0,50
0 0,05 0,10 0,20 0,30
0,30 0,30 0,30 0,30 0,30
8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
30,0 10,4 8,6 6,0 5,6
18,0 4,0 2,0 1,0 1,0
24,5 7,0 3,6 1,7 1,7
31,0 10,5 5,5 3,0 2,9
40,5 17,0 10,4 6,3 5,7
51,0 24,5 17,0 10,8 10,2
100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$
VISKOSITÄT (Jial-Ablesung)
cn co cn
Bestandteil Magnesiumhydroxidpaste Sorbitolliquid, USP
Glyzerin
Natriumcarboxymethylcellulose Zitronensäure, wasserfrei Natriumeitrat-JOihydrat Nat riumhexamet apho s phat Granulierter Zucker Konservierungsmittel Geschmacksstoffe
Wasser, qs.
30 UpM 3 " 6 »
12 " 30 " 60 "
Tabelle 6C B C D E F
53,34 53,34 53,34 53,34 53,34
PROZENT ZUBEREITUNG 28,20 28,20 28,20 28,20 28,20
A 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
53,34 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30
28,20 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50
2,50 0,05 0,10 0,20 0,30 0,50
0,30 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40
0,50 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
0 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
0,40 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
8,00
0,20
0,03
100,00$ 100,0% 100,0fo 100,0$ 100,0</° 1Q0,00=/o
VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)
18 ,0 8, 5 7,8 6,5 6,0 5,0
5 ,0 2, 0 1,6 1,2 1,0 0,6
9 ,0 4, 2 3,0 2,2 2,0 1,4
13 ,5 6, 3 5,0 4,0 3,0 2,7
20 ,0 11, 5 9,0 7,0 6,0 5,0
28 ,0 18, 0 17,0 12,1 11,0 9,5
cn co cn
Beispiel 7
Die in Tabelle 7 "beschriebenen Formulierungen stellt man v/ie in Beispiel 1 her bis zur Zugabe der Magnesiumhydroxidpaste. Nachdem die Magnesiumhydroxidpaste jeder Formulierung zugegeben ist, gibt man sie in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-LIischer und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 3 Minuten. Man löst die Zitronensäure voraus in Wasser und gibt sie zur Suspension zu, die man dann 5 Minuten mischt, wonach man den verbleibenden granulierten Zucker zugibt. Nach der Zugabe des Zuckers mischt man die Suspension weitere 2 Minuten.
Man entfernt sie dann aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Das jeweilige Natriumsalz einer organischen Säure, in der in der Tabelle VII angegebenen Art und Menge, löst man in V/asser und gibt die Lösung zu. Im Falle der Formulierung A gibt man kein Salz zu. Man rührt die Suspension mit dem Lightnin-Mischer bei 1000 UpM 5 Minuten. Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe gibt man zu und rührt die Suspension weitere 5 Minuten. Man stellt dann das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.
Die Werte dieses Beispiels zeigen die Wirkung der Natriumsalze von verschiedenen organischen Säuren auf die Viskosität der Suspension. Da die Gegenwart eines solchen Salzes Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, entspricht die Formulierung A nicht diesen Voraussetzungen, sondern wurde nur zu Vergleichszwecken hergestellt.
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O CO CV
Bestandteil
Magne s iumhydroxidpaste
Sorbitolliquid, USP
Glyzerin Natriumcarboxymethylcellulose
Zitronensäure, wasserfrei
Natriumeitrat «Dihydrat
Natriummalat
Nat riumfumarat
Natriumsuccinat
Natriumadipat
Nat ri umt art rat
Granulierter Zucker
Konservierungsmittel
Geschmacksstoffe
Wasser, qs.
30 UpM
3 "
6 "
12 "
30 "
60 "
Tabelle VII B C D 28,8
22,1
29,0
37,7
48,3
53,1		 44,3
31,6
40,0
50,2
60,5
64,1		 34,8
23,8
28,0
33,3
40,1
45,7		 E F G
80,01 80,01 80,01 80,01 80,C1 80,01
22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00
PROZENTSATZ ZUBEREITUNG 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
A 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30
80,01 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30
22,00 0,15 0 0 0 0 0
2,50 0 0,14 0 0 0 0
0,30 0 0 0,14 0 0 0
0,30 0 0 0 0,14 0 0
0 0 0 0 0 0,17 0
0 0 0 0 0 0 0,17 (
0 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
0 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
0 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
0 100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00
8,00 VISKOSITÄT (Dial-Ablesun*)
0,20 75,4
54,9
64,1
71,4
79,0
85,7		 52,8
34,6
44,0
51,2
58,6
63,4		 53,1
34,6
42,2
50,5
59,6
65,7		 37,9
26,0
33,2
38,6
48,0
53,6
0,20
100,00$
Beispiel 8
Die in Tabelle VIII beschriebenen Formulierungen stellt man in der folgenden Weise her: Sorbitol und Glyzerin werden in einer geringen Menge Wasser vorgelöst. Diese Lösung erhitzt man auf 90 C. Natriumtartrat oder Magnesiumcitrat, je nach der entsprechenden Formulierung, löst man in Wasser voraus auf, gibt die Lösung zu der heißen Lösung zu und rührt mit einem Lightnin-Mischer.
Man gibt dann die Magnesiurahydroxidpaste zu und rührt die Suspension mit dem Mischer 5 Minuten. Man überführt das Gemisch in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt 5 Minuten, gibt den granulierten Zucker zu und mischt die Suspension weitere 5 Minuten.
Man entfernt die Suspension aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Kühlen des Gemischs gibt man Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe zu, stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 10 Minuten mit dem Lightnin-Mischer.
Die Formulierungen B bis D sind stark thixotrop, man kann aber durch Schütteln leicht gießbare Produkte erbä.ten. Die Formulierung A ist aber eine dicke Paste, die selbst nach kräftigem Schütteln nicht gießbar ist. Diese Formulierung ist keine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, sondern dient ausschließlich Vergleichszwecken gegenüber den Formulierungen B bis D, die die Viskositäts-verdünnende Wirkung von Natriumtartrat oder Magnesiumcitrat erläutern.
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Tabelle VIII
Bestandteil
PROZENTSÄTZE ZUBEREITUNG
Magne s iumhydroxidpast e Sorbitolliquid, USP Glyzerin Nat ri umt art rat Magnesiumcitrat Granulierter Zucker Konservierungsmittel Geschmacksstoffe Wasser, qs.
100,00
80,01 80,01 80,01 80,01
22,00 22,00 22,00 22,00
2,50 2,50 2,50 2,50
0 2,00 0 0
0 0 2,00 4,00
8,00 8,00 8,00 8,00
0,20 0,20 0,20 0,20
0,20 0,20 0,20 0,20
100,00 1o 100,00
100,00
Beispiel 9
Die in Tabelle IX beschriebenen Formulierungen stellt man wie in dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren her, außer daß das jeweilige Phosphatsalz in der in Tabelle IX angegebenen Menge, anstelle von Natriumhexametaphosphat verwendet wirde Die Werte zeigen, daß die in diesem Beispiel verwendeten jeweiligen Phosphatsalze eine Wirkung auf die Suspensionsviskosität haben, die der von Natriumhexametaphosphat ähnlich ist ο
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Tabelle IX
Beatandteil
Magnesiumhydroxidpaste Sorbitolliquid, USP Glyzerin NatriumcarlDOxymethylcellulose Hatriumtripolyphosphat T et ranat ri umpyropho sphat Tetrakaliumpyrophosphat Natriumeitrat »Dihydrat Zitronensäure, wasserfrei Granulierter Zucker Konservierungsmittel Geschmacksstoffe Wasser, qs. PROZENTSÄTZE ZUBEREITUNG
30 UpM
3 "
6 "
12 "
30 "
60 "
Kontrolle
80,01 80,01 80,01 80,01
22,00 22,00 22,00 22,00
2,50 2,50 2,50 2,50
0,30 0,30 0,30 0,30
0 0,10 0 0
0 0 0,25 0
0 0 0 0,50
0,15 0,15 0,15 0,15
0,30 0,30 0,30 0,30
8,00 8,00 8,00 8,00
0,20 0,20 0,20 0,20
0,20 0,20 0,20 0,20
100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)
28,8 22,1 29,0 37,7 48,3 53,1
5,4 1,8 2,6 4,2 6,2 8,7
9,0 7,2
1,0 1,8
3,5 3,0
5,5 5,0
10,5 8,0
15,0 12,5
cn to cn
Beispiel 10
Die in Tabelle X beschriebenen Formulierungen stellt man wie folgt her: Man erhitzt eine geringe Wassermenge auf 90 G, gibt die Natriumcarboxymethylcellulose zu dem heißen Wasser und rührt mit einem Lightnin-Mischero Man hält den Mischer an, läßt die Lösung 30 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Natriumcarboxymethylcellulosehydratisierung beendet ist» Nach der Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose löst man das Phosphat salz in der in Tabelle X angegebenen Art und Menge voraus in Wasser und gibt die Lösung zu. Man rührt dann das Gemisch.
Man gibt dann die Magne3iumhydroxidpaste zu und rührt die Suspension mit dem Mischer. Man überführt sie in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt 5 Minuten.
Man entfernt sie aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen, gibt Konservierungsmittel zu, stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.
Alle Phosphatsalze haben eine Verdünnungswirkung auf die Suspension. Weil die Gegenwart eines solchen Salzes Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, entspricht die Formulierung A nicht einer Ausführungsform derselben, sondern wurde ausschließlich zu Vergleichszwecken mit den Formulierungen B bis G hergestellt. Obgleich die Formulierung B sehr thixotrop ist, läßt sie sich mit kräftiger Bewegung ausschütteln
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und ist danach leicht gießbar. Wie zu ersehen ist, sind die Salze der kondensierten Phosphate wirksamer als die einfachen Phosphate und werden daher bevorzugt.
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A 0 0 3 X + 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100		 14,4
10,5
17,8
23,7
32,4
40,1		 D E F G
80,01 0 0,20 80,01 ITUNQ 80,01 80,01 80,01 80,01
Tabelle 0,30 Natriumhydrogenpyrophosphat 0 0,30 C 0,30 0,30 0,30 0,30
Bestandteil PROZENTSATZ ZUBERE: 0 Tet ranat riumpyropho sphat 100,00$ 0,50 80,01 0 0 0 0
Dinatriumphosphat,wasserfrei 0 Konservierungsmitt el 0 0,30 0 0 0 0
Magnesiumhydroxidpaste Trinatriumphosphat Wasser, qs. 0 0 0,50 0 0 0
Natriumcarboxymethyl-
cellulose		 Natriumhexametapho sphat 0 0,50 0 0,50 0 0
Mononatriumphosphat,
wasserfrei		 0 0 0 0 0,50 0
30 UpM
3 "
6 "
12 "
30 "
60 "		 0 0 0 0 0 0,50
0,20 0 0,20 0,20 0,20 0,20
0
• 100,00$ 0,20 100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$
100,00$ 45,0
47,0
61,5
72,0
80,5
85,5		 6,5
1,5
3,0
4,5
6,5
9,5		 5,5
3,0
3,5
4,0
7,0
11,0		 5,0
2,0
3,5
4,0
5,5
8,5
VISKOSITÄT (Dial-Ablesuns)
+ 100
+100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
Beispiel 11
Bestandteil Prozent
Magnesiumhydroxidpaste 80,01
Sorbitolliquid, USP 22,00
Glyzerin 2,50
Natriumcarboxymethylcellulose 0,30
Natriumhexametapho sphat 0,50
Natriumeitrat ^Dihydrat 0,15
Granulierter Zucker 8,00
Konservierungsmittel 0,20
Geschmacksstoffe 0,20
Wasser, qs·
100,00$
Man führt das Verfahren wie in Beispiel 1 durch, bis zur Zugabe der Natriumcarboxymethylcelluloseβ Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch das Gemisch so dick, daß sich der Lightnin-Mischer nicht mehr drehen kann. Es wird daher in den Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer überführt und 10 Minuten gemischt.
Nachdem die Natriumcarboxymethylcellulose hydratisiert ist, wird das Gemisch in dem Homo-Mischer gemischt und Natriumhexametaphosphat in heißem Wasser vorgelöst. Es wird dann die Lösung dem Gemisch zugegeben und dieses 3 Minuten mit dem Lightnin-Mischer gemischt und danach wird die Magnesiumhydroxidpaste zugegeben und 3 Minuten gerührt.
Man überführt dann das Gemisch dem Homo-Mischer. Nach 5 Minuten Mischen gibt man das Natriumeitrat, das in heißem Wasser
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-tr- 27 A1 595
vorgelöst wird, zu und gibt dann den Rest an granuliertem Zucker nach 10 Minuten Mischen zu und mischt 5 Hinuten weiter.
Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur ab, kühlt und rührt mit dem Lightnin-Miseher 5 Minuten. Man gibt Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe zu und rührt danach 5 Minuten. Man stellt dann das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 1/2 Stunde mit dem Lightnin-Mischer.
Proben der oben beschriebenen Suspension werden zur Kontrolle und die Zubereitungen A bis H, wie nachfolgend beschrieben, entnommenο
Die Zubereitungen A bis H sind Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und zeigen, daß die Zugabe einer Säure oder dessen Anhydrid ein Eindicken der Formulierung bewirkt,
Die Formulierungen B bis H sind viskoser als die Formulierungen A und es v/ird damit die stabilisierende Wirkung erläutert, die man durch Zugabe von Polycarbonsäuren erreicht, Im Vergleich zu der Formulierung A haben diese Formulierungen weniger Neigung ein Sediment zu bilden und sind daher pharmazeutisch geeignetere Die Formulierungen G bis H sind thixotrop, können aber leicht aufgeschüttelt werden.
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Bestandteil
Kontrolle
Zitronensäure
Apfelsäure Fumarsäure
Adipinsäure Bernsteinsäure
Weinsäure
Bernsteinsäureanhydrid
30 UpM 3 " 6 »
12 "
30 " 60 "
Tabelle XI PROZENT ZUBEREITUNG
100 99,70 99,69 99,73 48 + 100 +100 99,66 99,72 99,65 99,77
0 0,30 0 0 21 +100 + 100 0 0 0 0
0 0 0,31 0 31 + 100 + 100 0 0 0 0
0 0 0 0,27 40 +100 + 100 0 0 0 0
0 0 0 0 68,5 + 100 + 100 0,34 0 0 0
0 0 0 0 84,5 + 100 + 100 0 0,28 0 0
0 0 0 0 0 0 0,35 0
0 0 0 0 0 0 0 0,23
Viskosität (Dial-Ablesuns
18,5 + 100 + 100 +100 + 100
4,5 +100 + 100 + 100 + 100
8,5 + 100 + 100 + 100 + 100
12,5 + 100 + 100 + 100 + 100
19,5 + 100 + 100 + 100 + 100
51,5 + 100 + 100 + 100 + 100
cn co cn
Beispiel 12
Die in Tabelle XII beschriebenen Formulierungen A bis D stellt man nach dem Verfahren von Beispiel 4 her, außer daß in den Formulierungen B bis D das in der Tabelle angegebene anionische polymere Material anstelle von Natriumcarboxymethylcellulose verwendet wird. Die Formulierungen E bis G stellt man in der gleichen Weise wie die Formulierung A bis D her, außer daß ähnlich wie in Beispiel 1 kein Natriumhexametaphosphat zugegeben wird.
Die Werte zeigen die wechselnde Wirksamkeit der oben erwähnten verschiedenen anionischen polymeren Materialien bei der Verringerung der Viskosität der Suspension. Obgleich die Formulierungen B und C thixotrop sind, können sie leicht aufgeschüttelt werden und sind nach einem solchen Schütteln gießbar.
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Bestandteil
Tabelle XII
PROZENT ZUBEREITUNG
3 Propylenglykolalginat
Natriumalginat		 A B C + 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100		 D E P I
Magnesiumhydroxidpaste 6 Ein Guargum-Derivat
Natriumcarrageen		 80,01 80,01 80,01 80,01 80,01 80,01
Sorbitolliquid, USP 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 I
Glyzerin 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
Natriumcarboxymethylcellulose 0,30 0 0 0 0 0
Zitronensäure, wasserfrei 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30
Natriumeitrat.Dihydrat 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Nat riumhexametaphosphat 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50
KELCOLOLO LVP (3) 0 0,60 0 0 0 0
Alginsäure 0 0 0,60 0 0 0 -JP-
in
CD
cn
Dariloid QH (4) 0 0 0 0,60 0 0
POLYMER P-3 (5) 0 0 0 0 1,00 0 <
VISCARIN (6) 0 0 0 0 0 0,32
Granulierter Zucker 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Konservierungsmittel 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
Geschmacksstoffe 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
Wasser, qs.
100,00$ 100,00$ 100,00$
VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)		 100,00$ 100,00$ 100,00$
30 UpM
3 ·'
6 "
12 "
30 »
60 "		 45,50
28,50
33,00
40,00
58,00
73,50		 40,00
19,50
27,00
35,00
56,50
78,50		 65,50
38,00
62,00
77,50
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
+ 100
Beispiel 13
Die in Tabelle XIII beschriebenen Formulierungen stellt man wie folgt her: Man mischt Glyzerin und Sorbitol in einer Menge, die 15 fi der Formulierung ausmacht nach dem Verfahren von Beispiel 1 bis zur Zugabe der Magnesiumhydroxidpaste.
Man überführt die Suspension in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt 5 Minuten. Man löst Katriumhexametaphosphat vorausgehend in heißem Wasser, gibt die Lösung der Suspension zu und mischt. Den Rest an granuliertem Zucker gibt man zu und mischt die Suspension 2 Minuten« Dann gibt man Zitronensäure, vorgelöst in heißem V/asser, der Suspension zu und mischt 1 Minute. Zuletzt gibt man vorausgelöstes Natriumeitrat zu und mischt 1 Minute.
Man entfernt die Suspension aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt Konservierungsmittel zu und mischt die Suspension 1 Minute mit dem Lightnin-Mischer« Man teilt die Probe in vier gleiche Teile und gibt verschiedene Mengen Aluminiumhydroxidgel, wie in Beispiel 13 angegeben, zu. Man mischt das Gemisch 5 Minuten und gibt weiteres Sorbitol auf QS 100 $ zu. Jede der Formulierungen A bis D mischt man dann 5 Minuten mit dem HomoMischer.
Die Werte in der Tabelle XIII zeigen, daß das Aluminiumhydroxidgel die Viskosität der Suspensionen verringert. Es hat weiterhin eine nützliche Wirkung auf die organolepti-
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sehen Eigenschaften, da der alkalische Nachgeschmack verringert wird.
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Tabelle XIII
Bestandteil
Magnesiumhydroxidpaste Glyzerin
Natriumcarboxymethylcellulose Zitronensäure, wasserfrei Natriumeitrat »Dihydrat Aluminiumhydroxid gepreßtes Gel F-1000 Natriumhexametaphosphat Granulierter Zucker Konservierungsmittel Sorbitolliquid, q.s«
PROZENT ZUBEREITUNG
30 UpM
3 It
6 Il
12 11
30 It
60 ti
80,01 80,01 80,01 6,4 80,01
2,50 2,50 2,50 1,8 2,50
0,30 0,30 0,30 2,5 0,30
0,50 0,50 0,50 4,6 0,50
0,15 0,15 0,15 9,4 0,15
0 2,00 4,00 15,7 8,00
0,30 0,30 0,30 0,30
8,00 8,00 8,00 8,00
0,20 0,20 0,20 0,20
100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$
VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)
24,5 10,2 7,5
13,5 0,7 0,8
19,7 5,2 2,5
24,7 10,2 5,0
32,3 17,2 9,3
40,5 23,4 15,5
cn co 4n
Beispiel 14
Die in Tabelle XIV beschriebene Formulierung stellt man nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren her.
Tabelle XIV Bestandteil Prozent
Magnesiumhydroxidpaste 80,01
Glyzerin 2,50
Sorbitolliquid, USP 22,00
Natriumcarboxymethylcellulose 0,30
Natriumhexametaphosphat 0,50
Natriumeitrat «Dihydrat 0,15
Zitronensäure wasserfrei 0,30
Granulierter Zucker 8,00
Konservierungsmittel 0,20
Geschmacksstoffe 0,20
Wasser, qso
100,00^
Zu dieser Suspension gibt man aromatisches "Cascara sagrada fluid extract", USP in einer Menge zu, so daß das Cascara sagrada fluid extract 33»3 # des Gemischs bildet« Man mischt dann die Mischung mit einem Lightnin-Mischer 5 Minuten.
Dieses Beispiel zeigt eine Formulierung, bei der die konzentrierten Magnesiumhydroxidsuspensionen der vorliegenden Erfindung mit anderen bekannten Laxativen gemischt werden.
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Beispiel 15
Die in Tabelle XV beschriebene Formulierung stellt man in der Weise her, daß man nach dem Verfahren von Beispiel 4 verfährt, außer daß "Simethicone" unmittelbar zugegeben wird, bevor die Formulierung auf das Endvolumen gebracht wird. Nach dieser Zugabe rührt man das Gemisch mit dem Lightnin-Mischer 5 Minuten.
Dieses Beispiel zeigt eine Formulierung, bei der die konzentrierten Magnesiumhydroxidsuspensionen der vorliegenden Erfindung mit bekannten Antiblähmitteln kombiniert werden.
Tabelle XV Bestandteil Prozent
Magnesiumhydroxidpaste 80,01
Sorbitolliquid, USP 22,00
Glyzerin 2,50
Natriumcarboxymethylcellulose 0,30
Zitronensäure, wasserfrei 0,30
Natriumeitrat »Dihydrat 0,15
Natriumhexametaphosphat 0,50
Simethicone 2,10
Granulierter Zucker 8,00
Konservierungsmittel 0,20
Geschmacksstoffe 0,20
Wasser, qs.
Beispiel 16
Eine Magnesiummilchformulierung in dreifacher Stärke, wie in Tabelle XVIA beschrieben, stellt man nach dem in Bei-
8098 1 2/08S7
spiel 4 beschriebenen Verfahren her.
Tabelle XVIA Bestandteil Prozent
Magnesiumhydroxidpaste 80,01
Sorbitolliquid, USP 22,00
Glyzerin 2,50
Natriumcarboxymethylcellulose 0,30
Zitronensäure, wasserfrei 0,30
Natriumeitrat »Dihydrat 0,15
Natriumhexametaphosphat 0,50
Granulierter Zucker 8,00
Konservierungsmittel 0,20
Geschmacksstoffe 0,20
Wasser, qs.
100,00 io
Einen Teil der oben beschriebenen Suspension verwendet man dann in der in Tabelle XVI beschriebenen Formulierung.
Tabelxe XVIB Prozent
Bestandteil 66,7
Magnesiumoxidmilch in 3-facher Stärke 25,0
Mineralöl USP 2,5
TWEEN 65 0,07
Konservierungsmittel
Wasser, qs.
100,00
Bei der Herstellung der Formulierung von Tabelle XVIB erhitzt man das Mineralöl auf 500G. Man bringt dann TWEEN 65 in dem heißen Mineralöl zur Schmelze. Nachdem das TWEEN ge-
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schmolzen ist, überführt man das Gemisch in einen Waring-Mischer und gibt Magnesiumoxidmilch in dreifacher Stärke langsam zu. Diese Kombination mischt man' 5 Minuten, gibt ausreichend Wasser auf QS zu und mischt dann erneut 2 Minuten.
Dieses Beispiel zeigt eine Formulierung mit einer geringen Menge an Mineralöl, wobei der Rest in erster Linie eine konzentrierte Magnesiumhydroxidsuspension nach der vorliegenden Erfindung ist. Diese Kombination ist ein besonders geeignetes Produkt mit einem bedeutend geringeren Flüssigkeitsvolumen, als dies bisher möglich war.
Beispiel 17
Eine konzentrierte antazide Formulierung, wie in Tabelle XVII beschrieben, stellt man nach dem Verfahren von Beispiel 4 her, außer daß man Aluminiumhydroxidgel unmittelbar nach dein natriumhexametaphosphat zugibt und 3 Minuten mischt.
Tabelle XVII Bestandteil Prozent
Aluminiumhydroxid gepreßtes Gel 50,00
Magnesiumhydroxidpaste 27,—
Sorbitolliquid, USP 22,00
Glyzerin 2,50
Granulierter Zucker 8,00
iiatriumcarboxymethylcellulose 0,30
Natriumhexametaphosphat 0,50
Natriumeitrat »Dihydrat 0,15
Zitronensäure, wasserfrei
Konservierungsmittel
Geschmacksstoffe
Wasser, qs.		 0,30
0,12
0,20
8ubö12/0857
VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)
30 UpM 36,9
23,0 27,0 30,7 38,8 49,4
3 Il
6 Il
12 Il
30 It
60 Il
V/ie aus den vorausgehenden Beispielen zu ersehen ist, hat die Gegenwart einer organischen Polycarbonsäure eine nützliche Wirkung auf die Stabilität der konzentrierten Suspensionen der vorliegenden Erfindung. Es wurde unerwartet gefunden, daß die Zugabe geringer Mengen dieser Materialien deren Viskosität erhöht. Obgleich dies als solches nicht erwünscht ist, wird dieser Nachteil aufgehoben durch den Vorteil einer größeren Stabilität. Zu diesem Zweck ist im allgemeinen jede lösliche Polycarbonsäure, gesättigt oder ungesättigt, mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen geeignet«, Zu Beispielen geeigneter Polycarbonsäuren gehören Zitronensäure, Apfelsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Bernsteinsäure.
Im Hinblick auf die in den Beispielen dargestellten Ergebnisse ist zu ersehen, daß die verschiedenen Gegenstände der Erfindung erreicht und weitere vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden.
Es ist darauf hinzuweisen, daß verschiedene Änderungen der oben beschriebenen Produkte und Verfahren vorgenommen werden
27A1595
können, ohne von dem Erfindungsgedanken abzuweichen.
Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutisch besonders geeignete konzentrierte Magnesiummilchsuspension oder -emulsion fließbarer Konsistenz, deren wesentliche Bestandteile Magnesiumhydroxidpaste und eine wirksame Menge eines wasserlöslichen pharmazeutisch geeigneten Mittels ist, wobei das Mittel ein Alkalimetalloder Acmoniumsalz einer Phosphorsäure, ein Alkalimetalloder Ammoniumsalz einer Polycarbonsäure und/oder ein Alkalierdmetallsalz einer Polycarbonsäure ist und dieses Mittel in einer so wirksamen Menge eingesetzt wird, daß die Zubereitung eine fließbare Konsistenz aufweist.
Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Magnesiumhydroxidpaste in Form einer Zubereitung fließbarer Konsistenz, worin die wirksame Menge des oben erwähnten Mittels bestimmt ist, man das Mittel voraus löst, der Paste zugibt und die Mischung innig mischt, so daß das erhaltene Gemisch eine fließbare Konsistenz aufweist.
Patentansprüche;
SS Leerseife

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Fließbare, oral verabfolgbare Zubereitung, gekennzeichnet als Gemisch einer wäßrigen Magnesiumhydroxidpaste und eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Mittels, nämlich Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen von Phosphorsäuren und Alkalimetall, Ammonium- oder Erdalkalimetallsalzen von Polycarbonsäuren und deren Gemische, wobei die Zubereitung einen Magnesiumhydroxidgehalt von etwa 12 bis etwa 35 Gewo^/Volumen aufweist, das Mittel in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, der Magnesiumhydroxidpaste eine fließbare Konsistenz zu verleihen.
    2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Mittel Mononatriumphosphat, Dinatriumphosphat, Trinatriumphosphat, Natriumhexametaphosphat, Natriumtripolyphosphat, Natriumhydrogenpyrophosphat, Tetranatriumpyrophosphat oder Tetrakaliumpyrophosphat einsetzt.
    3. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Mittel Natriumcitrat, Natriummalat, Natriumfumarat, Natriumsuccinat, Natriumadipat, Natriumtartrat und Magnesiumeitrat einsetzt.
    4. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch die Gegenwart einer wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen organischen Polycar-
    öuyb12/0057
    ORIGINAL INSPECTED
    bonsäure oder deren Anhydrid.
    5. Zubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß die organische Polycarbonsäure oder ihr Anhydrid Zitronensäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Bernsteinsäureanhydrid ist.
    6. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches, pharmazeutisch verträgliches, anionisches polymeres Material eingebracht ist.
    7. Zubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß die organische Polycarbonsäure Zitronensäure ist, und daß Natriumcarboxymethylcellulose enthalten ist.
    8. Zubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel ein Gemisch von Natriumhexametaphosphat und Natriumeitrat ist, und daß die Polycarbonsäure Zitronensäure ist, und daß weiterhin Natriumcarboxymethylcellulose, Saccharose, Sorbitol und Glyzerin enthalten sind.
    9. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 2 bis 5 Gew·^/Volumen Aluminiumhydroxid-Naßgel enthalten sind.
    103312/005?
    10. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin verträgliche Medikamente enthält.
    11. Verfahren zur Herstellung einer fließbaren, oral verabfolgbaren Zubereitung aus einer wäßrigen Magnesiumhydroxidpaste, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein wasserlösliches, pharmazeutisch verträgliches Mittel, nämlich Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Phosphorsäuren und Alkalimetall, Ammonium- oder Erdalkalimetallsalze von Polycarbonsäuren und deren Gemische in Wasser und in einer ausreichenden Menge löst, um einer wäßrigen Magnesiunhydroxidpaste fließbare Konsistenz zu verleihen, und dann
    (b) allmählich Magnesiumhydroxidpaste unter Rühren zu dem gelösten Mittel in einer solchen Menge zugibt, daß die Zubereitung einen Magnesiumhydroxidgehalt von etwa 12 bis etwa 35 Gew.$/Volumen aufweist.
    12· Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man zu dem Gemisch der Magnesiumhydroxidpaste und der wäßrigen Lösung des Mittels eine sedimentationsinhibierende Menge einer wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Polycarbonsäure oder deren Anhydrid zugibt,
    13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man als Polycerbonsäure
    Zitronensäure verwendet.
    14o Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose zu dem gelösten Mittel zugibt, bevor die Magnesiumhydroxidpaste zugegeben wird.
    15· Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Zubereitung mit einem Magnesiumhydroxidgehalt von etwa 16 bis etwa 24 $ G-ewe/Volumen herstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man
    (a) ein erstes Mittel in Wasser löst,
    (b) allmählich die Magnesiumhydroxidpaste unter Rühren zu dem gelösten ersten Mittel zugibt,
    (c) ein zweites, unterschiedliches Mittel in Wasser löst, und
    (d) allmählich das gelöste zweite Mittel zu dem Gemisch der Magnesiumhydroxidpaste und dem gelösten ersten Mittel zugibt, wobei die ersten und zweiten Mittel dem Gemisch in einer Menge zugegeben werden, die ausreichend ist, der Magnesiumhydroxidpaste fließbare Konsistenz zu verleihen.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet , daß das zweite Mittel ein Salz einer Phosphorsäure ist, wenn das erste Mittel ein Salz einer Polycarbonsäure ist, und daß das zweite Mittel ein Salz einer Polycarbonsäure ist, wenn das erste Mittel ein
    ΙΟίίΙί/OitT
    Salz einer Phosphorsäure ist„
    17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß man als erstes Mittel Natriumhexametaphosphat und als zweites Mittel Natriumeitrat verwendet.
    18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose bildet, zu der man das gelöste erste Mittel zugibt.
    19 β Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 5 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine sedimentationsinhibierende Menge einer wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Polycarbonsäure in Wasser löst, und
    (b) die gelöste Polycarbonsäure zu dem Gemisch der Magnesiumhydroxidpaste und dem gelösten ersten Mittel zugibt, bevor das gelöste zweite Mittel diesem Gemisch zugegeben wird.
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