DE2638794A1 - Aminoglykosid-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

HENKEL, KERN, FEILER& HÄNZEL

JVU :Z\ l EDÜARD-SCHMID-STRASSE 2

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The Upjohn Company 2638794

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

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I'NSFR ZEICHEN: Dr . P/rill MÜNCHEN. DEN

Aminofilykosia-Antibiotika_f yerfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Auf mikrobiologischem Wege gewonnene und die 2-Desoxystreptamin-Einheit aufweisende Aminoglykoside weisen entweder einen Pentofuranosylsubstituenten in 5-0-Stellung oder einen Hexopyranosylsubstituenten in 6-0-Stellung auf. Beispiele für Antibiotika mit einem Pentofuranosylsubstituenten in 5-0-Stellung sind Paromomycin, Neomycin, Lividomycin und Ribostamycin. Beispiele für Antibiotika mit einem Hexopyranosylsubstituenten in 6-0-Stellung sind Kanamycin B und Gentamicin C_1&. Von T. Ogawa, T. Takamoto und S. Hanessian wird in »Tetrahedron Letters", Band 46, Seite 4013 (1974) die Herstellung eines 6-0-Pentofuranosylparomaminanalogen beschrieben. Paromamin unterscheidet sich von Neamin durch eine Hydroxylgruppe in 6«-Stellung anstelle einer Aminogruppe.

Die Erfindung betrifft neue Aminoglykoside, nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze derselben,

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Zwischenprodukte und ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung 6-0- und 3'-O-D-Glykosylanaloge von Neamin, neue Aminoglykosidantibiotika, neue Zwischenprodukte und ein chemisches Verfahren zu ihrer Herstellung. Das Verfahren umfaßt im wesentlichen 6 Stufen, nämlich (1) die Aminogruppen des Ausgangs-Aglykonneamins werden blockiert; (2) die 5,6-Hydroxylgruppen werden als Ketal blockiert; (3) die 3'»4·'-Hydroxylgruppen werden acyliert; (4) die Ketalgruppe wird entfernt; (5) die gewünschte Zuckereinheit wird nach einer Variante der bekannten Königs-Knorr-Glykosylierungsreaktion addiert und (6) die blockierenden Gruppen werden entfernt, wobei man letztlich das neue Aminoglykosid-Antibiotikum erhält. Bei der Herstellung des 3^f-0-D-Glykosylanalogen von Neamin werden die Stufen 3 und 4 weggelassen.

Das neue erfindungsgemäße Verfahren eignet sich aus mehreren Gründen in höchst vorteilhafter Weise zur Herstellung neuer Aminoglykoside. Die Blockierung der Aminogruppen als Trifluoracetate weicht von der üblichen chemischen Praxis einer Verwendung der Carbobenzyloxygruppe als Blockierungsmittel ab. Die Trifluoracetylgruppe besitzt gegenüber der Carbobenzyloxygruppe eine Reihe von Vorteilen. So läßt sie sich leichter ausbilden, ist einfacher zu entfernen (mildes Alkali gegenüber einer Hydrogenolyse), sie verleiht der betreffenden Verbindung eine größere Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, wodurch deren Handhabung und Reinigung, beispielsweise auf chromatographischem Wege, vereinfacht wird, und sie ermöglicht, da sie stärker flüchtig ist, eine dampfphasenchromatographisehe Überwachung der Zwischenprodukte (wodurch die Synthese als Ganzes er-

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leichtert wird). Weiterhin ist die äußerst selektive Bildung eines Ketals im Hinblick auf einschlägige Veröffentlichungen überraschend und unerwartet. So berichten beispielsweise Umezawa und Mitarbeiter in "Bull. Chem. Soc. Japan», Band 42, Seite 537 (1969), daß sich beim Arbeiten mit carbobenzyloxyblockiertem Neamin ein schwierig zu trennendes Gemisch von Monoketalen bildet.

Das erfindungsgemäß sechsstufig und kurz erläuterte Verfahren läßt sich durch folgendes, aus Vereinfachungsgründen einen ganz speziellen Zucker verwendendes Reaktionsschema darstellen. Selbstverständlich können jedoch bei der erfindungsgemäßen Herstellung der neuen Aminoglykosid-Antibiotika auch andere Zucker verwendet werden.

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Stufe 1

(D

CH₂NHT

Blockierung ι/

der Aminogruppen OH λ— Ο

HO

NHT

(2)

T = eine die Aminogruppe blockierende Gruppe Stufe 2

NHT

NHT

NHT

NHT

Unwandlunn;

der

Hydroxylgruppen in ein Mor.oketal

(3)

NHT

Stufe 3

CH₂NHT

Mh /U₀ _j\ ο

NHT

CH₂NHT

NHT

NHT

NHT

R = eine Acylgruppe

Acylierung

diT ^

3' 4¹ —

O Hydroxylgruppen.

Entfernung

der -^*

Ketaleinr.eit

709810/1057 NHT

NHT

NHT

^btufe 5 Königs-Knorr-Glycosylierung

CH₂NHT NHT

INHT

NHT

OH

^{V 7}^ ^

CH₂NHT NHT NHT /H°x J \NHT

RO

⁰A. l/

NHT

(ββ)

(6α) CH₂OAc

Ac = Acetvlgrup'

OAcOAc

(AcOA-c

Stufe 6

Entx^CTernung der Schutzgruppen

CH₂NH;

HON—

MH

OH

CH₂NH₂

NH₂
(7ß) CH₂OH

Uo

OH OH

OH CH

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Neue ortho-Ester erhält man durch Umsetzen der Verbindung 5 mit der gewünschten Zuckereinheit in Gegenwart einer starken Base. Diese Umsetzung läßt sich schematisch v/ie folgt darstellen:

CH₂NHT

NHT

CH₂NHT

NHT

NHT

NHT

-CH:

OAc

Die Schutzgruppen an der Verbindung 8 werden dann entsprechend den Maßnahmen in Stufe 6 des angegebenen Reaktionsschemas entfernt, wobei man die ortho-Ester erhält. Eine Substitution des Zuckers bei den 3'-0-Stellung-ortho-Estern läßt sich durch Weglassen der Acylierungsstufe (Stufe 3) und Umsetzen der Verbindung 3 mit der gewünschten Zuckereinheit in Gegenwart einer starken Base bewerkstelligen. Die erhaltene Verbindung wird dann einer milden Säurehydrolyse unterworfen, wobei die Ketalgruppe in 5,6-Stellung entfernt wird. Die restlichen Acylgruppen an der Zuckereinheit werden durch alkalische Hydrolyse entfernt.

Im folgenden wird die Erfindung nun im einzelnen beschrieben.

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Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung lassen sich neue Aminoglykosid-Antibiotika, bei denen es sich um 6-0- und 3'-0-Glykosylanaloge von Neamin und 6-0- und 3'-0-Glykosylorthoester des Neamins handelt, herstellen.

Bei dem neuen Verfahren werden zunächst die vier Aminogruppen im Neaminausgangsmaterial mit einer geeigneten Blockierungsgruppe blockiert. Die bevorzugte Blockierungsgruppe stellt die Trifluoracetylgruppe dar. So wird bei der bevorzugten Ausführungsform dieser Verfahrensstufe (im folgenden aus Vereinfachungsgründen als "Stufe 1" bezeichnet) das Neamin (1) in Form einer Suspension in Acetonitril in Gegenwart einer organischen Base, z.B. von Triäthylamin, mit Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt. Das Trifluoressigsäureanhydrid wird zu der Neaminsuspension innerhalb von 30 min bei einer Temperatur von 15 - 5 C zugegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch etwa 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt (2) wird durch Lösungsmittelextraktion mit Äthylacetat und Umkristallisieren aus Äthanol gewonnen.

Ein geeigneter Ersatz für das in Stufe 1 verwendete Trifluoressigsäureanhydrid ist Pentafluorpropionsäureanhydrid und der Äthylthioester der Trifluoressigsäure, nämlich S-Äthyltrifluorthioacetat. Ein geeigneter Ersatz für das in Stufe 1 verwendete Acetonitril ist Äthylacetat oder ein sonstiges Lösungsmittel, in dem die Reaktionsprodukte löslich sind. Die Umsetzung kann über einen Temperaturbereich von O⁰C bis zum Siedepunkt der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden. Für den Fachmann dürfte es selbstver-

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ständlich sein und keiner weiteren Erläuterung mehr bedürfen, daß sich bei niedrigeren Reaktionstemperaturen die Reaktionsdauer verlängert. Die Gewinnung bzw. Reindarstellung des Reaktionsprodukts aus Stufe 1 läßt sich nach üblichen bekannten Maßnahmen bewerkstelligen. Anstelle des als Extraktionslösungsmittel bevorzugten Äthylacetats können auch andere wasserunlösliche Lösungsmittel, beispielsweise Butylacetat und dergleichen, verwendet werden.

Die Stufe 2 des Verfahrens gemäß der Erfindung ist mit der Bildung des 5,6-Ketals der in Stufe 1 erhaltenen Verbindung befaßt.

Bei der bevorzugten Ausführungsform der Stufe 2 des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das Produkt (2) in Acetonitril und 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von Trifluoressigsäure etwa 3/4 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wird das basische Harz IRA-45 (OH") zu der Reaktionslösung zugesetzt, um den sauren Katalysator zu entfernen. Schließlich wird nach üblichen bekannten chromatographischen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch eine Monoketalverbindung (3) gewonnen.

Das in Stufe 2 verwendete 2,2-Dimethoxypropan läßt sich auch durch andere kurzkettige Dialkoxyalkane, bei denen sowohl der Alkoxy- als auch Alkanteil 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweisen kann, ersetzen. Vorzugsweise sollten die Alkoxyteile identisch sein, sie können jedoch auch verschieden sein. Beispiele für geeignete kurzkettige Dialkoxyalkane sind 2,2-Diäthoxypropan, 2,2-Dipro-

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poxypropan, 2,2-Dibutoxypropan, 2,2-Dipentoxypropan, 2,2-Dihexoxypropan, 2,2-Diheptoxypropan, 2,2-Dioctoxypropan, Dimethoxymethan, 3,3-Dimethoxypentan, 4,4-Dimethoxyheptan und dergleichen sowie 2-Äthoxy-2-methoxypropan, und dergleichen.

Die in Stufe 2 als saurer Katalysator verwendete Trifluoressigsäure läßt sich auch durch p-Toluolsulfonsäure oder starke anorganische Säuren, z.B. HCl, H^SO^ und dergleichen, ersetzen. Zweckmäßigerweise sollte die Menge des verwendeten sauren Katalysators genau überwacht werden, da ein Überschuß zur Bildung der Diketalverbindung anstelle des gewünschten Monoketals führt. Wenn das Diketal gebildet wurde, läßt es sich nach üblichen bekannten Verfahren unter Verwendung von Methanol und eines sauren Katalysators, z.B. von Trifluoressigsäure, durch selektive Methanolyse in das Monoketal überführen.

Bei der bevorzugten Ausführungsform der Stufe 2 des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt die Entfernung des sauren Katalysators nach Beendigung der Umsetzung durch Vermischen der Reaktionslösung mit dem Ionenaustauscherharz Amberlite IRA-45 (OH*"), d.h. einem basischen Harz. Andere verwendbare Harze erhält man beispielsweise durch die auf den Seiten 88 und 97 von Kunin "Ion Exchange Resins", 2. Ausgabe (1958), John Wiley and Sons, Inc., beschriebene "Chlormethylierung von gegebenenfalls mit Divinylbenzol vernetztem Polystyrol, das nach dem auf Seite 84 der genannten Literaturstelle von Kunin angegebenen Verfahren hergestellt wurde, und Quaternisieren mit Trimethylamin oder Dimethyläthanolamin nach dem auf Seite 97 der angegebenen

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Literaturstelle von Kunin beschriebenen Verfahren. Anionenaustauscherharze dieses Typs werden unter den Handelsbezeichnungen Dowex 2, Dowex 20, Amberlite IRA-400 (0H~), Amberlite IRA-410 (OH"), Amberlite IRA-401 (OH"), Duolite A-102 und Permutit S.1 vertrieben.

Der in Stufe 2 verwendete saure Katalysator läßt sich auch durch Verwendung unlöslicher basischer Salze, z.B. von Bariumcarbonat, Bleicarbonat und dergleichen, entfernen.

Die Acylierung der 3¹- und 4'-Hydroxylgruppen in Stufe 3 läßt sich nach üblichen bekannten Acylierungsverfahren bewerkstelligen. Vorzugsweise wird bei der Durchführung der Stufe 3 des Verfahrens gemäß der.Erfindung als Acylierungsmittel p-Nitrobenzoylchlorid verwendet, da es ein Acylierungsprodukt (4) liefert, das bei der Dünnschichtchromatographie während der Kö'nigs-Knorr-Glykosylierung in Stufe 5 bei Belichtung mit UV-Licht sichtbar wird. Selbstverständlich können zur Gewinnung des Acylierungsprodukts auch andere Acylierungsmittel verwendet werden. Die Acylierung wird in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Amine, wie Pyridin, Chinolin und Isochinolin, sowie Puffersalze, wie Natriumacetat. Vorzugsweise wird als Base Pyridin verwendet. Zur Acylierung geeignete Carbonsäuren sind beispielsweise (a) gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Carbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.-Butylessig-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin-, Tridecan-, Myristin-, Pentadecan-, Palmitin-, Margarine-, Stearin-, Acryl-, Croton-,

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Undecylen-, Öl-, Hexyn-, Heptyn- oder Octynsäure; (b) gesättigte oder ungesättigte, alicyclische Carbonsäuren, z.B. Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclopenten-, Methylcyclopenten-, Cyclohexan-, Dimethylcyclohexan- oder Dipropylcyclohexancarbonsäurej (c) gesättigte oder ungesättigte alicyclische aliphatische Carbonsäuren, z.B. Cyclopentanessig-, Cyclopentanpropion-, Cyclohexanessig-, Cyclohexanbutter- oder Methylcyclohexanessigsäure; (d) aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzoe-, Toluol-, Naphthoe-, Äthylbenzoe-, Isobutylbenzoe-, oder Methylbuty!benzoesäure; und (e) araliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessig-, Ehenylpropion-, Phenylvalerian-, Zimt-, Ehenylacetylencarbon- und Naphthylessigsäure. Es eignen sich ferner Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- und kurzkettige Alkoxykohlenwasserstoffcarbonsäuren, einschließlich von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren der beschriebenen Art, die durch ein oder mehrere Halogenatom(e) oder eine oder mehrere %tro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder Thiocyano- oder kurzkettige Alkoxygruppe(n), zweckmäßigerweiee kurzkettige Alkoxygruppe(n) mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, oder Hexyloxygruppe(n) oder (eine) isomere Gruppe(n) hierzu substituiert sind. Beispiele für derartige substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Mono-, Di- und Trichloressigsäure, α- und ß-Chlorpropionsäure, α- und f -Brombuttersäure, α- und b -Jodvalefiansäure, Mevalonsäure, 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure, Shikimisäure, 2-Nitro-1-methylcyclobutancarbonsäure, 1,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4- und 5-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5- und e-Brom^-methylcyclohexancarbonsäure, 2,3-Dibrom-2-

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methylcyclohexancarbonsäure, 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure , 4, S-Dibrom^-methylcyclohexancarbonsäure, 5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 1,6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 1,2-Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-2,^-trimethylcyclopentancarbonsäure, 1-Brom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure, Homogentisinsäure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure, Anissäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, ß-Resorcylsäure, Gallussäure, Veratrinsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4,4^!-Dichlorbenzilsäure, o-, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyanoessigsäure, 3,4- und 3»5-Dinitrobenzoesäure, 2,4,6-Trinitrobenzoesäure, Thiocyanoessigsäure, Cyanopropionsäure, Milchsäure, Äthoxyameisensäure (Äthylwasserstoffcarbonat) und dergleichen.

Das in Stufe 3 erhaltene Reaktionsprodukt (4) wird zur Entfernung der Ketalgruppe einer milden sauren Hydrolyse unterworfen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Stufe 4 des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Lösung des Reaktionsprodukts (4) in einer etwa 66?6igen Essigsäurelösung etwa 4 h lang auf eine Temperatur von 65⁰C erwärmt. Das gewünschte Reaktionsprodukt (5) erhält man durch Entfernen des Lösungsmittels und Anwendung üblicher chromatographischer Verfahren.

Die in Stufe 4 verwendete Essigsäure läßt sich auch durch andere milde Säuren, beispielsweise Propionsäure oder Oxalsäure, die keine Esterhydrolyse hervorrufen, ersetzen. Bei Verwendung einer stärkeren Säure, z.B. von Trifluoressig-

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säure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefel- oder Trichloressig-.säure, läßt sich die Reaktionsdauer verkürzen und die Reaktionstemperatur erniedrigen. Die Reaktionstemperatur kann sehr verschieden sein und je nach der verwendeten Säure zwischen etwa 10° und etwa 100⁰C liegen.

Die Glykosylierung des Reaktionsprodukts (5) in Stufe 5 erfolgt nach der "bekannten Königs-Knorr-Reaktion. Im Hinblick auf akzeptable Ausbeuten muß die Umsetzung in Stufe 5 unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Stufe 5 des Verfahrens gemäß der Erfindung lassen sich wasserfreie Bedingungen dadurch gewährleisten, daß man aus dem Reaktionsgemisch Benzol abdestilliert und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre arbeitet. Bei der bevorzugten Ausführungsform der Stufe 5 des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Nitromethan/Benzol-Lösung der gewünschten Zuckereinheit in Form des Bromids oder Chlorids und mit durch Acetylgruppen blockierten Hydroxylgruppen unter Rückflußtemperatur mit der Verbindung (5) in Gegenwart von Hg(CN)2 umgesetzt, wobei die Verbindung (6) erhalten wird.

Andererseits können die Hydroxylgruppen der in Stufe 5 benötigten Zuckereinheit auch durch Benzylgruppen unter Bildung des Benzyläthers blockiert sein. Diese Benzylgruppen können anschließend durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Das bevorzugte Lösungsmittel in Stufe 5 ist Nitromethan, da das Quecksilber(II)cyanid in diesem Lösungsmittel relativ gut löslich ist. Anstelle des Nitromethans können jedoch auch andere Lösungsmittel, in denen das Quecksilber-

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(Il)cyanid etwas löslich ist, z.B. Äthylacetat, Acetonitril und Dimethylformamid, verwendet werden.

Das in Stufe 5 verwendete Quecksilber(II)cyanid kann auch durch andere Quecksilbersalze, z.B. Quecksilber(II)bromid, Quecksilber(II)chlorid, Quecksilber(II)oxid und dergleichen, ersetzt werden. Anstelle des Quecksilber(II)cyanids können auch Silbersalze, beispielsweise Silbercarbonat, Silberperchlorat und dergleichen, verwendet werden.

Die Temperatur der Umsetzung in Stufe 5 kann von etwa Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen.

Um in Stufe 5 eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten, muß mit einem Überschuß des Zuckerbromids oder -Chlorids gearbeitet werden. So sollte das Verhältnis von Zukkerbromid oder -chlorid zur Verbindung (5) mindestens 2:1, zweckmäßigerweise 10 : 1 betragen. Ein großer Überschuß an dem Zuckerbromid oder -chlorid ist nicht wünschenswert, da sich in einem solchen Falle die Gewinnung des gewünschten Produkts schwieriger gestaltet.

In Stufe 6 des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt eine gleichzeitige Hydrolyse der Ester- und Aminoschutzgruppen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Stufe 6 des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Lösung der Verbindung (6) und 2n-NaOH in Methanol etwa 15 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum wird die Lösung mit Wasser versetzt, worauf die Verbindung (7) durch ein übliches Ionenaustauschverfahren

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gewonnen wird. Als Ersatz des Natriumhydroxids kann jedes starke wäßrige Alkali, beispielsweise Kaiiumhydroxid, Bariumhydroxid, Ammoniumhydroxid und dergleichen, verwendet werden. Das wäßrige Alkali kann stärker als 2n verdünnt sein; zweckmäßigerweise sollte es jedoch nicht weit stärker sein, damit die Schutzgruppen aä.ektiv entfernt werden.

Das Verfahren zur Herstellung von ortho-Estern läuft von der Verbindung (5) zu der Verbindung (8) ab. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Verfahrensvariante wird eine Lösung der Verbindung (5) in Triäthylamin bei Rückflußtemperatur mit dem gewünschten Zuckerhalogenid zur Bildung der Verbindung (8) umgesetzt. Anstelle des Triäthylamins können auch andere starke organische Basen, beispielsweise 1,4-Bis-(dimethylamine)naphthalin, verwendet werden. Die Umsetzungstemperatür kann von O⁰C bis Rückflußtemperatur relßhan. Die Schutzgruppen an der Verbindung (8) lassen sich entsprechend den Maßnahmen in Stufe 6 entfernen, wobei man den gewünschten ortho-Ester (9) erhält. Es muß jedoch darauf geachtet werden, daß der ortho-Ester durch das Alkali etwas hydrolysiert wird, wenn auch mit geringerer Geschwindigkeit als die anderen Gruppen.

Die 3^I-0-D-Glykosylorthoester erhält man in entsprechender Weise ausgehend von der Verbindung (3). Die Ketal- und Schutzgruppen werden in der geschilderten Weise entfernt.

Neue 1-N-AHBA-Derivate der Verbindungen gemäß der Erfindung erhält man nach üblichen bekannten Verfahren. Diese Derivate verstärken die antibakterielle Aktivität und machen das Antibiotikum gegenüber enzymatischer Inaktivie-

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rung stärker resistent. Somit können diese Derivate zum selben antibakteriellen Zweck wie die Mutterverbindungen verwendet werden.

Die neuen 1-N-AHBA-Derivate der Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich aus sämtlichen erfindungsgemäßen

η
Verbindunge'durch Umsetzen derselben mit einer Verbindung, die drei bis fünf Kohlenstoffatome aufweist und eine exHydroxylgruppe in L-Konfiguration sowie eine u-Aminogruppe besitzt, herstellen. Diese Verbindungen lassen sich durch folgende Formel darstellen:

0 OH

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

OY

In der Formel bedeuten X und Y ein Wasserstoffatom oder einen substituierten Glykosylrest, wobei jedoch X und Y nicht gleich sein dürfen, und η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2.

Bei der Herstellung der 1-N-AHBA-Derivate erfolgt zunächst eine Blockierung der 6'-Aminogruppe. Dies läßt sich durch Umsetzen des Aminoglykosids mit N-Benzyloxycarbonyloxylsuccinimid in wäßrigem Dimethylformamid bewerkstelligen. Das hierbei erhaltene 6'-N-Carbenzoxyaminoglykosid wird selektiv mit LC-jy-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäure,

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N-Hydroxysuccinimidester in wäßrigem Äthylenglykoldimethyläther 1-N-acyliert. Die Carbobenzoxygruppen am 6'-N und y-N lassen sich durch Hydrogenolyse unter Verwendung von beispielsweise Palladium auf Holzkohle als Katalysator entfernen. Dieses Verfahren ist von Kawaguchi, Naito, Nakagawa und Fujisawa in "J. Antibiotics", Band 25, Seite 695 (1972) und in der US-PS 3 781 268 beschrieben.

Andere elegantere Verfahren zur Herstellung der 1-N-AHBA-Derivate sind beispielsweise von Umezawa in "Adv. Appl. Microbiol.», Band 18, Seite 174 (1973) beschrieben.

Andererseits kann die 1-N-AHBA-Gruppe auch in die Ausgangsverbindung Neamin (1) eingeführt werden. 1-N-AHBA-Neamin wird von R. Akita und Mitarbeitern in "J. Antibiotics", Band 26, Seite 365 (1973) und Tsukuira ibid., Seite 351 beschrieben. Wenn man sich dieses Verfahrens bedient, muß man gleichzeitig mit der Bildung des 3'-O- und 4'-0-Esters die a-Hydroxygruppe mit p-Nitrobenzoylchlorid blockieren. Die blockierende Gruppe kann dann in Stufe 6 in der geschilderten Weise entfernt werden.

Glykosylhalogenide sind entsprechend der Definition von Wolfrom und Szarek in "The Carbohydrates", Band 1A, Seite 239, Herausgeber Pigman und Horton, Verlag Academic Press, New York (1972) "Saccharidderivate, bei denen die Hydroxylgruppe des Anomeriezentrums der Aldose oder Ketose durch ein Halogenatom ersetzt ist". Diese Definition wird hier und im folgenden mit folgenden Einschränkungen verwendet: (a) 5 bis 8 Kohlenstoffatome mit verschiedenen Konfigurationen der Hydroxylgruppen; (b) 1-Chlor- oder 1-Bromzucker

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liegen entweder in der 1-a- oder 1-ß-Halogenkonfiguration vor; (c) die Hydroxygruppen sind als Acylate (Acetat oder Benzoat) oder als Benzyläther blockiert; und (d) es werden Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminozucker, einschließlich beispielsweise 2-Amino-2-desoxy-, 3-Amino-3-desoxy-, 4-Amino-4-desoxy-, 5-Anino-5-desoxy-, 6-Amino-6-desoxy-, 2,6-Diamino-2,6-didesoxyzucker und deren N-Mono- und N,I\L-Dialkyl-substituierten Derivate umfaßt.

Eine ziemlich vollständige Erläuterung der Glykosylhalogenide findet sich in dem Buch von Jeanloz "The Amino Sugars", Band 1A, Academic Press, New York (1969) und in der Veröffentlichung von L.J. Haynes und F.H. Newth "Glycosyl Halides and Their Derivatives", Advances In Carbohydrate Chemistry, Band 10, Academic Press, 1955, Seiten 247 bis 254.

Die Struktur der Glykosylhalogenide läßt sich in allgemeinster Form durch folgende Formeln darstellen:

worin bedeuten:

Z ein Chlor- oder Bromatom;

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eine Gruppe der Formeln OAc, O-C0, NHR¹, NR'-Aiii O

kyl mit 1 Ms einschließlich 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;

eine Acylgruppe mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen und eine Acetylgruppe

CH₃ I AcOCH

NHAc-CH AcO J 0

KOAc

Br

OAc

worin Ac für eine Acetylgruppe steht.

Eine Strukturuntergattung der erfindungsgemäß zur Herstellung der entsprechenden Aminoglykosid-Antibiotika verwendbaren Glykosylhalogenide. läßt sich durch folgende Formeln wiedergeben:

CH₂R₁

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worin bedeuten:

Z ein Chlor- oder Bromatom und

R₁ eine Gruppe der Formeln OAc oder NHAc, worin Ac für eine Acetylgruppe steht.

Eine weitere Strukturuntergattung der erfindungsgemäß zur Herstellung der entsprechenden Aminoglykosid-Antibiotika verwendbaren Glykosylhalogenide läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

CH₂OAc / 0

) i AcO

OAc OAc _Acd AcO

worin bedeuten:

Z ein Chlor- oder Bromatom und Ac eine Acetylgruppe.

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Zuckerglykosylhalοgenide sind:

2,3,4,6-Te tra-0-ace tyl-oc-P-altropyrano sylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-L-arabinopyranosylchlorid 3,4-Di-0-acetyl-2-desoxy-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4, ö-Tetra-O-acetyl-oc-D-galactopyrano sylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosylchlorid

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2,314,S-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyrano sylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-a-D-glucopyranosylchlorid 2,3,4,ö-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyrano sylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosylchlorid 2,3,4,β-Tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-oc-L-rhamnopyrano sylchlorid 2,3,5-Tri-O-acetyl-a-D-ribofuranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-a-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-a-D-xylopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D.xylopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-0-acetyl-6-desoxy-a-D-glucopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-arabinopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-ß-D-arabinopyranosylbromid 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-ct-D-glucopyranosylbromid 3,4,6-Tri-0-benzoyl-2-desoxy-a-D-glucopyranosylbromid 2,3,4-Tri-0-acetyl-6-desoxy-a-D-glucopyranosylbromid 1 ^^^-Tetra-O-acetyl-ß-D-fructopyranosylbromid 1,3,4,5-Tetra-O-benzoyl-ß-D-fructopyranosylbromid 2,3,4,e-Tetra-O-acetyl-a-D-galactopyranosylbromid 2,3,4, e-Tetra-O-acetyl-cc-D-glucopyranosylbromid 2,3,4-Tri-0-acetyl-6-0-benzoyl-a-D-glucopyranosylbromid 2,3,4-Tri-0-acetyl-6-0-methyl-a-D-glucopyranosylbromid 6-0-Acetyl-2,3,4-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosylbromid 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosylbromid 2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-a-L-rhamnopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-ribopyranosylbromid

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7O981D/10B7

2,3,4-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribopyranosylbromid 2,5,4-Tri-O-benzoyl-D-xylopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-acetyl-L-xylopyranosyrbromid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-L-xylopyranosylbromid

2-Acetamido-3,4,ö-tri-O-acetyl-^-desoxy-a-D-glucopyranosyl-

bromid

2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-α■-D-glucopyranosyl-

chlorid

2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl-

chlorid

2-Benzamido-3,4,6-tri-0-benzoyl-2-desoxy-a-D-glucopyrano-

sylbromid

3,4,6-Tri-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosyl-

chlorid

3,4,6-Tri-0-acetyl-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-desoxy-a-

D-glucopyranosylbromid

3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-2-(2,4-dinitroanilino)-a-D-

gluc opyrano sylbromid

2-Acetamido-3,4-di-0-acetyl-2-desoxy-D-ribofuranosylChlorid 2-Acetamido-3,4,6-tΓi-0-acetyl-2-desoxy-D-galactopyranosyl-

bromid

2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-α-D-galactopyran.o-

sylchlorid

3-Acetamido-2,4,6-tri-0-acetyl-3-d.esoxy-α-D-mannopyranosyl-

bromid

3-Acetamido-2,4,6-tri-0-acetyl-3-desoxy-α-D-mannopyranosyl-

chlorid

2,4,6-Tri-0-acetyl-3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-desoxy-

a-D-glucopyrano sylbromid

2,3,4-Tri-0-acetyl-6-[(benzyloxycarbonyl)amino]-6-desoxy-

a-D-glucopyranosylbromid

-23-

709810/1067

2,4,6-Tri-O-acetyl-3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-desoxy-D-gluc opyrano sylchlorid

2,3,4-Tri-0-acetyl-6-[(benzyloxycarbonyl)amino]-6-desoxy-D-glucopyranosylchlorid.

Die genannten Beispiele für Zuckerglykosylhalogenide stellen bekannte und erhältliche Glykosylhalogenide dar. Sie sind von D. Horton in der Veröffentlichung "Monosaccharide Amino Sugars" in "The Amino Sugars", Band 1A, Herausgeber R.W. Jeanloz, Verlag Academic Press, New York (1969), Seite 204 und von L.J. Haynes und F.H. Newth in "Advances in Carbohydrate Chemistry", Band 10, Verlag Academic Press, New York (1955), Seiten 147 bis 154 beschrieben. Andere erfindungsgemäß verwendbare Glykosylhalogenide sind beispielsweise N-Acetyl-2,3,4,7-tetra-0-acetyl-a- und -ß-lincosaminylbromide, die von B. Bannister in "J. Chem. Soc", Perkin, Seite 3025 (1972) beschrieben sind. Weitere erfindungsgemäß verwendbare substituierte Glykosylhalogenide sind 3-Acetamido.-2,4,6-tri-0-benzyl-3-desoxyglucopyranosylchlorid (vgl. S. Koto und Mitarbeiter in "Bull. Chem. Soc. Japan», Band 41, Seite 2765 - 1968 ); 2,3,4-Tri-O-benzyl-6-(N-benzylacetamido)-6-desoxy-a-D-glucopyranosylchlorid (vgl. Koto und Mitarbeiter ibid), 3-Acetamido-2,4,6-tri-0-acetyl-3-desoxyglucopyranosylbromid (vgl. Shibahara und Mitarbeiter in "J. Amer. Chem. Soc", Band 94, Seite 4353 - 1972 -) und 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-a-D-glucopyranosylbromid (vgl. Meyer zu Reckendorf und Mitarbeiter in "Chem. Ber.", Band 103, Seite 1792 - 1970).

-24-

709810/1057

Die erfindungsg.emäßen 6-0-D-Glykosylanalogen des Neamins lassen sich allgemein durch folgende Formel darstellen:

CH₂NHT

NHT

NHT

NHT

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe;

ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen und

eine Glykosyleinheit der Formeln: CH₂R₁

Ri

oder

-25-

709810/10B7

worin FL₁ für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C0,

¹ II

-OCHp-Phenyl, NHR¹ oder NR'-Alkyl, in welchen Ac eine Acetylgruppe, R¹ Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellen, steht; oder der Formel:

worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.

Eine Untergruppe der erfindungsgemäßen 6-0-D-Glykosylanalogen des Neamins läßt sich durch folgende Formel darstellen:

CH2NHT	o-	NHT t
O		r
)R f-	-Vl
NHT	1—
	Λνητ
/
Ί OG

-26-

709810/1057

worin bedeuten:

T . ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe;

R ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen und

G eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

⁰ ^ ^s oder

Ri

worin R^ für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NHp oder -NHAc, in welchen Ac eine Acetylgruppe darstellt, steht.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen 6-0-D-Glykosylanalogen des Neamins läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

-27-

709810/10S7

NHT

NHT

NHT

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe;

ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mitJ2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen und

eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂GR₃

OR₃ OR₃

oder

CH₂OR₃

R₃O

OR₃ OR₃

worin R, für ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe steht.

-28-

709810/10B7

Wenn bei den verschiedenen 6-0-D-Glykosylanalogen des Neamins (der angegebenen Formeln) die Glykosyleinheit aus
einem β-gliedrigen Ring besteht, gilt, daß der Rest R^
in 3-Stellung oder in 3- und 6-Stellungen nicht für einen
Rest der Formel -NHp steht, v/enn der Rest R^ in den sonstigen Stellungen für einen Rest der Formel -OH steht, und ferner, daß die Glykosyleinheit nicht aus einer D-Glykosyleinheit besteht.

Die erfindungsgemäßen 3'-0-D-Glykosyl-5,6-ketalanalogen des Neamins lassen sich allgemein durch folgende Formel darstellen:

NHT

NHT

NHT

worin bedeuten:

eine die Aminogruppe blockierende Gruppe und
eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

R₁ R₁

oder

709810/1057

-29-

worin R* für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl, ¹ ti

-OCH₂-Phenyl, -NHR¹, oder -NR'-Alkyl, in welchen Ac eine Acetylgruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellen, steht; oder der Formel:

worin R£ ein Wasserstoffatom oder eine"Acetylgruppe darstellt.

Eine Untergruppe der erfindungsgemäßen 3'-0-D-Glykosyl-5,6-ketalanalogen des Neamins läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

CH₂NHT NHT "0.

NHT

-30-

709810/1057

worin bedeuten:

T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe und G eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

Ri

oder

worin FL für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -£ oder -NHAc in welchen Ac eine Acetylgruppe darstellt, steht.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen 3'-0-D-GIykosyl-5,6-ketalanalogen des Neamins läßt sich durch folgende Formel darstellen:

CH₂NHT

NHT

NHT

NHT

worin "bedeuten:

-31-

709810/1057

eine die Aminogruppe blockierende Gruppe und eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃
/ 0

H₂OR₃

oder

OR₃ OR.

R₃O

OR₃ OR₃

worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt.

Die erfindungsgemäßen 3'-0-D-Glykosylanalogen des Neamins lassen sich allgemein durch folgende Formel darstellen:

CH₂NHT

NHT

HO

NHT

worin bedeuten:
T

ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe und

eine GlykosyleinhejLt der Formeln:

-32-

7098 10/1057

CH₂Ri

oder

worin R₁ für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl, -OCH^-Ehenyl, -NHR¹ oder -NR»-Alkyl,

in welchen Ac eine Acetylgruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellen, steht; oder der Formel:

CH₃
R₂OCH

\
NHR₂CH

R₂O/ <U

Vi/

OR₂

worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.

-33-

709810/1057

Eine Unterklasse der erfindungsgemäßen 3^I-0-D-Glykosylanalogen des Neamins läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

CH₂NHT

NHT

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe und

eine Glykosyleinheit der Formeln:

oder

Ri R₁

worin R₁ einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NH₂
oder -NHAc, in welchen Ac für eine Acetylgruppe
steht, darstellt.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen 3'rO-D-Glykosylanalogen des Neamins läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

7098 10/1 0S7

NHT

NHT

NHT

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe und

eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃
/0

OR₃ OR₃

CH₂OR₃

oder

R₃O

worin R-, für ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe steht.

Die erfindungsgemäßen 6-0-D-Glykosyl-ortho-Ester des Neamins lassen sich allgemein durch folgende Formel wiedergeben:

709810/1057

CH₂NHT

NHT

NHT

C-CH₃

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe;

ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen und

eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

oder

-36-

709810/1057

worin R₁ für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -0-C-Phenyl, -OCH~-Phenyl, -NHR¹, -NR'-Alkyl, in

I! ^

welchen Ac eine Acetylgruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellen, steht; oder der Formel:

worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen 6-O-D-Glykosyl-ortho-Ester des Neamins läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

NHT

-37-

709810/1057

worin bedeuten:

T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe;

R ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarbons äureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 13 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen und

G eine Glykosyleinheit der Formeln:

ö\ (, oder

Ri Ri Ri Ri

worin R^ für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, oder -NHAc, in welchen Ac eine Acetylgruppe darstellt, steht.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen 6-0-D-Glykosyl-ortho-Ester des Neamins läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

-38-

7098 1 0 / 10S7

CH₂NHT NHT

,NHT

NHT

C-CH₃

worin T und R die angegebene Bedeutung besitzen und G eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃ / 0

oder

R₃O

OR₃ OR₃

OR₃ OR₃

worin R-, für ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe steht, darstellt.

Die erfindungsgemäßen 3J-0-D-Glykosyl-ortho-Ester von 5,6-Ketalneamin lassen sich allgemein durch folgende Formel darstellen:

-39-

709810/1057

NHT

NHT

worin T für eine die Aminogruppe blockierende Gruppe steht und G eine Glykosyleinheit der Formeln:

oder

darstellt, worin R^ für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -0-C-Phenyl, -OCH~-Phenyl, -IiHR¹ oder -NR'-Alkyl, in wel-

chen Ac eine Acetylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, steht; oder der Formel:

-40-

709810/1057

2538794

worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt.

Eine Untergruppe der erfindungsgeraäßen 3'-0-D-Glykosyl-ortho-Ester von 5,6-Ketalneamin läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

CH₂NHT

NHT

worin T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blok kierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

-41-

709810/1057

CH₂Ri

oder

Ri Ri

steht, worin R₁ einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -p oder -NHAc, in welchen Ac für eine Acetylgruppe steht, darstellt.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen 3'-0-D-GIykosyl-ortho-Ester von 5,6-Ketalneamin läßt sich durch folgende Formel wiedergeben:

CH₂NHT NHT

Jr- ο / \NHT

\ O /O

ΛνΗΤ \0

:-ch₃

worin T für eine die Aminogruppe blockierende Gruppe steht und G eine Glykosyleinheit der Formeln:

-42-

709810/1057

CH₂OR₃ / 0

OR.

oder

R₃O

worin R-, für ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe steht, darstellt.

Die 3¹-0-D-Glykosyl-ortho-Es'Cer des Neamins lassen sich in entsprechender Weise darstellen, jedoch mit der Ausnahme, daß die Ketalgruppe an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 durch Wasserstoffatome ersetzt ist.

Die beschriebenen neuen Zwischenprodukte eignen sich zur Herstellung neuer Aminoglykosid-Antibiotika. Diese neuen Aminoglykosid-Antibiotika besitzen eine antibakterielle Wirksamkeit und können an den verschiedensten Stellen zur Ausrottung oder Abtötung empfindlicher Bakterien zum Einsatz gebracht werden. Im folgenden sind die Ergebnisse von antibakteriellen in-vitro-Tests mit repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben. Die Ergebnisse wurden mit Standardplattenversuch unter Verwendung von 12,5-mm-Rundpapieren erhalten.

-43-

709810/1057

Inhibierungszone (mm)

Testver	B.	cereus	B.	subtilis
bindung	5 mg/ml*	10 mg/ml*	5 mg/ml*	10 mg/ml*
(7ß)	25	34	35	38
(7α)	25	32	32	34
(9)	29	34	32	34
(11)		16

* Konzentration der Testverbindung

Die Verbindungen wurden ferner im Rahmen eines Standardmikroplattente sts in einem Gehirn-Herz-Infusionsagar (BHI) in einer Konzentration von 1 mg/ml getestet. Die Inkubation erfolgte bei einer Temperatur von 37⁰C Die Endpunkte wurden nach 20 h abgelesen. Der Gehirn-Herz-Infusionsagar bestand aus einem Handelsprodukt und besaß folgende Zusammensetzung:

Kälberhirn, Infusion aus 200 g

Rinderherz, Infusion aus 250 g

Baktoproteose-pepton (Handelsprodukt) 10 g

Baktodextrose (Handelsprodukt) 1 g

Natriumchlorid 5 g

Dinatriumphosphat 2,5 g

Agar 15 g

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709810/1057

Mindestinhibierungskonzentration (mcg/ml)

(9)

Organismus

Verbindung (7α) Neaminvergleichsver- bindung

S.	aureus 284 UC 76	125	1000	125
S.	aureus UC 570	250	500	250
S.	aureus UC 746	250	1000	250
S.	hemolyticus UC 152	3,9	31,2	3,9
st	. faecalis UC 694	>1000	>1000	1000
E.	coli UC 45	250	500	62,5
P.	vulgaris UC 93	500	1000	250
K.	pneumoniae UC 58	62,5	62,5	7,8
S.	schottmuelleri UC 126	250	500	62,5
Ps	. aeruginosa UC 95	>1000	>1000	>1000
D.	pneumoniae UC 41	>1000	>1000	yiooo

*(7ß;	*Neaminver gleichsver bindung
1000	62,5 '
1000	62,5
500	62,5
62,5	7,8
>1000	500
500	125
500	125
62,5	15,6
250	62,5
>1000	>1000
>1000	>1000

* Der Versuch wurde an einem von den sonstigen Versuchen verschiedenen Tag durchgeführt Fußnote: UC ist die Bezeichnung für The Upjohn Company Culture Collection.

Die Verbindungen (7ß), (7α) und (9) wurden unter denselben Bedingungen, wie angegeben, neben den Verbindungen Nr. (11) und (I4ß) gegen eine Neaminvergleichsverbindung getestet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

-46-

70981Ö/1Ö57

Mindestinhibierungskonzentration (mcg/ml)

ο co co

Organismus	(9)	(11)	Verbindung (7a) Neaminver- gleichsver- bindung	31,2	(7ß)	(I4ß)	Neaminver- gleichsver- bindung
S. aureus UC 76	125	1000	62,5	2,0	500	1000	31,2
S. hemolyticus UC 152	3,9	1000	7,8	500	250	1000	3,9
S. faecalis UC 694	1000	1000	1000	62,5	1000	1000	500
D. pneumoniae UC 41	125	1000	125	62,5	1000	1000	31,2
E. coli UC 45	250	1000	62,5	7,8	1000	1000	62,5
K. pneumoniae UC 58	31,2	1000	7,8	62,5	250	500	3,9
S. schottmuelleri UC 126	62,5	1000	125	1000	500	1000	31,2
Ps. aeruginosa UC 95	1000	1000	1000	15,6	1000	1000	1000 ^
P. vulgaris UC 93	125	1000	125	250	1000	1000	62,5
P. mirabilis A-63	500	1000	500	31,2	1000	1000	250
P. morgani UC 3186	125	1000	125	500	1000	1000	62,5
P. rettgeri UC 339	1000	1000	1000	125	1000	1000	1000
S. marcescens UC 131	500	1000	250	62,5	1000	1000	25O
S. flexneri UC 143	500	1000	125	31,2	1000	1000	62,5
S. typhi TG-3	250	1000	62,5	1000	1000 _Zi/7	15,6 to CD CO CO

Die Verbindung (I4ß) wurde ferner noch mit einer Reihe von Bakterien im Rahmen eines Standardagarplattenversuchs des beschriebenen Typs getestet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Agar-Diffusionstest mit 3^l-0-ß-D.Ribosylneamin (I4ß):

Verdün nungen	B. UC	cereus 3145	B. subtilis S. UC 564 UC	aureus 76
volle Stärke		25,5	37	25
1 : 2		24	• 35,5	23
1 : 4		21	33	21
1 : 8		18	30,5	17,5
Verdün nungen	P. UC	vulgaris 93	Ps. aeruginosa UC 95	E. coli UC 51
volle Stärke		26	20	27
1 :2		22	17	24,5
1 : 4		19,5	14	22
1 : 8		16	-	18
Verdün nungen	S. UC	lutea 130	K. pneumoniae UC 57
volle Stärke		25	31
1 ι 2		22,5	29
1 : 4		19	27
1 : 8		15	23

Aus den Ergebnissen läßt sich entnehmen, daß die Verbindungen (7a), (7ß), (9), (11) und (i4ß) gegen Bacillus cereus aktiv sind. Somit lassen sich diese Verbindungen zur Be-

-48-

7.09810/1057

handlung von Wollfilzen einsetzen, da B. cereus aus verrotteten Wollfilzen in der Papierindustrie isoliert wurde. Die Verbindungen (7a), (7ß), (9) und (14) sind gegen Bacillus subtilis aktiv. Sie können somit zur Bekämpfung eines Befalls von Seidenwürmern . durch Bacillus subtilis zum Einsatz gelangen. Weiterhin können diese Verbindungen zur Unterdrückung oder Verhinderung eines durch B. subtilis bei Fischen und in Fischkörben hervorgerufenen Geruchs verwendet werden. Die Verbindungen (5a), (5B), (9) und (I4ß) sind gegen Staphylococcus aureus aktiv, weswegen sie in Desinfektionsmitteln für gewaschene und gestapelte Nahrungsmittelutensilien, die von S. aureus befallen sind, verwendet werden können. Verbindungen, die sich gegen Escherichia coli als aktiv erwiesen haben, können zur Verminderung, Hemmung oder Ausrottung einer durch dieses Bakterium in Papiermühlen bedingten Schleimbildung zum Einsatz gelangen. Ferner können sie zur Verlängerung der Lebensdauer von Kulturen von Trichomonas foetus, Trichomonas hominis und Trichomonas vaginalis durch Befreien derselben von einem E.-coli-Befall beitragen. Da einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie gezeigt, gegen Streptococcus hemolyticus aktiv sind, können sie zur Desinfektion von Instrumenten, Utensilien oder Flächen, bei denen eine Inaktivierung dieses Mikroorganismus gewünscht wird, zum Einsatz gelangen. Die gezeigte Demonstration der antibakteriellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber anderen Bakterien reicht aus, um den Fachmann zur Verwendung bzw. zum Einsatz dieser Verbindungen bei den verschiedensten Gegebenheiten, bei denen ein Befall mit solchen Bakterien zu erwarten ist, zu befähigen.

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Salze der erfindungsgemäßen neuen Aminoglykosid-Antibiotika erhält man durch Umsetzen des Mutterantibiotikums mit einer stöchiometrischen Menge einer nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Säure. Beispiele für solche Säuren sind Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure und dergleichen. Bei deren Verwendung erhält man dann die entsprechenden Säureadditionssalze der aminhaltigen Antibiotika.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Soweit nicht anders angegeben, bedeuten sämtliche Angaben "Prozente" Gewichtsprozente. Sämtliche Prozentangaben bei Lösungsmittelgemischen beziehen sich, soweit nicht anders angegeben, auf Volumenprozent.

Die bei den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen angegebenen Versuchsergebnisse werden wie folgt erhalten:

1. Fp., ermittelt mit einer Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparatur.

2. Infrarot-Absorptionsspektrum: Die IR-Spektra werden mit Hilfe eines Perkin-Elmer-Infracord-Spektralphotometers aus Mineralölmull (mineral oil mulls) aufgezeichnet.

3. ProtonenresonanzSpektrum (proton magnetic resonance spectrum): Die Protonenresonanzspektren werden mittels eines Varian-A-60-Spektralphotometers aufgenom-

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70 98 10/1 ÖS?

men. Sämtliche Proben werden, soweit nicht anders angegeben, in Deuteroaceton gelöst und mit Tetramethylsilan als innerem Standard gemessen. Die chemischen Verschiebungen werden als 6-Werte angegeben (Tetramethylsilan: 0,0).

4. Die optischen Drehungen werden in den angegebenen Lösungsmitteln in einer Konzentration von Λ% bei einer Temperatur von 25°C bestimmt.

5. Die dünnschichtchromatographischen Bestimmungen werden mit handelsüblichen dünnschichtchromatographischen Platten einer Größe von 7,6 cm bzw. 20,3 cm, die mit Silikagel G beschichtet sind, durchgeführt. Das Sichtbarmachen erfolgt, sofern nicht anders angegeben, durch Verkohlen mit HpSO^. Das dünnschichtchromatographische System J-18 bildet die obere Schicht aus einem Gleichgewichtszustand von Chloroform, Methanol, konzentriertem NH/OH und Wasser (25 : 25 : 3 : 47).

6. Die Säulenchromatographie erfolgt mittels Silikagel 60. Die Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch überwacht und miteinander aufgrund des dünnschichtchromatographischen Profils vereinigt.

Herstellung von 2,3,5-Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosylbromid:

^{0Ac 0A}c OAc OAc

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Durch eine Lösung von 1,908 g (6 mMol) 1,2,3,4-Tetraacetylß-D-ribofuranose wird bei Raumtemperatur 2 min lang Bromwasserstoff durchgeleitet. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 5 ml Toluol gelöst, worauf das Lösungsmittel bei einer Wasserbadtemperatur von 4O⁰C bis zu 1 mMol (at 1 mmol) entfernt wird. Diese Behandlung wird wiederholt. Die Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20 : 1) zeigt einen sehr starken Fleck (HpSO^) bei einem R^-Wert von 0,5, einen langsamer gelaufenen schwachen Punkt und eine Spur nahe der Front. (1,2,3,4-Tetraacetyl-ß-D-ribofuranose) liefert in diesem System einen R^-Wert von 0,9. Das Protonenresonanzspektrum (CDCl,) S 2,05 bis 2,10 (3 Singletts, COCH^), 6,36 (s, anomerisches α H), 6,7 (d, 4, anomerisches ß H) zeigt ein Verhältnis von etwa 2 : 1 zugunsten eines ß-Bromids (α-Wasserstoff) am C-1. Das Bromid wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 1

1,2',3,6'-Tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (2):

CH₂NHT NHT J—O. J V NHT

o\j^OH

(D

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In eine Suspension von 9,6C g (30 mMol) Neamin in 100 ml Acetonitril und. 2.2,4 ml (160 mMole) Triäthylamin werden innerhalb von 30 min bei einer Temperatur von 15° - 5°C 33,5 ml (160 mMole) Trifluoressigsäureanhydrid eingetragen. Nach einetündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestllliart. Der Destillationsrückstand wird mit 150 Eil Äthylacetat verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mehrmals mit 5% KHCO, - gesättigtem NaCl (1 : 1) gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird mit Äther verrieben, worauf die beim Verreiben gebildeten Kristalle aus Äthanol umkristallisiert werden. Hierbei werden in 75,3%iger Ausbeute 15,95 g der Verbindung Nr. (2) mit einem Fp. von 286° bis 288⁰C (unter Zersetzung) erhalten. Aus der Mutterlauge werden noch weitere 1,2 g (5,2$) der Verbindung Nr. (2) mit einem Fp. von 278° bis 280⁰C erhalten. Ein Teil wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei eine analysenreine Probe erhalten wird. Fp. 304° bis 306⁰C; [α]^ +63° (Äthanol); Infrarotspektrum: 36ΟΟ bis 3300 cm'¹ (NH/OH), 1700 (C « 0), 1560 (Amid II), 1220, 1180, 1160 (CF/C-O)j Protonenresonanzspektrum: &5,28 (d, 3, anomerisch), 3,2 bi3 4,2 (Büschel); Massenspektrum: (von Tetramethylsllan abgeleitet) m/e 974 (M-15), 497, 481.

Eine Elementaranalyse der Verbindung ^C20^H22^F12^N4°10 folgende Werte:

berechnet: C 34,00% H 3,14% N 7,93$ F 32,28% gefunden: C 33,76% H 3,18% N 8,12% F 32,25%

-53-

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Beispiel 2

5,6-0-Isopropyliden-1,2',3,6«-tetrakis-N-(trifluoracetyl)-neamin (3) und 3',4'»5,β-0-Diisopropyliden-i,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3a):

' CH₂NHT

NHT

Λ°\ /\^NHT

kOH Λ-Ο-\ΟΗ / HOT-/ Y-Y

NHT OH

(2)

:h₂nht nht Ch₂NHT nht

"0. A \ NHT

Eine Mischung aus 7,06 g (10 mMol) 1,2',3,6'-Tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (2) in 30 ml Acetonitril und60 ml Dimethoxypropan wird in Anwesenheit von 0,25 ml Trifluoressigsäure 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren mit 12 g eines handelsüblichen Harzes Amberlite IRA-45 (OH") versetzt. 10 min später zeigt sich auf einem feuchten Säure/Base-Indikatorpapier ejlne neutrale Reaktion. Hierauf wird die Lösung abfiltriert und vakuumeingeengt. Beim Chromatographieren über 500 g Silikagel unter Verwendung

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von Chloroform/Methanol (10 : 1) lassen sich 5,68 g (76,25%ige Ausbeute) eines nicht-kristallinen Monoketals (3) isolieren. Beim Rechromatographieren erhält man eine Probe mit folgenden Daten: [oc]_D +75° (Äthanol); IR-Spektrum: 3430, 3300, 3100 cm"¹ (NH/OH), 1705 (C=O), 1560 (Amid II), 1215, 1185, 1160 (CF^/C-O); Protonenresonanzspektrum: £ 5,35 (d, 3, anomerisch), 3,2 bis 4,7 (Büschel), 1,36 (S, >C(CH,)₂).

Eine Elementaranalyse der Verbindung ^23^26^12^4^10 ^erS^iiDt folgende Werte:

berechnet:

gefunden:

C 37,00% H 3,51% N 7,51% C 36,72% H 3,64% N 7,58%.

Neben dem Monoketal (3) erhält man ferner noch 1,02 g (12,95%) einer weniger polaren Fraktion. Die physikalischen Daten zeigen, daß es sich hierbei um ein Diketal (3a) handelt. Massenspektrum: m/e 771 (M-CH₃), 767 (M-F), 728 (M-(CH₃)₂C0), 717 (M-CF₃), 673 (M-CF₃CONH₂), 377, 393; Protonenresonanzspektrum: £5,48 (d, 3, anomerisch), 3,2 bis 4,5 (Büschel), 1,4 (S, 2 >C(CH₃)₂).

Beispiel 3

5,6-0-Isopropyliden-3',4'-bis-O-(p-nitrobenzoyl)-1, 2 ■, 3 _f 6^f ■ tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (4):

NHT

CHrNHT

J—o

NHT

NHT

NO₂

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Eine Lösung von 36,0 g (0,048 Mol) Ketal (3) in 420 ml Pyridin wird unter Kühlen auf eine Temperatur von unter 35⁰C mit 34,8 g (0,19 Mol) p-NitrobenzoylChlorid versetzt. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Pyridin unter Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in Äthylacetat gelöst und nacheinander mit verdünnter HCl, HpO und KHCO-2-Lösung gewaschen. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels angefallene Rückstand wiegt 63,7 g. Beim Chromatographieren über 5 kg Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (40 : 1) zum Eluieren erhält man 47,5 g (94,2%) feste Verbindung (4) mit einer optischen Drehung [a]_D von -32° (Aceton).

Eine Elementaranalyse der Verbindung folgende Werte:

^ o%°i 6

berechnet: C 42,53% H 3,09% N 8,05% gefunden: C 42,19% H 3,01% N 7,93%.

Beispiel 4

3^!,4^t-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-1,2^l,3,6^t-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (5):

CH₂NHT NHT

NHT ₍₄₎ O _
R = C^O" NO₂

NHT

NHT

(5)

OH

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Eine Lösimg von 45,5 g (43,6 mMole) Ketal (4) in 450 ml einer 66%igen Essigsäurelösimg wird 4 h lang auf eine Temperatur von 65⁰C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch lyopiiilisiert. Der Rückstand von 37,6 g wird über 3,5 kg Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (10 : 1) als Eluiermittel chromatographiert, wobei man eine Fraktion von 35,4 g (80,7%) Diester (5) erhält. Er zeigt folgende physikalische Daten: [a]_D -43° (Aceton); UV-Spektrum in Äthanol: λ max = 258 mil (ε = 26700); IR-Spektrum in Mineralölmull: Maximumbanden bei 3250 bis 3400 cm (NH/OH), 1705, 1750 (C = 0), 1620 (C = C), 1575 (Amid II), 1220, 1180, 1160 (CF^/C-O); Protonenresonanzspektrum: 6 8,0 bis 8,3 (aromatisch), 5,64 (d, 3, anomerisch), 3,2 bis 4,3 (Büschel).

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^HogF^pNgO-ifi ergibt folgende Werte:

berechnet: C 40,65% H 2,81% N 8,37% gefunden: C 40,84% H 2,96% N 8,36%.

Beispiel 5

3·,4·-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-6-0-(2,3,5-tri-O-acetyl-a-D-ribofuranosyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (6a) und 3',4«-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-6-0-(2,3,5-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2»,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (6ß):

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NHT

NHT

R = C \ /VNO₂

RO

(6α)

NHT 0

;h₂oac

OAc OA c

NHT 0 CH₂OAc/

(60)

c OA c

Aus einer Lösung von 6,0 g (6 mMole) Diester (5) in 100 ml gereinigtem Nitromethan und 150 ml Benzol werden 50 ml Benzol abdestilliert. Hierauf werden aus 11,8 mMolen Tetraacetat in der beschriebenen Weise hergestelltes 2,3,5-0-Triacetyl-D-ribofuranosylbromid in 6 ml Nitromethan und 2,98 g (11,8 mMole) Hg(CN)p zugegeben. Dann werden noch - in zwei Schritten - insgesamt 45,4 mMole Bromid und 8,94 g Hg(CN)ρ zugegeben, wobei zwischen den einzelnen Zugaben jeweils 2 h lang auf ^ückflußtemperatur erhitzt wird. Das Dünnschichtchromatogramm (Chloroform/Methanol =20 : 1) zeigt die Abwesenheit des Ausgangsdiesters (5). Nach Zugabe von 250 ml Äthylacetat wird die Lösung zweimal mit einer KHCO^-Lösung extrahiert. Die getrocknete Lösung wird unter Vakuum einge-

-58-

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engt. Beim Chromatographieren über 2 kg Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (30 : 1) zum Eluieren und anschließender Rechromatographie der aus Mischungen bestehenden Fraktionen erhält man 4,6 g (60,77%ige Ausbeute) (6ß) und 1,9 g (25%ige Ausbeute) (βα). Für die Verbindungen (6a) bzw. (6ß) erhält man Drehwerte (Aceton) von -2° bzw.-46°.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C. 5^42^6^-1 pOp-z ergibt folgende Werte:

berechnet: gefunden:
(6a)
(6ß)

C 42,80% H 3,35% N 6,66%

C 42,81% H 3,53% N 6,72% C 42,85% H 3,35% N 6,55%.

Beispiel 6

6-0-(ß-D-Ribofuranosyl)neamin (7ß):

CH₂NHT NHT

■0 /f \ NHT

RO

OR

R =(

0 J.OH Ji

NHT 0

CH₂OA<

(6ß) OAcQAc

NH₂

(7ß)

OH OH

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Eine Lösung von 2,17 g (1,72 mMole) Glykosid (6ß) und 1,24 g (30,96 mMole) NaOH in 15 ml Methanol und 15 ml Wasser wird 15 min 3aig auf Rückflußtemperatür erhitzt. Dann wird das Methanol im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von 75 ml Wasser wird die Lösung durch 10 ml eines handelsüblichen Harzes Amberlite CG-50 (NH^⁺) fließen gelassen. Nach dem Auswaschen der Säule mit 100 ml HpO wird mit einem Gradienten von jeweils 400 ml Wasser und 0,5n-NH^0H verdünnt. Es werden etwa 40 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen werden durch eingetauchte Scheiben (Test auf Bacillus cereus) mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des Systems J-18 überwacht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Zusammenstellung zusammengefaßt:

Fraktion Nr.

Zonengröße (mMole)

Dünns chi chtehromatographie

1-2 3-5 6-23

24,25 26 27 28

32 33-35

(orangefarbig, UV )

Spuren	—	•
23	1 Fleck
29	maximale Intensität
28	maximale Intensität
24	schwächer
21	-
20
17

Die Fraktionen 26 bis 29 werden miteinander vereinigt und lyophilisiert, wobei man 460 mg (58,7%) 7ß erhält. Die

-60

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Fraktionen 30 bis 32 liefern beim entsprechenden Aufarbeiten 20 mg. IR-Spektrum: (Nujol) 3100 bis 3500 cm"¹ (MH/CH), 1600 (NH).

Beispiel 7 6-0-(a-D-Ribofuranosyl)neamin (7a):

(6a)

OAcCAc,!

NH₂

\ 4 \NH₂ OH /L-_O_KOH

CH₂OH 0

OH OH A

In der für das ß-Isomere beschriebenen Art und Weise werden 500 mg des durch physikalische Messungen identifizierten Glykosids mit 200 mg NaOH behandelt und über CG-50 (ΝΗλ ⁺ ) laufengelassen, wobei 94 mg (53/^ige Ausbeute) (7a) erhalten werden.

Beispiel 8

6-0-(Dihydrogenorthoacetyl)-3',4'-bis-0-(p-nitrobenzoyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (Cyclischer Ester mit 3,5-Di-O-acetyl-a-D-ribofuranose) (8):

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CH₂NHT

NHT

NHT

(5)

•!1

R=C

C-CH₃

OAc

(8)

Eine Lösung von 3 g (3 mMole) Diol (5), 0,84 ml (6 mMole) Triethylamin und 3 mMole 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-ribofuranoxylbromid in 140 ml Tetrahydrofuran wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Auf dem Dunnschichtchromatogramm unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20 : 1) als Entwickler zeigt sich nach 1 h ein neuer, schneller wandernder Fleck. In stündlichen Intervallen werden noch dreimal 3 mMole Broraid undO,84 ml (6 mKole) Triethylamin zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über 450 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (40 : 1) als Eluiermittel chromatographiert. Die Produktfraktion wiegt 2,10 g (55,6^ige Ausbeute). Das Diol (5) (977 mg) werden durch Abstreifen der Säule mit Chloroform/Methanol (10 : 1) rückgewonnen. Der ortho-Ester (8) besitzt folgende physikalische Daten: [a]_D -8° (Aceton); IR-Spektrum: 3200 bis 3600 cm"¹ (NH/OH),

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1720 bis 1770 (C = 0), 1640 (C = C), 1550 (Amid II); Protonenresonanz spektrum: & (DMF) 7,7 bis 8,2 (aromatisch), 5,78 (d, 3, anomerisch), 3,3 bis 4,1 (Büschel), 7,8 (S, COCH₃, CH₃), 7,4 (S, COCH₃).

Eine Elementaranalyse der Verbindung ^ί,^κο^Λ2^6^23 ^erSib"t folgende Werte:

berechnet: C 42,80% H 3,35% N 6,66% gefunden: C 42,41% H 3,19% N 6,34%.

Ein ähnliches Produkt erhält man in 50%iger Ausbeute, wenn anstelle Triäthylamin 1,4-Bis-(dimethylamine)-naphthalin verwendet wird.

Beispiel 9

6-0-Dihydrogen-orthoacetylneamin (Cyclischer Ester mit 3,5-Di-O-acetyl-a-D-ribofuranose) (9):

\ /■■ \NHT

; ;—( . ^H0\; κ v

NHT ' 0

CH₂OAc \

-63-709810/1057

1,26 g (1 mMol) ortho-Ester (8) in 9 ml H₂O und 9 ml Methanol mit 720 mg (18 mMole) NaOH werden 15 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Methanol abgeraucht. Der wäßrige Rückstand wird mit 50 ml H₂O verdünnt und durch 60 ml des Harzes CG-50 (NH^⁺) laufen gelassen. Die Säule wird schließlich mit einem Gradienten von 200 ml H₂O und 200 ml 0,5n-NH^0H eluiert. Es v/erden jeweils Fraktionen von 20 ml aufgefangen. Sie werden auf dünnschichtchromatographischem Wege (J-18) und durch eingetauchte Scheiben gegen B. cereus getestet. Die Fraktionen 12 bis 25 werden aufgrund ihrer Bioaktivität und ihrer dünnschichtchromatographischen Daten vereinigt und dann lyophilisiert. Hierbei erhält man 406 mg ortho-Ester (9). IR-Spektrum (Nujol): 3100 bis 3500 (NH/CH), 1600 (NH) (ähnlich Neamin).

Beispiel 10

5,6-o-Isopropyliden-3'-0-(2,3,4,6-tetrakis-O-acetyl-ß-D-glukopyranosyl)-1,2¹,3,6'-tetrakis-N-(trifluoraeetyl)neamin (10) und 5,6-0-Isopropyliden-3^l-0-(2,3,4,6-tetrakis-0-acetyl-oc-D-glukopyranosyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoraeetyl)neamin (10a)

CH₂NHT

NHT

NHT

NHT

iac

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25 ml Benzol werden aus einer Lösung von 3,73 g (5 mMole) Ketal (3) in 50 ml gereinigten CH,N0₂ und 75 ml Benzol abdestilliert. Dann werden 4,10 g (10 mMole) a-Acetobromglukose und 2,5 g (10 mMole) Hg(CN)₂ zugegeben und das Ganze 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. In 2-stündigen Intervallen werden noch zweimal Bromid und Base zugegeben. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in Ithylacetat gelöst, worauf die Lösung filtriert und dreimal mit KHCO, gewaschen wird. Die Filtration ist zur Entfernung der Quecksilbersalze erforderlich. Hierauf wird die Lösung getrocknet und eingedampft, wobei 14,3 g Rückstand anfallen. Der Rückstand wird über 0,75 kg Silikagel chromatographiert, wobei Chloroform/Methanol (20 : 1) als Eluiermittel verwendet wird. Eine Fraktion von 5,03 g aus - auf dünnschichtchromatographischem Wege ermittelt - mindestens vLer Bestandteilen und einer stärker polaren Fraktion aus einer Komponente (1,66 g) werden aufgefangen. Letztere zeigt in ihrem IR-Spektrum Banden bei 1740 und 1550 cm" , was auf Ester- und Amidbindungen hindeutet. Auf der Basis seiner Beweglichkeit und IR-Daten wird das Produkt als Glykosid (10) identifiziert.

Beispiel 11

3'-0-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glukopyranosyl) -1,2', 3,6 · tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (10X):

-65-

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CH₂NHT NHT "O

AcO

h₂nht

nht

OAc

(ΙΟΧ)

OAc

Eine Lösung von 1,6 g Glykosid (10) wird in 30 ml 66%iger HOAc gelöst, worauf die Mischung 2,5 h lang auf eine Temperatur von 65⁰C erwärmt wird. Dann wird die Lösung lyophilisiert. Das Dünnschichtchromatogramm (Chloroform/Methanol = 10 : 1) zeigt keine Verbindung (10), jedoch einen langsamer laufenden Flecken (10X).

Beispiel 12
^'-O-iß-D-glukopyranosylJneamin (11):

CH₂NHT , NHT ' 0

OAc

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1,11 g Glykosid (10X) und 720 mg NaOH in 9 ml Methanol und 9 ml H₂O werden 15 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Methanol im Vakuum abgedampft. Die wäßrige Lösung wird auf 50 ml CG-50 (ΝΗλ ) gegossen, worauf die Säule mit 50 ml H₂O und dann mit einem Gradienten von 200 ml H₂O und 200 ml 0,5n-ML0H eluiert wird. Hierbei erhält man eine Fraktion von 390 mg, die offensichtlich einen Fleck auf dem Silikageldünnschichtchromatogramm (J-18, Ninhydrin) bildet.

Unter Anwendung der Tauchscheibentechnik liefert das Glykosid (11) bei 10 mg/ml eine 16-mMol-Inhibierungszone gegen B. cereus. Neamin liefert bei 10 mg/ml eines 32-mMol-Zone, bei 5 mg/ml eine 29-mMol-Zone.

Beispiel 13

5,6-0-Isopropyliden-3'-0-(2,3,5-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (12ß):

CH₂NHT

NHT

Br

OAc OAc

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Eine Lösung von 10 g 5,6-0-Isopropyliden-1,2',3,6^f-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3) in 330 ml Benzol und 220 ml Nitromethan wird zum Sieden erhitzt, worauf 110 ml Destillat aufgefangen werden. Aus 16,5 g 1,2,3,5-Tetra-O-acetylß-D-ribofuranose wird, wie beschrieben, 2,3,5-Tri-O-acetylß-D-ribofuranosylbromid hergestellt. Das Bromid wird in 30 ml Nitromethan gelöst. Ein Drittel dieser Lösung und 7 g Quecksilber(II)cyanid werden dem ursprünglichen Reaktionsgemisch einverleibt, worauf dieses auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Nach 1- bzw. 2-stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur werden nochmals zweimal Bromid und Quecksilber (II) cyanid zugegeben. Schließlich wird das Reaktionsgemisch nochmals 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 750 ml Äthylacetat verdünnt und mit zwei 500-ml-Anteilen einer 5%igen KHCO,-Lösung extrahiert. Die hierbei erhaltene organische Schicht wird mit Salzlake gewaschen und dann durch Na₂SOi filtriert. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Abdampfrückstand wird über 1 kg Silikagel chroma to graphiert, worauf die Säule mit Chloroform/Methanol (20 ι 1) eluiert wird. Es werden Fraktionen von 50 ml auf-jgefangen und auf dünnschichtchromatographischem Wege überwacht. Die Fraktionen 1 bis 30 enthalten sich rasch bewegende Verunreinigungen, weswegen sie verworfen werden. Die Fraktionen 30 bis 40 (27A) wiegen 13,4 g. Die Fraktionen 41 bis 58 (27B) wiegen 3,23 g. 12,4 g der Fraktionen 27A werden über 1 kg Silikagel unter Verwendung von Chloroform/ Methanol (30 : 1) als Eluiermittel rechromatographiert. Der Mittelschnitt, basierend auf einem Dünnschichtchromatogramm der Fraktionen, wird vereinigt und eingedampft, wobei 6,66 g blockiertes Analoges (12ß) erhalten werden. Nach Ent-

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fernung der blockierenden Gruppe (vgl. die folgenden) zeigen die CMR-Daten, daß es sich bei dieser Verbindung hauptsächlich um das 3^f-ß-Isomere handelt.

Beispiel 14

3'-0-(2,3,5-Tri-O-acetyl-ß-D-ribufuranosyl)-1,2·,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (I3ß):

CH₂NHT

(12a)

(I2ß)

OAc OAc

Eine Lösung von 6,66 g (12ß) in 40 ml Essigsäure und 20 ml Wasser wird 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf das Lösungsmittel durch Lyophilisieren entfernt wird. Die 5,038 g Rückstand verden ohne Reinigung in der nächsten Stufe (Beispiel 15) weiterverwendet.

Beispiel 15

3'-0-(ß-D-Ribofuranosyl)neamin (14ß)

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(13ß)

Der Rückstand aus Beispiel 14 wird in 73 ml Methanol/Wasser (1 : 1), worin 2,93 g NaOH enthalten sind, gelöst. Dann wird die Lösung 30 min lang auf ^ückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und mit 12 ml n-HCl versetzt. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird der wäßrige Rückstand mit 200 ml Wasser verdünnt und durch eine Säule mit 250 ml des Harzes Amberlite CG-50 (NH^⁺) laufen gelassen. ^Die Säule wird mit 250 ml ^O gewaschen und dann mit einem Gradienten aus 1 1 Wasser und 1 1 0,5n-NH^0H eluiert. Fraktionen von 50 ml werden durch Inhibierung des Wachstums von B. cereus nach dem Tauchscheibenverfahren und auf dünnschichtchromatographischem Wege (J-18-System) unter Sichtbarmachung mit Ninhydrin überwacht. Die Fraktionen einer Inhibierungszone von über 18 mMol, die gleichzeitig ein gutes Ansprechen auf dem Dunnschichtchromatogramm zeigen, werden miteinander vereinigt und lyophilisiert, wobei 1,47 g eines weißen Pulvers erhalten werden. Die CMR-Daten zeigen, daß es sich hierbei hauptsächlich um die Verbindung I4ß handelt.

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Beispiel 16

Unter Ersatz des 2,3,5-0-Triacetyl-D-ribofuranosylbromids von Beispiel 5 durch:

2,3,4,6-Te tra-O-ace tyl-oc-D-al tropyrano sylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-L-arabinopyrano sylchlorid 3,4-Di-0-acetyl-2-desoxy-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4£-Tetra-0-acetyl-a-D-galaktopyranosylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-galaktopyranosylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-a-D-glukopyranosylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glukopyranosylchlorid 2,3»4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosylchlorid 2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosylchlorid 2,3»4,6-Tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosylchlorid 2,3j4-Tri-O-benzoyl-a-L-rhamnopyranosylchlorid 2,3,5-Tri-O-acetyl-a-D-ribofuranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-a-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-a-D-xylopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosylchlorid

2,3,4-Tri-0-acetyl-6-desoxy-a-D-glukopyranosylchlorid

2,3,4-Tri-0~acetyl-ß-D-arabinopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-ß-D-arabinopyranosylbromid

3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glukopyranosylbromid 3,4,6-Tri-0-benzoyl-2-desoxy-<x-D-glukopyranosylbromid 2,3,4-Tri-0-acetyl-6-desoxy-a-D-glukopyranosylbromid

1»3,4,5-Tetra-O-acetyl-ß-D-fructopyranosylbromid 1»3» 4,5-Tetra-O-benzoyl-ß-D-frucbpyranomylbromid

709810/1057

2,3,4,ö-Tetra-O-acetyl-a-D-galaktopyranosylbromid 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosylbroinid

2,3,4-Tri-0-acetyl-6-0-benzoyl-a-D-glukopyranosylbromid 2,3,4-Tri-0-acetyl-6-0-methyl-a-D-glukopyranosylt)romid 6-0-Acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosylbromid

2,3,4,β-Tetra-O-acetyl-a-D-mannopyrano sylbromid 2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-a-L-rhamnopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-acetyl-ß-D-ribopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribopyranosylbromid 2,3,4-Tri-O-benzoyl-D-xylopyrano sylbromid 2,3,4-Tri-O-acetyl-L-xylopyranosylbromid 2,3,4-Tri-0-benzoyl-L-xylopyranosylbromid

2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-a-D-gl"ukopyranosyl-

bromid

2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-a-D-glukopyranosyl--

chlorid

2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-ß-D-gliikopyranosyl-

chlorid

2-Benzamido-3,4,6-tri-0-benzoyl-2-desoxy-a-D-glukopyranosyl-

bromid

3,4,6-Tri-0-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-α-D-glukopyranosyl-

chlorid

3,4,6-Tri-0-acetyl-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-desoxy-

a-D-gl\ikopyrano sylbromid

3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-2-(2,4-dinitroanilino)-a-D-gluko-

pyranosylbromid

2-Acetamido-3,4-di-0-acetyl-2-desoxy-D-ribofuranosylchlorid 2-Acetamido-3,4, o-tri-O.-acetyl^-desoxy-D-galaktopyrano-

sylbromid

-72-

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2-Acetamido-3f^Zff6-tri-0-acetyl-2-desoxy-a-D-galaktopyranosylchlorid

3-Acetamido-2,4,6-tri-0-acetyl-3-desoxy~a-D-mannopyranosylbromid

3-Acetamido-2,4,6-tri-0-acetyl-3-desoxy-α-D-mannopyrano-

sylchlorid

2,4,6-Tri-0-acetyl-3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-desoxy-

a-D-glukopyranosylbromid

2,3,4-Tri-0-acetyl-6-[(benzyloxycarbonyl)amino]-6-desoxy-

a-D-glukopyranosylbromid

2,4,6-Tri-O-acetyl-3-C(benzyloxycarbonyl)amino]-3-desoxy-

D-glukopyranosylchlorid

2,3,4-Tri-0-acetyl-6-[(benzyloxycarbonyl)amino]-6-desoxy-

D-glukopyranosylchlorid

N-Acetyl-2,3,^7-tetra-0-acetyl-a- und -ß-lincosaminylbromid 3-Acetamido-2,4,6-tri-0-benzyl-3-desoxyglukopyranosylchlorid 2,3,4-Tri-0-benzyl-6-(N-benzylacetamido)-6-desoxy-a-D-gluko-

pyrano sylchlorid

3-Acetamido-2,4,6-tri-0-acetyl-3-desoxygltikopyranosylbromid 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-trifluoracetamido-2-desoxy-α-D-gluko-

pyranosylbromid

erhält man die entsprechenden 6-0-D-Glykosylanalogen des Neamins mit Ester- und Aminoschutzgruppen. Diese Schutzgruppen werden entsprechend em Beispiel 6 entfernt, wobei man antibakteriell wirksame 6-0-D-Glykosylanaloge des Neamins erhält.

Beispiel 17

Durch Ersatz der a-Acetobromglukose in Beispiel 10 durch

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2,3>5-0-Triacetyl-D-ribofuranosylbromid erhält man das entsprechende 3'-0-D-Glykosylanaloge des Neamins mit Esterund Aminoschutzgruppen. Diese Schutzgruppen werden entsprechend den Beispielen 11 und 12 entfernt, wobei man antibakteriell aktive 3'-0-D-Glykosylanaloge des Neamins erhält.

Beispiel 18

Durch Ersatz der oc-Acetobromglukose in Beispiel 10 durch die Glykosylhalogenide des Beispiels 16 erhält man die entsprechenden 3'-0-D-Glykosylanalogen des Neamins mit Ester- und Aminoschutzgruppen. Diese Schutzgruppen werden entsprechend den Beispielen 11 und 12 entfernt, wobei man antibakteriell wirksame 3^f-0-D-Glykosylanaloge des Neamins erhält.

Beispiel 19

1-N-AHBA-Derivate der gemäß den vorhergehenden Beispielen hergestellten 6-0- und 3'-0-D-Glykosylanalogen des Neamins erhält man, indem man zunächst 6'-Aminogruppen des Aminoglykosids durch Umsetzen mit N-Benzyloxycarbonyloxylsuccinimid in wäßrigem Dimethylformamid unter Bildung des 6^f-N-Carbenzoxyaminoglykosids blockiert. Diese Verbindung wird dann selektiv mit L(-)J'-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäure, N-Hydroxysuccinimidester in wäßrigem Äthyleng]ykoldimethyläther selektiv 1-N-acyliert. Die Carbobenzoxygruppen am 6*-N und If-N werden dann durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Holzkohle als Katalysator entfernt.

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Beispiel 20

Durch Ersatz des 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-ribofuranosylbromids in Beispiel 8 durch die Glykosylhalogenide des Beispiels 16 erhält man die entsprechenden 6-0-D-Glykosyl-ortho-Ester des Neamins mit Ester- und Aminoschutzgruppen. Diese Schutzgruppen werden dann entsprechend Beispiel 9 entfernt, wobei man antibakteriell aktive 6-0-D-Glykosyl-ortho-Ester des Neamins erhält.

Beispiel 21

Durch Ersatz der Verbindung (5) in Beispiel 8 durch die Verbindung (3) erhält man den cyclischen Ester mit 3,5-Di-O-acetyl-a-D-ribofuranose der 5,6-Ketalverbindung (3)· Die Ketaleinheit wird entsprechend Beispiel 4 entfernt. Die Ester- und Aminoschutzgruppen werden entsprechend Beispiel 9 entfernt, wobei man antibakteriell wirksame 3'-0-D-GIykosyl-ortho-Ester des Neamins erhält.

Beispiel 22

Durch Ersatz des 2,3»5-Tri-0-acetyl-D-ribofuranosylbromids in Beispiel 8 durch die Glykosylhalogenide des Beispiels 16 und der Verbindung (5) in Beispiel 8 durch die Verbindung (3) erhält man die entsprechenden Ester»-und Aminogruppen geschützt enthaltenden ortho-Ester der 5,6-Ketalverbindung (3). Die Ketaleinheit und die Ester- und Aminoschutzgruppen werden entsprechend Beispiel 21 entfernt, wobei man antibakteriell wirksame 3^!-0-D-Glykosyl-ortho-Ester des Neamins erhält.

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Herstellung des Neamins:

Das Neamin erhält man nach dem aus der US-PS 2 691 675 bekannten Verfahren aus Neomycin B. Es läßt sich ferner auch nach dem von S. Umezawa und K. Tatsuta in "Bull. Chem. Soc. Japan», Band 40, Seiten 2371 bis 2375 (1967) beschriebenen Verfahren aus Paromamin herstellen.

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Claims (7)

PATENTANWÄLTE HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL TRLIiX: 05 29 8.12 HNKL D TKLHFON: (0 89) 66 3197, 66.1091 - 92 TI-LEGRAMMt-: ELLIPSOID MÜNCHEN EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-8000 MÜNCHEN 90 HYPO BANK M (NC HLN Nr. :-lMKiS5!U BIZ 71)1· ZuS -H DIUuSDNr-R 11ΛΜΚ MÜNCHPN 3 914 975

1)17. 7«) .MW (70 POST.S( HF.CK: MCNCHEN 16Zl 47 - S(W

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

UNSER ZEICHEN:
BETRIFFT:

MtNX [ff-V. DEN

?. Aug. 1976

Pate nt ansprüche

1. Verbindungen der Formel:

NHT

NHT

NHT

worin bedeuten:

T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe und

R eine Kohlenv/asserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydrjoxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano-, oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacy!gruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin T für eine Trifluoracetylgruppe und R für eine p-Nitrobenzoy!gruppe steht.

3. Verbindungen der Formel:

CH₂NKT NHT "O

NHT-.

worin T und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin T für eine Trifluoracetylgruppe und R für eine p-Nitrobenzoylgruppe steht.

5. Verbindungen der Formel:

NHT

NHT

worin bedeuten:

T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe;

709810/1057

R ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen und

G eine Glykosy!einheit der Formel:

worin R₁ für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, 0-C-

Phenyl, -OCH₂-Phenyl, -NHR', oder -NR'-Alkyl, in welchen Ac eine Acetylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, steht, oder der Formel:

709 8 10/1057

worin Rp für ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe steht,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin T für eine Trifluoracetylgruppe und R für eine p-Nitrobenzoylgruppe steht.

7. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT NHT

I \nht

Λ / N

)R /-Ο-\θΗ /

NHT OG

worin bedeuten:

T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe;

R ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder eine Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppe mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen und

G eine Glykosy!einheit der Formel:

709810/1057

worin R₁ für einen Rest der Formeln -OH, -OAC, -0-C-

Phenyl, -0CH₂-Fhenyl, -NHR¹ oder NR'-Alkyl steht, in welchen Ac eine Acetylgruppe bedeutet, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei jedoch gilt, daß der Rest R₁ in 3"-Stellung oder 3"- und 6"-Stellungen nicht einen Rest -NH₂ bedeutet, wenn der Rest R₁ in den sonstigen Stellungen für einen -OH-Rest steht, und die Glykosyleinheit keine D-Glukosyleinheit darstellt; und Alkyl für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen steht, oder der Formel:

CH₃
ι R₂ OCH NHR 2 CH

709810/10 5 7

worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin T für eine Trifluoracetylgruppe und R für eine p-Nitrobenzoylgruppe steht.

9. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT NHT

NHT

(nach Anspruch 5), worin T und R die aaO angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

R₁ R₁

steht, worin R,. für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NHp oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

709810/1057

10. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT NHT

°\ / \NHT

NHT

(nach Anspruch 7), worin T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und

G eine Glykosyleinheit der Formel:

darstellt, worin R- für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NHp oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe steht, wobei gilt, daß der Rest R₁ in 3"-Stellung oder in 3"- oder 6"-Stellungen nicht einen Rest der Formel -NH₂ darstellt, wenn der Rest R^ in den sonstigen Stellungen einen -OH-Rest bedeutet, und die Glykosyleinheit nicht für eine D-Glukosyleinheit steht,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

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ti

11. Verbindungen der Formel:

RO

CH₂NHT NHT

λ \nht

;\0R /'-Ο Λ OH /

NHT OG

(nach Anspruch 9), worin T und R die in Anspruch.5 angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

CH₂OR₃

OR₃ CR₃

steht, worin PU ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable

Säureadditionssalze.

12. Verbindungen der Formel: '

CH₂NHT

NHT

NHT

709810/1057

(nach Anspruch 10), worin T und R die in Anspruch 5angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

R₃O

OR₃ OR₃

worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, jedoch nicht für eine D-Glukosyleinheit steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

Verbindungen der Formel:

NHT

NHT

NHT

worin bedeuten:

T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe und G eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

R₁

709810/1057

worin R^ für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -0-C-

Phenyl,-OCH₂-Phenyl, -NHR¹ oder -NR»-Alkyl, in welchen Ac eine Acetylgruppe, R^T ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellen, steht, oder der Formel:

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.

14. Verbindungen der Formel:

NHT

NHT

(nach Anspruch 13), warin T eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

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CH₂R₁

oder

R₁

worin R^ für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NH2 oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe steht.

15. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT NHT

0 A \NHT

NHT

(nach Anspruch 14), worin T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

CH₂OR₃

oder

R₃O

OR₃ OR₃

OR₃ OR₃

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worin R-, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, steht.

16. Verbindungen der Formel:

NHT

worin bedeuten:

NHT

NHT

T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe und

G eine Glykosyleinheit der Formeln:

oder

Rx

CH₂

■Ο

worin

einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Ehe-

. Il

nyl, -OCH₂-Phenyl, -NHR¹ oder NR'-Alkyl, worin Ac für eine Acetylgruppe, R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit T bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und_Alkyl für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen stehen, darstellt, oder der Formel:

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worin FL, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

17. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT NHi

/i 0 /■"" ~\NHT

NHT OH

(nach Anspruch 16), worin T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂R₁ ι

CH₂

oder ^ R₁ R₁

709810/1057

Ri

worin R₁ einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NH₂ oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe darstellt, steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

18. Verbindungen der Formel:

NHT

NHT

NHT

OH

(nach Anspruch 17), worin T für ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe steht und G eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃
/0

OR₃ OR₃

oder

CH₂OR₃

R₃O

R₃ OR₃

worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, bedeutet,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

19· Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

0 OH

i i

NH-C-CH-(CH₂J_n-CH₂NH₂

NHT OG

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hließlic

worin η für eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 steht, T lind R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen und G eine Glykosyleinheit der Formel:

worin R^ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl,

¹ Il

-0CH₂-Ehenyl, -NHR' oder -NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellt oder der Formel:

-CH.

I
R₂OCH

NHR₂ CH

worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, steht,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

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20. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

NHT

0 OH

Ii !

NH-C-CH-(CH₂)_n-CH₂NH₂

worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

worin R/ für einen Rest der Formeln-OH, -OAc, -O-C-Phe-

• Il

nyl, -0CH₂-Phenyl, -NHR¹ oder NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, wobei jedoch gilt, daß R₁ in 3"-Stellung oder in 3"- und 6"-Stellungen nicht -NH₂ bedeutet, wenn R^ in den sonstigen Stellungen -OH darstellt, und die Glykosyleinheit keine D-Glukosyleinheit ist; und Alkyl für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen stehen, darstellt, oder der Formel:

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CP

worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet ,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

21. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

0 OH

Il I

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

NHT

(nach Anspruch 19), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel: .

H₂Ri

¹^

) Ri

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worin R₁ einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NH₂ °der -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe bedeutet, steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

22. Verbindungen der Formel:

NHT ο OH

i! -I

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

(nach Anspruch 20), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

steht, worin R₁ einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -₂ oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe darstellt, wobei gilt, daß R₁ in 3"-Stellung oder in 3"- und 6"-Stellungen nicht -NH₂ ist, wenn R₁ in den sonstigen Stellungen -OH bedeutet, und die Glykosyleinheit keine D-Glukosyleinheit darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

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23. Verbindlangen der Formel:

CH₂NHT

NHT

Il 1

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH

O "A OH λ

NHT

OG

(nach Anspruch 21), worin η für eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 steht, T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

CH₂OR₃

V-.

OR₃ OR₃

steht, worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

24. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT 9 ?"

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

NHT

709810/1ÖS7

(nach Anspruch-22), worin η für eine ganze Zahl von O
bis einschließlich 2 steht, T "und R die in Anspruch 5

. angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formel:

steht, worin R-, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, wobei jedoch die Glykosyleinheit keine D-Glukosyleinheit sein darf.

25. Verbindungen der Formel:

NHT 0 OH

NH-C-CH-(CH_a)_n-CH_aNH_a

0 NHT

worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G eine Glykosyleinheit der Formeln:

o.,

Ri

709810/1057

worin R₁ für einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Ehe-

nyl, -0CH₂-Hienyl, -NHR' oder -NR¹-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R' für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl für einen Alkylrest mit 1 bis einschließelich 5 Kohlenstoffatomen stehen, darstellt, oder der Formel:

CH₃
ί
R₂CCH

NHRoCH

worin R« ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.

26. Verbindungen der Formel:

NHT

O OH Ii ί

,NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

NHT

(nach Anspruch 25), worin η für eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 steht, T eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

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CH₂R₁

R₅

oder

entspricht, worin R^ einen Rest der Formeln -OAc, -OH, oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe darstellt.

27- Verbindungen der Formel:

HO

CH₂NHT OG A

NHT

NHT 0 OH / \nH-C-CH- (CH₂) -CH₂NHj

Α°/

η.

(nach Anspruch 26), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschliei31ich 2 steht, T eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃ 0

OR₃ OR₃

oder

CH₂OR₃

R₃O

OR₃ OR₃

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3? 2638734

worin R-, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, steht.

28. Verbindungen der Formel:

CHpNHT

NHT p OH

Ii ί

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

NHT

worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

oder

worin R₁ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl,

¹ Il

-OC^-Fhenyl, -NHR¹ oder -NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder der Formel:

709810/1057

CH-, I R_r.OC H

NHR₂CH R₂O/ 0_

OR₂ OR₂

worin R« ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, entspricht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

29. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT NHT 0 OH

ι I I

"0 A \NH -C-CH-(CH₂)_n-CH₂NH₂ NHT OH

(nach Anspruch 28), worin η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 bedeutet, T für ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe steht und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

CHR₁ -'- . CH₂ oder

^Rl R₁ R₁

709810/1057

entspricht, worin IL einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NH2 oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe, darstellt, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

30. Verbindungen der Formel:

NHT 9 ?^H

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

NHT

(nach Anspruch 29), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃

/ ° \ k oder

OR₃ OR₃ OR₃ OR₃

entspricht, worin R-, .ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

31. Verbindungen der Formel:

709810/1057

AoA

CH₂NHT

NHT

RO \| γ

NHT

νητ

C -CH₃

worin T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂R₁

oder

R ι CH₂

Ri

worin R₁ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl,

' Il

-0CH₂-Phenyl, -NHR¹ oder -NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R' = einem Wasserstoffatom oder einer Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder der Formel:

CH₃ R₂OCH

NHR₂CH

709810/1057

worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, steht,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

32. Verbindungen der Formel:

NHT
i-ΛΝΗΤ

-Λοη A

NHT

C-CH₃

(nach Anspruch 31), worin T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G einer Glykosyleinheit der Formel:

CHoR

oder

entspricht, worin R^ einen Rest der Formel -OAc, -OH, -NH₂ oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe darstellt, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Saureadditionssalze.

709810/1057

Λ 03

33· Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

NHT

C-CH₃

(nach Anspruch 32), worin T und R die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzen und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃
0

oder

R₃ OR₃

R₃O

OR₃ OR₃

entspricht, worin fU ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, ■ sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

34. Verbindungen der Formel:

NHT .

7098 10/1057

worin T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂R₅

oder

Ri Ri

worin R₁ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl,

-OCH₂-Ehenyl, -IiHR¹, oder-NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R¹ = einem Wasserstoffatom oder einer Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, oder der Formel:

worin R£ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, steht.

35. Verbindungen der Formel:

709810/1057

NHT

(nach Anspruch 34), worin T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

Rl R:

A 0

entspricht, worin R^ einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NHp oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe darstellt.

36. Verbindungen der Formel:

CH₂ NHT

7098 10/1057

(nach Anspruch 35), worin T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der
Formeln:

CH₂OR₃
0

oder

\— ι
OR₃ OR₃

R₃O

OR₃ OR₃

entspricht, worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt.

37. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

NHT

NHT

OH

worin T ein ¥assersto.ffatom oder eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂R₁

oder

709 8 10/1057

2838794

worin R^ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl,

¹ Il

-0CH₂-Phenyl, -NHR' oder -NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R* = einem Wasserstoffatom oder einer Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder der Formel:

worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, steht,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

38. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

NHT

OH

709810/1057

(nach Anspruch 37), worin T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂R

oder

entspricht, worin FLj einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NHp oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe darstellt, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

39· Verbindungen der Formel:

NHT

NHT

OH

(nach Anspruch 38), worin T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

709810/10 5 7

JO $

CH₂OR₃

oder R₃Q

OR₃ OR₃

CHpOR₃

CR₃ OR;

entspricht, worin R-, ein Wasserstoff atom oder eine Acetylgruppe darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

40. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT 1

NHT

0 OH

!i !

NH-C-CH-(CH₂)_n-CH₂NH₂

worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

oder

709810/1057

/HO

worin R₁ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Fhenyl,

-0CH₂-Phenyl, -NHR¹ oder -MR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R¹ = einem Wasserstoffatom oder einer Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen lind Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder der Formel:

worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, steht,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

41. Verbindungen der Formel:

NHT O OH

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

709810/1057

(nach Anspruch 40), worin η für eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 steht, T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

oder

entspricht, worin R₁ einen Rest der Formel -OAc, -OH, -NH2 oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe darstellt, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

42. Verbindungen der Formel:

. RO

ΝΗΓ

NHT -0 ^0H

A^NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

0-AOH /

O
C-CH₃

(nach Anspruch 41), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

709810/1057

CH₂OR;

oder

OR₃ OR₃

CH₂OR₃

entspricht, worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

43· Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

O CH NH-C-CH -(CH₂J_n-CH₂NH₂

worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂R₁

•0

Ri

oder

709810/1057

worin R^ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Fhenyl,

-0CH₂-Phenyl, -NHR¹ oder -NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R¹ = einem Wasserstoffatom oder einer Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder der» Formel:

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, steht.

44. Verbindungen der Formel:

NHT

O. OH
NH- C-CH-(CHs)_n-CH₂NH₂

(nach Anspruch 43), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T eine die Aminpgruppe blockie-

709810/1057

rende t>/u,w* dasein Formeln:

^u-id G einer Glykosyleinheit der

CH₂R₁ /0

oder

entspricht, worin R-j für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe steht.

45. Verbindungen der Formel:

NHT

0 OH

H-C-CH-(CH₂)_n-CH₂NH₂

(nach Anspruch 44), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T eine die Aminogruppe blokkierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

709810/1057

CH₂OR₃ ^ 0

oder

OR₃ OR.

R₃O

OR₃ OR₃

entspricht, worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt.

46. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT

NHT

0 OH

NH-C-CH-(CHa)_n-CH₂NH₂

OH

worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G für eine Glykosyleinheit der Formeln: ·

CH₂R₁

R₁

oder

709810/1057

AAU

worin R₁ einen Rest der Formeln -OH, -OAc, -O-C-Phenyl,

-OCP^-Phenyl, -NHR¹ oder -NR'-Alkyl mit Ac = einer Acetylgruppe, R¹ = einem Wasserstoffatom oder einer Acylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder der Formel:

worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, steht,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable
Säureadditionssalze.

47. Verbindungen der Formel:

CHoNHT NHT O OH

Il I. NH- C-CH-(CH₂)_n-CH₂NH₂

OH

709810/1057

/MV

(nach Anspruch 46), worin η für eine ganze Zahl von O bis einschließlich 2 steht, T ein Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂Ri

oder

Ri

Ri Ri

entspricht, worin R^ für einen Rest der Formeln -OAc, -OH, -NHp oder -NHAc mit Ac = einer Acetylgruppe steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

48. Verbindungen der Formel:

CH₂NHT - NHT 0 OH

k \NH-C-CH-(CH₂)_n-CH₂NH₂

o-Aqh ./

OH

(nach Anspruch 47), worin η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, T ein Wasserstoffatom oder

709810/1057

AAZ

eine die Aminogruppe blockierende Gruppe darstellt und G einer Glykosyleinheit der Formeln:

CH₂OR₃
/ 0

oder

OR₃ OR₃

entspricht, worin FU ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt,

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable
Säureadditionssalze.

49· 5,6-0-Isopropyliden-3', 4'-bis-O-(p-nitrobenzoyl) -1,2', 3,6' ■ tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin nach Anspruch 1.

50. 3',4·-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl) neamin nach Anspruch 3·

51. 3',5'-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-6-0-(2,3,5-tri-0-acetyl-a-D-ribofuranosyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)-neamin nach Anspruch 5.

52. 3',4'-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-6-0-(2,3,5-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2',3,6·-tetrakis-N-(trifluoracetyl)-neamin nach Anspruch.5.

53. 6-0-(ß-D-Ribofuranosyl)neamin nach Anspruch 11.

54. 6-0-(a-D-Ribofuranosy]_)neamin nach Anspruch 11.

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55. 6-0-(Dihydrogenorthoacetyl)-3' ,4^!-bis-0-(p-nitrobenzoyl)-1,2^f,3»6^l-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin, cyclischer Ester mit 3,5-Di-O-acetyl-a-D-ribofuranose, nach Anspruch 33.

56. 6-0-Dihydrogenorthoacetylneamin, cyclischer Ester mit 3,5-Di-O-acetyl-oc-D-ribofuranose, naeh Anspruch 33.

57. 5,6-0-Isopropyliden-3'-0-(2,3,4,6-tetrakis-O-acetyl-ß-D-glukopyranosyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)-neamin nach Anspruch 15.

58. 5,6-0-Isopropyliden-3«-0-(2,3,4,6-tetrakis-0-acetyl-a-D-glukopyrano syl) -1,2', 3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)-neamin nach Anspruch 15.

59. 3'-0-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glukopyranosyl)-1,2^l,3,6¹· tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin nach Anspruch 18.

60. 3'-0-(ß-D-Glukopyranosyl)neamin nach Anspruch 18.

61. 5,6-0-Isopropyliden-3'-0-(2,3,5-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin nach Anspruch 15.

62. 3^l-0-(2,3,5-Tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2^l,3,6^ltetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin nach Anspruch 18.

63. 3'-0-(ß-D-Ribofuranosyl)neamin nach Anspruch 18.

64. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man

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(1) selektiv die Aminogruppen ar ireasin blockiert;

(2) selektiv die 5,6-Hydrcx:.-l^r-jrpen des geschützte Aminogruppen aufweisender, !rearins ur.ter Zetalnildun* blockiert;

(3) selektiv die 3',4'-Hydroxylgruppe des geschützte Aainogruppen aufweisen und die 5,6-Hydroxylgrupper. in Ketalform blockiert enthaltenden Neamins acyliertj

(4) selektiv die Ketalgruppe unter Bildung eines geschützte Aminogruppen aufweisenden und die 3',4'-Hydroxylgruppen acyliert enthaltenden Neamins entfernt;

(5) das acylierte und geschützte Aminogruppen enthaltende Neamin mit einem Glykosylhalogenid der Formeln:

CH₂Ri

oder

worin Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R. einem Rest der Formeln -OAc, -O-C-Phenyl, -OCHo-Fhe-

u ^

nyl, -NHR¹ oder -NR'-Alkyl mit Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5" Kohlenstoffatomen, R¹.= einem Acylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Ac = einer Acetylgruppe entspricht, oder der Formel:

709810/1057

CH₃

AcOCH

NHAc-CH

OAc

worin Ac für eine Acetylgruppe steht, einer Glykosylierungsreaktion unterwirft und , .

(6) selektiv die Aminoschutzgruppen und die Acyleinheiten entfernt.

65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man die Neaminaminogruppen selektiv als Trifluoracetate blockiert.

66. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketalbildung durch Umsetzung des geschützte Aminogruppen aufweisenden Neamins in Acetonitril und einem Dialkoxyalkan, dessen Alkoxy- und Alkyngruppen jeweils 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweisen können, in Gegenwart eines Säurekatalysators durchführt.

67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dialkoxyalkan 2,2-Dimethoxypropan und als Säurekatalysator Trifluoressigsäure verwendet.

68. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man die selektive Acylierung der 3¹- und 4'-Hydroxyl-

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gruppen mit einem aus einem Halogenid oder Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen oder einer Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder durch einen kurzkettigen Alkoxyrest substituierten Kohlenwasserstoff carbonsäure mit 2 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen bestehenden Acylierungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.

69. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel p-Nitrobenzoylchlorid verwendet.

70. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man die 5,6-Ketalgruppe selektiv durch milde Säurehydrolyse entfernt.

71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß man die milde Säurehydrolyse mit Hilfe von Essigsäure durchführt.

72. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man die Glykosylierung unter wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an dem Glykosylhalogenid in Nitromethanbenzol in Gegenwart von Quecksilber(II)cyanid durchführt.

73. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester- und Aminoschutzgruppen selektiv und gleichzeitig mit einem starken wäßrigen Alkali einer Stärke von etwa 2n in Methanol entfernt.

74. Verfahren nach Anspruch 73» dadurch gekennzeichnet, daß man als starkes wäßriges Alkali 2n-Natriumhydroxid verwendet .

7098<tp/1öS7

75. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) selektiv die Aminogruppen am Neamin blockiert;

(2) selektiv die 5,6-Hydroxylgruppen des geschützte Aminogruppen aufweisenden Neamins unter Ketalbildung blockiert;

(3) das geschützte Aminogruppen aufweisende Neamin-5,6-ketal mit einem Glykosylhalogenid der Formeln:

CH2R1
/0

oder

worin Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt und FL. für einen Rest der Formeln -OAc, -O-C-Phenyl, -OCHo-Ehe-

nyl, -NHR¹ oder -NR»-Alkyl mit Alkyl = einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, R¹ = einem Acylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und Ac = einem Acetylrest steht, oder der Formel:

709810/1Ö57

worin Ac einen Acetylrest darstellt, einer Glykosylierungsreaktion unterwirft;

(4) selektiv die 5,6-Ketaleinheit entfernt und

(5) selektiv die Aminoschutzgruppen entfernt.

76. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß man die Neaminaminogruppen selektiv als Trifluoracetate blockiert.

77. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketalbildung durch Umsetzen des geschützte Aminogruppen aufweisenden Neamins in Acetonitril und einem Dialkoxyalkan, worin die Alkoxy- und Alkanteile 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweisen können, in Gegenwart eines Säurekatalysators durchführt.

78. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß man die Glykosylierung unter wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an dem Glykosylhalogenid in Nitromethanbenzol in Gegenwart von Quecksilber(II)cyanid

durchführt.

79. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß man die 5,6-Ketalgruppe selektiv durch milde Säurehydrolyse entfernt.

80. Verfahren nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß man die milde Säurehydrolyse mit Essigsäure durchführt.

81. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminoschutzgruppen selektiv mit einem starken wäßrigen Alkali einer Stärke von etwa 2n in Methanol entfernt.

709810A1057

82. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß man als starkes wäßriges Alkali 2n-Natriumhydroxid verwendet.

83. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) selektiv die 6'-Aminogruppe einer Verbindung nach Anspruch 5 blockiert;

(2) selektiv mit L(-))f-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäure, N-Hydroxysuccinimidester in wäßrigem Äthylenglykoldimethyläther 1-N-acyliert und

(3) selektiv die 6^X- und Jf-N-Schutzgruppen entfernt.

84. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6 *-Aminogruppen durch Umsetzen des Aminoglykosids mit N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in wäßrigem Dimethylformamid blockiert.

85. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbobenzyloxygruppen am 6*-N und Jf-N selektiv durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Holzkohle als Katalysator entfernt.

86. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) selektiv die 6'-Aminogruppe einer Verbindung nach Anspruch 16 blockiert;

(2) selektiv mit L(-))('-Benzyloxycarbonylamino-a₌hydroxybuttersäure, N-Hydroxysuccinimidester in wäßrigem

709810/1057

Äthylenglykoldimethyläther 1-N-acyliert und (3) selektiv die 6¹- und ^f-N-Schutzgruppen entfernt.

87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6^LAminogruppe durch Umsetzen des Aminoglykosids mit N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in wäßrigem Dimethylformamid blockiert.

88. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbobenzyloxygruppen am 6'-N und ^f-N selektiv durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Holzkohle als Katalysator entfernt.

89. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) selektiv die 6'-Aminogruppe einer Verbindung nach Anspruch 31 blockiert;

(2) selektiv mit LC-JjT-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäure, N-Hydroxysuccinimidester in wäßrigem Äthylenglykoldimethyläther 1-N-acyliert und

(3) selektiv die 6¹- und jf-N-Schutzgruppen entfernt.

90. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6'-Aminogruppe durch Umsetzen des Aminoglykosids mit N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in wäßrigem Dimethylformamid blockiert.

91. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbobenzyloxygruppen am 6'-N und ^-N selektiv durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Holzkohle als Katalysator entfernt.

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92. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) selektiv die 6'-Aminogruppe einer Verbindung nach Anspruch 37 blockiert;

(2) selektiv mit L(-)V*-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäure, N-Hydroxysuccinimidester in wäßrigem Äthylenglykoldimethyläther 1-N-acyliert und

(3) selektiv die 6·- und j-N-Schutzgruppen entfernt.

93. Verfahren nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6'-Aminogruppe durch Umsetzung des Aminoglykosids mit N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in wäßrigem Dimethylformamid blockiert.

94. Verfahren nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß man dLe Carbobenzyloxygruppen am 6. * -N und ]J*-N selektiv durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Holzkohle als Katalysator entfernt.

95. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) Neamin in Acetonitril mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triäthylamin zu 1,2*,3,6'-Tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (2) umsetzt;

(2) die Verbindung (2) in Gegenwart von Trifluoressigsäure in Acetonitril und 2,2-^Dimethoxypropan etwa 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem basischen

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Harz zur Bildung von 5,6-0-Isopropyliden-1,2¹,3,6»- tetrakis-N-Ctrifluoracetylineamin (3) und 3',4',5,6-O-Diisopropyliden-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3a) mischt;

(3) selektiv die Verbindung (3) mit p-Nitrobenzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin zu 5,6-0-Isopropyliden-3^l,4^l-bis-0-(p-nitrobenzoyl)-1,2^I,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (4) acyliert;

(4) selektiv die 5,6-Ketaleinheit entfernt, indem man die Verbindung (4) mit Essigsäure einer milden Säurehydrolyse zu 3^f,4^f-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-1,2¹^»ß'-tetrakis-N-CtrifluoracetylJneamin (5) unterwirft;

(5) die Verbindung (5) durch Umsetzen mit 2,3,5-0-Triaeetyl-D-ribofuranosylbromid in Nitromethan in Gegenwart von Quecksilber(II)cyanid zu 3¹,4'-Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-6-0-(2,3,5-tri-0-acetyl-a-D-ribofuranosyl)- 1,2^f,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (6a) und 3',4'-Bi s-0-(p-nitrobenzoyl)-6-0-(2,3,5-tri-O-acetylß-D-ribofuranosyl)-1,2",3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (6ß) glykosyliert und

(6) selektiv die Amino- und Esterschutzgruppen aus der Verbindung (6ß) durch Umsetzen mit 2n-NaOH in Methanol bei Rückflußtemperatur während etwa 15 min unter Bildung des 6-0-(ß-D-Ribofuranosyl)neamins (7ß) entfernt .

96. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man

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(1) Neamin in Acetonitril mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triethylamin zu 1,2',3,6'-Tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (2) umsetzt;

(2) die Verbindung (2) in Acetonitril und 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von Trifluoressigsäure etwa 45
min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann das Reaktionsgemisch mit einem basischen Harz zur Bildung von 5,6-0-Isopropyliden-1,2',3,5'-tetrakis-N-Ctrifluoracety^neamin (3) und 3',4',5,6-0-Diisopropyliden-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin
(3a) mischt;

(3) die Verbindung (3) mit p-Nitrobenzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin unter Bildung von 5,6-O-Isopropyliden-3',4'-bis-O-(p-nitrobenzoyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (4) selektiv acyliert;

(4) die 5,6-Ketaleinheit selektiv entfernt, indem man
die Verbindung (4) mit Essigsäure unter Bildung von
3^f,4'-Bis-O-(p-nitrobenzoyl)-1,2«,3,6'-tetrakis-N-

(trifluoracetyl)neamin (5) einer milden Säure-hydrolyse unterwirft;

(5) die Verbindung (5) durch Umsetzen mit 2,3,5-0-Triacetyl-D-ribofuranosylbromid in Nitromethan in Gegenwart von Quecksilber(II)cyanid zu 3',4'-Bis-O-(p-nitrobenzoyl ) -6-0- (2,3,5-tri-O-acetyl-oc-D-ribof uranosyl) 1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (6a) und 3*,4¹-Bis-O-(p-nitrobenzoyl)-6-0-(2,3,5-tri-0-acetylß-D-ribofuranosyl)-1,2·,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl )neamin (6ß) einer Glykosylierungsreaktion unterwirft und

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(6) selektiv die Amino- und Esterschutzgruppen aus der Verbindung (βα) durch Umsetzen mit 2n-NaOH in Methanol bei Rückflußtemperatür während etwa 15 min unter Bildung von 6-0-(a-D-Ribofuranosyl)neamin (7a) entfernt.

97· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) Neamin in Acetonitril mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triäthylamin zu 1,2',3,6'-Tetrakis-N-(trifluoracetyl)-neamin (2) umsetzt}

(2) die Verbindung (2) in Acetonitril und 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von Trifluoressigsäure etwa 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann das Reaktionsgemisch mit einem basischen Harz zur Bildung von 5,6-0-Isopropyliden-1,2',3,6^l-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3) und 3^f,4',5,6-0-Diisopropyliden-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3a) mischt;

(3) die Verbindung (3) selektiv mit p-Nitrobenzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin zu 5,6-0-Isopropyliden-3',4«-Ms-O-(p-nitrobenzoyl)-1,2*, 3,6«-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (4) acyliert;

(4) die 5,6-Ketaleinheit durch milde Säurehydrolyse der Verbindung (4) mit Essigsäure unter Bildung von 3%4^!- Bis-0-(p-nitrobenzoyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (5) selektiv entfernt;

(5) die Verbindung (5) durch Umsetzen mit 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-ribofuranosylbromid in Triäthylamin bei Rück-

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flußtemperatur unter Bildung von 6-0-(Dihydrogenorthoacetyl) -3«,4«-bis-0-(p-nitrobenzoyl) -1,2«, 3,6»- tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (cyclischer Ester mit 3,5-Di-O-acetyl-a-D-ribofuranose) (8) glykosyliert und

(6) die Amino- und Esterschutzgruppen selektiv aus der Verbindung (8) durch Umsetzen mit 2n-NaOH in Methanol bei Rückflußtemperatur unter Bildung von 5-0-Dihydrogen-orthoacetylneamin (cyclischer Ester mit 3,5-Di-O-acetyl-ä-D-ribofuranose) (9) entfernt.

98. Verfahren zur Herstellung einer Verbindu ig nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) Neamin in Acetonitril mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triäthylämin zu 1,2', 3,6'-Tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (2) umsetzt;

(2) die Verbindung (2) in Acetonitril und 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von Trifluoressigsäure etwa 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann das Reaktionsgemisch mit einem basischen Harz zur Gewinnung

von 5*6-0-Isopropyliden-i,2',3»6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3) und 3¹,4^!,5,6-0-Diisopropyliden-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3a) mischt;

(3) die Verbindung (3) durch Umsetzen mit oc-Acetobromglukose und Quecksilber(II)cyanid bei Rückflußtemperatur zur Bildung von 5,6-0-Isopropyliden-3'-0-(2,3,4,6-tetrakis-O-acetyl-ß-D-glukopyranosyl)-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (10) und 5,6-O-Isopropyliden-3'-0-(2,3,4,6-tetrakis-O-acetyl-a-D-glukopyra-

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nosyl)-1,2¹,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (1Oa) glykosyliert;

(4) die 5,6-Ketaleinheit selektiv aus der Verbindung (10) durch milde Säurehydrolyse mit Essigsäure unter Bildung von 3¹^O-(2-,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glukopyranosyl)-1,2' ,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neainin (10X) entfernt und

(5) selektiv die Amino- und Esterschutzgruppen aus der Verbindung (10X) durch Umsetzen mit 2n-NaOH in Methanol bei Rückflußtemperatur unter Bildung von 3'-0-(ß-D-Glukopyranosyl)neamin (11) entfernt.

99· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) Neamin in Acetonitril mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triäthylamin zu 1,2', 3>6'-Tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (2) umsetzt;

(2) die Verbindung (2) in Acetonitril und 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von Trifluoressigsäure etwa 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann das Reaktionsgemisch mit einem basischen Harz zur Gewinnung von 5,6-0-Isopropyliden-1,2',3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3) und 3',4',5,6-0-Diisopropyliden-1,2^l,3,6'-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (3a) mischt;

(3) die Verbindung (3) durch Umsetzen mit 2,3,5-Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosylbromid in Nitromethan in Gegenwart von Quecksilber(II)cyanid zu 5,6-0-Isopropyliden-3*-0-(2,3,5-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-

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i^'^ö'-tetrakis-N-itrifluoracetyl^eamin (I2ß) glykosyliert;

(4) die 5,6-Ketaleinheit selektiv aus der Verbindung (12ß) durch milde Säurehydrolyse mit Essigsäure unter Bildung von 3^!-0-(2,3,5-Tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2»,3,6^f-tetrakis-N-(trifluoracetyl)neamin (13ß) entfernt und

(5) selektiv die Amino- und Esterschutzgruppen aus der Verbindung (13ß) durch Umsetzen mit 2n-NaOH in Methanol bei Rückflußtemperatur unter Bildung von 3'-O-(ß-D-Ribofuranosyl)neamin (i4ß) entfernt.

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