DE2626890A1

DE2626890A1 - Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2626890A1
Application number: DE19762626890
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Med Bartsch; Wolfgang Dr Rer Nat Kampe; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Max Dr Rer Nat Thiel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1976-06-16
Publication date: 1977-12-29

Description

Neue Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie
diese enthaltende Arzneimittel Die folgende Anmeldung ist eine Zusatzanmeldung zur Patentanmeldung P 25 08 251.3.
Die Stammanmeidung betrifft neue Derivate des Indols der allgemeinen Formel I in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethyl-Gruppe bedeuten deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Es wurde nun gefunden, daß Indoldcrivate, der obigen Formel, die in 2-Stellung am Indolring zusätzlich noch eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl--odcr Carbamidogruppe tragen,den Verbindungen der Stammanmeldung in ihrer pharmakologischen Wirkung gleichkommen oder sie sogar noch übertreffen.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb neue Derivate des Indols der allgemeinen Formel I' in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe R3 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder der Rest wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Die Alkylenreste A sind bevorzugt verzweigt und können 2 bis 6 Ixohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste der Substituenten R1 bis R3 können 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe sowie verzweigte Propyl- und Butylgruppen.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine ifemrnung adrenergischer ß-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz-und Kreislauferkrankungen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R2 u. R3 die oben angegebene Bedeutung haben, Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe bedeutet, wobei A eine Hydroxyl-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H2N-A-B-R1 (III), in der A, B und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der X, Y, A, B und.R1 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt oder c) für den Fall, daß B ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X' die Gruppe bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII EIS - R' (VII), in der R' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, umsetzt und für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert oder d) für den Fall, das R2 bzw. R3 den Pivaloyloxymethyl-Rest darstellt eine Verbindung ig der allgemeinen Formel VIII bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII' in der A, , R1, R2 bzw. R3 und X' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsEähigen Derivat derselben umsetzt oder e) für den Fall, daß R2hzw. R3 eine llydroxymethylgruppe darstellen eine Verbindung der Formel in der A, B, X', R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R2' bzw. R3' ein niederer Alkoxycarbonylrest sind bzw. die Bedeutung R2 und R3 haben1 mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid,reduziert, und für den Fall, daß X bzw. X' die Gruppe bedeutet, anschließend reduziert.
die gemäß Verfahren a, b, c oder d erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschließend gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umgewandelt werden.
Reaktive Reste Y in Verbindungen der Formeln II und V sind insbesondere Säurereste, z. B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Dic crfindungsgcmäßen Verfahren werden zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dioxan, Aethylenglykoldimethyläther, Aethanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurbindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Substanzen der allgemeinen Formel V gemäß Verfahrenb) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch Alkalisalze der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Die S-Alkylierung - für den Fall, daß R' in Formel VII ein Wasserstoffatom bedeutet - wird ebenfalls zweckmäßig in Lösungsmitteln der oben genannten Art unter Sauerstoffausschluß mit üblichen S-Alkylierungsmitteln durchgeführt.
Die Einführung des Pivaloylrestes in die Hydroxymethylen-Gruppe der Verbindungen der Formel VIII gemäß Verfahrend.) erfolgt unter üblichen Acylierungsbedingungen, z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Pivaloylchlorid unter Kühlung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe erfolgt mittels komplexer Metallhydride wie z. B. Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
Zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1' in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Mengen einer anorganischen oder organischen Säure, z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I' in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze kö.qnen in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral ppliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthy3enoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-aethOxyCarbonyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol 4- (2-Hydroxy-3-sek . -butylamino-propoxy) -2. 6-dimethylindol 4- [ 2-1-Iydroxy-3- (l-aeuwlmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy]-2,6-dimethylindol 4-[2-Hydroxy-3-(1-isopropylmercapto-2-methyl-isopropylamino9-propoxy ]- 9 2. 6-dimethylindol 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-carbamoyl- 6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-carbamoyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindo 1 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-6-methylindol 4- (2-Hydroxy-3-sek. -butylamino-propoxy) -2-pivaloyloxymethyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-6-methylindol In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.
BEISPIEL 1 4- (2-I!ydroxy-3-tert.-butylamìno-propoxy)-2-aethOxyCarbonyl-6-methylindol 1.7 g 4- (2. 3-Epoxypropoxy) -2-aethoxycarbonyl-6-methylindol werden in 25 ml tert.-Butylamin gelöst. Die Lösung wird drei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in heißem Essigester aufgenommen und die Lösung mit 0.3 ml Eisessig versetzt. Der nach Erkalten der Lösung ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1.8 g (~ 71 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp. 181 - 183 °C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer Mischung von 39.5 g 2.5-Dimethyl-3-nitrophenol (erhalten nach St. v. Kostanecki, B. 19, ,2318 [18861), 33.0 g getrocknetem und gepulvertem Kaliumcarbonat sowie 250 ml abs.
DMF tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 30 ml Benzylchlorid. Der Ansatz wird noch weitere 2 - 3 Tage gerührt und dann abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in ca. 1 ltr. Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 45.7 g (# 75 % d. Th.) 2.5-Dimethyl-3-nitro-0-benzylphenol vom Schmp. 69 - 71 °C.
25.7 g des so erhaltenen 2.5-Dimethyl-3-nitro-0-benzylphenols werden portionsweise unter Rühren zu einer Mischung von 17 g frisch hergestelltem Kalium-tert.-butylat und 120 ml Oxalsäurediaethylester gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 Stunden unter Rühren auf 60 OC erhitzt Nach Erkalten wird die Mischung mit 200 ml Äther versetzt und mit verdünnter Essigsäure vorsichtig angesäuert. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der noch vorhandene Oxalester wird im Wasserstrahlvakuum bei erhöhter fladtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Lösung vorsichtig mit Ligroin versetzt. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 30.6 g (~ 85 X d. Th.) 2-Benzyloxy-4-methyl-6-nitro-phenylbrenztraubensäure aethylester vom Schmp. 809 - 82 °C.
Die Lösung von 30.6 g des so hergestellten 2-Benzyloxy-4-methyl-6-nitrophenylbrenztraubensäureaethylesters in einer Mischung von 250 ml Eisessig und 15 ml Wasser wird zum Sieden gebracht. Die Heizung wird entfernt und die Lösung in der Weise mit insgesamt 33.6 g Zinkstaub versetzt, daß die Siedetemperatur gehalten wird. Danach werden noch weitere 5.6 g Zinkstaub zugesetzt und anschließend 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird noch heiß vom überschüssigen Zinkstaub abgesaugt.
Der Filterkuchen wird gut mit Eisessig und Äthanol gewaschen.
Der beim Erkalten des Filtrats ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet Man erhält 15.7 g (~ 59 90 d. Th.) 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol vom Schmp. 167 -168 OC.
11.0 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindols werden in 150 ml Methanol auspendiert und nach Zugabe einer Suspension von 1.0 g 10 96 Pd/C in 20 ml Äthanol bei Normaldruck in einer Schüttelente hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man erhält reines 4-Hydroxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol in praktisch quantitativer Ausbeute.
7.8 g des so erhaltenen 4-Hydroxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindols werden in 100 ml Epichlorhydrin auf genommen und die Lösung nach Zugabe von 5 - 6 Tropfen Piperidin zum Sieden erhitzt. Nach ca.
3 - 4 Stunden wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6.4 g ( 64 % d. Th.) 4- (2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol vom Schmp.
173 - 175 OC.
BEISPIEL 2 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-aethoxyCarhonyl-6-methylindol 2.0 g 4- (2. 3-Epoxypropoxy) -2-aethoxycarbonyl-6-methylindoi werden in 25 m Isopropylamin gelöst. Die Lösung wird zwei Taye bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend noch 8 - 10 Stunden zum Sieden erhitzt. überschüssiges Isopropylamin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben.
Das Rohprodukt wird unter Erhitzen in wenig Isopropanol gelöst.
Nach Zugabe von 0.42 ml Eisessig läßt man erkalten. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1.6 g (55 % d. Th.) 4-(2-Ilydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-aethoxycarbonyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp. 163 - 165 OC.
BEISPIEL 3 4- [2-Hydroxy-3- (l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxyl]-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol 2.0 g 4- (2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol und 1.8 g l-Methylmercapto-2-methylpropylamin-2 werden in einem Ölbad vorsichtig erwärmt, bis eine homogene Mischung entstanden ist. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird in Essigester auf genommen und die Lösung mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und anschließend mit Äther/Essigester (1:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mehrmals in Toluol gelöst und eingedampft.
Schließlich wird in Äther gelöst und die Lösung mit 1.2 g Benzoesäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1.5 g (40 % d. Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methylisopropylamino) -propoxy -2-aethoxycarbonyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp. 114 - 116 OC.
BEISPIEL 4 4-[2-HydrOxy-3-(l-metllylraercapto-isopropylamino)-propOxy]-2-aethoxy-carbonyl-6-methylindol 1.5 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol und 1.2 g 1-Methylmercapto-propylamin-2 werden in 20 ml Aethylenglykoldimethyläther ca. 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zunächst im Wasserstrahl-, dann im Hochvakuum bei ca. 100°C Badtemperatur eingedampft. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst und der nach Zugabe von 0.G g Benzoesäure ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 1.0 g (~ 36 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino) -propoxy -2-aethoxacarbonyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp. 102 - 104 OC.
BEISPIEL 5 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxymethyl-6-methylindol Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 0.9 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml abs. THF gibt man langsam eine Suspension von 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (vgl. Beispiel 2) in 50 ml abs. THF. Man rührt eine weitere Stunde bei 0°C nach und zersetzt dann mit 5 ml konz. Kochsalzlösung. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und gründlich mit Äther/ THF nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand heiß in Essigester gelöst. nei Zugabe von 0.5 ml Eisessig fällt ein öliger Niederschlag aus, der nach ca.
halbstündigem Erhitzen und anschließendem Erkalten der Mischung kristallin wird. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1.4 g ( 51 % d.
Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp. 126 - 128 OC.
BEISPIEL 6 4- (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol Analog Beispiel 5 erhält man durch Reduktion von 2.7 g 4- (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-aethOxyCarbonyl-6-methylindol (vgl. Beispiel 1) mit 0.9 g Lithiumaluminiumhydrid nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Isopropanol 2.0 g (70 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp 158 - 160 OC BEISPIEL 7 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2.6-dimethylindol 3.0 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol werden in 25 ml Isopropylamin gelöst. Die Lösung wird zwei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit verd. Essigsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisch gestellt und mit Sther/Essigester (1:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig Xther/Essigester (1:1) aufgenommen und die Lösung mit 0.7 g Benzoesäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 1.1 g (20 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2 6-dimethylindol als Benzoat vom Schmp. 171 - 173 OC.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6.-dimethylindol wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer auf - 5 bis 0°C gekühlten Suspension von 3.0 Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml äbs. THF tropft man langsam (eine Reaktionstemperatur von 0°C sollte unbedingt eingehalten werden) eine Lösung von 17.5 g 5-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (vgl. Herstellung der Ausgangsmaterialien nach Beispiel 1) in 100 ml abs. THF. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden bei 0 OC. Man zersetzt vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 100 ml konz.
Kochsalzlösung und verdünnt anschließend mit 200 ml Wasser.
Die Mischung wird mehrmals mit Äther extrahiert und die Ätherphase ihrerseits mit Kochsalzlösung und Wasser geschüttelt. Die Ätherphase wird getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und bei möglichst tiefer Temperatur eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wenig Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 14.3 g (s 96 % d. Th.) 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-6-methylindol vom Schmp 173 OC.
Eine Lösung von 24.0 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-24ydroxymethyl>6-methylindols in 50 ml abs. Pyridin wird unter Rühren und Kühlen auf 0 - 10 °C mit 50 ml Acetanhydrid versetzt. Man läßt die Mischung langsam auf Raumtemperatur kommen und gießt nach ca. 3 Stunden unter starkem Rühren vorsichtig in 1.5 - 2 ltr. Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute 4-Benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindol vom Schmp.
94 - 95 °C.
25.0 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindols werden in 200 ml Methanol unter Zusatz von 1.0 g 10 % Pd/C bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird Katalysator abgesaugt und das Filtrat unter Luftausschluß vorsichtig eingedampft. Man erhält in fast quantitativer Ausbeute 4-Hydroxy-2.6-dimethylindol als Öl, das wegen seiner Luftempfindlichkeit nicht weiter charakterisiert, sondern umgehend für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
Die Lösung des oben erhaltenen Rückstands in 200 ml Epichlorhydrin wird nach Zusatz von 5-6 Tropfen Piperidin 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhält man 9.1 g (~ 51 % d. Th., bezogen auf das vorletzte Zwischenprodukt 4-Benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindol) 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol als Öl.
BEISPIEL 8 4- (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2.6-dimethylindol Aus 3.0 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol und 25 ml tert. Butylamin erhält man nach Aufarbeitung analog Beispiel 7 1.8 g (31 9s d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) 2.6-dimethylindol als Benzoat vom Schmp. 158 - 161 OC BEISPIEL 9 4- (2-Hydroxy-3- (l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -2. 6-dimetbylindol Eine Mischung aus 5.0 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol und 2.7 g l-Methylmercapto-2-methylpropylamin-2 wird zwei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. De Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 2.0 g (19 % d.Th.) 4-/2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy7-2 . 6-dimethylindol als Benzoat vom Schmp. 139-140°C.
BEISPIEL 10 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-carbamoyl-6-methylindol Die Lösung von 1.5 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-carbamyl-6-methylindol in 25 ml tert.-Butylamin wird 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Essigester suspendiert und mit o.8 g Benzoesäure versetzt. Dabei entsteht eine klare Lösung, aus der beim Erkalten ein Niederschlag fällt. Dieser wird abgesaugt und aus 100 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 1.5 g (55 9s d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-2-carbamoyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp 213 - 214 °C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-carbamoyl- 6-methylindol wird folgendermaßen erhalten: 20.0 g 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (s. Herstellung der Vorprodukte im Anschluß an Beispiel 1) werden zusammen mit je 200 ml Methanol und flüssigem Ammoniak 16 Stunden im Autoklaven auf 100 OC erhitzt. Dann wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 98:2). Man erhält 8.5 g (# 46 5 d. Th.) 4-Benzyloxy-2-carbamoyl-6-methylindol vom Schmp. 185 - 187 °C.
8.5 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-carbamoyl-6-methylindols werden in einer Mischung von 100'ml Methanol und 50 ml Aethylenglykol-dimethyläther unter Zusatz von 1.0 g 10 % Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhält 5.4 g (~ 93 % d. Th.) 4-Hydroxy-2-carbamoyl-6-methylindol als hellgelben Sirup.
Das oben erhaltene Material (5.4 'g) wird in 50 ml Rpichlorhydrin gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur während ca. 12 Stunden 28.4 ml 2N Natriummethylatlösung. Danach läßt man noch 4 - 6 Stunden weiterrühren und dampft ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung neutral gewaschen, mit Aktivkohle sowie Bleicherde behandelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 98:2)'. Man erhält 1.5 g ( 21 % d. Th.) 4- (2. 3-Epoxy-propoxy) -2-carbamoyl-6-methylindol als farblosen Sirup.
BEISPIEL 11 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol Die Suspension von 2.5 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol in einer Mischung von 25 ml Isopropylamin und 10 ml DMF wird 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben und aligesaugt. Das feste Material wird in 35 ml Isopropanol heiß gelöst und die Lösung mit 1.0 g Benzoesäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2.3 g (55 2s d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp. 169 - 171 °C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol wird wie folgt erhalten.
31.0 g 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (5. Herstellung der Vorprodukte im Anschluß an Beispiel 1) werden in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 100 ml Wasser unter Zusatz von 7.0 g Kaliumhydroxid 2 - 3 Stunden zum Sieden erhitzt.
Danach wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende, wäßrige-alkalische Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 27.6 g (% 95 90 d. Th.) 4-Benzyloxy-2-carboxy-6-methylindol vom Schmp. 178 -180 OC.
5.4 g der oben erhaltenen Säure gibt man zu einer aus 10.9 g Imidazol und 3.0 ml Thionylchlorid in 50 ml abs. THF bereiteten und zuvor von ausgefallenem Imidazol-Hydrochlorid abgesaugten Lösung von N,N'-Thionyldiimidazol.Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren und leitet anschließend bei 0 OC trockenes Dimethylamin ein (% 0.5 - 1.0 Stunden). Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Butanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 2.4 g (~ 40 % d. Th.) 4-Benzyloxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol vom Schmp. 205-207 C.
10.7 g des so hergestellten 4-Benzyloxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindols werden in einer Mischung von 100 ml Methanol und 100 ml Aethyl englyko ldimethyläther suspendiert und nach Zugabe von 1.0 g 10 % Pd/C hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man erhält 7.6 g (% 98 % d. Th.) 4-IIydroxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol als bräunlichen Festkörper, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Das oben erhaltene Rohprodukt (7.6 g) wird in 75 ml Epichlorhydrin aufgenommen und die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur während 7 - 8 Stunden tropfenweise mit 21.0 ml 2N Natriummethylatlösung versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle sowie Bleicherde behandelt und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wenig Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 4.9 g (~ 51 % d. Th.) 4- (2. 3-Epoxypropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol (Schmp. 197 - 204 OC), das noch mit wenig 4-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol verunreinigt ist.

Claims

Patentansprüche 1. Indol-Derivate der allgemeinen Formel 1' in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Elydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethyl-Gruppe R3 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl, Alkoxyaikyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder der Rest wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstott oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur herstellung von Indol-Derivaten der all- in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder P ivaloyloxymethyl-Gruppe R3 eine niedere Alkyl-, IIydroxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylqruppe oder der Rest wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologiseh verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R2 + R3 die oben angegebene Bedeutung haben, Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe bedeutet, wobei A eine Hydroxyl-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H2N-A-B-R1 (III), in der A, B und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der X, Y, A, B und R1 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt oder, c) für den Fall, daß B ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X' die Gruppe bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII HS - R' (VII), in der R' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, umsetzt und für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert oder d) für den Fall, daß R2 bzw. R3 den Pivaloyloxymethyl-Rest darstellt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII' in der A, B, R11 R2 bzw. R3 und X' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt oder e) für den Fall, daß R2 bzw. R3 eine Hydroxymethyigruppe darstellen eine Verbindung der Formel in der A, B, Xr, R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R21 bzw R3' ein niederer Alkoxycarbonylrest sind bzw. die Bedeutung R2 und R3 haben.

mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und für den Fall, daß X bzw. X' die Gruppe bedeutet, anschließend reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I' in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
3. Verwendung von Substanzen der Formel I' und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit ß-rezeptorenblockierender Wirkung.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I' und deren pharmakologisch verträglichen Salze.