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DE2618999C2 - 1-{[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2.4-oxadiazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zu ihrer Weiterverarbeitung - Google Patents

1-{[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2.4-oxadiazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zu ihrer Weiterverarbeitung

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Publication number
DE2618999C2
DE2618999C2 DE2618999A DE2618999A DE2618999C2 DE 2618999 C2 DE2618999 C2 DE 2618999C2 DE 2618999 A DE2618999 A DE 2618999A DE 2618999 A DE2618999 A DE 2618999A DE 2618999 C2 DE2618999 C2 DE 2618999C2
Authority
DE
Germany
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compound
formula
methyl
temperature
hydroxy
Prior art date
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Expired
Application number
DE2618999A
Other languages
English (en)
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DE2618999A1 (de
Inventor
Arthur C. Flanders N.J. Fabian
Jerome D. Livingston N.J. Genzer
Charles F. Hopatcong N.J. Kasulanis
John Mendham N.J. Shavel Jun.
Harold Rockaway N.J. Zinnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of DE2618999A1 publication Critical patent/DE2618999A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2618999C2 publication Critical patent/DE2618999C2/de
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Description

l,2,4-oxadiazol-3-yl]methyII-äthanon-S,S-dioxid der Formel:
Der Erfolg dieser doppelten Umlagerung hängt von der Reaktionstemperatur ab. Geringere oder höhere Temperaturen führen erfahrungsgemäß zu unzureichenden Ergebnissen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel I mit R gleich H zu einer Verbindung der Formel I mit R gleich CH3 erfolgt nach üblichen Methylierungsverfahren unter Verwendung üblicher Methylierungsmittel, wie Methyijodid und/üder Dimethylsulfat, in wäßrigen inerten Lösungsmitteln, wie kurzkettigen Alkoholen, die eine überschüssige Menge an einer Base enthalten. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise zwischen 10° und 25° C gehalten. Höhere Reaktionstemperaturen führen, wie später noch näher erläutert wird, nicht zur Verbindung der Formel I mit R gleich CH1. In typischer Weise werden überschüssiges Natriumhydroxid, vorzugsweise 2 Äquivalente wäßrigen Natriumhydroxids, mit einem handelsüblichen Lösungsmittel (Allzwecklösungsmittel aus einem speziell denaturierten Alkohol mit geringen Prozentanteilen an Lösungsmittelmodifizierungsmitteln) und einem Überschuß, vorzugsweise 1,5-Äqulvalenten Dimethylsulfat verwendet. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 h lang bei Temperaturen von 10° bis 25° C gerührt, wobei nach dem Ansäuern mit einer Mineralsäure die Verbindung l-{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-bi;nzothiazln-3-yl)-1,2,4-oxadiazoI-3-y Ijmethy lr-äthanon-S,S-dioxid der
Formel:
erhalten wird.
Die erfinderische Weiterverarbeitung der Verbindung der Formel I In die Verbindung der Formel IV erfolgt durch Erhitzen (auf eine Temperatur über 100° C) In einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, das eine organische Base, vorzugsweise Trläthylamln, enthält. Auch beim Erhitzen der Verbindung der Formel I auf eine Temperatur von 90° bis 100° C In einer wäßrigen Base, z. B. Natriumhydroxid, erhält man nach dem Ansäuern die Verbindung der Formel IV.
Andererseits kann auch die Verbindung der Formel 1 mit R gleich H unter Verwendung üblicher Methylierungsmittel in einen Überschuß an einer Base enthaltenden wäßrigen Alkoholen bei erhöhten Temperaturen In die Verbindung der Formel IV Überführt werden. So wird beispielsweise die Verbindung der Formel I mit R gleich H in das genannte Allzwecklösungsmittel, das überschüssiges, vorzugsweise 3,5 Äquivalente wäßriges Natriun hydroxid, und überschüssiges, vorzugsweise 1,5 Äquivalente Dimethylsulfat, enthält, eingetragen und darin etwa 1,5h auf Rückflußtemperatur, d.h. eine Temperatur von 75° bis 80° C, erhitzt. Nach dem Ansäuern erhält man die Verbindung der Formel IV.
Eine direkte Umwandlung der Verbindung I mit R gleich H zu der Verbindung der Formel IV läßt sich
ίο auch in einem nicht-wäßrigen Medium, ζ. Β. Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen, d. h. bei Temperaturen von 50° bis 80° C, vorzugsweise 60° C, mit Hilfe eines Überschusses, vorzugsweise mit Hilfe von 2 Äquivalenten einer Metallhydridbase, vorzugsweise Natriumhydrid. Zugabe eines üblichen Methylierungsmittels, wie Methyijodid, sowie anschließendes Ansäuern bewerkstelligen.
Die entsprechenden Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze der Verbindung der Formel IV lassen sich durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit der gewünschten Base, z. B. einm Natriumalkoxid, einem Kaüurnalkcxid, Natriumhydiutid, Kaüurnhydroxid. Calciumhydroxid oder Pyrrolidin, in üblicher bekannter Weise gewinnen. Gegebenenfalls lassen sich die Alkalimetallsalze der Verbindung I bei bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung auch durch Weglassen des Ansäuerns in der letzten Stufe auf direktem Wege gewinnen.
Die im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung 2-Amino-5-methylisoxazol ist aus der NL-PS 65 11 924 bekannt und im Handel erhältlich.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbare Verbindung der Formel IV ist nebst Ihren entzündungshemmenden, antlpyretischen und analgetischen Eigenschaften In der US-PS 38 16 628 beschrieben.
Wenn die betreffende Verbindung auf oralem Wege Ratten in einer Dosis von 10 bis 200 mg/kg Kfirpergewicht verabreicht wird, vermag sie eine durch Injizieren eines Reizmittels, z. B. von Karrageer.ln, In die Fußballe:, hervorgerufene Pfotenschwellung zu reduzieren. Bei therapeutischer oder prophylaktischer oraler Verabreichung in einer Dosis von 15 bis 200 mg/Jig Körpergewicht vermag die Verbindung der Formel 1 bei Ratten eine durch ein Adjuvans Induzierte Polyarthritis zu inhibieren. Orale Dosen von 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht reichen aus, um bei Ratten eine durch Hefe Induzierte Hyperthermie zu inhibieren. Bei oralen Dosen von 25 bis 200 mg/kg Körpergewicht zeigt die Verbindung der Formel I eine merkliche analgetlsche Wirkung, wie sich aus dem Phenylchlnonkrümmungstest bei Mäusen ergibt.
A'^emeln gesagt, Ist eine Verabreichung der Verblndung der Formel IV bei Schmerzzuständen, die von Arthritis oder Burjltls herrühren, angezeigt. Zur Linderung der Schmerzen und der bei diesen Krankheltszuständen auftretenden Schwellung sind tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 2 g In mehreren Einzeldosen bei einem Körpergewicht von etwa 70 kg angezeigt. Die Verbindung der Formel IV kann entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden.
Zur Verabreichung wird die Verbindung der Formel IV durch übliches bekanntes Vermischen mit Inerten pharmazeutischen Trägern, wie Laktose, oder einem einfachen Sirup In Tabletten oder Sirups überführt. Zu Injizierbaren Verabreichungsformen wird sie mit Trägern, wie Wasser, Erdnußöl oder Sesamöl, verschnitten.
Bel diesen Verabreichungsformen macht der aktive Bestandteil etwa 0,5 g bis I g pro Dosiseinheit aus.
Im vorliegenden Falle wurden hinsichtlich der Verfahrensschriite und der allgemeinen Angaben folgende Definitionen gewählt. Unter «Halogen« Ist s Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Der Ausdruck »Alkallmetall« steht für Natrium oder Kalium. Der Ausdruck »kurzkettlger Alkohol« umfaßt gerad- oder verzwelgtkettlge Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Unter dem Ausdruck »Base« sind üblicherweise ι ο In wäßrigen Reaktionsmedien verwendete Basen, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zu verstehen. Unter »organische Basen« sind Üblicherwelse In nichtwäßrigen Reaktionsmedien verwendete Basen, wie Pyrldln, Dläthylamin oder Triäthylamin zu verstehen. Der Ausdruck »Metallhydridbase« umfaßt Alkallmetall- und Erdalkallmetalihydrlde, wie Natriumhydrid, Kallumhydrld oder Calclumhydrld.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel I
a)
Herstellung von 3-(Chloracetamldo)-5-methyllsoxazol der Formel:
CH,
NH-C-CH2Cl
In 800 ml Chloroform werden 118 g (1,12 Mole) 3-Amino-5-methylisoxazol und 118 g (1,5 Mol) Pyrl- J5 din eingetragen. Die erhaltene Lösung wird mit 147 g (1,3 Mol) Chloracetylchlorld versetzt, wobei wänrcriu ucf zugäbe uic ι cFnpcfäiüf bei u° bis 10GC gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 1 h lang gerührt. filtriert und Im Vakuum-Exsikkator getrocknet, wobei 116 g (56%ige Ausbeute) 3-(Chloracetamldo)-5-methyllsoxazo! eines Fp. von 192° bis 195° C erhalten werden. Da die betreffende Verbindung etwas hautreizend 1st, sollten entsprechende Vorkehrungen getroffen werden. Eine Elementaranalyse der Verbindung C6HtCIN2O2 eines Molekulargewichts von 174,58 ergibt folgende Werte:
50
berechnet: C 41,28 H 4,04 N 16,05 Cl 20,31 gefunden: C 41,55 H 4,!0 N 15,79 Cl 20,50.
b) Herstellung der Verbindung 2,3-Dihydro-N-(5-methyl^-lsoxazüiyDO-oxo-l^-benzlsothiazol^-acet- amid-l.l-dioxid der Formel:
60 und 699 g (2,9 Mol) Natrlumbenzoesäuresulfimlddlhydrat eingetragen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 100'C erhitzt und 2 h lang bei dieser Temperatur belassen. Wach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch In 8 I Wasser eingegossen und das Ganze filtriert. Der leuchte Filterkuchen wird aus 15 1 Äthanol umkrlsialllsiert, wobei 658 g <74,8%lge Ausbeule) 2,3-Dlhydro-N-(5-methyl-3-lsoxazolyl)-3-oxo-1,2-benzlsothlazol-2-acetamld-l.l-dloxld mit einem Fp. von 218" bis 220' C erhalten werden. Das 1R-Spektrum und das Kernresonanzspektrum bestätigen, daß es sich hierbei um die gewünschte Verbindung handelt. Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci)HnNjOiS mit einem Molekulargewicht von 321,30 ergibt folgende Werte:
berechnet:
gefunden:
C 48,60
C 48,62
H 3,45
H 3,61
N 13,08 S 9,98 N 13,28 S 10,19.
Herstellung der Verbindung l-l[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazln-3-yl)-l,2,4-oxadlazol-3-yl]methylläthanon-S,S-dtoxld der Formel:
OH N
In 300 ml Ν,Ν'-Dlmethylformamid werden 67,5 g (1,25 Mol) Natrlummethoxid eingetragen. Nach dem Erwärmen der Lösung auf 55' C wird eine Lösung von !00g (0,3! Mc!) 2,3-Dihyc!ro-N-(5-methyl-3-lsoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzlsothlazol-2-acetamld-l,l-dloxld In 350 ml N,N'-Dlmethylformamld zugesetzt. Nachdem die Reaktionstemperatur 30 min lang auf 60° bis 70° C gehalten worden war, wird das Reaktionsgemisch in wäßrige Säure eingegossen. Hierbei werden 71 g (71%lge Ausbeute) Rohprodukt der Formel I erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Behandeln mit heißem wäßrigen Methanol, wobei reines l-([5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothlazln-3-yl)-l,2,4-oxadlazol-3-yl]methyll-äthanon-S,S-dioxld mit einem Fp. von 187° bis 189° C erhalten wird. Das IR-Spektrum und Kernresonanzspektrum bestätigen, daß es sich um die gewünschte Verbindung handelt. Eine Elementaranalyse der Verbindung C13H11N3O5S mit einem Molekulargewicht von 321,30 ergibt folgende Werte:
berechnet:
gefunden:
C 48,60
C 48,55
H 3,45
H 3,49
N 13,08 N 12,93
S 9,98 S 10,16.
Beispiel 2
(DJ) Herstellung von l-{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-
benzothiazin-3-yl)-l,2,4-oxadlazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dioxid der Formel:
CH3
65
In 2,31 I Ν,Ν'-Dlmethylformamid werden 479 g (2,75 Mol) 3-{ChIoracetamino)-5-methyllsoxazol
In 160 ml eines 56%lgen wäßrigen Allwecklösungsmlttels der genannten Art werden 3,21 g (0,01 Mol) l-{[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothlazln-3-y!)-l,2,4-oxadlazol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dloxld eingetragen, worauf das Gemisch auf 5° C abgekühlt und tropfenweise mit 20 ml In-NaOH versetzt wird. Hierbei wird die Temperatur unter 100C gehalten. Dann wird das Reaktlonsgemlsch mit 1,8 g (0,015 Mol) Dimethylsulfat versetzt und 3 h lang bei einer Temperatur von höchstens 25" C gerührt. Beim Ansäuern mit 6n-HCl erhält man 2,8 g (85%lge Ausbeute) analysenreinen l-{(5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothlazln-3-yl)-1.2,4-oxadlazol-3-yi]methyl}-äthanon-S,S-dloxlds mit einem Fp. von 142° bl3 145° C. Das IR-Spektrum und das Kernresonanzspektrum bestätigen, daß es sich um die gewünschte Verbindung handelt.
Eine Elementaranalyse der Verbindung CmHi]NjO5S mit einem Molekulargewicht von 335,32 ergibt folgende Werte:
berechnet:
gefunden:
C 50,15
C 49,97
H 3,91 H 3,98
12,53 12,52
S 9,56 S 9,72.
Beispiel 3
CNH
OH
Il \ 1
ο "
CH3
20
25
Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-lsoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothlazln-l,l-dloxld der Formel:
40
In 80 ml Xylol werden 4,0 g (0,012 Mol) l-{[5-(4-Hydroxy-2-methy 1-2H-1 ^-benzothlazlnO-y I)-1,2,4-oxadlazol-3-yl]-methyl)-äthanon-S,S-dloxld und 0,4 g (0,0046 Mol) Trläthylamln eingetragen, wobei das Ganze 30 min lang auf eine Temperatur von 115° bis 1200C gebracht wird. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, wobei 3,6 g (90%ige Ausbeute) 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-Isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiaz!n-l,l-dloxid mit einem Fp. von 252° bis 254° C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci4H13N3O5S mit einem Molekulargewicht von 335,32 ergibt folgende Werte:
Beispiel 4
Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-lsoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothlazln-l,l-dloxld der Formel:
OH
CH3
In 20 ml N.N'-Dlmethylformamld werden 3,2 g UOm Mol) des nlcht-alkyllerten Oxadiazole l-{[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothlazln-3-yl)-l,2,4-oxadlazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dloxld und 0,9 g 57%lges NaH (21,4 mMol) eingetragen, wobei sich die Temperatur auf 60° C erhöht. Nachdem das Reaktionsgemisch sich auf 25° C abkühlen gelassen worden war, werden 1,4 g (10 mMol) Methyljodld In 1 ml Ν,Ν'-Dlmethylformamld zugesetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 2 h lang auf eine Temperatur von 60° C erwärmt, dann abgekühlt und angesäuert, wobei 2,3 g (70%lge Ausbeute) eines Reaktionsprodukts erhalten werden, dessen Dünnschlchtchromatogramm dem Dünnschlchtchromatogramm von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-lsoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothlazln-l,l-dloxld von Beispiel 3 entspricht.
Beispiel 5
Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-lsoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothlazln-l,l-dloxid der Formel:
45
50
OH
CH3
berechnet:
gefunden:
C 50,15
C 49,96
H 3,91 H 3,95
N 12,53 N 12,47
In 60 ml des handelsüblichen Allzwecklösungsmittels werden 3,21g (0,01 Mol) l-{[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-l,2,4-oxadlazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dioxId und 35 ml In-NaOH eingetragen, worauf das Ganze mit 1,89 g (0,015 MoI) Dimethylsulfat versetzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur (75° bis 80° C) erwärmt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren werden 2,3 g (70%Ige Ausbeute) Rohprodukt der Formel IV erhalten. Beim Reinigen (Umkristallisieren aus N,N'-DImethy!formamid und handelsübliches Allzweck-Lösungsmitte!)
S 9,56 erhält man 4-Hydroxy-3-(5-methy!-3-!CoxazQ!y!carba-
S 9,58. moyI)-2-methy!-2H-l,2-benzothiazin-l,I-dIoxid mit
einem Fp. (unter Zersetzung) von 247° bis 250° C. Das
Dünnschlchtchromatogramm dieser Verbindung
entspricht dem Dünnschlchtchromatogramm des gemäß
Beispiel 3 direkt aus l-{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzolhlazln-3-yl)-l,2,4-oxadlazol-3-yl]methyl}-athanon-S.S-dloxid erhaltenen Produkts.
IO
:s
30
fl 35
40
45
50
55
60
65

Claims (10)

Patentansprüche:
1. l-{[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothIazIn-3-yl)-I,2,4-Oxadiazol-3-yl]methyl}-äthanon-5,5-dioxide der Formel:
IO
15
worin R für ein WasserstofTatom oder einen Methylrest steht.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 3-Amino-5-methylisoxazol mit einem Halogenacetylhalogunid zu einer Verbindung der Formel:
25
CH3
(D)
NH-C-CH2-Halogen
30
umsetzt,
b\ die Verbindung der Formel (II) mit einem Salz des Benzoesäuresulflmlds zu einer Verbindung der Formel:
C—NH
40
CH3
45
umsetzt, und
c) die Verbindung der Formel (HI) In einem inerten Lösungsmittel bei gesteuerter Temperatur mit einem Alkallmetallalkoxld eines kurzkettlgen Alkohols umsetzt und dann das Reaktionsprodukt ansäuert, wobei eine Verbindung der Formel (I) mit R gleich H entsteht, sowie gegebenenfalls
d) die Verbindung der Formel (I) mit R gleich H bei gesteuerter Temperatur mit einem Methyllerungsmlttel in einem wäßrigen Inerten Lösungsmittel mit einem Überschuß an einer Base methyllert und das Methyllerungsprodiikt ansäuert, wobei eine Verbindung der Formel (I) mit R gleich einem Methylrest entsteht,
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man In Stufe c) die Umsetzung mit Natrlummethoxld In Ν,Ν'-Dlmethylformamld bei einer Temperatur von 60" bis 70" C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man In Stufe d) die Methyilerungsre- aktlon in einem wäßrigen Alkoholsystem mit einem Oberschuß an Natriumhydroxid bei einer Temperatur von 10° bis 25° C durchfuhrt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Methylierungsmittel Dimethylsulfat verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Methylierungsmittel Methyljodid verwendet.
7. Verfahren zur Weiterverarbeitung einer Verbindung der Formel (I) mit R gleich einem Methylrest zu einer Verbindung der Formel
CH3
CNH
OH
1 ^—1
ο |!
CH3
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I)
a) in Trläthylamln enthaltendem Xylol auf eine Temperatur von etwa 100° C erhitzt oder
b) In einer wäßrigen Base auf eine Temperatur von 90° C bis etwa 100° C erhitzt und dann ansäuert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man In Stufe b) als wäßrige Base' wäßriges Natriumhydroxid verwendet.
9. Verfahren zur Weiterverarbeitung einer Verbindung der Formel (I) mit R gleich H zu einer Verbindung der Formel
OH
CH3
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung mit Methyljodld In Ν,Ν-Dlmethylformamld In Anwesenheit von überschüssigem Natriumhydrid bei einer Temperatur von 50° bis 80° C methyllert und daß man das Methyllerungsprodukt ansäuert.
10. Verfahren zur Welterverarbeitung einer Verbindung der Formel (I) mit R gleich H zu einer Verbindung der Formel
OV)
OH
CH,
Aus der US-PS 38 22 258 Ist as bekannt, daß 4-Hydroxy-S-O-lsoxazolylcarbamoyD^H-l^-benzothlazIn-1,1-dIoxide eine entzündungshemmende Aktivität besitzen. Entsprechend den Lehren der genannten. US-PS werden diese aktiven Verbindungen durch Umsetzung eines 2-substituierten 4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-U-dioxic*·· mit einem substituierten 3-Aminoisoxazol hergestellt. Weitere Syntheseverfahren zur Hersteilung von 4-Hydroxy-3Ai-methyl-3-isoxazolylcarbamoyD^-methyl^H-l^-benzothJazin-lJ-dloxiden sind aus den US-PS 38 53 862 uiid 38 21 211 be- kannt. Wesentliche Zwischenprodukte bei dem aus der US-PS 38 53 862 bekannten Verfahren sind N-Aryl-N'-alkyl-N'-(2'-alkoxycarbanoylbenzolsulfonyl)-gIyzlnamlde. Aus der US-PS 38 21 211 Ist es bekannt, ein Pyrrolldinenamin eines 3,4-Dlhydro-2-methyl-4-oxo-2H- l^-benzothiazin-U-dloxIds mit Phosgen und Trläthylamln zu behandeln, das erhaltene Zwischenprodukt mit 3-Amino-5-methylisoxazol umzusetzen und das Reaktionsprodukt zu hydrolysleren.
Verwandte entzündungshemmende Verbindungen und Verfahren zu Ihrer Herstellung sind In den US-PS 35 91584 und 35 01466 beschrieben. Lombardlno und Mitarbeiter beschreiben In »J. Med. Chem.«, Band 14, Selten 1171 bis 1175 (1971) die Herstellung von 3-MethoxycarbonyM-hydroxy^H-l,2-benzothlazin-1,1 -dl- oxid aus 3-Oxo-l^-benzlsothlazolln^-essigsäuremethylester. Zinnes und Mitarbeiter diskutieren in »J. Org. Chem.«, Band 30, Seiten 2241 bis 2246 (1965) eine ähnliche Reaktion, die von dem analogen Methylketon ausgeht.
Umlagerungsreaktionen substituierter Isoxazole und Oxadiazole werden ganz allgemein von H. C. Van der Pias In »Ring Transformations of Heterocycle«, Band 1, Kapitel 3, 1973, Verlag Academic Press, London, New York, beschrieben.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1:
10 wird zunächst die Verbindung 3-Amlno-5-methylisoxazol der Formel:
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung mit Dimethylsulfat In einem wäßrigen Alkoholsystem in Gegenwart eines Überschusses an Natriumhydroxid bei einer Temperatur von 75° bis 800C methyliert und daß man das Methylierungsprodukt ansäuert.
CH
NH2
20
65 in einem einen Überschuß an einer organischen Base, vorzugsweise an Pyridln, enthaltenden inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, mit einem Halogenacetylhalogenld, z. B. Chloracetylchlorid, umgesetzt. Nach mehrstündigem Rühren des Reaktionsgemisches erhält man hierbei ein 3-(Halogenacetamldo)-5-methylisoxazoI der Formel:-
CH3
NH-C-CH2-Halogen
Die Verbindung der Formel Il wird dann In einem Inerten Lösungsmittel, wie Ν,Ν'-Dlmethylformamic:, mit einem Alkalimetallsalz des Benzosäuresulfimlds, vorzugsweise dem Natriumsalz des B,">?.oesäuresu!flmlds, kondensiert. Die Reaktlonstellnehmer werden in nahezu äqulrnolaren Mengen zum Einsatz gebracht. Die Kondensationsreaktion kann etwa 3 h lang bei einer Temperatur von beispielsweise etwa 1000C durchgeführt werden, wobei die Verbindung 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-lsoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzlsothlazol-2-acet- amld-l,l-dloxld der Formel:
CH,
erhalten wird.
Eine Umlagerung der Verbindung der Formel III erfolgt mit Hilfe eines Alkallmetallalkoxlds eines kurzkettlgen Alkohols, z. B. mit Natrlummethoxld, In einem Inerten Lösungsmittel bei gesteuerter Temperatur. In typischer Welse werden pro Mol Verbindung der Formel III zur Umlagerung mehr als 3 Mole, vorzugsweise etwa 4 Mole, Natrlummethoxld In Dimethylformamid bei einer bevorzugten Temperatur von 60° bis 700C verwendet. Nach dem Ansäuern mit einer Mineralsäure, beispielsweise HCI, erhält man die Verbindung l-{[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothlazln-3-yl)-
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957772A (en) * 1975-05-21 1976-05-18 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4082757A (en) * 1976-12-10 1978-04-04 Warner-Lambert Company Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
EP0061882A1 (de) * 1981-03-27 1982-10-06 Eli Lilly And Company Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-3-yl-carboxamiden
DE3311165A1 (de) * 1983-03-26 1984-09-27 Gödecke AG, 1000 Berlin Feinkristallines isoxicam
ES8604948A1 (es) * 1984-12-28 1986-02-16 Uriach Cia S A J Procedimiento para la obtencion del 1,1-dioxido de 4-hidroxi-3-(5-metil-o-isoxazolocarbamil)-2-metil-2h-1,2-benzotiazina
JPS61238785A (ja) * 1985-04-16 1986-10-24 Taito Pfizer Kk １、２―ベンゾチアジン類
JP2543498Y2 (ja) * 1992-05-22 1997-08-06 日機装株式会社 キャンドモータポンプ
KR960022489A (ko) * 1994-12-30 1996-07-18 김준웅 방사성동위원소 표지화합물로서의 피록시캄 중간체[¹⁴c]의 제조방법
RS49867B (sr) * 1999-12-06 2008-08-07 Ad. Zdravlje, Postupak za sintezu 4-hidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamida

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3787324A (en) * 1971-03-01 1974-01-22 Warner Lambert Co 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production
US3704298A (en) * 1971-06-22 1972-11-28 Warner Lambert Co 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides
US3821211A (en) * 1972-03-10 1974-06-28 Warner Lambert Co Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
US3868367A (en) * 1974-04-11 1975-02-25 Warner Lambert Co 4-Hydroxy-3-(5-isoxazolylcarbamoyl)-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides
US3957772A (en) * 1975-05-21 1976-05-18 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
US3960856A (en) * 1975-06-20 1976-06-01 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Publication number Publication date
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NL7605246A (nl) 1976-11-23
JPS5421336B2 (de) 1979-07-30
GB1492717A (en) 1977-11-23
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US3957772A (en) 1976-05-18
FR2320744B1 (de) 1978-12-15
LU74936A1 (de) 1977-01-17
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JPS51143682A (en) 1976-12-10
JPS5420495B2 (de) 1979-07-23
JPS5421351B2 (de) 1979-07-30
FR2320744A1 (fr) 1977-03-11

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