DE2655094A1 - Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents
Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittelInfo
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-
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Mittel
Zusatz zu Patentanmeldung P 25 24 959.5 (HOE 75/F 149)
Zusatz zu Patentanmeldung P 25 24 959.5 (HOE 75/F 149)
Gegenstand der Hauptanmeldung P 25 24 959.5 (HOE 75/F 149jsind
5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide der Formel I
(D
worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und
Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, welche Gruppen jeweils vollständig
oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können,
Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Nitro, Cyan, Carbalk-
80 9 824/0044 /2
oxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylgruppe, bedeuten, worin
" 1 2
R und R weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchem Fall jedoch
3 3
R nicht Methyl sein kann, in welchem Fall jedoch R zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch
Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder
Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder
Phenoxy, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor,. Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder
Alkoxy rait 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet,
1 7 3
oder worin R Wasserstoff bedeutet und R und R gemeinsam eine
Methylendioxy-Gr-uppe oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring
einen Naphthalinring bedeuten.
In weiterer Ausbildung des Gegenstandes der Hauptanmeldung wurden nun neue pharmakologisch wirksame 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide
der Formel I gefunden, bei denen einer,, zwei oder
1 3
drei der Reste R bis R neben der oben angegebenen Bedeutung für die übrigen Gruppen nunmehr auch Carboxyl- und /oder Hydroxyl-Gruppen darstellen.
drei der Reste R bis R neben der oben angegebenen Bedeutung für die übrigen Gruppen nunmehr auch Carboxyl- und /oder Hydroxyl-Gruppen darstellen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin entweder R
wie
Wasserstoff, Halogen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder Trifluor-
Wasserstoff, Halogen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder Trifluor-
2 1 2
methyl und R Carboxyl, oder R Hydroxyl und R Halogen wie
Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl oder Carboxyl sind, und R jeweils Wasserstoff bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-Derivat
der Formel II
CU)
in der X ein Balogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO-
oder ZO-CO-O-Gruppe bedeutet; wobei Y für gegebenenfalls durch
809824/00 4 4
Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl,
Nitro oder Cyan"einfach, zweifach oder dreifach substituiertes
Phenyl oder für den Äcylrest entsprechend der Formel II und Z für (C1-C4I-AIlCyI, Phenyl oder Benzyl stehen, mit einem
Anilin der Formel III
(III)
12 3
worin R , R und R die vorgenannten Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Verteilungs- oder Lösungsmittel
durchgeführt, das sich gegenüber den Reaktionspartnern indifferent verhält. Hierfür kommen beispielsweise Nitrile, wie
Acetonitril, Äther, wie Diäthyiäther, Tetrahydrofuran oder
Dioxan und Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol
infrage.
Bevorzugtes Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I ist die Umsetzung des Carbonsäurechlorids der Formel II mit einem Anilin der Formel III. Dabei erweist es
sich als vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Alkalioder
Erdalkalihydroxiden oder -alkoholaten, organischen Basen, beispielsweise Triäthylaminf Pyridin, Picolin oder Chinolin oäer
dem jeweiligen im Überschuß eingesetzten Anilin bei Temperaturen zwischen 0 und 1600C, vorzugsweise zwischen 20 und 8O0C durchzuführen.
Die Reaktionszeiten können von wenigen Minuten bis zu zwei Stunden betragen.
Die als Ausgangsstoffe benötigten 5~Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-Derivate
der Formel II werden entsprechend DRP 634 286 durch Umsetzung von Athoxymethylidenacetessigester mit Hydroxylamin zum
5-Methylisoxasol-4-carbonsäureesteri. saures Verseifen des so
809824/0044 /4
erhaltenen Esters, vorzugsweise einem Gemisch aus Eisessig und
konzentrierter Salzsäure im Verhältnis 1:1, zur 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure und überführen dieser Carbonsäure nach üblichen Methoden in die Carbonsäurehalogenide, Ester oder gemischten Anhydride, erhalten.
konzentrierter Salzsäure im Verhältnis 1:1, zur 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure und überführen dieser Carbonsäure nach üblichen Methoden in die Carbonsäurehalogenide, Ester oder gemischten Anhydride, erhalten.
Als Carbonsäure-Derivate der Formel II kommen in Betracht:
5-Methylisoxazol-4-carbonsäurephenylester, insbesondere der 2,4-Dichlorphenylester oder der 2,4,6-Trichlorphenylester, weiterhin 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanhydride, insbesondere solche in denen X den Methoxycarbonyloxyrest, den Äthoxycarbonyloxyrest, den Phenoxycarbonyloxyrest oder den Benzyloxycarbonyloxyrest bedeuten .
5-Methylisoxazol-4-carbonsäurephenylester, insbesondere der 2,4-Dichlorphenylester oder der 2,4,6-Trichlorphenylester, weiterhin 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanhydride, insbesondere solche in denen X den Methoxycarbonyloxyrest, den Äthoxycarbonyloxyrest, den Phenoxycarbonyloxyrest oder den Benzyloxycarbonyloxyrest bedeuten .
80 98 2 k /004 U-.
Herstellungsbeispiele
1. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(2-carboxy-4-chlor)-anilid der
Formel I
a) 0,1 Mol 2-Amino-5-chlorbenzoesäure der Formel III (17,2 g) gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran, werden bei Raumtemperatur
tropfenweise mit einer Lösung von 0,05 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid
der Formel II (7,3 g) in 20 ml Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Nach 20 Minuten weiteren
Rührens wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit 200 ml 2 η Salzsäure ausgekocht. Der zurückbleibende Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält so 13,1 g (S3 % der Theorie) eines
kristallinen farblosen Pulvers; Schmelzpunkt nach Umkristalisieren aus Äthanol: 240 bis 243°C (Zers.).
b) 0,1 Mol 2-Amino-5-chlorbenzoesäure der Formel III (17,2 g)
und 0,1 Mol (4-Fluor)phenyl 5-Methylisoxazol-4-carboxylat
der Formel II (22,1 g) gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran werden 80 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der
Niederschlag abgesaugt und mit 200 ml 2 η Salzsäure ausgekocht. Der zurückbleibende Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält so 19,4 g (69 % der Theorie) kristallines Pulver vom Schmelzpunkt
(nach Umkristallisieren aus Äthanol) 240 bis 243°C (Zers.).
c) 0,1 Mol 2-Amino-5-chlorbenzoesäure der Formel III (17,2 g) und 0,1 Mol (Methoxycarbonyl)-5-Methylisoxazol-4-carboxylat
der Formel II (18,5 g) gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran wird
70 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit 200 ml 2 η Salzsäure
ausgekocht. Der zurückbleibende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man
erhält so 20,2 g (72 % der Theorie) eines kristallinen Pulveis vom Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol)
240 bis 243°C (Zers.).
809824/0044 /6·
Nach den vorstehend angegebenen Verfahren wurden die in Tabelle
aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1: 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide der Formel I
Nr. R1 R2 R3 Schmelzpunkt 0C
1 H H 4-OH 160-163
2 H H 4-COOH 128 - 130
3 H 3-OH 4-COOH 228 - 231
4 H 3-COOH H 242 - 245
5 H 2-COOH H 208 - 211
6 H 2-OH 5-COOH 231 - 234 (Zers.)
7 H 2-OH 3-COOH 198 - 201 (Zers.)
8 H 3-COOH 4-OH 247-251 (Zers.)
9 H 2-COOH 4-OH 228 - 231 (Zers.)
H 2-COOH 4-Cl 240 - 243 (Zers.)
H 2-OH 4-Cl 186-188
H 2-COOH 5-Br >300 (Zers.)
H 2-OH 5-Cl 84 - 86
1. S-Methylisoxazol^-carbonsäure- (4-hydroxy) -anilid
2. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-carboxy)-anilid
3. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-carboxy-3-hydroxy)-anilid
4. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure- (3-carboxy)-anilid
5. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(2-carboxy)-anilid
6. S-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(5-carboxy-2-hydroxy)-anilid
7. S-Methylisoxazol^-carbonsäure-(3-carboxy-2-hydroxy)-anilid
8. S-Methylisoxazol^-carbonsäure- (3-carboxy-4-hydroxy) -anilid
9. S-Methylisoxazol^-carbonsäure- (2-carboxy-4-hydroxy) -anilid
10. S-Methylisoxazol^-carbonsäure- (2-carboxy-4-chlor) -anilid
11. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-chlor-2-hydroxy)-anilid
12. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(5-Brom-2-carboxy)-anilid
13. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(5-chlor-2-hydroxy)-anilid
809824/0044
Claims (6)
- PATENTANSPRÜCHE:anilide der Formel I5-Methyl-isoxazol-4-carhonsäure-(D12 3worin R , R und R gleichoder verschieden sein können undAlkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, weiche Gruppen jeweils vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Nitro, Cyan, Carbalkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylgruppe,12
bedeuten, worin R und R weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchem Fall jedoch RJ nicht Methyl sein kann, in welchem Fall jedoch R zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils einfach öder zweifach durch Fluor7 Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit Τ, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder Phenoxy, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, oder worin R2 3Wasserstoff bedeutet und R und R gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring einen Naphthalinring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß einer,13
zwei oder drei der Reste R bis R neben der oben angegebenen Bedeutung für die übrigen Gruppen eine Carboxyl-Hydroxylgruppe darstellen.und/oder - 2. Verbindungen gemäß Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und2 1 2R Carboxyl oder R Hydroxyl und R Halogen, Trifluormethyl809824/00443 " oder Carboxyl bedeuten, während R jeweils Wasserstoff bedeutet.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen äer Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel IIin der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO- oder ZO-CO-0-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend der Formel II und Z für (C1 - C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, mit einem Anilin der Formel III(III)12 3worin R , R und R die vorgenannten Bedeutungen haben, umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man vom 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid der Formel II ausgeht und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
- 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Konstituens.809824/0044 /9
- 6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 zur Bekämpfung von Entzündungen, Fieber und Schmer?.8 0 3 8 2 u ■ : · J ; U
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