DE2648841A1 - Iminothiazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents

Description

MAY & BAKER LIMITEJ), Daffenham, Essex, England Iminothiazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft Benzolderivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Anthelmintika und Antifungusmittel.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass neue Benzolderivate der allgemeinen Formel

COOR"¹

:C0A2

worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsv/eise Methyl) darstellt, R²

³ ^ pR⁵ oder -OR^ darstellt

eine Gruppe der Formel -SR³, -SOR^, -

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/worin R^ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, eine g^rad- oder verzweigtkettige Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl oder Prop-2-inyl, eine Aralkyl- (z.B. Phenylalkyl-)gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Benzyl, darstellt, oder worin R eine Aryl-(z.B. Phenyl-)gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein Halogenatom (z.B.Chlor) oder durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkylalkylgruppe darstellt, worin der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, z.B.Cyclohexylmethyl/, die sich im Benzolring entweder in para-Stellung zur Gruppe -NHCOAZ oder vorzugsweise in paraStellung zur in der Formel I gezeigten heterocyclischen Gruppe befindet, A einen zweiwertigen geradkettigen aliphatischen Kohlenv/asser stoff rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, der gesättigt oder ungesättigt sein kann (z.B. eine Methylen-, Polymethyl en-, ζ·,Β. Äthyl en oder Vinylengruppe) und der gegebenenfalls substituiert sein kann durch mindestens eine Methylgruppe, Z eine Gruppe der allgemeinen Formel

Λ*

^x ® oder

II ' . Ill

darstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl darstellt, R^ ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl,oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Benzyl,

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darstellt und R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl oder Äthyl bedeutet oder R und R zusammen mit dem
Stickstoffatomen das Wie gebunden sind, einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der im Ring 1 oder
2 weitere Heteroatome ausgevrählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert
sein kann durch eine oder mehrere gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl- oder 4-Alkylpiperazin-i-yl-, z.B. 4-Methyl-piperazin-

1-yl-Gruppe, X ein pharmazeutisch verträgliches bzw. brauchbares oder landwirtschaftlich verträgliches bzw. brauchbares
Anion darstellt und B eine zweiwertige Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann
durch mindestens eine Methylgruppe,

wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften besitzen und insbesondere eine grosse anthelmintische und Antifungusaktivitä
aufweisen.

ät

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I in stereoisomeren Formen vorliegen können, so fallen alle derartigen Isomeren und ihre Gemische und Razemate in den Rahmen der Erfindung.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Anion" bzw. "pharmazeutisch brauchbares Anion" bedeutet ein Anion, das für den
tierischen Organismus in Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich ist, so dass die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch Nebeneffekte beeinträchtigt werden, die dem Anion zuzuschreiben sind.

Der Ausdruck ''landwirtschaftlich brauchbares Anion" bzw. "landwirtschaftlich verträgliches Anion" bedeutet ein Anion, das im
allgemeinen als für die landwirtschaftliche Praxis brauchbarangesehen wird und relativ unschädlich für den pflanzlichen Or-

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λλ

ganismus bei Anwendung in fungiziden Anwendungsmengen ist, so dass die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch dem Anion zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.

au

Gute Beispiele für Anionen, die unter die Definition von X fallen, sind Halogenidionen (z.B. Chlorid-, Bromid- und Jodid« ionen) und die Methansulfonat> Sulfat-, Nitrat^ Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Propionate, Succinat-, Benzoat> Fumarate Maleat», Tartrat-, Theophyllinacetat-, Salicylate Phenolphthalinat-, Methylen-bis-ß-hydroxy-naphthoai>> Amsonat· und Isäthionat-Ionen.

Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel II darstellt (wobei R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, A, B und Χ^θ wie vorstehend definiert sind) sind besonders wertvoll aufgrund ihrer Löslichkeit in Wasser, insbesondere solche Verbindungen, v/orin

X ein Chlorid- oder Methansulfonation bedeutet.

Eine weitere Klasse von besonders wertvollen Verbindungen der Formel I ist die, worin R eine Äthyl- oder vorzugsweise Methyl-

2 ^5^f

gruppe bedeutet, R eine Gruppe der Formel -SOR oder vorzugsweise -SR-³' darstellt (worin R"⁵' eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6, vorzugsv/eise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe bedeutet), A eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, B eine Methylengruppe bedeutet, R (falls vorhanden) ein Wasserstoffatom bedeutet, R und R Methyloder Äthylgruppen darstellen und X (falls vorhanden) wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise ein Chlorid- oder Methansulf onation darstellt.

Verbindungen der Formel I von besonderer Bedeutung sind solche,

1 2

worin R eine Methylgruppe bedeutet, R eine Phenylthio- oder Äthylthiοgruppe darstellt, A eine Methylengruppe bedeutet, B eine Methylengruppe darstellt, R (falls vorhanden) ein Wasser-

5 6 ·· θ

stoffatom ist, R^ und R Methyl- oder Athylgruppen sind und X

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(falls vorhanden) wie vorstehend definiert ist.

Unter den Einzelverbindungen der Formel I von besonderer Bedeutung können folgende genannt werden:

3-fi>- (2-Dimethylaminoace tainido) -4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliininothiazolidin-4-on A

3-/4-Allyl thio-2- (2-dimethylaminoacetaiaido) -phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on B

3-/4-Äthylthio-2-(2-diaethylaminoacetamido)-phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on C

3-/2-(2-Diäthylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on D

3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-5-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonylirninothiazolidin-4-on E

3-A-Cyclohexylmethylthio-.2-(2-dimethylamino-acet-

amido)-phenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin^-on F

3-/4-n-Butylthio-2-(2-diraethylaminoacetamido)-phenyl/-

u-·+—

3- /4-Benzylthi o-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on ■ H

3-/4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on I

3-/2- (2-rDimethylaminoacetamido )-4-n-pentylthiopheny3₁7-

2-methoxyc arb onyliminothiazölidin-4-on J

3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-n-propylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on und K

3-/2-(3-Dimethylaminopropionamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, L

insbesondere die Verbindungen A, C, D und E sowie ihre Salze, beispielsweise ihre Hydrochloride und Methansulfonate.

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BAD ORIGINAL

Die Buchstaben A bis L wurden den Verbindungen zugeordnet, um, später beispielsweise in den folgenden Tabellen eine leichtere Bezugnahme zu ermöglichen.

au

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Anthelmintika, die nützlich bei der Behandlung von helmintischen Infektionen des Menschen und der Haustiere, beispielsweise von Rindern, Schafen, Schweinen, Ziegen, Geflügel und Pferden sind, beispielsweise Infektionen des Gastrointestinaltrakts, bewirkt durch parasitische Nematodenwürmer, beispielsweise Mitglieder der Familie Trichostrongylidae und Infektionen durch parasitische Trematoden des Genus Fasciola (z.B. Fasciola hepatica, die auch als Leber-Plattwürmer bekannt sind) bei Haustieren.

Der Wert der Verbindungen der Formel I als Anthelmintika wurde beispielsweise in den folgenden Untersuchungen demonstriert.

In den Tabellen der Ergebnisse bedeutet der Ausdruck ¹Vs.c." subkutan und die Dosierungen sind in mg/kg Körpergewicht des Tieres angegeben.

Wird angezeigt, dass eine Verbindung auf subkutanem Wege verabreicht wurde, so wurde sie in Form einer wässrigen Lösung des Methansulfonatsalzes verabreicht, das durch Behandeln der freien Base mit 0,2n-wässriger Methansulfonsäurelösung in äquimolaren Anteilen, gefolgt von Verdünnen mit Wasser auf ein für die Verabreichung geeignetes Volumen hergestellt wurde.

A. Wirksamkeit gegen Fadenwürmer von Ratten

A.1. Ratten wurden mit jeweils 100 Larven von Nippostrongylus brasiliensis auf subkutanem Wege infiziert. Sechs Tage nach erfolgter Infektion wurden die Ratten in zufallsweiser Anordnung in Gruppen von jeweils fünf Tieren aufgeteilt. Eine Gruppe wurde

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für jede Dosierung der Testverbindung verwendet, die auf oralem oder subkutanem V/ege verabreicht wurde und bei jedem Versuch wurde eine Gruppe von zehn Tieren als Kontrolle unbehandelt belassen. Alle Ratten wurden zur Zählung des Wurmgehaltes post mortem 48 Stunden nach der Behandlung getötet.

Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verringerung der mittleren Wurmbelastung der behandelten Gruppen im Vergleich mit den unbehandelten Gruppen sind in der Tabelle I aufgeführt.

Tabelle 1

Verbin dung	Verabrei-* chungsweg	Do sis	% Verminderung der Wurmbelastung
Λ	oral	100	99
B	oral	100	97
B	S.C.	100	90
C	oral	100	lh
C	S.C.	100	89
D	oral	100	99
D	S.C.	100	88
E	oral	100	65
E	S.C.	100	Sh
G	oral	100	96
G	S.C.	100	8h
J	oral	100	59
K	oral	50	99
K	S.C.	50	96
L	oral	100	90

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-r-

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A.2. Ratten wurden mit jeweils 100 Larven von Nippostrongylus brasiliensis auf subkutanem Wege infiziert. Nach 24 Stunden wurden die Ratten in zufälliger Anordnung in Gruppen von jeweils fünf Tieren zur Behandlung aufgeteilt. Anschliessend wurden Dosierungen der Testverbindung an jede Gruppe auf oralem oder subkutanem Wege verabreicht, wobei eine Gruppe von zehn Tieren als Kontrolle unbehandelt blieb. Alle Ratten wurden für die post mortem-Zählung des Wurmgehalts sechs Tage nach der Behandlung getötet. Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verringerung der mittleren Wurmbelastung der behandelten Gruppen im Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt:

Tabelle II

Verbin dung	Verabrei chung s weg	Do sis	% Verringerung der Wurmbelastuni;
A	oral	50	99
		12.5	85
A	S.C.	50	99
		12.5	91
B	oral	50	98
B	S.C.	50	97
C	oral	50	90
		12.5	81
C	S.C.	50	- 98 H
		12.5	86
D	oral	50	98
		12.5	96
D	S. C.	50	100
		25	96

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Fortsetzung Tabelle II

Verbin dung	Verabrei chungsweg	Do sis	% Verringerung der Wurmbelastung
E	oral	50	95
E	s.c.	50	99
F	oral	100	59
F	s.c.	100	46
G	oral	.50 12.5	98 -95
G	s.c.	50 12.5	100 96
I -	oral	100 25	96 97
I	s.c.	100 25	99 87
J	oral	100 50	99 99
J	s.c. .	100 50	- 99 99
K	oral	50 3.125	97 92
K	s.c.	50 3.125	98 96
L	oral	50	81
L	s.c.	50	90

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B. Wirksamkeit gegen Fadenwürmer von Schafen

B.1. Wirksamkeit gegen.ifaemonchus contortus und Nematodirus spathiger in ihren gereiften Zuständen bei Lämmern.

Wurmfreie 8 bis 10 Wochen alte Lämmer wurden jeweils mit 5000 Larven von H.contortus und 15000 Larven von N.spathiger infiziert. Etwa drei Wochen später wurden Dosierungen der Testverbindung A an jeder Gruppe von zwei Tieren auf subkutanem Wege verabreicht, wobei eine Gruppe von zwei Tieren als Kontrolle unbehandelt belassen wurde.

Es wurden individuelle fäkale H.contortus-Eizählungen einen Tag vor und fünf bis sieben Tage nach der Behandlung durchgeführt, wobei alle Lämmer für die post mortem-Wurmzählung getötet wurden. Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verringerung der Wurmbelastung durch jede Wurmspecies im Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe sind im folgenden aufgeführt.

Die Verbindung A ergab bei einer subkutanen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht des Tieres eine iOO%ige Verringerung der mittleren Wurmbelastung von H.contortus und eine 99%ige Verringerung der mittleren Wurmbelastung von N.spathiger.

B.2. Aktivität gegen Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis und Nematodirus spathiger in ihrem vierten Larvenzustand und im ausgereiften Zustand bei Lämmern.

Wurmfreie, 8 bis 10 Wochen alte Lämmer wurden jeweils mit 5000 Larven von H.contortus, 15000 Larven von O.circumcincta, 20000 Larven von T.axei, 15000 Larven von T.colubriformis und 15000 Larven von N.spathiger infiziert.

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Dosierungen der Testverbindung A von 4 mg/kg Körpergewicht der Tiere wurden anschliessend an jede Gruppe von zwei Tieren auf oralem Wege sieben Tage oder 25 Tage später verabreicht, um

it !j

die Wirkung gegen den vierten Larvenzustand und den gereiften Zustand der Würmer festzustellen, wobei eine Gruppe von zwei Tieren als Kontrolle unbehandelt blieb. Alle Lämmer wurden für die post mortem-Zählung der Würtr.er 28 Tage nach der Infektion getötet. Die Aktivitäten, ausgedrückt als Prozentsatz der Verringerung der mittleren Wurmbelastung durch jede Wurmspecies im Vergleich mit-der unbehandelten Kontrollgruppe sind in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführt.

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Tabelle III

ο co 00

co

co

Alter der Infektion bei der Behandlung (Tage)

F-* ■

Prozentuale Verringerung *der mittleren Wurmbelastungen
H.contortus Ö.circumcincta T. axei T.colubriformis N.spathiger

7	100	99	100	100	95
25	100	100	100	100	97

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C«„ Wirksamkeit ,gegen Fadenwürmer von Kälbern

C«1. Die Wirksamkeit gsgen Cooperia oncophora und Ostertagia ostertagi im ausgereiften Zustand bei Kälbern„

Wurmfreie, 6 bis 7 Wochen alte Kälber wurden jeweils mit
15000 Larven von C»oncophora und 15000 Larven von O.ostertagi infiziert» Etwa drei Wochen später wurden Dosierungen der Testverbindung an jede Gruppe von zwei Tieren auf subkutanem Viege verabreicht₉ wobei eine Gruppe von Sieren als Kontrolle unbehandelt blieb.

Es wurden individuelle fäkale Eizä handlung und 5 bis 7 Tage nach der

n ©inen Tag vor der Beg durchgeführt.

Die Wirksamkeiten _s ausgedrückt als mittlere prozentuale Verrin« gerung der Eizählung,sind in der Tabelle IV aufgeführt»

Tabelle IV

Verbin dung	Do sis	% Verringerung der mittleren·Eizählung
j B	Tl ^	kh
C	15	100
D	15	. 98
E	15	■ 100
F	25	50
K	15	85
L	15	84

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C.2. Wirksamkeit gegen Cooperia oncophora., Ostertagia ostertagi und Dictyocaulus viviparus im gereiften und ungereiften

Zustand bei Kälbern.

au

Wurmfreie, 6 bis 7 Wochen alte Kälber wurden jeweils mit 1'50OO Larven von C.oncophora ₃ 15000 Larven von O.ostertagi und 3000 Larven von D·viviparus infiziert. Gruppen von zwei Tieren wurden jeweils subkutan mit der Testverbindung A in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres sieben Tage oder 25 Tage nach der Infektion behandelt, wobei eine Gruppe von zwei Tieren als Kontrolle unbehandelt blieb. Alle Kälber wurden etwa 28 Tage nach der Infektion getötet und auf die restliche Wurmbelastung untersucht. Die prozentuale Verringerung der mittleren Wurmbelastung durch jede Wurmspecies im Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe ist in da? naachfolgenden Tabelle V aufgeführt.

	C.	Tabelle V	97 100	D.viviparus
Alter der Infektion bei der Behandlung		oncophora O.ostertagi		83 82
7 Tage 25 Tage		100 100

D. Wirksamkeit gegen gereifte und ungereifte Leberfadenwürmer bei Schafen

Am ersten Untersuchungstag wurde eine Gruppe von Schafen jeweils mit 300 Metacercariae von Leberplattwürmern Fasciola hepatica infiziert und am 56.Tag wurde jedes Tier mit weiteren 300 Metacercariae von F,hepatica infiziert.

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IX

Am Tag 70 des Experiments wurden Dosierungen der Testverbindung von 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres oral in Gelatinekapseln an Gruppen von 2 Tieren_upro Verbindung verabreicht. Eine Gruppe von zv/ei Tieren blieb als Kontrolle unbehandelt« Am Tag 98 des Experiments wurden alle Schafe getötet. Die Anzahl der reifenρ in den Gallengängen vorhandenen Plattwürmern und die Anzahl der ungereiftenj, im Rest der Leber vorhandenen Plattwürmer wurde gezählt.

Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verminderung der mittleren Plattwurmbelastung im Vergleich mit unbehandelten Kontrollen sind in der folgenden Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI

Verbindung Mittlere prozentuale Verringerung

Gereifte Plattwürmer Ungereifte Plattwürmer

A 93 29

C 72 85

D weniger als 50 75

Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I als Anthelmintika wird dadurch erhöht, dass sie relativ unschädlich gegenüber Säugern sind, was die folgende Untersuchung zeigt.

Mäuse wurden jeweils oral mit einer der Verbindungen der Formel I behandelt und während der nächsten sechs Tage beobachtete Die LD^Q-Werte, die man erhielt (Dosis letalis für 50% der untersuchten Mäuse) sind in der Tabelle VII angegeben, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht des Tieres.

709818/1 119.

Tabelle VII

Verbindung	A	B	C	D	E .
LD50	/^1000 A	H ooo	>1000	>1000	>1000
Verbindung	G	I	J	K	.L

LD,

'50

>1000 MOOO >1000 >1000 >1000

Das Symbol ^!l/^ⁿ bedeutet "etwa" und das Symbol ^M> "grosser als".

bedeutet

Zusätzlich zu der anthelmintisehen Wirksamkeit sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch als landwirtschaftliche Pestizide nützlich₉ insbesondere als Fungizide gegen Fungispecies, die pathogen gegen Pflanzen sind. Sie sind auch wirksam als Fungizide gegen Fungusspecies, die pathogen gegenüber Tie«- ren sind.

Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel I von besonderer Nützlichkeit in fungiziden Kitteln zur Behandlung von Samen, beispielsweise Kitteln zur Samenbehandlung zum Schutz von Getreidesamen und sind auch nützlich zur Bekämpfung von Grauschimmel (d.h. Botrytis spp.) und Braunschimmel sowie der Fäulnis bei der Lagerung von Früchten und Gemüsen, beispielsweise Grapefruit, Pfirsichen^ Lattich bzw» Kopfsalat und Bohnen»

Als Fungizide gegen Species von pflanzenpathogenen Fungi sind die Verbindungen der Formel I besonders wirksam bei der Kontrolle von Alternaria solani, Botrytis cinerea, Cercospora beticola, Cochliobolus sativus, Colletotrichum spp., z.B. C.gassypii, Fusarxum spp», z.B. F.nivalae und F.roseum, Gloeosporium spp., Helrainthosporium spp., z.B.. H.avenae und H.gramineum, Mycosphaerella spp.₉ z.B, M.pinodes und M.pomi, Nectria spp., Penicillium spp._s Piricularia oryzae_s Pythium spp.j Rhizoctonia spp.₉ Rhizopus nigricans» Sclerotinia spp., z.B. S.cinerea und S.sclerotic-

709818/1119 ·

rum, Septorla nodurum, TIlletia caries^ Ustilago avenae, Venturia inaequalis und Verticilliusi spp,» ζ_βΒ· V.alboatrum,

Der ¥ert der Verbindungen der Formel I als Fungizide wurde beispielsv/else bei der folgenden Untersuchung demonstriert.

Teströhrcherip die 4₉0 ml geschmolzenen Kartoffeldextroseagar von etwa 50⁰C enthielten^ ifurden mit O₉5 ml einer Suspension der Testverbindung land O₉ 5 HiI einer Fungus suspension aus einer sterilen Spritze inokuliert, so dass man eine Endkonzentration von jeder Verbindung von 50_ff 10 oder 2 ppm erhielte Zwei Replicatröhrchen \-rarden mit jeder Fuagusspeeies inokuliert. Nach Zugabe der Testverbindungen und des Fungusinokulums zum geschmolzenen Medium wurden die Röhrchen schräg gestellt und der Agar konnte sich absetzen Die Röhrchen wurden bei 25⁰C entweder zwei Tage (Myeosphaerella pinodes) oder drei Tage (Helmintho sporiura avenae) inkubiert_o

Die minimal wirksamen Konzentrationen won zwei typischen Verbindungen der Formel I„ d.h« die minimalen Konzentrationen die zu einer totalen Inhibierung des -Wachsturas der Fungi führten, sind in der Tabelle VIII angegeben.

Die Suspensionen der Testverbindungen wurden durch Vermählen von O₅025 g Testverbindung in sterilem destillierten Wasser mit ■einem Gehalt von 1₈0 ml 0„1# Texo£or FH70 als Benetzmittel, gefolgt Ton Verdünnen auf die gewünschte Konzentration _s hergestellt *

Das Inokulum von Myeosphaerella pinodes wurde wie folgt hergestellt:

Eine 1 las 2 Wochen alte Kultur von Coon's Agar auf Platten wurde mit einem Glasstab und sterilem destillierten V/asser abgekratzt und durch Musseline filtriert« Das die Sporen enthaltende F¹Iltrat wurde zum Inokulieren verwendet.

709818/1119 -

Das Inokulum von Helminthosporium avenae wurde wie folgt hergestellt:

Eine Kultur von H*aven&e auf Hopfenniehlagar -wurde in einer Czapek Dox-Brühe inokuliert» 2 Wochen später wurde die Brühe mazeriert, wobei man die endgültige, für die Inokulierung verwendbare, die Mycelien enthaltende Suspension erhielt.

Tabelle VIII

Verbindung Minimal wirksame Konzentration

M.pinodes · H.avenae

A weniger als 2 zwischen 2 und

ppm. ♦ 10 ppm

E weniger als 2 zwischen 10 und

ppm. 50 ppm

Gemäss einem Merkmal der Erfindung v/erden die Verbindungen der Formel I durch geeignete Anpassung bekannter Methoden hergestellt, beispielsweise:

1. Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NHCSNHCOOR¹

NHCOAZ

(worin R , R , A und Z wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X¹BCOX² V

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1 2 worin B vrie vorstehend definiert ist und X und X , die gleich oder unterschiedlich sein können_s ,jeweils ein Halogenatom (vorzugsv/eise Chlor) darstellen= Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. N-Methylpyrrolid-2-on oder Dimethylformamid₉ gegebenenfalls in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsniittels, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin und "bei einer Temperatur von 0 bis 8O⁰C

Dieses Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel Il oder

5 6

III ist und R und R unterschiedlich von Wasserstoffatomen sind und X . falls vorhanden, ein Halogenidion (vorzugsweise

1 2

Chlorid) ist und R , R , A und B wie vorstehend definiert sind.

2. Durch die Umsetzung eine-r Verbindung der allgemeinen Formel

-COOR¹ KHCOÄNR R

12 5 7

worin A, R , R , R und B wie vorstehend definiert sind und R eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, ist, mit einem Reagens zur Entfernung dieser Schutzgruppe, z.B. einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R (in der Definition von Z) ein Wasserstoffatom darstellt und die verschiedenen anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.

1 P 3. Durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin R , R , A und B wie vorstehend definiert sind und Z eine Grupne der Formel III darstellt (worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der allgemeinen. Formel

. ■ 7 0 9 8 18/1111

R⁴X³ . VII

(worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Atom oder eine Gruppe ist_s die dg® Anion X entspricht) unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R , R , A und B wie vorstehend definiert sind und Z eine Gruppe der Formel II ist, worin R , R und R wie vorstehend definiert sind und das Anion X sich von dem Atom oder der Gruppe, die durch das Symbol X^ in der Verbindung der Formel VII dargestellt v/ird, ableitet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Äthylacetat, Aceton oder Diäthyläther bei einer Temperatur von 10 bis 40⁰C durchgeführt,

Alternativ kann die Umsetzung in einem wässrigen Medium durchgeführt werden. Diese Methoöe ist besonders nützlich, wenn die

4 Verbindung der Formel VII eine Säure ist, d.h. R. ein Y/asserstoffatom darstellt« Nach dieser Methode wird im allgemeinen eine wässrige Lösung des gewünschten Salzes erhalten.

4. Durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel II darstellt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet (R , R₈ R³, R, A, B und X wie vorstehend sind) mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin

1 2

R , R , A und B wie vorstehend definiert sind und Z eine Gruppe

der Formel III bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise mittels eines Carbonate oder Hydroxids eines Alkalimetalls, ζ.Β,Natriumcarbonat, in Anwesenheit von Wasser im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt.

Alternativ kann die Umsetzung durch Behandeln mit einer starken organischen Base, z.B.Triäthylamin, in einem organischen Medium, Z.B.Methanols durchgeführt werden.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung in situ ohne Isolieren der Ver-

7 0 9 8 18/1119

bindung der Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel II darstellt, aus der Reaktionsmischung hergestellt werden, in der sie mittels einer der vorstehend beschriebenen Reaktionen hergestellt wurde. ^ali

Verbindungen der Formel IV können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden, beispielsweise von Methoden wie sie in der belgischen Patentschrift 835 242 beschrieben sind.

Mit dem hier verwendeten Ausdruck "bekannte Methoden" sind bisher verwendete oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden gemeir.t.

Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung der neuen erfindungsgemässen Benzolderivate.

Die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1, 3, 5 und 6 verwendeten Verbindungen werden wie in den Beispielen der belgischen Patentschrift 835 242 beschrieben oder durch hierzu analoge Methoden hergestellt.

Beispiel 1 Verbindung A (Hydrochlorid)

Eine gerührte Lösung von 20,0 g 4-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-3-(2-dimethylaminoacetamido)-diphenyl-thioäther in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf 10⁰C gekühlt und mit 6,0 g Chloracetylchlorid tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde bei 10° während einer Stunde gerührt und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 300 ml Aceton verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei man 16,0 g 3-/2-(2-Diinethylaminoacetamido)-4-phenyl-thbphenyl/-

709818/1119 ·

2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid vom F = 205-207⁰C (unter Zersetzung) erhielt.

au Beispiel 2

Verbindung A

16,0 g 3-/2-(2-Dimethylarainoacetamido)-4-phenylthiophenyl7"2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in einer Mischung von 150 ml Wasser und 150 ml Chloroform suspendiert. 1,75 g v/asserfreies Natriumcarbonat wurden zugesetzt und die Mischung wurde kräftig geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit einer weiteren Menge von 2mal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der

zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthanol mit Hilfe von Entfärbungskohle kristallisiert, wobei man 1Jl g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on vom F = 124-126°C erhielt.

Beispiel 3 Verbindungen B, C« D, E und F (Hydrochloride)

Ging man in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben vor, ersetzte jedoch den als Ausgangsmaterial verwendeten 4-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-3-(2-dimethylaminoacetamidö)-diphenyl-thioäther durch entsprechende Mengen von

4-Allylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(2-dimethylaininoacetamido)-benzol,

4-Äthylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(2-dimethylaminoacetamido)-benzol,

7098 1 Ö/ 1 119.

3o

3-(2-Diäthylaminoacetamido)-4-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-

diphenyl-thioäther,

3- (3-Methoxycarbonyl-2-thioureido) -4- (2-dimethylaniinoacetamido)

diphenyl-thioäther, tzvYi

4-Cyclohexylmethylthio-1-(3-*nethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-

(2-dimethylaiainoacetamido) -benzol, so erhielt man:

3-/4-Allylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl/-2-niethoxy~ carbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid, F = 200-202⁰C (unter Zersetzung),
3-/4-Äthylthio-2- (2-dimethylaminoacetamido) carbonyliminothiazolidin^-on-hydrochlorid, F = 204-205°C (unter Zersetzung),

3-/2-(2-Diäthylaminoacetamido)-^phenylthiophenylZ-^-methoxycarbonylininothiazolidin-4-on-hydrochlorid, F = 200⁰C (unter Zersetzung),

3-/2- (2-Dimethylaminoacetamido) -5-phenylthiophenyl7-2-Ine thoxycarbonylimInothiazolidin-4-on-hydrochlorid, F = 190-192^wC (unter Zersetzung), und

3-/4-Cyclohexylmethylthio-2- (2-diniethylaminoacetamido) -phenyl/· · 2-methoxycarbonylinlinothiazolidin-4-on-hydrochlorid_f F = 196-200⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 4 Verbindungen B, C, D, E und F

Man ging in gleicher V/eise wie vorstehend in Beispiel 2 beschrieben vor, ersetzte jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 3-/2-(2-Diiaethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyiy-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid durch entsprechende Mengen von

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3-/4-Allyl thio-2- (2-dimethylaminoacetamido) -pheny3₁/-2-methoxy-

carbonyliminothiazölidin-4-on-hydrochlorid,

3-/4-Äthylthio-2- (2-diinethylaminoacetamido) -phenyiy-^-methoxy-

carbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid,

3-/2-(2-Diäthylaminoacetamido)-4~phenylthiophenyl/-2-methoxy-

carbonyliininothiazolidin-4-on-hydrochlorid,

3-/2-(2-Dim8thylarainoacetamido)-S-phenylthiophenyl/^-methoxy-

carbonyliminoihiazolidin-4-on-hydrochlorid bzw.

3~/4-Cyclohexylmethylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-

2-methoxycarbonyliininothiazolidin-4-on-hydrochlorid,

(die alle v/ie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt wurden)» so erhielt man:

3-/4-Allylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, F = 131-133⁰C, 3-/4-Äthylthio-2- (2-dimethy laniinoacet amido) -phenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, F = 171-173°C, 3-/2- (2-Diäthylaminoacetamido) ^-phenylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, F = 119-121⁰C, 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-5-phenylthiophenyl/-2-inethoxycarbonylirninothiazolidin-4-on, F = 150-152⁰C,bzw. 3-/4-Cyclohexylmethylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-2-methoxycarbonyliniinothiazolidin-4-on, F = 145-147⁰C.

Beispiel 5 Verbindungen g und H (und ihre Hydrochloride)

Eine gerührte Lösung von 17,9 g 4n-Butylthio~1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(2-diinethylaminoacetamido)-benzol in 80 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise mit 5,7 g Chlor» acetylchlorid bei 15⁰C versetzt. Es wurde weitere sechs Stunden gerührt und die Mischung wurde anschliessend über Nacht stehen gelassen. Dann wurde mit 150 ml Aceton verdünnt. Der Feststoff

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264

(■rohes Hydrochloric! der Verbindung ß) miräe abfiltriert₀ mit Aceton gewaschen und getrocknet_o

Der Feststoff mxrde ansshliessend Ia 100 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurae unter Rühren mit 5_s0 g frläthyl aain behandelt„ Es wurde eine Lösung gebildet₉ aus der sich bald, sin Feststoff (5a) abschied,. Der Feststoff (5a) wurde ab» 2Iltrlsrt und aas Filtrat mirde anschllessend mit einera "über=- scliuss -/os Diäthyläther ^/erdüanto Die resultierende Ausfällung von TrlätliyiarainHhyaPoehlorid τ·ηΐΓά© abfiltriert _o Das F trat vmrae Terdampft und das resultierende öl wurde alt Isopropanol trlturiert₉ wobei man einen Feststoff (5b) erhielt. Der Feststoff (5b) wurde abfiltriert ?jnd mit dem Feststoff (5a vermischte Diese Mischung ΐ/urae aus Äthanol umkrlstalllslert,, wobei man 3~/4~sHEk2tyltltlQ~2·= (2°dlmetliylamlnoacetamld© ) -phenyl/ 2=methoxycarb©nyliminothia£olidin~4-on vom F s 116=118⁰G erhielt O

Giag man Ia gleicher ¥eise *yor_P ersetzte jedoch das als Ausgaxigsmaterial verwendete 4<=a=ButylthIo-=-1 = (3-°siethoxyoarbonyl-2-thloureido) =2= (2=dimethylaininoacetamido5-benzol durch die entsprechende Menge von 4~BenzyitMQ~1~(3°inetho2£ycarbonyl»2~thioureido)=»2»{2»dimethylarainoacetamido)-ben2ol_s so erhielt man

carbonyllminothia2olidia-4«=on vom F s 154-158°C (unter 2©r

Setzung

Beispiel 6

¥erbindungen I₅^J_? K und JL_Jjiind ihre Hydrqghloride^

Ein® Lösung voa 15<;5 g 4=-Cyclopentylthio=2-=(2=dImethylaraInoacetamido)=1-(5-=methoxycarbonyl-2-thIoureIdo)=ben2ol Ia 105 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf 1G⁰C gekühlt uad tropfenweise unter Rühren mit 4_S41 g Chloracetylchlorld versetzt_o Die υιι§ ι ©/ Ii ι § .

⁸V

Mischung wurde fünf Stunden gerührt und der Feststoff, der sich abschied (rohes Hydrochlorid der Verbindung der Formel I) wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde an§ehliessend in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Das FiItrat wurde durch Behandeln mit wässriger gesättigter

Natri— '"

umcarbonatlösung auf den pH-Wert 9 eingestellt und anschliessend mit 4mal 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3-/4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on vom F = 167-169⁰C erhielt.

Ging man in gleicher Weise vor, ersetzte jedoch das 4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylarainoacetamido) -1 - ^-methoxycarbonyl^- thioureido)-benzol, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch entsprechende Mengen von 2-(2-Dimethylaminoacetamido)~1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n~pentylthiobenzol, 2-(2-Dimethylaminoacetamido)-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-propylthiobenzol bzw.

3-(3-Dimethylaminopropionamido)-4-(3-methoxycarbonyl~1-thioureido )-diphenyl-thioäther, so erhielt man:

3-/2-(2-Diraethylaminoacetamido)-4-n-pentylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, F = 126-128⁰C, 3-/2- (2-Dimethylaminoac et amido) ^-n-propylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, F = 122-124⁰C, und 3-/2- (3-Dimethylaminopropionamido) ^-phenylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, F = 91-93⁰C.

Gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Wurminfektionen bzw. helmintischen Infektionen des Menschen und von Haustieren, beispielsweise von Rindern, Schafen, Schweinen, Ziegen, Geflügel und Pferden geschaffen, beispielsweise von Infektionen des Gastrointestinaltrakts, bewirkt durch parasitische Nematodenwürmer, beispiels-

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- ZT -

weise Mitglieder der Familie Trichostrongylidae und Infektionen durch parasitische Trematoden des Genus Fasciola (z.B.Fasciola hepatica) von Haustieren. Die Methode "besteht darin, eine anthelmintisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verabreichen.

Die Mengen der Verbindungen der Formel I, die zur Behandlung von Helminthiasis verabreicht wird, variiert von der Species des behandelten Tieres, der Natur und der Stärke der Infektion, der Dauer der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die Verbindungen bei der Behandlung von HeI-minthiasis wirksam, wenn sie an Haustiere in Dosierungen verabreicht werden, die so niedrig wie 1 mg/kg Körpergewicht des Tieres sein können, die jedoch vorzugsweise bei etwa 4 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Tieres liegen. Höhere Dosierungen bis zu 250 mg/kg Körpergewicht des Tieres können jedoch auch angewendet werden. Bei der Verabreichung in kontinuierlicher Medikation sind Dosierungen geeignet, die so niedrig wie 0,1 mg/kg Körpergewicht des Tieres liegen. Die vorstehend genannten Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu einer oder mehreren Gelegenheiten oder aufgeteilt in eine Anzahl von geringeren Dosierungen verabreicht und im Verlauf einer gewissen Zeit gegeben werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zveckinässig •als anthelmintische Mittel in Form von Zusammensetzungen in einer Dosiseinheitsform verabreicht und die vorliegende Erfindung umfasst auch therapeutisch wirksame, insbesondere veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens ein Benzolderivat der Formel I zusammen mit einer beträchtlichen Menge von zumindest einem verträglichen und pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Zusatzstoff bzw. Hilfsmittel umfassen. Die Erfindung umfasst insbesondere solche Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung bereitet wurden, beispielsweise eine Tablette, Pille_s Kapsel oder einen Bolus (grosse Pille) oder insbesondere eine Paste, ein Gel oder

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einen Trank.

Eeste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten*,, "pillen,, grosse Pillen und Granulate;, die gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen, alkali stabilen oder säurestabilen Material übersogen sind (z/b. einem Darmüberzug) sowie dispergierbare Pulver. In derartigen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere aktive ¥erbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Kartoffelstärke _ff Alginsäure j, Sucrose bzw« Saccharose ₉ Lactose oder einem Harz vermischt« Die. Zusammensetzungen können wie in üblicher Praxis auch zusätzliche Substanzen enthalten₅ die sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheiden, z„B_a Gleitmittel wie Magnesiumstearato Halbfeste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Pasten und GeIs₃ die die aktive Substanz und ein geeignetes inertes Verdünnungsmittel;, wie Polyäthylenglykol (6000) enthaltene- Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen^ Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elexlere_P die inerte Verdünnungsmittel i\rie sie üblicherweise verwendet werden, wie Wasser nand flüssiges Paraffin enthalten«, Weben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch verträgliche Zusatzstoffe wie Wetzmittel, Suspendiermittel und Emulgiermittel und Stabilisatoren, Eindicker, geruchsgebende. Mittel, süssende Mittel und aromatisierende Mittel enthaltene Die erfindungsgeinässen Verbindungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Material wie. Gelatine, die eine oder mehrere der aktiven Substanzen, gegebenenfalls mit Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.

Erfindungsgemässe Präparate, zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige, wässrig-organische und organische Lösungen s Suspensionen und Emulsionen., Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol j, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbar organische Ester wie Äthyloleat« Diese Zusammensetzungen können auch

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n (ζ If 0; (3) £ '© /$ (Q; ©

j ¥ie Stabilisatoren„ Konserviermittel_P Benetzmittel _ΰ Emulgiermittel and Dispergiermittel enthaltene Sie können- sterilisiert i<ie?6.en₀ beispielsweise aureh Filtration €teeh eia. iaskt©>risag'arilcMialt®näg§ Filter ^ diarela Einarbeiten von sterilisierenden Kitte lsi in die EiasaiBmeasetzimgea ©der äiiroli Erwärmens Si® köanen auch in Form won sterilen festen Zusammensetzungen lis^gestellt werden₉ die unmittelbar Tsr dsr Anwendung ia steri-Isa !fässer oder anderen sterilen Ingizierbarea Medien gelöst "■/erden können _o

B©r Prozentsatz an Benzolderivaten oL<er Formel X in d.ea vorstellenden Zusammensetzungen kann variiert i^eraen^ wobei ©s jedoch notwendig ist₉ dass er einen derartigen Anteil bildet», dass eine geeignete Dosierung für den gewünscliten therapeutisc3a@n Effekt ©rhaltea wird» Im allgemeinen sind Zusammensetzungen zufriedenstellend 5 die etwa 3 bis ©t%;a 90 Gew$ des alctiven Bestandteils snthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können swecksiässig auch als Anthelsiintika durch dermalen Auftrag und Absorption durch die Haut des Tieres verabreicht werden und die vorliegende Erfindung umfasst flüssige_s therapeutisch nützliche₉ insbesondere veterinärmedizinische Zusammensetzungen<, die zur dermalen Verabreichung geeignet sind_o Biese umfassen als aktiven Bestandteil mindestens ein Benzolderivat der Formel I„ zusammen mit .einer beträchtlichen Menge eines flüssigen pharmazeutisch verträglichen Trägers ρ der für die dermale Anwendung geeignet ist. Zusammensetzungen zur dermalen Verabreichung gemäss der Erfindung umfassen vorzugsweise eine Lösung von mindestens einem Bengolderivat der allgemeinen Formel I in einem flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel_s beispielsweise einem Kohlenwasserstoffs 2<,B_O Xylol_s Toluol _s Benzol oder einer Mischung von aromatischen Kohlenwasserstoffen, deren Siedepunkt zwischen 130 und 25O⁰C₅ z„B. zwischen 180 und 220⁰C liegt, oder Paraffine mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen₉ halogeniert© Kohlenwasserstoffe, ZoB₀ Tetrachlorkohlenstoff _g Ketone_s Z₀B₀ Cyclohexanon oder Buta-

£ ^₁ (} iQ> ^) ¹^ I

non_s Ester₈ ZoB₀ lthyiaeetatp Itnylbsnzoat oder Glycerintriace- tat, Ätherj e.B· Biisopropyläther ©der Tetrahydrofuran _ΰ Alkohole, ZoBo Alkanole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (ζ <. BoButanols Iso-

ft "U

propanol oder Amylalkohol) oder- Glykole (zoB.Propylenglyk©!^ Amide, ζ „Ε* niedrig-Alkylamide (g_oBοDimethylformamid), Sulfone;, gTB^mfikylsulfone (Z₀B₀Dirnethylsulfon) oder -Sulfolane oder Sulfoxide ₉ ζ. Β <,niedrig-Dialkylsulfo3d.de (z„DoDimethylsulfoxid) oder Mischungen derartiger Lösungsmittel. Bevorzugte Träger für

sind Amylalkohol land Diiaethylsulfoxid und Mischungen davon<> Flüssige Zusammensetzungen die zur deraialexi Anwendung geeignet sind₀ enthalten vorzugsweise ein Eindickungsmittel ₅ um das Abrinnen der flüssigen Zusammensetzung von eier Haut des Tieres

teils durch die Haut das Tieres zu ©rleiehtern_o geeignete Ein·= dickungsmittel sind beispielsweise Seifen-? F©tte und Wachse_s z_o Bo Lanolin ₉ Mineralöl ©der pflängliche Öle und Polymere _v g_oBo

Verabreichung geeignet sind_D können auch systemische Insekti= side enthalten j» von denen bekannt ist_P dass sie zur dermalem Verabreichung an Tiere geeignet sind _v S₀B₀ Phosalon und Bitter- ©l©en_p bswe Aloe-Bitterstoff©_s die das Lecken der behandelten Haut durch andere Tier© verhindern _o Di© flüssigen Zusammenset·= gungen sur dermalen Verabreichung können auf di© Haut des Tiere durch übliche Techniken aufgetragen werden^ 2_OB_O Eintauchen₉ Sprühen mia Giessen über den Rücken des Tieres _o Der Progent·= sats der Benzolderivate der Formal Ϊ in den flussigen _ΰ zur dermalen Anwendung geeigneten Zusammensetzungen kann variiert werdenρ wobei @r einen derartigen Anteil bilden sollte _Ώ dasg ein© geeignete Dosierung für den g©i»nlnschten therapeutischen Ef· f©kt ©rhaltea wird» Vorzugsweise enthalten die flüssigen Zusam= mensetgungenjj die für die dermale Verabreichung geeignet SiMl₅ 1 bis 10fs G@w/V©l de© Benzoläerivats der formel ϊ_ΰ von 49 bis 95% Vol/Vol des flüssigen_P pharmazeutisch verträglichen Trägers und 5 bis 50?S Gew/Vol des Eindickungsmittel^ und/oder system!« sehen Insektizids_o

für therapeutische Zwecke_B insbesondere wenn eine kontinuierliche Verabreichung während eines bestimmten Zeitraums gewünscht wirdj können die Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht werden, gelost In₀ dispergiert in oder vermischt alt Futterstoffen für Tiere_s Trinkwasser und anderen Flüssig= keiten_s die normalerweise von den Tieren zu.sich genommen werden oder in Zusammensetzungen_s die die Benzolderivate-dispergiert in oder vermischt mit jeglichem geeigneten inerten physiologisch unschädlichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten ₅ der bzwο das oral verabreicht werden kann« Unter dem Ausdraek ^Hinerter physiologisch unschädlicher Träger oder Verdünnungsmittel⁸³ seien Träger oder Verdünnungsmittel zu verstehen_s die im wesentlichen ait dew, aktiven Bestandteil nicht reagie- Ten izöimen und bei oralsr Verabreichung unschädlich für die T'isre sindo Derartige Zusammensetzungen können in Form von Pul-ν©Ώΐ_Β Pellets_ε Futterblöcken_s Leckmitteln_s Lösungen, Suspensionen und Emulsionen an die Tiere verabreicht werden_s um die gewünschte Dosierung der- Benzolderivate gu liefern oder in Form von Konzentraten oder Supplementen verwendet werden₉ die mit zusätzlichem Träger ₉ Futtermittel ^ trinkwasser oder anderen Flüssigkeiten,, die von den Tieren zu -sioh genommen werden_a vor der Verabreichung verdünnt werdest Geeignete inerte physiologisch unschädliche Träger oder Verdünnungsmittel umfassen Getreide₉ goBo¥eizeamehl oder Vollkornisehl _ΰ Maisglutea_s Lactose;, Glucose;, Saccharose bzw» GlucosSs Molassen₀ TaIk₅ Kaolin_s Calciumphos-■piiatj, Kaliumsulfat, natriumchlorid₉ Harnstoff und Diatomeenerden wie Kieselgurο Konzentrate oder Supplemente_} die zur Einarbeitung Ij& Trinkwasser oder andere „ normalerweise von den Tieren ange= noaaesie Flüssigkeiten eingearbeitet werden_p unter Bildung von Löswngen, Emulsionen oder stabilen Suspensionen _Ό können auch den alstiven Bestandteil zusammen mit eineia oberflächenaktiven Benetzungsmittel _ff Dispergiermittel oder Emulgiermittel wie Teepol. Polyo3Lyäthylen-(20)-Sorbitanmonooieat oder dem ICondensationspro= dukt von ß-'Maphthalinsulfonsäure mit Formaldehyd _s zusammen mit .oder ohne physiologisch, unschädliche₀ vorzugsweise wasserlösliche Träger oder Verdünnungsmittel_D beispielsweise Sucrose _s Glucose

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oder ein anorganisches" Salz wie Kaliumsulfat ©der Konzentraten oder Supplementen in Form von stabilen Dispersionen oder Lösungen, die durch Yermischen der vorstehenden Konzentrate oder Supplemente mit Wasserader einem anderen geeigneten^ physiologisch unschädlichen inerten flüssigen Träger oder einem Verdünnungsmittel oder· Mischungen davon enthalten.,

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen töwien durch Yermischen der Benzolderivate der Formel 1 mit den Inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in bekannter Weise hergestellt werden· Fes'oe Zusammensetzungen werden zweckmässlg durch inniges Vermischen oder Dispergieren der Bensolderivate gleichmässig mit Nahrungsmitteln oder anderen festen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch Methoden wie Vermahlen₉ Rühren^ Verreiben oder Troramelbehandlung oder durch Auflösen des Benzolderivats in einem Lösungsmittel, 2.B.Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Dispergieren der so erhaltenen Lösung in dem Nahrungsmittel oder anderen festen Träger- oder Verdünnungsmitteln und Entfernen des Lösungsmittels In bekannter Weise hergestellt vierden» Mit Arzneimittel versehene Nahrungsmittel können auch durch Einmisdaaa von Kcnsentiaten oder Supplementenhergestellt werden, die höhere Konzentrationen an aktivem Bestandteil enthalten., wobei man Nahrungsmittel erhält₃ In denen die Benzolderivate in der gewünschten Konzentration gleichmässig verteilt sind. Die gewünschte Konzentration des aktiven Bestandteils in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen wird durch Auswahl eines geeigneten Anteils der Benzolderivate Im Hinblick auf Träger oder Verdünnungsmittel erzielt.

Mit Arzneimittel versetzte Nahrungsmittel enthalten im allgemeinen Op001 % bis 3% bezogen auf das Gewicht an Benzolderivaten der Formel I zur Bildung der gewünschten Dosierung. Konzentrate und Supplementes die normalerweise 0,02 bis 90 Gew% und vorzugsweise O₅I bis 50 Gew% der Benzolderivate enthalten, können gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben unter Bildung der erforderlichen Dosis in geeigneter Weise verdünnt werden.

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Mt Arzneimitteln versehene Nahrungsmittel, Trinkwasser und andere Flüssigkeiten, die normalerweise von den Tieren angenommen werden, sowie Zusammensetzungen, die die Benzolderivate der Formel I eindispergiert oder eingemischt, zusammen mit anderen geeigneten inerten Trägern oder Verdünnungsmitteln wie vorstehend beschrieben enthalten, einschliesslich Konzentrate oder Supplemente, bilden weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.

Anthelmintische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können auch Bakteriostatika, bactericide Mittel, sporicide Mittel und pharmazeutisch brauchbare Färbemittel enthalten. Die Zusammensetzungen können auch gegebenenfalls therapeutische Hilfsmittel, beispielsweise Saugwurm- bzw. Trematodenmittel wie 4-Cyano-2~ jod-6-nxtrophenoly Hexachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, 3,3', 5,5', 6,6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxydiphenylmethan, 2,2«-Dihydroxy-3, 3^!, 5,5', ö-pentachlor.-diphenylmethan, 2,2 · -Dihydroxy-3,3',5,5',6-pentachlor-benzanilid, 2,2'-Dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5^f-dichlordiphenyl , bis-/2-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl/-äther oder 2-Acetoxy-4'-chlor - 5.5-diiodohftnz-e.nilid, 2-(4-ThIazolyl)-benzimidazolj 5(6)-Isopropoxycarbonylamino-2-(4-thiazo-IyI)-benzimidazol, Hethyl-5(6)~butyl-2=benzimidazolcarbamat, Methyl- 5(6)-benzoyl-2-benzimidazolcarbamatj 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2₉1-b/-thiazol, trans-1 ₉ 4,5,6-Tetrahydro-1-methyl-2-(2-thien-2ⁱ-ylvinyl)-pyrimidin₉ Phenothiazin, Cyanacethydrazid, Piperazin und seine Salze wie das Piperazinadipat, 1-Diäthylcarbamoyl"4-methylpiperazin, Tetrachloräthylen, 4,4'-Dichlor-2,2'-dihydroxydiphenylmethan, N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid, Ni,N-Dibutyl»4="hexyloxynaphthamidin, trans-1 _t 4-Bis-(2-isothiocyanatoäthyl)-cyclohexan und 1-Styrylpyridinium-Salze, z.B. das Bromid, Embonat, Amsonat oder Isäthionat enthalten.

Die neuen - Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Fungizide gegen pathogene Fungi für wachsende Pflanzen, Saaten und Früchte in Form von fungiciden Zusammensetzungen verwendet

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werden, die zur Anwendung in der Landwirtschaft geeignet sind und als aktiven Bestandteil mindestens eines der Benzolderivate der allgemeinen Formel^¹!, zusammen mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln enthalten, die mit den Benzolderivaten verträglich sind und zur Anwendung in fungiciden Zusammensetzungen geeignet sind. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen 0,005 bis 95 Gew% der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Geeignete feste Verdünnungsmittel umfassen Aliminiumsilikat, Kieselgur, Tricalciumphosphat, pulverisierten Kork, adsorbierenden Russ, Magnesiumsilikat, einen Ton wie Kaolin, Bentonit oder Attapulgit oder ein verträgliches Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel. Die feste Verdünnungsmittel enthaltenden Zusammensetzungen, die die Form von Stäuben oder benetzbaren Pulvern annehmen können, werden durch Imprägnieren der festen Verdünnungsmittel mit Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I in flüchtigen Lösungsmitteln und Verdampfen der Lösungsmittel oder durch Einspritzen solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, die viskose Flüssigkeiten bei Raumtemperatur sind, unter hohem Druck, in einen geeigneten Pulvermischer, der das feste Vex-uünnungsmitxel oder die Verdünnungsmittel enthält und gegebenenfalls Vermählen des Produkts zur Erzielung von Pulvern hergestellt.

Die Benetzungs-, Dispergier- und Emulgiermittel, die vorhanden sein können, insbesondere in benetzbaren Pulvern, können vom ionischen oder nicht-ionischen Typ sein, beispielsweise SuIfo~ ricinoleate, quaternäre Ammoniumderivate oder Produkte auf der Basis von Kondensaten von Athylenoxid mit Nonyl - und Gdtylphenol oder Fettsäureestern von Anhydrosorbiten, die durch Veräthern der freien Hydroxylgruppen durch Kondensation mit Athylenoxid löslich gemacht wurden oder Mischungen dieser Arten von Mitteln, sein. Benetzbare Pulver gemäss der Erfindung können mit Wasser unmittelbar vor der Anwendung behandelt werden unter Bildung von für die Anwendung fertigen Suspensionen.

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Flüssige Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen, Aufschlämmungen und Emulsionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I aufweisen, die gegebenenfalls Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel enthalten können. Diese Emulsionen, Suspensionen und Lösungen können unter Anwendung wässriger organischer oder wässrig-organischer Verdünnungsmittel, beispielsweise Acetophenon, Isophoron, Toluol, Xylol und mineralische, tierische oder pflanzliche Öle ( und Mischungen dieser Verdünnungsmittel) hergestellt werden, die Benetzmittel, Dispergier- oder Emulgiermittel des ionischen oder nicht-ionischen Typs oder Mischungen davon enthalten können, beispielsweise solche der vorstehend beschriebenen Art. Falls gewünscht, können die Verbindungen der allgemeinen Formel enthaltende Emulsionen in Form von selbst-emulgierenden Konzentraten verwendet werden, die die aktiven Substanzen gelöst in den Emulgiermitteln oder Lösungsmitteln, die mit der aktiven Substanz verträgliche Emulgiermittel enthalten, aufweisen, wobei durch einfachen Zusatz von Wasser zu derartigen Konzentraten anwendungsfertige Zusammensetzungen erhalten werden. Fungicide Zusammensetzungen in der Form von Aerosolen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Falls gewünscht, können die erfindungsgemässen fungiciden Zusammensetzungen andere Adjuvantien wie Adhäsiva enthalten.

Landwirtschaftliche Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können auch neben der Verbindung oder den Verbindungen der Formel I Pestizide wie Insektizide, beispielsweise / -1,2,3,4,5_}6-Hexachlorcyclohexan, oder andere Fungizide, beispielsweise 3a,4,7, Ta-Tetrahydro-N-(trichlormethansulfenyl)-phthalimid enthalten.

Dementsprechend wird ein Verfahren zur Zerstörung von Fungi geschaffen, die pathogen für Pflanzen sind, welches darin besteht, die die Verbindungen der Formel I enthaltenden fungiciden Zusammensetzungen gegebenenfalls nach geeigneter Verdünnung auf mit Feldfrüchten bzw. Saaten bewachsenen Flächen, die mit

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diesen Fungi "befallen sind, aufzubringen. Der Ausdruck·"mit Feldfrüchten bzw. Saaten bewachsene Flächen" soll Flächen bedeuten, auf denen wirtschaftlich wertvolle Feldfrüchte bzw. Saaten heranwachsen. Vorzugsweise werden die fungiciden Zusammensetzungen in Mengen von 0,280 Ms 3,350 kg Benzolderivat pro ha, insbesondere in Form von wässrigen Sprühmitteln, aufgebracht, die durch Verdünnen der Konzentrate mit Wasser hergestellt werden. ■

Weiter wird ein Verfahren zum Schutz von Saaten gegen Fungi geschaffen, das darin besteht, die Saaten mit fungiciden Zusammensetzungen zu behandeln, die die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach Verdünnung enthalten. Vorzugsweise werden die fungiciden Zusammensetzungen auf die Saaten in Mengen von 0,05 bis 0,2 kg Benzolderivat pro 100 kg Körner, insbesondere in Form eines trockenen Pulvers oder in Aufsehlämmungszusammensetzungen aufgebracht.

Weiter wird ein Verfahren zum Schutz von Früchten bzw. Obst gegen Fungi nach der Ernte geschaffen, das darin besteht, die Früchte mit den fungiciden Zusammensetzungen zu behandeln, die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach Verdünnung enthalten. Vorzugsweise werden die fungiciden Zusammensetzungen auf die Früchte in Mengen von 0,025 bis 0,300 kg Benzolderivat pro Hektoliter Wasser und insbesondere in Form einer lösung, in die die Früchte getaucht werden, aufgebracht.

Als weiteres Merkmal der Erfindung können die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Fungizide gegen für Tiere pathogene Fungi in Form von therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen verwendet werden, die mindestens eine der Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Träger oder Überzug des vorstehend als für die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als Anthelmintika beschriebenen Typs enthalten. Therapeutisch

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to,

brauchbare Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Anwendung gegen tierpathogene Fungi enthalten, können Formulierungen sein, die zur topischen Anwendung geeignet; sind, Z.B.Lotionen, Salben oder Cremes.

Die folgenden Beispiele für Zusammensetzungen veranschaulichen die Formulierung von therapeutisch brauchbaren und fungieiden Zusammensetzungen, die die Üenzolderivate der Formel I enthalten.

Es versteht sich, dass .JoKÜche . andere Verbindung der Formel I an die Stelle der speziell genannten Verbindung treten kann, wobei die Anteile der Bestandteile und die Herstellungsmethoden für die Zusammensetzungen je nach den physikalisch-

chemischen Eigenschaften dor verwendeten Verbindung der Formel I modifiziert werden. Eine derartige Kodifikation kann leicht vom Fachmann, der auf dem Gebiet der Formulierung von therapeutisch brauchbaren fungieiden Zusammensetzungen arbeitet, durch einfache Versuche ermittelt werden*

Zusammensetzung 1 Tabletten der Formulierung ι 3»/2-(2-Pimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-

2-methoxycarbonyliminothia?-olidiji-4-on 250 mg

Lactose 200 mg

Stärke 50 mg

Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat 0,5 mg

Hagnesiumstearat 5 _mg

wurden durch Vermischen des Benzolderivats und der Lactose mit einem Teil der Stärke und Granulieren mit einem 5?äigen Stärkekleister, der Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat enthält, her-

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BAD

gestellt.

Die Mischung wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 ätösh British Standard) gesiebt, getrocknet und der Rest der Stärke wurde zusammen mit dem Magnesiumstearat in die Mischung eingebracht. Nach einem zweiten Sieben durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh British Standard) wurde die Mischung zu Tabletten verpresst.

Zusammensetzung 2

Es wurde eine Lösung zur oralen Verabreichung als Anthelmintikum hergestellt durch Auflösen von 10 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiopheriyl/-2-methoxycarbonyliminothiazoli~ din-4-on-methansulfonat in 100 ml Wasser.

Diese Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter sterilisiert, wobei man eine sterile Zusammensetzung erhielt, die zur parenteralen Verabreichung als Anthelmintikum geeignet war.

Zusammensetzung 3

Ein benetzbares Pulver wurde hergestellt aus den Bestandteilen;

3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-

2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on 75% Gew/Gew

Diatomeenerde 15% Gew/Gev/

Mikrozerkleinertes Siliciumdioxid 2% Gew/Gew

Benetzungsmittel (Mischung von Polyoxyäthylenalkyläthern, Polyoxyäthylenfettsäuren und ihren.

Estern) ' &% Gew/Gew

709818/1119. BAD

durch Vermischen der Komponenten und Vermählen in einer Luftstrahlmühle .

Zusammensetzung 4

Es wurde ein benetzbares Pulver hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:

3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)~4-phenylthiophenyl/-

2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4~on 52?$ Gew/Gev

Fein zerkleinertes synthetisches Magnesiumsilikat 39% Gev//Gev

Mikrozerkleinertes Siliciumdioxid 2% Gew/Gew

Benetzungsmittel (Mischling von Polyoxyäthylenalkyläthern, Polyoxyäthylenfettsäuren und ihren

Estern) * 7% Gew/Gew

durch Vermischen der Komponenten und Vermählen in einer Lufts tr ahlmühle.

Zusammensetzung 5

1 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetaniido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, das vorher durch ein Sieb •mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh British Standard) gesiebt wurde, wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.

Zusammensetzung 6

Es wurde ein Präparat zur oralen Verabreichung hergestellt durch Vermischung von 1 g 3-/2-(2-Dimethylaininoacetamid.c)~4-phenylthiophenyl7~2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on, das vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0_f42 mm (40 mesh British Standard) gesiebt wurde, mit 10 g Polyäthy

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- hkr-

lenglykol £000 bei 50⁰C und Kühlen auf 25°C unter Bildung eines Gels.

ft U

Zusammensetzung 7

18 Teile (Gew/Gew) 3-/2~(2-Dimethylarainoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliininothiazolidin-4~on wurden zu Teilen (Gew/Gew) Weizen-Mittelmehl gefügt und innig vermischt, wobei man ein Konzentrat erhielt, das zur Einarbeitung in ein tierisches Futtermittel in ausreichender Menge geeignet war, um eine anthelmintisch wirksame Menge des Benzolderivats in den vom Tier verbrauchten Futter zu erhalten.

Zusammensetzung 8

5 Gewichtsteile 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4~phenylthiophenyl7-2-me t h oxycarbonyliminothiazolidin-4-on wurden zu -20 Teilen (Gew/Gew) Kalksteinmehl gefügt. Die Mischung wurde unter Bildung eines zur Einarbeitung in ein Futtermittel für Tiere geeignetes Konzentrat vermählen. Dabei wurde eine Menge verwendet, die dazu ausreicht, eine anthelmintisch wirksame Menge des Benzolderivats in dem vom Tier verbrauchten Futter zu ergeben.

Zusammensetzung 9

Es wurde eine Suspension zur oralen Verabreichung zur Anwendung als Anthelmintikum hergestellt durch Vermischen von 4,4 g Diäthylcarbamazincitrat und 19,6 g 3-/2-(2-Dimethylarfiinoacetarni· do) ~4~phenylth3ophenyl7-2-methoxycarbonyliininothiazolJ din-4-on (als 52%iges,, Gew/Gew, benetzbares Pulver hergestellt wie in Zusammensetzung h- beschrieben) mit 140 ml Wasser.

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Zusammensetzung 10

Es wurde eine Suspens.i&n zur oralen Verabreichung zur Anwendung als Anthelmintikum hergestellt durch Vermischen von 10 g 1-Styryl-pyridinium-amsonat-Monohydrat, das vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von O,'251 mm (60 mesh British Standard) gesiebt wurde und 19,6 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido) ^-phenylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on (als 52%iges, Gew/Gew, benetzbares Pulver hergestellt wie in Zusammensetzung 4 beschrieben) mit 140 ml Wasser,

Zusammensetzung 11

Es wurde eine Lösung zur oralen Verabreichung als Anthelmintikum hergestellt durch Auflösen von 10 g 3-/*2-(2-Dimethylaminoacetamido )-4-phenyithiophenyl/^-raethoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-methansulfonat und 10 g 1-Styrylpyridinium-isäthionat in 100 ml Wasser. Diese Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter sterilisiert, wobei man eine sterile Zusammensetzung erhielt, die zur parenteralen Verabreichung als Anthelmintikum geeignet war.

,Zusammensetzung 12

Es wurde eine Lösung zur oralen Verabreichung als Anthelmintikum hergestellt durch Auflösen von 4,4 g Diäthylcarbamazincitrat und 10 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-methansulfonat in 100 ml Wasser. Diese Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter sterilisiert, wobei man eine sterile Zusammensetzung erhielt, die zur parenteralen Verabreichung als Anthelmintikum geeignet war.

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Zusammensetzung 13

Es wurde ein benetzbares Pulver hergestellt durch Vermischen
von ^a*^a

3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin~4-on-hydrochlorid

50 Teile Gew/Gew

Texofor FX 500 (ein Alkylphenyl-polyoxy-

äthylen-Kondensat) 10 Teile Gew/Gew

Celite 281 (eine fein verteilte Diatomeen-Erde) 40 Teile Gew/Gew

in einem Bandmischgerät.

Zusammensetzung 14

Es wurde ein benetzbares Pulver hergestellt durch Vermischen
von

3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid

50 Teile Gew/Gew

Belloid TD (ein Polymethyl-bis-naphthyl-

natrium-sulfonat) 10 Teile Gew/Gev/

Clarcelflo SAS (ein expandierter Pearlit) 35 Teile Gew/Gew Aerosil (ein fein verteiltes Siliciumdioxid) 5 Teile Gew/Gew

in einem Bandmischgerät.

Zusammensetzung 15

Es wurde ein flüssiges Konzentrat in Form einer Suspension hergestellt durch Vermischen von

709818/1119·

SO

3-/2-(2-Dimethy!aminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-

hydrochlorid _au 60 Teile Gew/Gew

Bentonit 3 Teile Gew/Gew

Cutafor 09 (ein polyäthoxyliertes Alkylamin) 10 Teile Gew/Gew

White Spirit (ein Erdöldestillat) "· 10 Teile Gew/Gew

Zusammensetzung 16

10 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetaniido)~4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on wurden in 100 ml Dimethyl sulfoxid aufgelöst, wobei man eine zur dermalen oder parenteralen Verabreichung geeignete Lösung erhielt.

Zusammensetzung 17

Es wurde ein Mineral-Leckiaittel hergestellt in üblicher Weise aus'

3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on 2 Teile Gew/Gew Natriumchlorid 195 Teile Gew/Gew

anderen Mineralien (z.B.Magnesiumverbindungen und Phosphorverbindungen) und Vitaminen, die in der Nahrung von Tieren als erwünscht bekannt sind 3 Teile Gew/Gew

Zusammensetzung 18

Es wurde eine flüssige Nahrungsmittelergänzung bzw. ein flüssiges Beifuttermittel hergestellt aus

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3-/2-(2-Dimethylaminoacetarnido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on 1 Teil Gew/Gew Molassen au 650 Teile Gew/Gew

Wasser 349 Teile Gew/Gev/

Zusammensetzung 19

Trinkwasser wurde zur Verwendung zur kontinuierlichen Medikation von Tieren durch Auflösen von 0,01% Gew/Gew 3-.^2-(2-Dimethylarainoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-raethoxycar"bonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid hergestellt.

Zusammensetzung 20

250 Teile (Gew/Gew) 3-/2-(2-Dimethylaminoacetaraido)-4-phenyl~ thiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin^-on wurden mit 6 Teilen (Gew/Gew) Atlox 4855 und 1 Teil (Gew/Gew) Aerosil 200 und 500 Teilen (Gew/Gew) Wasser kombiniert und die Mischung wurde durch eine Kolloidalmühle unter Bildung einer Aufschlämmung geleitet, die zur Verwendung als Saat-Dressing geeignet war.

Atlox 4855 ist eine Mischung von Polyoxyäthylen-triglycerid/ Alkyl-aryl-sulfonat und Aerosil 200 ist mikrofeines Siliciumdioxid.

Zusammensetzung 21

0,18 kg (0,4 lbs) 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthio» phenylj^-methoxycarbonyliminothiazolidin^-on-hydrochlorid wurden in 379 Liter (100 gallons) Wasser gelöst, wobei man eine Lösung erhielt, die als Tauchmittel für Obst nach der Ernte

geeignet war. S *

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Claims (17)

1. Patentansprüche

   au

   1 ^ Iuiinothiazolidinonderivate der allgemeinen Formel

   N-GOOR
   ^NHCOAZ

   worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1

   ρ
   bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Gruppe der Formel

   -SR'⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵ oder - OR⁵ darstellt (worin R⁵ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyigruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3· bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, oder eine Arylgruppe, die durch ein Halogenatom oder durch eine gerad- oder verzv/eigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet, oder worin R eine Cycloalkylalkylgruppe bedeutet, worin der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen), die sich im Benzolring entweder in para-Stellung zur Gruppe -NHCOAZ oder in para-Stellung zur in der Formel I dargestellten heterocyclischen Gruppe befindet, A einen aliphatischen zweiwertigen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch mindestens eine Methylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, Z eine Gruppe der allgemeinen Formel

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   ORIGINAL INSPECTED

   oder -N.

   (II)

   darstellt (worin R ein Y/ass erst off atom, eine gerad- oder rerzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom pder eine gerad- oder rerzweigtke.ttige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest "bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder eine gerad- oder ver— zweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatcm an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der in seinem Cyclus ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der substituiert sein kann durch eine oder mehrere gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und worin Xr ein pharmazeutisch brauchbares oder ein in der Landwirtschaft brauchbares Anion, insbesondere ein Chlorid- oder Methansulfonatanion darstellt) und B eine zweiwertige Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, die durch mindestens eine Methylgruppe substituiert sein kann.

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2. 2. 3-[2-(2-Mmethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl]-2-

   methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,

   3_ [4-Allylthio-2i-( 2-dimethylaminoacetamido) -phenyl ]-2-methoxy-

   carbonyliminothiazolidin-4-on,

   3_[4-ithylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-methqxy-

   carbonyliminothiazolidin-4-on,

   3-[2-(2-Diäthylaminoacetamido)~4-phenylthiophen'yl]-2-iüethoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
   3-[2-(2~Dimethylaminoacetamido)-5-phenylthiophenyl]-2-methoxy-

   carbonyliminothiazolidin-4-on,

   3-[4-.Cyclohexylmethylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-

   2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,

   3-[4-n-Butylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-meth-

   oxycar"bonyliminothiazolidin-4-on,

   5-[-4-Benzylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-metho-

   xycarbonyliminothiazolidin-4-on,

   3-[4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-

   methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,

   3-[-2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-n-pentylthiophenyl]-2-methoxy-

   carbonyliminothiazolidin~4-on,

   3-[2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-n-propylthiophenyl]-2-meth-

   oxycarbonyliminothiazolidin-4-on,

   3-[2- (^-Dimethylamiiopropionaimdo) -4-phenylthiophenyl ]-2-methoxy-

   carbonyliminothiazolidin-4-on,

   sowie ihre Salze mit einem pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Anion oder einem in der landwirtschaft brauchbaren Anion, insbesondere ihre Chloride und Methansulfonate.
3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   .NHCSNHCOOR

   SHCOAZ

   12

   worin R , R , A und Z wie in Anspruch. 1 definiert ,sind, mit einer

   Verbindung der allgemeinen Formel

   X¹BCOX²

   (V)

   1 2

   worin B v/le vorstehend definiert ist und X und X ,die gleich.

   oder verschieden sein können, jeweils ein Halogenatom bedeuten, umsetzt.
4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ■Β I

   S N-COOR¹

   IiHCOANR⁵R⁷

   (VI)

   12 5
   worin A, R , R , R und B wie in Anspruch 1 definiert sind und R' eine zum Schutz der Aminogruppe geeignete Schutzgruppe darstellt, mit einem Reagens umsetzt, das dazu geeignet ist, die Schutzgruppe unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I zu entfernen, worin R (in der Definition von Z) ein Wasserstoffatom darstellt.

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   2848841
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine

   1 2 Verbindung der allgemeinen Formel I,worin R , R , A und B wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Gruppe der Formel III gemäß Anspruch 1 darstellt, worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁴X³ ■ . (VII)

   A. ³^

   worin R^ wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Atom oder eine Gruppe entsprechend dem Anion X^ wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,worin R¹, R², A und B wie in Anspruch 1 definiert Bind und Z eine Gruppe der Formel II gemäß Anspruch 1 darstellt, worin R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind und das Anion Ir sich von dem bzw. der durch das Symbol X in dem Reagens der allgemeinen Formel VII dargestellten Atom oder Gruppe ableitet.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel II gemäß Anspruch 1 darstellt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, R¹, R , R^, R , A, B und X® wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base unter Bildung einer

   1 2

   Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt, worin R₁R₁ A und B wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Gruppe der. Formel III gemäß Anspruch 1 darstellt.

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   - 5β- ' 2848841
7. 7·. Fungizide Zusammensetzungen, enthaltend als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei ein eventuell vorhandenes Anion X~ ein landwirtschaftlich brauchbares Anion .ist, zusammen mit einem oder mehreren mit der Verbindung verträglichen und zur .Anwendung in landwirtschaftlichen fungiziden Zusammensetzungen geeigneten Verdünnungsmitteln.
8. 8. Verfahren zur Zerstörung von pflanzenpathogenen Pilzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine fungizide Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 auf eine kultivierte Flache, die mit diesen Pilzen infiziert ist, aufbringt.
9. 9·. Verfahren gemäß Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die fungizide Zusammensetzung auf die kultivierte Fläche in einer Menge von 0,280 bis 3,350 kg der Verbindung pro ha auf-' bringt.
10. 10. Verfahren zum Schutz von Samen bzw. Getreide vor Pilzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Samen bzw. das Getreide mit einer fungiziden Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 behandelt.
11. 11. Verfahren gemäß Anspruch.10, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der auf die Samen bzw. Getreidekörner aufgebrachten Verbindung 0,05 bis 0,2 kg pro Zentner Körner beträgt.
12. 12. Verfahren zum Schutz von Obst nach der Ernte gegen Pilze, dadurch gekennzeichnet, daß man das Obst mit einer fungiziden Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 behandelt.
13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Obst mit einer wäßrigen Zusammensetzung behandelt, die 0,025 bis 0,300 kg der Verbindung pro Hektoliter Wasser enthält.

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14. 14· Therapeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksamen Bestandteil zumindest eine der Verbindungen, gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei ein vorhandenes Anion ^P ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist, zusammen mit einem beträchtlichen Anteil eines Trägers oder eines pharmazeutisch brauchbaren Zusatzes bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
15. 15. Medizinisches Futtermittel bzw. Beifuttermittel für Tiere, .enthaltend ein Futtermittel für Tiere und 0,001 bis 3 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei ein vorhandenes Anion λτ ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist.
16. 16. Konzentrate oder Supplemente zum Zusatz von Tierfuttermitteln enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch! oder 2, wobei ein vorhandenes Anion X^ ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist, zusammen mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel, die physiologisch verträglich sindj wobei die Menge der vorhandenen Verbindung 0,02 bis 90 Gewichtsprozent der Zusammensetzung beträgt.
17. 17. Therapeutische Zusammensetzungen zur Anwendung als Fungizide gegen tierpathogene Pilze, enthaltend als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei ein vorhandenes Anion X^ ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist, zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder einer pharmazeutisch brauchbaren Umhüllung bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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