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DE2537375B2 - 93",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 M, und Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen - Google Patents

93",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 M, und Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen

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DE2537375B2
DE2537375B2 DE752537375A DE2537375A DE2537375B2 DE 2537375 B2 DE2537375 B2 DE 2537375B2 DE 752537375 A DE752537375 A DE 752537375A DE 2537375 A DE2537375 A DE 2537375A DE 2537375 B2 DE2537375 B2 DE 2537375B2
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Germany
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propionyl
acetyl
group
represent
antibiotic
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DE752537375A
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DE2537375A1 (de
DE2537375C3 (de
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Shigeharu Yokohama Kanagawa Inouye
Katsuyoshi Kanagawa Iwamatsu
Toyoaki Tokio Kawasaki
Taro Yokohama Niida
Shoji Tokio Omoto
Takashi Kawasaki Tsuruoka
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Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Publication date
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Publication of DE2537375B2 publication Critical patent/DE2537375B2/de
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Publication of DE2537375C3 publication Critical patent/DE2537375C3/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft 9,3",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 to 1 der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sowie iin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß Anspruch 2 und ferner Arzneimittel, die die Verbindungen gt näß Anspruch 1 enthalten.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die erfindungsgemäßen 93".4"-Triacylderivate des Antibioticums SF-837 Mi gegenüber bekannten antibiotisch wirksamen Derivaten des Antibioticums SF-837, so gegenüber dem aus der US-PS 37 61 588 bekannten 9,2'-Diacetyl-SF-837 und dem in der US-PS 37 92 035 beschriebenen 9-Mono-acetyl-SF-837, sowie gegenüber dem Stammantibioticum SF-837 selbst dadurch aus, daß sie frei sind von dem lange nachwirkenden, unangenehm bitteren Geschmack, den diese bekannten Substanzen aufweisen. Die bekannten Substanzen eignen sich daher nicht für eine orale Verabreichung. Insbesondere verbietet sich ihre Anwendung in flüssigen Präparaten, die Kindern oral verabreicht werden sollen, weil diese oftmals noch nicht in der Lage sind, feste Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
Es sind zwar aus der DE-OS 21 21 648 sowie aus der DE-OS 23 16 705 Derivate des Antibioticums SF-837 bekannt, bei denen der bittere Geschmack nicht sehr stark ausgeprägt ist; die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Triacylderivate des SF-837 Mi sind aber nicht nur frei von unangenehm bitterem Geschmack, sondern sie zeichnen sich darüber hinaus neben guter antibaklerieller Wirkung vor allem dadurch aus, daß sie sehr viel beständigere wäßrige Suspensionen ergeben als die bekannten Antibiotica, beispielsweise als die 9-Acyl-3"-thiomethoxy-methyl-SF-837-Antibiotica der DE-OS 23 16 705. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben weder einen zu beanstandenden Geruch nach Mercaptan noch einen bitteren Geschmack, und zwar auch dann nicht, wenn sie längere Zeit in wäßriger Suspension gelagert werden.
In der folgenden Tabelle I ist das antibakterielle Wirkungsspektrum des bekannten Stammantibioticums SF-837 sowie des bekannten 9,2'-Diacetyl-SF-837 und des bekannten 9-Mono-acetyl-SF-837 und der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt:
Verbindung Nr. 1
(vgl. Beispiel 3b)
Verbindung Nr. 2
(vgl. Beispiel 2b)
Verbindung Nr. 3
(vgl. Beispiel 5)
Verbindung Nr. 4
(vgl. Beispiel 6)
Verbindung Nr. 5
(vgl. Beispiel 4b)
Verbindung Nr. 6
(vgl. Beispiele
9b und 9c)
Verbindung Nr. 7
(vgl. Beispiel 10b)
9,4"-Di-acetyl-3"-propionyl-SF-837M,
9,3"- Di-acetyl-4"-propionyl-SF-837 Μ,
9-Acetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837 Mi
9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi
9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl-SF-837 M,
9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837 M1
9,3",4"-Tripropionyl-SF-837 M,
h") Die minimale Hemmkonzentration (mcg/ml) der zu prüfenden Verbindungen gegenüber verschiedenen Test-Mikroorganismen wurde nach der seriellen Standard-Verdünnungsmethode unter Verwendung einer Hirn-Herz-Infusionsbrühe als Inkubationsmedium durchgeführt; die Feststellung des Wachstums der Testorganismen erfolgte jeweils nach 24stündiger Bebrütung bei 37° C.
Tabelle I
Minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)
Mikroorganismus Verbindung Verbindung Verbindung Nr. 2 Nr. 3 Verbindung Verbindung Verbindung Nr. 6
Nr. I 1,56 1,56 Nr. 4 Nr. 5 1,56
Staphylococcus aureus 209 P 1,56 3,12 3,12 1,56 1,56 3,12
Staphylococcus aureus Terajima 3,12 0,39 0,39 1,56 3,12 0,39
Staphylococcus aureus Smith 0,39 1,56 1,56 1,56 0,78 1,56
Staphylococcus albus 1200A 1,56 0,78 0,78 1,56 1,56 0,78
Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,78 0,19 0,19 0,78 0,78 0,19
Streptococcus hemotyticus Cook 0,19 0,78 0,78 0,39 0,39 0,78
Streptococcus hemolyticus D-90 0,78 0,19 0,19 0,19 0,78 0,19
Streptococcus pyogenes D-58 0,19 0,09 0,09 0,19 0,19 0,09
Diplococcus pneumoniae Typ I 0,09 0,09 0,09 0,39 0,09 0,09
Diplococcus pneumoniae Typ III 0,09 0,78 0,78 0,19 0,Ü9 0,78
Bacillus subtilis PCI 219 0,78 1,56 1,56 0,78 1,56 1,56
Bacillus subtilis ATCC 6633 1,56 0,78 1,56 1,56 0,78
Bacillus anthracis Nr. 119 0,78 0,19 0,19 1,56 ο,?ε 0,19
Corynebacterium diphtheriae 0,i9 0,19 0,19
Typ gravis 0,19 0,19 0,19
Corynebacterium diphtheriae 0,19 0,19 0,19
Typ intermedius 0,09 0,09 0,09
Sarcina lutea 0,09 0,09 0,09
Fortsetzung Tabelle I Verbindung Antibiotikum 9-Mono-aceiyl-
Mikroorganismus Nr. 7 SF-837 9,2'-Di-acetyl- SF-837
(Vergleich) SF-837 (Vergleich)
(Vergleich)
Staphylococcus aureus 209 P 0,78
Staphylococcus aureus Terajima 1,56
Staphylococcus aureus Smith 0,78
Staphylococcus albus 1200A 1,56
Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,78
Streptococcus hemolyticus Cook 0,19
Streptococcus hemolyticus D-90 1,56
Streptococcus pyogenes D-58 0,09
Diplococcus pneumoniae Typ I 0,19
DiplocGicus pneumoniae Typ II! 0,09
BacUlus subtilis PCI 219 0,78
Bacillus subtilis ATCC 6633 1,56
Bacillus anthracis Nr. 119 0,78
Corynebacterium diphtheriae 0,19
Typ gravis
Corynebacterium diphtheriae 0,19
Typ intermedius
Sarcina lutea 0,09
Man erkennt aus der vorstehenden Tabelle I, daß die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Tri-acylSF-837 Mi eine hohe antibakterielle Wirkung gegen gram-negative und gram-positive Bakterien aufweisen, die mindestens ebenso groß ist wie die des Stammantibioticums SF-837 selbst und der zum Vergleich herangezogenen Derivate.
Ferner wurden einige erfindungsgemäße 9,3",4"-Triacylester des Antibiotieums SF-837 Mi gegenüber bekannten Antibiotica bei der Behandlung von mit Staphylococcus aureus 209 P infizierten Mäusen in folgender Weise gcpr'.ft:
0,78
1,56
0,19
0,78
1,56
0,09
1,56
0,09
0,04
0,04
0,78
1,56
0,78
0,19
0.19
0,09
1,56 1,56 0,39 1,56 3,12 0,19 1,56 0,19 0,09 0,09 0,78 3,12 1,56 0,39
0,19 0,19
1,56 1,56 0,78 C,78 1,56 0,39 1,56 0,39 0,04 0,04 0,78 1,56 1,56 0,19
0,19 0Λ9
Eine wäßrige Suspension von pathogenem Staphylococcus aureus 209 P in einer 5%igen wäßrigsn Magenschleimliiung wurde intraperitoneal Mäusen injiziert, wobei jede Impfdosis das lOOfache der LD5o-Menge betrug. Die Mäuse wurden in mehrere Gruppen mit je 10 Tieren eingeteilt. Unmittelbar nach der Impfung wurde den infizierten Mäusen oral die Testverbindung in einer Menge von 100 mg/kg oder mg/kg verabreicht, und zwar suspendiert in 2 ml einer wäßrigen Lösung von 2% Gummiarabicum. Die so behandelten Mäuse wurden 7 Tage in üblicher Weise
weiter gefüttert: am siebenten Tag nach der Verabreichung der Testverbindung wurde die An/.ahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe festgestellt. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.
Tabelle Il
Teslverbmdiini:*!
Verbindung Nr. I
Verbindung Nr. 2
Verbindung Nr. 3
Verbindung Nr. 4
Verbindung Nr. 5
r υΐΙ/IIIUUIIf; ivi.lt
Verbindung Nr. 7
Antibioticum Sf-'-8.17
(Vergleich)
9.2'-Di-acetyl-SF-837
(Vergleich)
(>-Mono-acetyl-SI;-837
(Vergleich)
*l In der vorstehenden I.ihe
Nr. 1 bis Nr ~ dieselben ui
Tabelle IM
'festverbindung
Zahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe
Dosis Dosis
K)II mg/kg 20(1 mg/kg
6/10 10/10
8/10 10/10
4/10 10/10
0/10 3/10
4/10 S/10
/. J 1 i \ I /l / iH
Iff IW
5/10 10/10
0/1(1 6/10
0/10 6/10
5/10 S/10
le Il sind die Verbindungen 1 in Tabelle I
Aus der Tabelle geht deutlich hervor, daß das 9.3"-Di-acetyl-4" propionyl-Sf-837 M, (= Verbindung Nr. 2) die beste Wirkung besitzt und die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen überlegen sind.
Bei der Bestimmung der akuten Toxizität durch orale Verabreichung an verschiedene Gruppen von Mäusen, die jeweils aus 5 Tieren bestanden, zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen 9,3".4"-Triacyl-SF-837 Mi-Antibiolica (Verbindungen Nr. 1 bis 7 der Tabelle I) einen I.Do-Wert von mehr als 3200 mg/kg aufwiesen; das Stamm Antibioticum SF-837 (freie Base) besaß dagegen einen I.Dw-Wert von 3200 mg/kg.
Die geschmacklichen Eigenschaften etwaiger erfindungsgemäßer Verbindungen auch bei längerer Lagerung in wäßriger Suspension wurden in Vergleichsversuchcn gegenüber bekannten Verbindungen geprüft und die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden TdUCIIC hi /.üSdiVirucirgcSiciii.
Bei der Durchführung der Versuche wurden die zu prüfenden Verbindungen in Form eines festen Pulvers auf ihren bitteren Geschmack und einen zu beanstandenden mercaptanähnlichen Geruch geprüft und dann in Wasser suspendiert, so daß eine wäßrige Suspension der jeweiligen zu prüfenden Verbindung vorlag. Die wäßrigen Suspensionen wurden dann bei 45°C 20 Tage stehengelassen und danach wieder auf Geruch und Geschmack g· prüft.
lütterer Geschmack
Festes l'ulver WäUrige
Suspension
nach 20 lauen
lagerung
45 (
(ierueh
Testes l'ulver
Wäßrige
Suf ension
n.tc 2(1 Tagen Lagerung
45 (
Vergleich: bekannte Verbindung gemäß
Dl-.-V)S 23 16 705
9-AcetykV-thiomethoxyrncthyl SF-837 u-l>ropif)nyl-3'-thio-methoxymethyl SF-837
LrfindungsgemäHe Verbindungen 9.4"-Diitue!> 1-3 -pmpionyl SF-837 M, 9.3"-Di;!ceiyi-4'-propionyl SF-837 M1 y-.-\cet>M"-isohutyl-3"-propionyl SF-837 M1 V-AcetvW-;sovllIeryl-3"-propionyl SF-837 M 9.3"-Dipropionyl-4"-acetyl SF-837 M1 9-Acenl-3".4"-dipropionyl SF-837 M1 9.3".4"-Tripropionyl SF-837 M1
Ih-: ein/einen .S>mb':!·_- bedeuten-
Keinen bitteren Geschmack oder (ierueh. η Im ■Acscntlichin keinen bitteren (ieschm:ick oder Geruch. - Deutlich erkennbaren bitteren Geschmack oder Geruch. -- ( n;innehmbar starken bitteren Geschmack oder Geruch.
Aus der vorstehenden Tabelle III erkennt man deutlich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die geschmackliche Überlegenheit der erfindungsge- i mäßen Verbindungen wurde auch subjektiv in entsprechenden Versuchen geprüft. Bei diesen Versuchen wurde ein trockener Sirup, der 10 Gew.-% jeder zu prüfenden Verbindung in Sucrose enthielt, hergestellt und von einer aus 10 Personen bestehenden Gruppe auf ihren bitteren Geschmack geprüft. Die Menge des pro Versuchsperson benutzten trockenen Sirups betrug 100 bis 200 mg. Der bittere Geschmack wurde von den Versuchspersonen nach dem am Ende der Tabelle IV angegebenen Maßstab bewertet.
Tabelle IV
Tcstverbindiingeri
Mittelwerte des bitteren Geschmacks
9,3"-Diacetyl-4"-propionyl SF-837 M, (Verbindung Beispiel 2 b)
9-Acctyl-3"-thiomethoxymethyl SF-837 gemäß DE-OS 23 16 705
9-l>ropionyl-3"-thiomcthoxymethyl SF-837 gemäß DF-OS 23 16 705
9-Mono-acetyl SF-837 gemäß
DF-OS 21 21 648
SF-837 (zum Vergleich)
Erythromycin (zum Vergleich)
Lcucomycin (zum Vergleich)
0,2 0,2 2,8
3.6 1,8 1,9
BcwertungsmaUstab:
Nicht feststellbar 0.
Kaum feststellbar I.
Angenehm bitter 2.
Unangenehm bitter }.
Unannehmbar bitter 4.
Auch aus dieser Tabelle geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung hervor.
Die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Tri-acylester des Antibioticums SF-837 Mi können in der in der Pharmazie üblichen Weise zu wäßrigen Lösungen oder in Susrensionen verarbeitet werden, die sowohl oral verabreicht als auch injiziert werden können. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher und bekannter Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Körnchen zu verarbeiten, wobei r> ebenfalls übliche pharmazeutisch akzeptable Trägermaterialien oder Vehikel wie Stärke, Laktose, Calciumcarbonat und andere mitverwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem im Anspruch 2 angegebenen zweistufigen Verfah- to ιςη hergestellt.
Es ist zwar bekannt, daß sich eine Acylgruppe in der 2'-Stellung mittels eines wäßrigen Alkohols selektiv hydrolysieren läßt (vgl. die DE-OS 21 21 648), jedoch verläuft die Acylierung in der ersten Verfahrensstufe in -r, eigenartiger Weise unter einer Umlagerung des 4"-ständigen Restes in die 3"-Steilung.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß eines Alkancarbonsäu- "><> reanhydrids der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 50 und 120° C in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Chinolin, a-Picolin, Diäthylanilin, N-Äthylmorpholin oder Triäthylamin acyliert; dabei tritt die Acylierung an den 9- und -,-, 2'-Hydroxylgruppen leicht ein und die 4"-Acylgruppe wird an die 3"-Hydroxylgruppe angelagert, so daß diese in eine 3"-Acylgruppe umgewandelt wird.
Als Ausgangsmaterial für die Acylierung in der ersten Stufe eignen sich insbesondere das Antibioticum SF-837 ω selbst, das 9,2',4"-Triacetylderivat des Antibioticums SF-837 Mi oder das 9,2'-Diacetyl-, 9-Propionyl- oder 9,2'-Dipropionylderivat des Antibioticums SF-837. WirH ein Antibioticum SF-837 Mi oder SF-837 der allgemeinen Formel II verwendet in welcher Ri' und R2' beide ein Wasserstoffatom bedeuten, so sollte das bei der Acylierung benutzte Alkancarbonsäureanhydrid der Formel III aus Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid bestehen. Wird das 9,2'· Diacetyl- oder 9,2'-Dipropionylderivat des Antibioticums SF-837 oder das 9,2',4"-Triacetylderivat des Antibioticums SF-837 Mi mit einem Alkancarbonsäureanhydrid acyliert, so erfolgt die Umlagerung der 4"-Propionylgruppe oder der 4"-Acetylgruppe an die 3"-Hvdroxylgruppe gleichzeitig mit der Acylierung der 4"-Stellung durch das benutzte Alkancrrbonsäureanhydrid.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Acylierung das Antibioticum SF-837 Mi, in welchem R,' = R2' = R,' «= ein Wasserstoffatom ist, so erhält man ein 9,2',3",4"-Tetraacyl-SF-837 mi der Formel IV, in welcher die vier Acylgruppen in der 9-, T-, 3"- bzw. ■4 "-Stellung identisch sind und dem Acylrest des benutzten Acylierungsmittels entsprechen. Wird das Antibioticum SF-837 als Ausgangsmaterial bei der Acylierung verwendet, so sollte das Acylierungsmittel aus Essigsäureanhydrid bestehen; man erhält dann ein q y γ> 4"-Tplraarvl-'iF-«17 M, in wplrhpm Hin T'-Ar-i/1- - ■— ■ - · ........ - j . ^ . — . ...,, — — . — . ... j .
gruppe aus der Propionylgruppe besteht, die von der 4"-Stellung verlagert worden ist, während die 9-, T- und 3"-Acylgruppen untereinander identisch sind und dem Acetyl- oder Propionylrest des benutzten Acylierungsmittels entsprechen.
Die Acylierung wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches gegenüber der Acylierungsreaktion inert ist. Vorzugsweise wird ein verhältnismäßig hoch siedendes organisches Lösungsmittel wie Diglym (Bis-(2-methoxy-äthyl)-äther), Äthylenglykoldimethyläther oder Toluol verwendet. Man kann auch ein niedriger siedendes organisches Lösungsmittel wie Benzol einsetzen, wenn der Reaktionsdruck entsprechend höher eingestellt wird. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuß des als organische Base verwendbaren Pyridins als Lösungsmittel dienen. Weiterhin kann auch ein Überschuß an dem als Acylierungsmittel zu verwendenden Alkancarbonsäureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, als Reaktionslösungsmittei dienen, vorausgesetzt, daß dann auch eine ausreichende Menge der organischen Base in dem Reaktionsgemisch vorhanden ist.
Übersteigt die Reaktionstemperatur 100°C, so werden zunehmend unerwünschte Nebenprodukte gebildet. Bei einer Temperatur zwischen 80°C und 10O0C benötigt man für die Acylierung etwa 10 bis 20 Stunden. Wird die Reaktion bei einer Temperatur von 650C bis 85°C in einer Zeitspanne von 10 bis 15 Stunden durchgeführt und das Acylierungsmittel dabei in einem Verhältnis von 1,5 bis 2,0 Äquivalent, bezogen auf das Ausgangsmaterial, verwendet, so wird ausschließlich das entsprechende 9,2',3",4"-Tetra-aIkanoyl-SF-837 Mi der Formel IV gebildet und 9,18,2'3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Mi der Formel V entsteht nicht. Wird die Acylierung bei einer Temperatur von 85° C bis 95° C durchgeführt, so entstehen das 9,2'3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837 Mi der Formel IV als Hauptprodukt und das 9,l&,2\3",4"-Penta-aIkanoyl-SF-837 Mi der Formel V als Nebenprodukt. Wird die Acylierung bei den höheren Temperaturen, z.B. 110°C bis 120°C über einen längeren Zeitraum hinweg durchgeführt, so wird auch die 18-Aldehydgruppe in dem Lactonring des Ausgangsmaterials acyliert, so daß man einen größeren Anteil an 9,18,2\3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 M, der Formel V erhält.
Die Verlagerung der 4"-Acyi- bzw. Aikanoyigruppe an die 3"-Hydroxylgruppe bei gleichzeitiger Acylierung der 4"-Hydroxylgruppe durch das verwendete Acylie-
ningsmittel ist überraschend und war aus den DE-OS 21 21 648 und DE-OS 23 02 935 nicht zu entnehmen.
Das 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837 M, (IV) und/ oder 9,l8,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Μ, (V), welches nach der ersten Verfahrensstufe vorliegt, kann gegebenenfalls aus dem Acylierungsgemisch abgetrennt werden, indem man überschüssiges, nicht umgesetztes Alkancarbonsäure inhydrid, das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial unu das benutzte Lösungsmittel abtrennt und den Rückstand in an sich bekannter Weise aufarbeitet und reinigt. Vorzugsweise verwendet man jedoch für die zweite Stufe die Mischung aus dem betreffenden Tetra- und Pentaderivat als solche, da Jiese beiden Derivate bei selektiver Entfernung der 2'- und I8-Alkanoylgruppen in gleicher Weise den betreffenden 9,3",4"-Triacylester des Aniibioticums SF-837M,(I)ergeben.
Die partielle und selektive Hydrolyse der Verbinduncrpn IV und V in rler /weiten Vprfahrcnsstiifp wird in wäßrigem Aceton oder in einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, die jeweils eine entsprechende Menge Wasser enthalten, durchgeführt. Dabei werden bevorzugt die 2'- und I8-Alkanoylgruppen entfernt. Die Hydrolyse wird bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels liegt, durchgeführt; vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Temperaturen, die zwischen 600C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen. Bei den höheren Temperaturen wird für die Hydrolyse eine Zeitspanne von etwa 6 bis IO Stunden benötigt.
In den folgenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet. Für
Schmelzpunkt = F.
Molekulargewicht (bestimmt
durch Massenspektrometrie) = MG
Kernmagnetisches Resonanzspektrum
(in Deuterochloroform) = NMR
Dünnschichtchromatographie
an einer Silikagelplatte = DSC
Beispiel I
(a) IO g des Makrolid-Antibioticums SF-837 wurden in einer Mischung aus 60 ml Pyridin und 30 ml Essigsäureanhydrid gelöst, worauf die entstandene Lösung 10,5 Stunden auf 100°C erhitzt und dann einen Tag bei Umgebungstemperatur stehengelassen wurde, um die Acylierung zu Ende ablaufen zu lassen. Eine aus dem Reaktionsgemisch abgenommene Probe wurde der DSC unterworfen, wobei eine Mischung aus Benzol und Aceton (4:1) als Entwicklungslösungsmitte! verwendet wurde (Anfärbung mit Schwefelsäure); auf diese Weise wurde festgestellt, daß der Hauptteil der Acylierungsprodukte aus dem 9,2',4"-Tri-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi (Triacetylderivat) und zum geringeren Teil aus 9,2'-Di-acetyI-SF-837 (Diacetylderivat) und 9,18,2',4"-Tetra-acetyI-3"-propionyl-SF-837 Mi (Tetra-acetylderivat) besteht
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und der gewonnene Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und wieder zur Trockne eingeengt; der Rückstand wurde erneut mit einer kleinen Menge Benzol aufgenommen. Die Benzoiiösung wurde über eine Silikagelkolonne geleitet, weiche anschließend mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (14 :1) entwickelt wurde. Das Eluat wurde in t0-ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktioner: Nr. 55 bis 80 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Dabei erhielt man 2,5 g des obengenannten Teiraacetylderivates als pulverförmiges > Produkt vom
F.: IO5-I1O°C,
MG: 981,
NMR: es wurde kein Signal der Gruppe -CHO |() beobachtet.
(b) 0,6 g des oben unter (a) erhaltenen Tetraacetylderivates wurden in 100 ml 9O°/oigem wäßrigen Methanol gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei 'umgebungstemperatur stehengelassen. Auf diese Weise
r> wurde die partielle Hydrolyse des 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi erreicht und die entstandene Reaktionsmischung wurde mit großen Mengen Wasser und Benzol versetzt. Die wäßrige Phase der nrhallrnen Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger
-'" Natriumbikarbonatlösung auf pH = 8 eingestellt. Die Mischung wurde nach der Zugabe kräftig geschüttelt und dann eine Weile stehengelassen. Die Benzolphase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt, so daß man
J> 9,l8,4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi erhielt. Die Verbindung schmolz bei 113°C bis 116°C (Molekulargewicht = 939). Dieses Produkt besaß keine antibakterielle Wirkung.
0,5 g des erhaltenen 9,I8,4"-Triacetylderivatcs wur-
Ki den in 20 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst, welches 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde 6 Stunden auf einem Wasserbad zum Rückfluß erhitzt, wobei die I8-Acetylgruppe durch Hydrolyse abgespalten wurde. Das Reaklionsgemisch
Γ) wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 0,45 g farbloses kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyI-SF-837 Mt. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, und die Verbindung schmolz dann bei 228 bis 2300C (unter
in Zersetzung).
Beispie! 2
(a) 2 g 9,2',4"-Triacetyl-SF-837 M, (bekannt als 2',4",9-Tri-0-acetyl-4"-depropionyl-SF-837 aus »Jour-
n nal of Antibiotics«, Bd. 24, Seiten 534-535 [1971]) wurden mit einer Mischung aus 8 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid vermischt, worauf die Mischung 50 Stunden auf 1000C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Eis-Wasser gegossen
.Ii und das Ganze dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die gewonnenen Benzolextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Die eingeengte Lösung wurde über eine Silikagelkolonne (3 χ 20 cm) chromatographiert, wobei eine
ϊϊ Mischung aus Benzol und Aceton (15 :1) als Entwicklungslösungsmitt.el verwendet wurde. Das Eluat wurde in 10-g-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 25 — 33 wurden vereinigt und eingeengt; man erhielt 800 mg eines pulverförmigen Produktes, welches aus 9,2\3"-
w) Triacetyl-4"-propionyl-SF-837 M, (d.h. 9,2',3"-Triacetyl-SF-837) bestand.
F. = 90-95°C(feuchtigkeitshaltig), MG = 939.
fh) 800 mg des obigen 9,2'3"-Triacetyl-4"-propionyl-SF-837 Mi wurden in 30 ml wäßrigem 9Ü°/bigem Methanol gelöst und die Lösung wurde bei 40° C über Nacht abgestellt. Danach wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende sirupartige Rückstand wurde mit Isopropanol vermischt, wobei sich 600 mg eines kristallinen Produktes absetzten, welches aus 9,3"-Diacetyl-4"-pmpionyl-SF-837 Μ, (d.h. 9,3"-Diacetyl-SF-837) bestana. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol schmolz die Verbindung(MG = 897)bei 198-203°C(unterZersetzung).
(c) Die Fraktionen Nr. 6 bis 22, die bei der Säulenchromaiographie nach (a) gewonnen worden waren, wurden vereinigt und eingeengt, wobei man 850 mg eines Pulvers erhielt, das aus 9.18,2',3"-Tetraacetyl-SF-837 und 9.2\3"-Triacetyl-SF-837 bestand. Dieses Pulver wurde in 40 ml 800/oigem Äthanol gelöst, vvelchc' 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde zur partiellen Hydrolyse 8 Stunden auf 65°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der verbleibende sirupartige Rückstand mit 5 ml Isopropanol vermischt, wobei 400 mg eines aus ■*,J -L/idCciyi-t '-pi'OpiOnyi-Ji -oj/ ivi| l/cSicmcmucm f Ui-
vers vom F. 198 —203°C (unter Zersetzung) ausfielen. Beispiel 3
(a) 1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 5 ml Pyridin und 4 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 60 Stunden auf 105-1 IO°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine große Menge Eis-Wasser gegossen und dann das Ganze zweimal mit je 100 ml ßenzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden zuerst mit einer wäßrigen 5%igen Kaliumbisulfrtlösung, dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung (die gewaschenen Extrakte) wurde zur Trockne eingeengt, wobei man 0,9 g eines farblosen Pulvers erhielt, welches aus 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyi-SF-837 M, bestand.
(b) 0,98 g des obigen Tetraacetylderivates wurden in 80 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst, welches 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingeengt. Man erhielt 0,8 g kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 Μ, vom F. 228 bis 2300C (unter Zersetzung).
Beispiel 4
(a) 20 g 9-Propionyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 80 ml Pyridin und 40 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 20 Stunden auf 1000C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen, welches 50 g Eis enthielt. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 21 g eines sirupartigen Rückstandes, der aus 9-Propionyl-2',4"-diacetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi und einem geringeren Anteil an 9-Propionyl-18,2',4"-tri-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi bestand.
(b) Der oben erhaltene sirupartige Rückstand wurde in 280 ml wäßriges 90%iges Methanol gegossen. Die entstandene Lösung wurde 5 Stunden auf 65°C erhitzt, mit 6 ml Triäthylamin vermischt und weitere 9 Stunden auf 65° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in 30 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt, wobei sich ein kristallines Produkt abschied. Dieses Produkt (12 g) wurde abfiltriert und als 9-Propionyl-4"-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi identifiziert. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man das 9-Propionyl-4"-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi vom F. 205 bis 2080C (unter Zersetzung) (MG 911) in einer Ausbeute von 10.4 g.
Beispiel 5
1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 10 ml IsobuttersäureanhydiK; gelöst und die Lösung wurde 48 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch enthielt danach 9,2'-Diacetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837 Mi und eine geringe Menge 9,2'-Diacetyl-18,4"-di-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837 M|. Das Gemisch wurde gemäß Beispiel 4 (a) aufgearbeitet und wie in Beispiel 4 (b) beschrieben weiter umgesetzt. Man erhielt 0,25 g 9-Acetyl-4"-L.obutyryl-3" propionyl-SF-837 Mi als pulverförmigc Substanz vom F. 140 bis 145"C (feucht); MG = 925.
Beispiel 6
1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in 50 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml Isovaleriansäureanhydrid versetzt und die Mischung wurde 48 Stunden auf 1000C erhitzt. Das
:. Reaktionsgemisch enthielt dann 9,2'-Diacetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi und eine kleinere Menge an 9,2'-Diacetyl-18,4 "di-isovalery l-3"-propiony IS F-837 Mi. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 4 (a) und (b) beschrieben weiter behandelt und
in aufgearbeitet. Man erhielt 0,2 g 9-Acctyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi als pulverförmigc Substanz.
F. = 135-140"C (feucht),
MG = 939,
NMR= Signal der Gruppe-CHO bei 9,67.
Beispiel 7
(a) lOOgSF-837 wurden in einer Mischung aus 600 ml Pyridin und 300 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 23 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2,5 i Eis-Wasser gegossen, das Ganze durch Zugabe von wäßrigem Na'riumbicarbonat neutralisiert und anschließend mit ι 1 Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde zuerst mit einer wäßrigen Lösung von 10%igem Kaliumbisulfat, danach mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Danach wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sirupartige Rückstand (120 g) bestand aus 9,2',4"-Tri-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi und einer kleineren Menge 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyl-SF-837 M1.
(b) Der nach (a) gewonnene Rückstand wurde in 500 ml wäßrigem 8O°/oigem Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Stunden bei 60°C gehalten und dann stehengelassen, wodurch sich 41 g eines kristallinen Produktes abschieden, welches aus 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 M, vom F. 228-230°C (unter Zersetzung) bestand.
Die nach dem Abtrennen des kristallinen Produktes anfallende Mutterlauge wurde eingeengt und mit 300 ml wäßrigem 80%igem Äthanol und 20 ml Triäthylamin versetzt. Die Mischung wurde 8 Stunden auf 65°C erhitzt und dann wurde das Reaktionsgemisch kaltgestellt, wobei sich weitere 39 g kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 M, vom F. 228-2300C (unter Zersetzung) abschieden.
Beispiel 8
3,5 g gemäß Beispiel 6 hergestelltes 9,2'-Diacetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi wurden in 100 ml wäßrigem Aceton (einer Mischung aus Aceton und Wasser im Volumenverhältnis 7 :3) gelöst und die Lösung wurde über Nacht unter Rühren auf 50° C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei nun 3,0 g pulverförmiges 9-Acetyl-3"-propionyl-4"-isovaleryl-SF-837 M, vom F. 135 bis 140° C erhielt.
Beispiel 9
(a) Eins Mischung aus 5 g 9,2'-Diacetyl-SF-837,100 ml Pyridin und 40 ml Propionsäureanhydrid wurde 16 Stunden auf 10O0C erhitzt Dann wurde die schwarz gefärbte Reaktionslösung in eine große Menge Eis-Wasser gegossen und die wäßrige Phase der Mischung durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Dann wurde das Ganze dreimal mit je ISOmI Benzol extrahiert und der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol aufgenommen und die Benzollösung über eine Kolonne mit Silikagel (4 χ 20 cm) Chromatographien; zum Entwickeln wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Aceton im Verhältnis 10:1 verwendet. Das Eluat wurde in 8-g Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 35-44 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei man 1.1 g 9,2'-Diacetyl-18,3"-di-propionyl-SF-837 erhielt, das folgende Eigenschaften aufwies:
Antibakterielle Wirkung
= 95 bis lOrC(feucht), = 1009,
= kein Signal der CHO-Gruppe zu beobachten,
= praktisch nicht feststellbar.
F. = 106bisl08°C,
MG = 953,
NMR - Signal der CHO-Gruppe bei 9,67,
Antibakterielle
Wirkung = geringer als die von 9-Acetyl-3"
propionyl-SF-837.
die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, wodurch man 0,85 g pulverförmiges 9-Acetyl-183"-di-propionyl-SF-837 mit folgenden Eigenschaften erhielt:
Aus den weiteren Fraktionen 47 bis 58 des Eluates konnten 1,0 g 9,2'-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 mit folgenden Eigenschaften gewonnen werden:
(b) 0,5 g des obigen 9,2'-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 wurden in 100 ml wäßrigem 90%igem Methanol gelöst und die Lösung wurde 8 Stunden auf '600C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer großen Menge Wasser vermischt, mit wäßriger Natriumbicarboriatlösung neutralisiert und dreimal mit je Λ0 ml Äthylacetat extrahiert. Der gewonnene Äthylacelatexl.rakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt Als Rückstand erhielt man 035 g 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837M, (- 9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837) mit folgenden Eigenschaften;
F. = 222-224° C,
MG = 911,
NMR = Signal der CHO-Gruppe bei 9,68.
1,0 g des oben unter (a) erhaltenen 9,2'-Diacetyl-18,3"-di-propionyl-SF-837 wurden in 40 ml wäßrigem 90%igem Methanol gelöst; die Lösung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur abgestellt. Danach wurde
F. = 103-1060C,
MG = 967,
Antibakterielle
Aktivität = nicht feststellbar
Dieses 9-Acetyl-18r3"-di-propionyl-SF-837 wurde in 60 ml wäßrigem 80%igem Äthanol, welches 5% Triäthylamin enthielt, gelöst und die Lösung wurde 10 Stunden auf 800C erhitzt Danach wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert Der Benzolextrakt wurde zunächst mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt Man erhielt weitere 0,5 g kristallines 9-AcetyI-3",4"-di-propionyI-SF-837 Mi (= 9-AcetyI-3"-propionyl-SF-837) vom F. 222-224°C
Beispiel 10
(a) 3,0 g des Makrolid-Antibioticums SF-837 wurden in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 15 m! Propionsäureanhydrid gelöst und die Mischung wurde 16 Stunden auf 100° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine große Menge Eiswasser gegossen, wobei die Acylierungsprodukte des SF-837 (eine Mischung aus 9,18,2',3"-Tetra-propionyl-SF-837 und 9,2'X-Tri-propionyl-SF-?37) unmittelbar ausfielen; der Niederschlag wurde ohne weitere Maßnahmen abfilmen und mit Wasser gewaschen.
(b) Der oben nach (a) erhaltene Niederschlag wurde sofort in 100 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 5,0 g gepulvertem Natriumbicarbonat versetzt Danach wurde die Mischung 16 Stunder auf 80° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde danr über eine Kolonne mit Aktivkohle (50 ml) geleitet unc zweimal mit je 50 ml Benzol extrahiert Der Benzolex trakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft Als Rückstand erhielt man 03 g amorphe; 93",4"-Tripropionyl-SF-837 Mi (= 93"-Di-propionyl SF-837) mit folgenden Eigenschaften:
F. = 150-160°C(feuchtX MG = 925, ^ NMR = Signal der Gruppe-CHO bei 9,68.
Beispiel U
(a) 4 g 9,2'-Dipropionyl-SF-837 wurden in einei Mischung aus 50 ml Pyridin und 50 ml Propionsäurean hydrid gelöst; die Mischung wurde 16 Stunden aul 100° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann ir eine große Menge Eiswasser gegossen, weiche; anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert wur de.
Das Acylierunjisprodukt (eine Mischung au: 9,18,2';i"-TetrapiOpionyl- und 9,2',3"-Tripropionyl-SF 837) wurde zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert unc die vereinigten Benzollösungen wurden unter vermin dertem Druck eingeengt
(b) E'er oben nach (a) gewonnene Rückstand wurde ir 100 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst, welches 5 ( Natriumbicarbonat enthielt Die Mischung wurde K Stunden auf 80° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsge misch durch eine Kolonne mit Aktivkohle (50 ml geleitet und mit 50 ml Benzol extrahiert Der Benzolex trakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockn« eingeengt Die verbleibende feste Substanz wurde au: Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 2,3 g 9,3",4"
909 509/31
Tripropionyl-SF-837 Mi (93"-Dipropionyl-SF-837) in kristalliner Form vom F. 192 bis 195° C (schwache Verfärbung)(MG = 925) erhielt
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 9,2'-DipropionyI-SF-837 ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 180 mg SF-837 und 0,5 ml Propionsäureanhydnd in 5 ml Pyridin wurde in einem verschlossenen Rohr bei 28° C 5 Tage geschüttelt Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Chloroform verdampft, wobei man als Rückstand ein weißes Pulver erhielt (210 mg). Dieses zeigte bei der DSC einen Hauptfleck bei RF 0,6 und einen kleineren Fleck bei RF 0,5; zum Entwickeln wurde ein Gemisch aus Benzol und Aceton (5:1)
verwendet Die dem erstgenannten und dem letztgenannten Fleck entsprechenden Substanzen wurden mit Hilfe der präparativen Chromatographie in Silikagelplatten voneinander getrennt, wobei dasselbe Lösungsmittelsystem wie vorstehend erwähnt verwendet wurde. Die Hauptbande, die das 9,2'-Dipropionyl-SF-837 enthielt, wurde mit Methanol extrahiert Die Extrakte wurden eingedampft wobei man ein weißes Pulver erhielt (95 mg). Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man farblose Nadeln des 9,2'-Dipropionyl-SF-837 in einer Menge von 60 mg.
Gewichtsanalyse in % für C47H7SNOi7(MG 951):
Berechnet: C 60,95; H 8,16; N 1,51, gefunden: C 60,82; H 8,02; N 1,46.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. 9,3",4"-TrIaCyIcStCr des Anlibiolicums SF-837 M, der allgemeinen Formel I OR1
    CH3 O
    in welcher Ri und R4 die Acetyl- oder Propionylgrup- >o pe und R3 die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rj die Propionylgruppe bedeutet, wenn sowohl Ri als auch R4 eine Acetylgruppe darstellen, oder daß Rj die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovaleryl- >-> gruppe darstellt, wenn Ri die Acetyl- und R4 die
    OR1'
    Propionylgruppe bedeuten, oder daß R3 die Acetyl- oder Propionylgruppe und R4 die Propionylgruppe darstellen, wenn Ri die Propionylgruppe bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der 93",4"-TriacyI-ester des Antibioticums SF-837 Mi gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Antibioticum der allgemeinen Formel II
    (il)
    CH, O
    in welcher Ri' und R2' ein Wasserstoffatom und R3' die Propionylgruppe bedeuten (SF-837) oder Ri', R2' 4-, und Rj' Acetylgruppen darstellen oder Rt' und R2' Acetylgruppen und Rj' eine Propionylgruppe bedeuten oder Ri' und R3' Propionylgruppen und R2' ein Wasserstoffatom darstellen oder in der Ri', R2' und Rj' Propionylgruppen bedeuten, >o
    mit einem überschüssigen Alkancarbonsäureanhy-
    CHO
    drid der allgemeinen Formel III Rj—C)-R.,
    (Ill)
    in welcher R3 eine Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe bedeutet, bei einer Temperatur von 50 bis 1200C in Gegenwart einer organischen Base zum 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837 MiderallgemeinenFormel IV
    CH, CH,
    > O < V-OR,
    N(CH,)2 CH, OK4 (IV)
    CH,
    und/oder 9,IX,2',3",4"-r>enta-alkunoyl-SF-837 der allgemeinen Formel V OR,
    OR2 N(CH1I2
    OCOC2H5
    acyliert, wobei in den Formeln IV und V Ri, R2 und R4 die Acetyl- oder Propionylgruppe darstellen und Rj die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei jedoch R4 den in der Ausgangsverbindung der Formel H in der 4"-Stellung stehenden Rj-Rest darstellt,
    und anschließend das erhaltene 9,2'.3",4"-Tetra-al- 2· kanoyl-SF-837 Mi und/oder9,18,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Mi in einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis
    4 Kohlenstoffatomen oder in wäßrigem Aceton bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt der Lösung liegt, gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base hydrolysiert.
  3. 3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen.
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