CH629820A5

CH629820A5 - Process for the preparation of 9,3'',4''-trialkanoyl derivatives of the substance SF-837-M1

Info

Publication number: CH629820A5
Application number: CH1110075A
Authority: CH
Inventors: Shigeharu Inouye; Shoji Omoto; Katsuyoshi Iwamatsu; Takashi Tsuruoka; Taro Niida; Toyoaki Kawasaki
Original assignee: Meiji Seika Kaisha
Priority date: 1974-08-27
Filing date: 1975-08-27
Publication date: 1982-05-14
Also published as: IL47753A; FR2282903A1; SE429237B; AU8352575A; DE2537375B2; DK141170B; FR2282903B1; AT345981B; AR205581A1; ZA754685B; DK141170C; ES440525A1; DK327375A; GB1520145A; ATA662375A; NL167969B; BE832813A; JPS5126887A; DE2537375A1; SE7509524L

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9,3",4"-Trialkanoylderivaten der

OH

9

CH3

CHj 0

Die SF-837-Mi-Substanz ist bekannt als Stoffwechselprodukt, welches erzeugt wird, indem die SF-837-Substanz oral an Ratten verabreicht und aus dem Harn der Ratten oder einer digerierten Lösung der SF-837-Substanz mit einem Leberho-mogenat isoliert wird. Die SF-837-Mi-Substanz ist ein pulver-förmiges Produkt mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125 °C und [a]o22 -56° (c = 1, Äthanol). Die SF-837-Mi-Substanz wird identifiziert als 4"-Depropionyl-SF-837-Substand (siehe «Chemical and Pharmaceutical Bullétin», Band 20, Nr. 11, Seiten 2366 bis 2371 [1972] und «Journal of Antibiotic», Band 24, Nr. 8, Seite 535 [1971]) und enthält vier Hydroxylgruppen in 9-, 2'-, 3"- und 4"-Stellung des Moleküls. Die 9-Hydroxyl- und 2'-Hydroxylgruppen der SF-837-Substanz sind verhältnismässig reaktionsfähig, während die tertiäre 3"-Hydroxylgruppe weniger reaktionsfähig bei der Acylierung mit einer Fettsäure ist. Die 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz ist im oben genannten US-Patent Nr. 7 761 588 beschrieben und die 9-Monoacetyl-SF-837-Substanz ist im US-Patent Nr. 3 792 035 beschrieben. Obwohl die SF-837-Substanz wie auch die 9,2'-Di-acetyl-SF-837-Substanz und die 9-Monoacetyl-SF-837-Substanz nützlich sind als Mittel zur Behandlung bakterieller Infektionen, leiden diese Verbindungen unter dem Nachteil, dass sie einen unerwünschten, langanhaltenden bitteren Geschmack nach oraler Verabreichung aufweisen und daher ungeeignet sind zur Verwendung an einem Präparat, welches dazu bestimmt ist, oral an Kinder abgegeben zu werden, welche oft nicht imstande sind Tabletten oder Kapseln zu schlucken, oder an eine Person, welche den bitteren Geschmack des Medikamentes nicht erträgt.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Herstellung eines neuen Acylesters von SF-837-Substanz, welcher im wesentlichen frei vom unangenehmen bitteren Geschmack der

SF-837-Mi-Substanz, welche eine neue und nützliche Verbindung darstellt. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind nützlich bei der therapeutischen Behandlung von Infektionen durch gramnegative und grampositive Bakte-5 rien und weisen den grossen Vorteil auf, dass sie frei sind vom unangenehmen, bitteren Geschmack der antibiotischen SF-837-Substanz.

Die antibiotische SF-837-Substanz ist ein anerkannt nützliches macrolides Antibiotikum (siehe z. B. US-Patentschrift Nr. 10 3 761 588 und «Journal of Antibiotic», Band 24, Nr. 7, Seiten 460 bis 475 [Juli 1971]) und ist eine Verbindung, welche drei Hydroxylgruppen in 9-, 2'- und 3"-Stellung des Moleküls enthält und folgende Formel aufweist:

CH

ococ2h5

ch3 OH

(I)

ursprünglichen SF-837-Substanz, wie auch der 9,2'-Di-acetyl-SF-837-Substanz und der 9-Mono-acyl-SF-837-Substanz ist und eine antibakterielle Wirksamkeit aufweist, welche mindestens so hoch ist wie diejenige der ursprünglichen SF-837-Substanz. Ein besonderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer neuen 9,3",4"-Tri-alkanoyl-SF-837-Mi-Substanz, welche die oben genannten therapeutisch und pharmazeutisch vorteilhaften Eigenschaften aufweist, aus der SF-837-Substanz oder ihren Derivaten.

Die Reaktionsfähigkeit der drei Hydroxylgruppen, d. h. der 9-, 2'- und 3"-Hydroxylgruppen der SF-837-Substanz und die 4"-Hydroxylgruppe der SF-837-Mi-Substanz wurde im Hinblick auf ihre Acylierung näher untersucht. Es wurde gefunden, dass die 9- und 2'-Hydroxylgruppen der SF-837-Substanz acyliert werden können, indem man die SF-837-Substanz mit einem Fettsäureanhydrid bei Zimmertemperatur umsetzt, und dass die 4"-Hydroxylgruppe der SF-837-Mi-Substanz ebenso acyliert werden kann durch Umsetzung mit z. B. einem Fettsäureanhydrid bei Zimmertemperatur. Es wurde nun überraschend gefunden, dass, wenn die SF-837-Substanz oder eine andere 4"-Alkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (d. h. die 4"-Alkanoyl-4"-depropionyl-SF-837-Substanz) mit einem Überschuss z. B. eines Fettsäureanhydrides mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen pro Säurerest bei erhöhter Temperatur von 50 bis 120 °C in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Picolin oder Triäthylamin, umgesetzt wird, die 9- und 2'-Hydroxylgruppen acyliert werden, jedoch die 4"-Alkanoylgruppe von "der 4"-Stellung zur 3"-Stellung verschoben wird, während die 4"-Stellung gleichzeitig mit dem verwendeten Fettsäureanhydrid acyliert wird, wobei eine 9,2',4"-Trialkanoyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Sub-stanz aus der SF-837-Substanz erzeugt wird oder eine 9,2',3",4"-Tetra-alkanolyl-SF-837-Mi-Substanz aus der 4"-Alka-

OCH

OCOC2H5 OH N(CH,)

Vi

40

45

50

55

629820

noyl-SF-837-Mi-Substanz erzeugt wird. Es wurde ferner gefunden, dass die derart erzeugte 9,2',4"-Tri-alkanoyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz oder die 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837-Mi-Substanz weiter acyliert werden kann durch Umsetzung mit einer weiteren Portion des Acylierungsmittels bei einer Temperatur von 50 bis 120 °C während einer längeren Reaktionszeit oder bei einer höheren Temperatur von 110 bis 120 °C, so dass selbst die Aldehydgruppe in 18-Stellung der SF-837-Substanz oder SF-837-Mi-Substanz acyliert wird, unter Bildung der entsprechenden 9,18,2',4"-Tetraalkanoyl-3"-propio-nyl-SF-837-Mi-Substanz oder der entsprechenden 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz. Ferner wurde gefunden, dass die 9,2',4"-Trialkanoyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz und die 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz in die entsprechende 9,4"-Dialkanoyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz beziehungsweise die entsprechende 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz umgewandelt wird, indem man sie einer partiellen und selektiven Hydrolyse z. B. in wässerigem Aceton oder in einem wässerigen Alkanol, z. B. einem niederen Alkanol von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propa-nol oder Butanol, welches Wasser enthält, unterwirft, um die selektiv bevorzugte Entfernung der 2'-Alkanoylgruppe zu erzielen. Die 9,18,2',4"-Tetraalkanoyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz und die 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Sub-

cho stanz werden ebenso in die entsprechende 9,4"-DiaIkanoyl-3"-propionyI-SF-837-Mi-Substanz beziehungsweise die entsprechende 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz umgewandelt, indem man sie einer partiellen und selektiven Hydrolyse auf s dieselbe Weise wie oben erwähnt unterwirft, um die selektive Entfernung der 2' - und 18-Alkanoylgruppen zu erzielen.

Auf diese Weise konnten z. B. folgende neue Acylderivate der SF-837-Substanz hergestellt werden: 9,4"-Diacetyl-3"-pro-pionyl-SF-837-Mi-Substanz,9,3"-Diacetyl-4"-propionyl-SF-837-io Mi-Substanz, 9-Propionyl4"-acetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz, 9,3 " ,4 " -Tripriopionyl-SF-837-M i-Substanz, 9-Acetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz,9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837-Mi-Substanz und 9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz. Es wurde gefunden, dass diesen 15 neuen Verbindungen, nämlich diese 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanzen insbesondere keinen bitteren Geschmack nach oraler Verabreichung aufweisen, jedoch eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen im Vergleich zur ursprünglichen SF-837-Substanz 20 besitzen und eine herabgesetzte akute Toxizität nach oraler Verabreichung bei Mäusen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanzen der Formel:

ococ2h5 oh n(ch3)2

4"\ or,

ch3 or4

in welcher Ri und R4 eine Acetyl- oder Propionylgruppe und R3 die Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovaleryl-gruppe darstellen.

(ii)

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform dieses Erfindungsgegenstandes wird eine 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel:

0h n(ch3)2

(II')

629820

hergestellt, in welcher Rs die Acetyl- oder Propionylgruppe, Rs die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe, und R7 die Acetyl, oder Propionylgruppe ist, wobei, wenn Rs Acetyl ist, Rs Acetyl oder Propionyl ist, und wenn Rs und R7 beide Acetyl sind, Re Propionyl ist, und wenn Rs Acetyl und R7 Propionyl ist, R& Acetyl, Propionyl, Isobutyryl oder Isovaleryl ist und, wenn Rs Propionyl ist, Re Acetyl oder Propionyl und R7 Propionyl ist.

Beispiele von Verbindungen der Formel II oder II' werden im folgenden aufgezählt.

(1) 9,4"-Di-acetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz, eine Verbindung der Formel II, in welcher Ri und R3 Acetyl und R4 Propionyl ist, ist eine Substanz, welche im wesentlichen keinerlei bitteren Geschmack aufweist und ein farbloses kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230 °C (unter Zersetzung) bildet. [a]D22 -60,0° (c = 1%, Chloroform). Diese Verbindung kann auch als 9,4"-Di-acetyl-3"-propionyl-4"-depropionyl-SF-837-Substanz bezeichnet werden.

(2) 9,3"-Di-acetyl-4"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz, eine Verbindung der Formel II, in welcher Ri und R4 Acetyl und R3 Propionyl ist, ist eine Substanz, welche praktisch einen bitteren Geschmack aufweist und ein farbloses kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 203 °C (unter Zersetzung) bildet. Diese Verbindung kann auch als 9,3"-Di-acetyl-SF-837-Sub-stanz bezeichnet werden.

(3)9-Acetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Sub-stanz, eine Verbindung der Formel II, in welcher Ri Acetyl, R3 Isobutyryl und R4 Propionyl ist, ist eine Substanz, welche praktisch keinerlei bitteren Geschmack aufweist und ein farbloses amorphes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 145 °C (befeuchtet) bildet. Diese Verbindung kann auch als 9-Acetyl-4"-isobutyryl-4"-depropionyl-3"-propionyl-SF-837-Substanz bezeichnet werden.

(4) 9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz, eine Verbindung der Formel II, in welcher Ri Acetyl, R3 Isovaleryl und R4 Propionyl ist, ist eine Substanz, welche praktisch keinen bitteren Geschmack aufweist und ein farbloses amorphes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 140 °C bildet. Diese Verbindung kann auch als 9-Acetyl-4"-isovaleryl-4"-depropionyî-3"-propionyl-SF-837-Substanz bezeichnet werden.

(5) 9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl-SF-837-Mi-Substanz, eine Verbindung der Formel II, in welcher Ri und R4 je eine Propionylgruppe und R3 Acetyl ist, ist eine Substanz, welche praktisch keinen bitteren Geschmack aufweist und ein farbloses kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 205 bis 208 °C (unter Zersetzung) bildet. Diese Verbindung kann auch als 9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl-4"-depropionyl-SF-837-Substanz bezeichnet werden.

(6) 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837-Mi-Substanz, eine Verbindung der Formel II, in welcher Ri Acetyl, R3 und R4 Propionyl sind, ist eine Substanz, welche praktisch keinen bitteren. Geschmack aufweist, und eine farblose kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224 °C darstellt. Diese Verbindung kann auch als 9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837-Sub-stanz bezeichnet werden.

(7) 9,3",4"-Tripropionyl-SF-837-Mi-Substanz, eine Verbindung der Formel II, in welcher Ri, R3 und R4 Propionyl sind, ist eine Substanz, welche eine farblose amorphe Verbindung beim Schmelzpunkt von 150 bis 160 °C (befeuchtet) darstellt. Wenn sie kristallisiert, ergibt sie ein farbloses kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197 °C (unter leichter Verfärbung). Diese Verbindung kann auch als 9,3"-Dipropionyl-SF-837-Substanz bezeichnet werden.

Es wurde gefunden, dass die 9,3",4"-Tri-alkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel II oder II', hergestellt gemäss der vorliegenden Erfindung, eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien aufweist, welche derjenigen der ursprünglichen SF-837-Substanz selbst nicht nachsteht, und dass sie als antibakterielles Mittel auf dieselbe Weise wie die SF-837-Substanz oder die 9,2'-Di-acetyl-SF-837-Substanz oder die 9-Mono-acetyl-SF-837-Sub-stanz zu therapeutischen Zwecken verwendet werden kann, mit dem Vorteil, dass die neue Verbindung der Formel II oder II' oral in Form eines flüssigen Präparates verabreicht werden kann, ohne den beanstandeten bitteren Geschmack aufzuweisen. Ausserdem wurde gefunden, dass die 9,3",4"-Tri-alkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel II oder II' eine höhere Heilwirkung aufweist als die ursprüngliche SF-837-Substanz, wenn sie oral an Mäuse verabreicht wurde, welche intraperitoneal mit Staphylococcus aureus infiziert worden waren.

Die antibakteriellen Wirkungs-Spektren von 9,4"-Di-acetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (im folgenden als Verbindung Nr. 1 bezeichnet), 9,3"-Di-acetyl4"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (im folgenden als Verbindung Nr. 2 bezeichnet), 9-Acetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (im folgenden als Verbindung Nr. 3 bezeichnet), 9-Acetyl-4"-isova-leryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (im folgenden als Verbindung Nr. 4 bezeichnet), 9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl-SF-837-Mi-Substanz (im folgenden als Verbindung Nr. 5 bezeichnet), 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837-Mi-Substanz (im folgenden als Verbindung Nr. 6 bezeichnet), und 9,3",4"-Tripropionyl-SF-837-Mi-Substanz (im folgenden als Verbindung Nr. 7 bezeichnet) sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den antibakteriellen Wirkungs-Spektren der ursprünglichen SF-837-Sub-stanz, der 9,2'-Di-acetyl-SF-837-Substanz und der 9-Mono-ace-tyl-SF-837-Substanz als Vergleich zusammengestellt. Die minimalen hemmenden Konzentrationen (mcg/ml) dieser Verbindungen gegen verschiedene Testorganismen wurden bestimmt gemäss der Standard-Serien-Verdünnungsmethode unter Verwendung von Hirn-Herz-Infusionsbrühe als Inkubationsmedium, wobei die Absetzung des Wachstums des Testorganismus nach 24 Stunden Inkubation bei 37 °C erfolgte.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

■9

Tabelle 1

629820

Minimal hemmende Konzentrationen (mcg/ml)

Getesteter Mikroorganismus Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung

Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3 Nr. 4 Nr. 5 Nr. 6

Staphylococcus aureus 209P

1,56

Staphylococcus aureus Terajima

3,12

1,56

3,12

Staphylococcus aureus Smith

0,39

1,56

0,78

0,39

Staphylococcus albus 1200A

1,56

Streptococcus faecalis ATCC 8043

0,78

Streptococcus hemolyticus Cook

0,19

0,39

0,19

Streptococcus hemolyticus D-90

0,78

0,19

0,78

Streptococcus pyogenes D-58

0,19

Diplococcus pneumoniae Typ I

0,09

0,39

0,09

Diplococcus pneumoniae Typ II

0,09

0,19

0,09

Bacillus subtilis PCI 219

0,78

1,56

0,78

Bacillus subtilis ATCC 6633

1,56

Bacillus anthracis Nr. 119

0,78

1,56

0,78

Corynebacterium diphtheriae

Typ gravis

0,19

Corynebacterium diphtheriae

Typ intermedius

0,19

Sarcina lutea

0,09

Minimal hemmende Konzentrationen (mcg/ml)

Getestete Mikroorganismen Verbindung SF-837-Substanz 9,2'-Di-acetyl-SF-837- 9-Mono-acetyl-SF-837-Sub-

Nr. 7

Substanz stanz (Vergleich)

Staphyloccocus aureus 209P

0,78

1,56

Staphylococcus aureus Terajima

1,56

Staphylococcus aureus Smith

0,78

0,19

0,39

0,78

Staphylococcus albus 1200A

1,56

0,78

1,56

0,78

Streptococcus faecalis ATC 8043

0,78

1,56

3,12

1,56

Streptococcus hemolyticus Cook

0,19

0,09

0,19

0,39

Streptococcus hemolyticus D-90

1,56

1,56-

1,56

Streptococcus pyogenes D-58

0,09

0,19

0,39

Diplococcus pneumoniae Typ I

0,19

0,04

0,09

0,04

Diplococcus pneumoniae Typ II

0,09

0,04

0,09

0,04

Bacillus subtilis PCI 219

0,78

Bacillus subtilis ATCC 6633

1,56

3,12

1,56

Bacillus anthracis Nr. 119

0,78

1,56

Corynebacterium diphtheriae

Typ gravis

0,19

0,39

0,19

Corynebacterium diphtheriae

Typ intermedius

0,19

«Sarcina lutea

0,09

0,19

0,09

Die Heilwirkung der 9,3",4"-Tri-alkanoyl-SF-837-Mi-Sub- rung von 100 mg/kg oder 200 mg/kg einer Testverbindung, stanzen der Formel II oder II', hergestellt nach der vorliegen- 60 welche in einer wässerigen Lösung von 2% Gummiarabicum den Erfindung, in einer therapeutischen Behandlung von Sta- suspendiert war, wurde sodann oral an die infizierten Mäuse phylococcus aureus 209P-Infektionen bei Mäusen wurde auf unmittelbar nach der Inoculation verabreicht. Die derart folgende Weise getestet: Eine wässerige Suspension von patho- behandelten Mäuse wurden üblicherweise während 7 Tagen genen Staphylococcus aureus 209P in einer wässerigen Lösung aufgezogen und am siebten Tag nach der Verabreichung der von 5% Magen-Mucin wurde intraperitoneal an Mäuse injiziert, 65 Testverbindung wurde die Anzahl der überlebenden Mäuse in wobei die Inoculumgrösse hundertmal höher war als die LDso- jeder Gruppe gezählt. Die erhaltenen Testresultate sind in der Menge des Stammes für die Inoculation. Die Mäuse wurden in folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

verschiedene Gruppen zu je zehn Stück eingeteilt. Eine Dosie-

629 820

10

Tabelle 2

Anzahl überlebender

Mäuse in jeder Gruppe

Testverbindung*

Dosierung:

100 mg/kg

200 mg/kg

Verbindung Nr. 1

6/10

10/10

Verbindung Nr. 2

8/10

10/10

Verbindung Nr. 3

4/10

10/10

Verbindung Nr. 4

0/10

3/10

Verbindung Nr. 5

4/10

8/10

Verbindung Nr. 6

6/10

10/10

Verbindung Nr. 7

5/10

10/10

SF-837-Substanz

(Vergleich)

0/10

6/10

9,2'-Diacetyl-

SF-837-Substanz

(Vergleich)

0/10

6/10

9-Monoacetyl-

SF-837-Substanz

(Vergleich)

5/10

8/10

* In Tabelle 2 sind die Verbindungen Nr. 1 bis 5 dieselben wie in der oben erwähnten Tabelle 1. Wie aus den Resultaten der obigen Tabellen hervorgeht, ist 9,3"-Diacetyl-4"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (Verbindung Nr. 2, welche auch als 9,3"-Diacetyl- ' SF-837-Substanz bezeichnet werden kann) von den geprüften Verbindungen die am meisten bevorzugte Verbindung der Verbindungen der Formel II oder II', welche nach der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.

Bei der Bestimmung der akuten Toxizität durch orale Verabreichung an verschiedene Gruppen zu je 5 Mäusen wurde 5 gefunden, dass die oben genannten 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanzen einen LDso-Wert von über 3,200 mg/kg aufwiesen, während der LDso-Wert der ursprünglichen SF-837-Sub-stanz (als freie Base) 3,200 mg/kg beträgt. Ausserdem weisen diese 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanzen keinen oder io praktisch keinen bitteren Geschmack auf, wie er den macroli-den Antibiotika üblicherweise anhaftet, so dass die neuen Verbindungen mit Vorteil zu einem flüssigen Präparat für die orale Verabreichung an Kinder verarbeitet werden kann. Im Hinblick auf die oben erwähnten mikrobiologischen und physiolo-i5 gischen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanzen ist es klar ersichtlich, dass diese Verbindungen beträchtlich verbesserte Eigenschaften als antibakterielles Mittel im Vergleich zur ursprünglichen SF-837-Substanz aufweisen. Die 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-2o 837-Mi-Substanzen können auf übliche Weise zu einem Präparat für orale Verabreichung und auch für Injektion verarbeitet werden und können selbstverständlich auch in verschiedene andere pharmazeutisch übliche Formen gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulver und Granulat mit Hilfe bekannter 25 pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Vehikel, wie Stärke, Lactose, Calciumcarbonat und dergleichen, auf dieselbe Weise wie die SF-837-Substanz selbst.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Sub-30 stanzen der Formel:

0H N(CH3)2

(ii)

in welcher Ri und R4 je eine Acetyl- oder Propionylgruppe, und man eine 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der R3 die Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovale- 55 Formel:

rylgruppe darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass

11

629820

or2 n(ch3)2

. ch3 or4

(III)

in welcher Ri, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und R2 die Acetyl- oder Propionylgruppe ist, oder eine 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel: 30

or,

(iv)

in welcher Ri, R2, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben auf- Erzeugung der gewünschten 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-weisen, oder ein Gemisch der Substanz der Formel III und der 65 Substanz der Formel II.

Substanz der Formel IV in einem wässerigen Alkanol oder Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform dieses Ver einen! wässerigen Keton partiell und selektiv hydrolysiert zur fahrens wird die 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der

Formel:

629820

12

oh n(ch3)2

4"V—or„

(II1)

in welcher Rs die Acetyl- oder Propionylgruppe, Rs die Acetyl-, Rs Acetyl, Propionyl-, Isobutyryl oder Isovaleryl darstellt und Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe, und R7 die Ace- wenn Rs Propionyl ist, Rs Acetyl oder Propionyl und R7 Propio-tyl- oder Propionylgruppe ist, wobei wenn Rs Acetyl ist, Rs Ace- nyl darstellt, indem man eine 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-tyl oder Propionyl darstellt, wenn Rs und R7 jedes Acetyl sind, Mi-Substanz der Formel:

Rs Propionyl darstellt, wenn Rs Acetyl und R7 Propionyl sind, 25

(IIIU

in welcher Rs, Rs und R7 wie oben definiert sind und R2 die Acetyl- oder Propionylgruppe darstellt oder eine 9,18,2',3",4"-Pen-taalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel

0rr

18

or2 n(ch3)2

ch3 0r7

(IV'l

13 629820

in welcher R2, Rs, Rs und R? dieselbe Bedeutung wie oben auf- Produktes (II) oder (II') aus dem Reaktionsgemisch kann mit weist oder ein Gemisch der Substanzen der Formel III' und IV' Vorteil erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch einem orga-in einem wässerigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen nischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Äthylacetat, extra-oder in wässerigem Aceton partiell und selektiv zur gewünsch- hiert, die Extraktlösung mit Wasser wäscht und diese Lösung ten 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel II 5 sodann durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels hydrolysiert. konzentriert, wobei das gewünschte Produkt ausgeschieden

Im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die partielle und wird.

selektive Hydrolyse der als Ausgangsmaterial verwendeten Die 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der For-

9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III mei III oder III' und die 9,18,2',3",4"-PentaalkanoyI-SF-837-Mi-oder III' und/oder der 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi- 10 Substanz der Formel IV oder IV', welche als Ausgangsverbin-Substanz der Formel IV oder IV' unter bevorzugter Abspal- düngen im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, tung der 2'-Alkanoylgruppe (R2) undiim Fall der Verbindung der sind neue Verbindungen. Sie können hergestellt werden, indem Formel IV bzw. IV' zusätzlich unter Entfernung der 18-Alka- man ein niederes Fettsäureanhydrid mit einer Verbindung aus-noylgruppe (R3 bzw. Rs in 18-Stellung), indem die Ausgangsver- gewählt aus SF-837-Substanz (siehe «Journal of Antibiotic», bindung(en) in wässerigem Alkanol, vorzugsweise einem Alka- 15 Band 24, Seite 460 [1971]), 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz, 9-Pro-nol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. wässeriges Methanol, pionyl-SF-837-Substanz, 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Substanz und wässeriges Äthanol, wässeriges Propanol, wässeriges Butanol, 9,2',4"-Triacetyl-SF-837-Mi-Substanz (bekannt aus «Journal of oder in wässerigem Keton, vorzugsweise wässerigem Aceton Antibiotics», Band 24, Seiten 457,473 und 534 [1971]), umsetzt, aufgelöst und dann die erhaltene Lösung zweckmässigerweise wobei diese Acylierungsreaktion bei einer Temperatur von 50 erhitzt und bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur 20 bis 120 °C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart und 100 °C stehen gelassen wird. Diese Hydrolyse kann in 2 bis einer organischen Base, z. B. Pyridin, Chinolin, a-Picolin, Di-4 Tagen bei Zimmertemperatur beendet sein, während sie 6 bis äthylanilin, N-Äthylmorpholin und Triäthylamin, erfolgt. Die 10 Stunden oder weniger bei einer erhöhten Temperatur zwi- durchgeführten Untersuchungen haben ergeben, dass die 9-schen 60 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmit- und 2'-Hydroxylgruppen der SF-837-Substanz sowie die 9-, 2'-tels benötigt. 25 und 3"-Hydroxylgruppen der SF-837-Mi-Substanz eine gute

Wenn die selektive Hydrolyse der 9,18,2',3",4"-Pentaalka- Reaktionsfähigkeit für die Adylierung mit einem Fettsäurean-noyl-SF-837-Mi-Substanz (Formel IV oder IV' ) durchgeführt hydrid, wie Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, aufweisen, wird, kann sie entweder erfolgen, indem man zuerst eine dass die tertiäre 3"-Hydroxylgruppe der SF-837-Substanz oder

Lösung, welche die 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Sub- der SF-837-Mi-Substanz im Verhältnis dazu weniger reaktions-stanz in einem wässerigen Medium, z. B. in wässerigem Aceton 30 fähig für die Acylierung ist und dass, wenn die SF-837-Substanz oder einem wässerigen Alkanol, bei Zimmertemperatur stehen durch Umsetzung mit einem Fettsäureanhydrid, wie Essigsäu-lässt, um die bevorzugte Entfernung der 2'-Alkanoylgruppe zu reanhydrid, bei einer erhöhten Temperatur von z. B. 50 bis bewirken, und anschliessend das partiell hydrolysierte Reak- 120 °C in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie tionsgemisch auf eine Temperatur von 60 bis 100 °C erhitzt, um Pyridin, unter wasserfreien Bedingungen acyliert wird, die 9-die Entfernung der 18-Alkanoylgruppe zu bewirken; oder 35 und 2'-Hydroxylgruppen mit diesem Essigsäureanhydrid leicht indem man die Lösung, welche die 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl- acyliert werden und die 4"-Propionylgruppe der SF-837-Sub-SF-837-Mi-Substanz enthält, zunächst bei einer erhöhten Tem- stanz zur 3"-Hydroxylgruppe geschoben wird, um diese letz-peratur von 60 bis 100 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer tere in die 3"-Propionylgruppe umzuwandeln, während die kleinen Menge (z. B. 1 bis 10 Gewichtsprozent) einer schwa- 4"-Stellung mit dem Fettsäureanhydrid acyliert wird unter chen Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydrogencarbonat, z. B. 40 gleichzeitiger Verschiebung der 4"-Propionylgruppe in die Natriumhydrogencarbonat, und einem tertiären Amin, wie 3"-Stellung. Wenn die 9,2'-Diacetyl- oder 9,2'-Dipropionyl-SF-Triäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperazin, N-Methylmorpholin 837-Substanz oder die 9,2',4"-TriacetyI-SF-837-Mi-Substanz mit und dergleichen erhitzt, um die bevorzugte Entfernung sowohl einem Fettsäureanhydrid auf dieselbe Weise wie soeben der 2' -Alkanoylgruppe wie der 18-Alkanoylgruppe gleichzeitig beschrieben acyliert wird, so tritt die Verschiebung der 4"-Pro-zu bewirken. Ein Gemisch der 9,2',3",4"-TetraaIkanoyl-SF-837- 45 pionylgruppe oder der 4"-Acetylgruppe zur 3"-Hydroxyl-Mi-Substanz (Formel III oder III') und der 9,18,2',3",4"-Pen- gruppe gleichzeitig mit der Acylierung der 4"-Stellung mit dem taalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (Formel IV oder IV') kann Fettsäureanhydrid auf.

selektiv zur gewünschten 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Sub- Die Herstellung der Ausgangsverbindung 9,2',3",4"-

stanz (Formel II oder II' ) hydrolysiert werden, indem man eine Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III erfolgt durch Lösung des genannten Gemisches in einem wässerigen 50 Acylierung einer Verbindung aus der Gruppe bestehend aus

Medium bei einer Temperatur von 60 bis 100 °C in Gegenwart SF-837-Substanz, 9,2',4"-Triacetyl-SF-837-Mi-Substanz,9,2'-einer schwachen Base, wie z. B. oben erwähnt, erhitzt. Das wäs- Diacetyl-SF-837-Substanz, 9-Propionyl-SF-837-Substanz und serige Alkanol oder Aceton kann mit Vorteil 10 bis 30 Volum- 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Substanz der allgemeinen Formel V: prozent Wasser enthalten. Die Gewinnung des gewünschten

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in welcher Ri', R2' und R3' je ein Wasserstoffatom oder die Formel III, in welcher die 3"-Alkanoylgruppe die Propionyl-

Acetyl- oder Propionylgruppe darstellen, bei einer Temperatur gruppe ist, welche aus der 4"-SteIIung verschoben wurde, aber zwischen 50 und 120 °C und in Gegenwart einer organischen 25 die 9-, 2'- und 3"-Alkanoylgruppen sind untereinander gleich

Base vom oben erwähnten Typus. Falls erwünscht, kann ein und identisch mit dem Essigsäure- oder Propionsäurerest des geeignetes organisches Lösungsmittel verwendet werden, wel- verwendeten Acylierungsmittels. Im Fall, dass die 9,2'-Diacetyl-

ches gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, und die SF-837-Substanz oder 9,2' -Dipropionyl-SF-837-Substanz als das gebildeten Reaktionsprodukte können als Reaktionsmedium zu acylierende Ausgangsmaterial verwendet wird, kann das für die Acylierung verwendet werden. Wenn die SF-837-Mi- 30 verwendete Acylierungsmittel ein solches sein, das die Acetyl-,

Substanz oder die SF-837-Substanz der aligemeinen Formel V, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovalerglygruppe in welcher Ri' und R2' beide Wasserstoff darstellen, als Aus- abgibt, und es entsteht eine 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-

gangssubstanz für die Acylierung verwendet wird, sollte das Substanz der Formel III, in welcher die 3"-Alkanoylgruppe die

Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhy- aus der 4"-Stellung verschobene Propionylgruppe ist und die 9-

drid sein. 35 und 2 ' -Alkanoylgruppen dieselben Acetyl- oder Propionylgrup-

Die Herstellung der Ausgangsverbindung 8,18,2',3",4"-Pen- pen sind und die 4"-Alkanoylgruppe identisch mit dem Alka-taalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel IV kann auf ähn- noylrest des verwendeten Acylierungsmittels ist. Wenn die liehe Weise erfolgen durch Acylierung der SF-837-Mi-Sub- 9,2',3"-Triacetyl-SF-837-Mi-Substanz als das zu acylierende stanz, SF-837-Substanz, 9,2',4"-Triacetyl-SF-837-Mi-Substanz, Ausgangsmaterial verwendet wird, kann das verwendete Acy-9,2'-Diacetyi-SF-837-Substanz, 9-Propionyl-SF-837-Substanz 40 lierungsmittel ein solches sein, in welchen R3 die Acetyl-, Prooder 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Substanz, welche durch die allge- pionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe abgege-meine Formel V dargestellt sind, bei einer Temperatur von 50 ben wird, und es entsteht eine 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-bis 120 °C und in Gegenwart einer organischen Base, wie oben Mi-Substanz der Formel III, in welcher die 9-, 2'- und 3"-Alka-erwähnt. So wird 9,2',4"-Triacetyl-3"-propionyI-SF-837-Mi-Sub- noylgruppen dieselbe Acetylgruppe sind und die 4"-Alkanoyl-stanz und 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Sub- 45 gruppe identisch ist mit dem Alkanoylrest des verwendeten stanz hergestellt durch Acylierung der SF-837-Substanz mit Acylierungsmittels.

Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von 50 bis 120 °C in Die Acylierung des Ausgangsmaterials der Formel V kann

Gegenwart einer organischen Base vom Typ Pyridin, Chinolin, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchge-

a-Picolin, Diäthylanilin, N-Äthylmorpholin und Triäthylamin. führt werden, welches sich bei der Acylierungsreaktion inert

9,2',3"-Triacetyl-4"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (d. h. 9,2' ,3"- so verhält und welches vorzugsweise ein verhältnismässig hoch-

Triacetyl-SF-837-Substanz) und 9,18,2',3"-Tetraacetyl-4"-pro- siedendes organisches Lösungsmittel ist, wie «Diglyme» (d. h.

pionyl-SF-837-Mi-Substanz (d. h. 9,18,2',3"-Tetraacetyl-SF-837- Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, Äthylenglycol-dimethyläther und

Substanz) können hergestellt werden durch Acylieren von Toluol. Auch ein organisches Lösungsmittel mit niedrigerem

9,2',4"-Triacetyl-SF-837-Mi-Substanz mit Propionsäureanhy- Siedepunkt, wie Benzol, kann als Lösungsmittel für diese Reak-

drid bei einer Temperatur von 50 bis 120 °C in Gegenwart einer 55 tion verwendet werden, wenn der Reaktionsdruck höher ist.

organischen Base vom Amin-Typus, wie oben erwähnt. Ein Überschuss an Pyridin, welches als organische Base vom

Im Verfahren zur Herstellung der 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl- Amintypus verwendet wird, kann ebenfalls gelegentlich als

SF-837-Mi-Substanz der Formel III wird, wenn die SF-837-Mi- Lösungsmittel dienen. Andererseits kann auch ein Überschuss

Substanz [Ri' = R2' = R3' = H in Formel V] als das zu aeylie- an Fettsäureanhydrid, welches als Acylierungsmittel verwen-

rende Ausgangsmaterial verwendet wird, im allgemeinen eine 60 det wird, z. B. Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, als

9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden, sofern eine gebildet, in welcher die vier Alkanoylgruppen in 9-, 2'- 3"- und genügende Menge an organischer Base im Reaktionssystem

4"-Stellungen untereinander gleich sind und dieselben sind wie vorhanden ist. Das als Acylierungsmittel verwendete Fettsäu-

der Alkanoylrest des verwendeten Acylierungsmittels. Wenn reanhydrid kann Essigsäure-, Propionsäure-, n-Buttersäure-, Iso-

die SF-837-Substanz als das zu acylierende Ausgangsmaterial 65 buttersäure- oder Isovaleriansäureanhydrid sein. Anstelle die-

verwendet wird, sollte als Acylierungsmittel Essigsäureanhy- ser Säureanhydride kann auch ein Gemisch des Säurechlorides drid oder Propionsäureanhydrid verwendet werden, und es ent- und eines Metallsalzes der entsprechenden Säure verwendet steht eine 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der werden.

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Die Reaktionstemperatur für die Acylierung liegt bei 50 bis 120 °C. Wenn die Reaktionstemperatur 100 °C übersteigt, können leicht erhöhte Mengen an unerwünschten Nebenprodukten entstehen. Andererseits, wenn die Reaktionstemperatur unter 50 °C liegt, so beträgt die zur vollständigen Acylierung erforderliche Reaktionszeit im allgemeinen etwa 7 Tage. Es ist deshalb wünschenswert, die Acylierung bei einer Temperatur von 80 bis 100 °C durchzuführen und während einer Reaktionszeit von 10 bis 20 Stunden. Wenn das Ausgangsmaterial der Formel V mit einem Fettsäureanhydrid bei einer Reaktionstem peratur von 65 bis 85 °C während einer Reaktionszeit von 10 bis 15 Stunden unter Verwendung des Acylierungsmittels in einem Mengenverhältnis von 1,5 bis 2,0 Äquivalenten zum Ausgangsmaterial (V) umgesetzt wird, entsteht praktisch ausschliesslich 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (III) jedoch praktisch keine 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (IV). Wenn die Acylierung bei einer Temperatur von 85 bis 95 °C durchgeführt wird, wird als Hauptprodukt 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III gebildet, und die 9,18,2' ,3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Sub-stanz der Formel IV entsteht als Nebenprodukt. Wenn die Acylierung bei einer verhältnismässig hohen Temperatur von z. B. 110 bis 120 °C und während einer verhältnismässig langen Zeit durchgeführt wird, kann die 18-Aldehydgruppe im Lactonring der Ausgangsverbindung (V) acyliert werden, wobei eine erhöhte Menge an 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Sub-stanz (IV) entsteht.

Die 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (III) oder die 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (IV) oder ein Gemisch dieser beiden Substanzen, welche auf dem oben beschriebenen Weg erhalten wurden, können sodann aus dem Acylierungsreaktionsgemisch gewonnen werden, indem man den Überschuss an nicht umgesetztem Acylierungsmittel, das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial und das Lösungsmittel daraus entfernt. Zu diesem Zweck ist es zweckmässig, das Acylierungsreaktionsgemisch mit einem gleichen Volumen oder mehr Benzol oder Toluol oder Äthylacetat zusammen mit einer gewissen Menge Wasser und wässerigem Natriumhydrogen-carbonat zu vermischen, das erhaltene Gemisch gut zu schütteln, um die Acylierungsprodukte in die Benzol- oder Toluol-oder Äthylacetatschicht zu übertragen, diese Benzol- oder Toluol- oder Äthylacetatschicht, welche die Acylierungsprodukte in Lösung enthält, von der wässerigen Phase des Gemisches abzutrennen und anschliessend mit wässerigem Natrium-hydrogencarbonat und dann mit Wasser zu waschen und schliesslich durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels zur Trockene zu verdampfen, um die Acylierungsprodukte der SF-837-Substanz zu hinterlassen. Auf diese Weise kann die 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (III) aus dem Acylierungsreaktionsgemisch gewonnen werden. Falls das Acylierungsreaktionsgemisch 9,18,2' 3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (IV) enthält, kann ein Gemisch der 9,2',3",4"-Tetraal-kanoyl-SF-837-Mi-Substanz (III) und der 9,18,2',3",4"-Pentaal-kanoyl-SF-837-Mi-Substanz (IV) auf die oben beschriebene Art gewonnen werden. Die gewonnene 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (III) kann ferner durch Chromatographie über eine Silicagelsäule und Entwickeln mit einem Gemisch von Benzol und Aceton oder durch Umkristallisieren aus Iso-propanol oder durch Kombination dieser beiden Verfahren weiter gereinigt werden. Die Isolierung der 9,2',3",4"-Tetraal-kanoyl-SF-837-Mi-Substanz (III) und 9,18,2',3",4"-Pentaalka-noyl-SF-837-Mi-Substanz (IV) kann erfolgen, indem man das Gemisch dieser Substanzen einer üblichen Säulenchromatographie über Silicagel und Entwickeln mit Benzol-Aceton als Lösungsmittel unterwirft. Falls erwünscht ist es jedoch möglich, dass das Gemisch von 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz (III) und 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Sub-stanz (IV) als solches als Ausgangsmaterial für die partielle und selektive Hydrolyse im erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, weil beide Substanzen (III) und (IV) gleicherweise die erwünschte 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel II nach selektiver Entfernung der 2'-Alkanoylgruppe und s der 18-Alkanoylgruppe nach dem erfindungsgemässen Verfahren ergeben.

Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung der 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der oben genannten Formel II, welches dadurch gekennzeich-io net ist, dass man (1) ein Ausgangsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SF-837-Substanz, SF-837-Mi-Substanz, 9,2',4"-Triacetyl-SF-837-Mi-Substanz, 9,2'-Diacetyl-SF-837-Sub-stanz, 9-Propionyl-SF-837-Substanz und 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Substanz der oben genannten Formel V bei einer Temperais tur von 50 bis 120 °C und in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Chinolin, a-Picolin, Diäthylanilin, N-Äthylmorpho-lin, und Triäthylamin derart acyliert, dass eine 9,2',3",4"-TetraalkanolyI-SF-837-Mi-Substanz der oben genannten Formel III oder eine 9,18,2',3",4"-PentaalkanoyI-SF-837-Mi-Sub-2o stanz der oben genannten Formel IV oder ein Gemisch dieser beiden Substanzen (III) und (IV) erhalten wird und (2) die 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III oder die 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel IV oder ein Gemisch dieser beiden Substanzen (III) und 25 (IV) in einem wässerigen Alkanol oder in wässerigem Keton partiell und selektiv hydrolysiert, um die gewünschte 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel II zu bilden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können auf übliche Weise zu einem pharmazeutischen Präparat verar-30 beitet werden, welches geeignet ist zur Behandlung bakterieller Infektionen am lebenden Körper und eine therapeutisch wirksame Menge an 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der oben erwähnten Formel II oder II' und/oder eines pharmazeu1 tisch annehmbaren Salzes der 9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-35 Substanz im Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

Beispiel 1

(a) SF-837-Substanz (10 g) wurde in einem Gemisch von 60 40 cm3 Pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst und die erhaltene Lösung wurde auf 100 °C während 10,5 Stunden erhitzt und anschliessend bei Zimmertemperatur während 1 Tag stehen gelassen, um die Acylierung zu vervollständigen. Eine Probe des Reaktionsgemisches wurde mittels Dünn-15 schichtchromatographie auf Silicagel untersucht, unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton (4:1) als Entwickler (gefärbt mit Schwefelsäure), und es wurde dabei festgestellt, dass die Acylierungsprodukte der SF-837-Substanz die 9,2',4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz als Haupt-50 bestandteil und kleinere Mengen an 9,2',-Diacetyl-SF-837-Sub-stanz und an 9,18,2'-4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz enthielten.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde mit Benzol 55 extrahiert und der erhaltene Benzolextrakt mit Benzol gewaschen. Der derart erhaltene Benzolextrakt wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in einem kleinen Volumen Benzol aufgenommen. Die erhaltene Lösung in Benzol wurde über eine Silicagelsäule geleitet, welche sodann mit einem Lösungs-6o mittelgemisch aus Benzol und Aceton (14:1) entwickelt wurde. Das Eluat wurde in 10-ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen Nr. 55 bis 80 wurden vereint und zur Trockene verdampft und ergaben 2,5 g eines Pulvers aus 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-M i-Substanz.

65 Schmelzpunkt: 105 bis 110 °C

Molekulargewicht (mit Massenspektrometrie bestimmt): 981

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N.M.R.-Spektrum (in

Deuterochloroform): kein Zeichen der Gruppe

-CHO wurde beobachtet

Dieses Produkt wies praktisch keine antiakterielle Aktivität auf.

(b) Die Fraktionen Nr. 90 bis 135 des oben erwähnten Elua-tes wurden vereint und zur Trockene verdampft und ergaben 4,9 g eines Pulvers bestehend aus 9,2',4"-Triacetyl-3"-propio-nyl-SF-837-Mi-Substanz. Dieses Pulver wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab gereinigte 9,2',4"-Triacetyl-3"-pro-pionyl-SF-837-Mi-Substanz mit folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 218 bis 222 °C (unter

Zersetzung und Verfärbung)

Molekulargewicht (massenspektrometrisch bestimmt): 939

N.M.R.-Spektrum (in

Deutrochloroform) : kein Signal der Gruppe -CHO

bei 9,65.

Dieses Produkt wies antibakterielle Wirksamkeit auf, doch war diese geringer als diejenige von 9,4"-Diacetyl-3"-propio-nyl-SF-837-Mi-Substanz.

(c) Die Fraktionen Nr. 81 bis 89 des in Absatz (a) erhaltenen Eluates wurden vereint und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 1,0 g eines Pulvers erhalten wurde, welches ein Gemisch von 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz und 9,2',4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Sub-stanz enthielt.

(d) Die 9,2',4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (4,0 g), welche in der Stufe (b) erhalten worden war, wurde in 50 cm3 wässerigem 90% Methanol (d. h. Methanol, welches 10 Volumprozent Wasser enthielt) gelöst und die erhaltene Lösung wurde während 10 Stunden auf 60 °C erhitzt, um die partielle und selektive Hydrolyse der 9,2',4"-Triacetyl-3"-pro-pionyl-SF-837-Mi-Substanz zu erzielen. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit grossen Mengen Wasser und Benzol vermischt und die wässerige Schicht des erhaltenen Gemisches wurde durch Zusatz von wässerigem Natriumhy-drogencarbonat auf pH 8 eingestellt. Das Gemisch wurde sodann kräftig geschüttelt und anschliessend eine Weile stehen gelassen. Die Benzolphase wurde sodann von der wässerigen Phase getrennt, mit Wasser gewaschen und anschliessend zur Trockene verdampft, wobei 3,6 g eines kristallinen Produktes aus 9,4"-Diacetyl-3"-propionyI-SF-837-Mi-Substanz erhalten wurden. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 228 bis 230 °C (unter

Zersetzung)

Molekulargewicht

(massenspektrometrisch bestimmt): 897

Spezifische optische Drehung: [a]D22 -60,0° (1%, CHCh)

N.M.R.-Sepektrum (in

Deuterochloroform): Signal der Gruppe -CHO bei

9,67.

(e) 3,0 g des in der obigen Stufe (c) erhaltenen Gemisches aus 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz und 9,2',4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz wurden in 300 cm3 wässerigem 80%igem Äthanol (Äthanol, welches 20 Volumprozent Wasser enthielt) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde während 20 Stunden auf 80 °C erhitzt zwecks partieller und selektiver Hydrolyse. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann durch Zusatz von wässerigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8,0 eingestellt und anschliessend mit Benzol extrahiert. Der erhaltene Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene verdampft, wobei 2,0 g eines kristallinen Produktes aus 9,4"-Diacetyl-3"-propio-nyl-SF-837-Mi-Substanz erhalten wurden. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit denselben Eigenschaften wie das in der Stufe (d) erhaltene Produkt.

(f) 0,6 g der 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz, welche in der Stufe (a) erhalten worden war, wurden in 100 cm3 90%igem wässerigem Methanol gelöst und die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Ein grosser Teil der oben genannten acylierten SF-837-Mi-Substanz wurde in 9,18,4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz umgewandelt, welche einen Schmelzpunkt von 113 bis 116 °C und ein Molekulargewicht von 939, durch Massen-spektrometrie gemessen, aufwies. Dieses Produkt wies keine antibakterielle Wirksamkeit auf. Diese 9,18,4"-Triacetyl-3"-pro-pionyl-SF-837-Mi-Substanz (0,5 g) wurde wiederum in 20 cm3 wässerigem 80%igem Äthanol, welcher 5 Volumprozent Tri-äthylamin enthielt, gelöst, und die erhaltene Lösung wurde während 6 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluss erhitzt, um die Entfernung der 18-Acetylgruppe durch Hydrolyse zu bewirken. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und ergab 0,45 g eines farblosen kristallinen Produktes aus 9,4"-Di-acetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz vom Schmelzpunkt 228 bis 230 °C (unter Zersetzung).

Beispiel 2

(a) 9,2',4"-Triacetyl-SF-837-Mi-Substanz (2 g), welche unter der Bezeichnung 2',4",9-Tri-0-acetyl-4"-depropionyl-SF-837-Substanz im «Journal of Antibiotics», Band 24, Seiten 534 bis 535 (1971) beschrieben wurde, wurde mit einem Gemisch von 8 cm3 Pyridin und 8 cm3 Propionsäureanhydrid vermischt und das Gemisch während 50 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein grosses Volumen Eiswasser gegossen, welches hierauf dreimal mit je 100 cm3 Benzol extrahiert wurde. Die erhaltenen Benzolextrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend konzentriert.

Die konzentrierte Lösung wurde über eine Säule von Silicagel (3x20 cm) chromatographiert, unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton (15:1) als Entwickler. Das Eluat aus der Säule wurde in 10-g-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen Nr. 25 bis 33 wurden vereint und konzentriert und ergaben 800 mg eines Pulvers aus 9,2',3"-Triacetyl-4"-propio-nyl-SF-837-Mi-Substanz (auch als 9,2',3"-Triacetyl-SF-837-Sub-stanz bezeichnet).

Schmelzpunkt: 90 bis 95 °C (befeuchtet)

Molekulargewicht

(massenspektrometrisch bestimmt): 939

(b) Die in der Stufe (a) erhaltene 9,2',3"-TriacetyI-4"-pro-pionyl-SF-837-Mi-Substanz (800 mg) wurde in 30 cm3 wässerigem 90%igem Methanol (Methanol, welches 10 Volumprozent Wasser enthielt) gelöst und die erhaltene Lösung bei 40 °C über Nacht stehen gelassen, um die Hydrolyse zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der sirupartige Rückstand wurde mit Isopropanol vermischt, worauf 600 mg eines kristallinen Produktes aus 9,3"-Diazetyl-4"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz (auch als 9,3"-Di-acetyl-SF-837-Substanz bezeichenbar) ausgeschieden wurden. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab ein reines Produkt mit folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 198 bis 203 °C (unter

Zersetzung)

Molekulargewicht (massenspektrometrisch bestimmt): 897

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

629820

(c) Die Fraktionen Nr. 6 bis 22, welche aus der Säulenchro-matrographie in Stufe (a) erhalten wurden, wurden vereint und konzentriert und ergaben 850 mg eines Pulvers, welches ein Gemisch von 9,18,2',3"-Tetraacetyl-SF-837-Substanz und 9,2',3"-Triacetyl-SF-837-Substanz enthielt. Dieses Pulver wurde 5 in 40 cm3 80%igem wässerigem Äthanol, welches 5 Volumprozent Triäthylamin enthielt, gelöst und die erhaltene Lösung wurde zwecks partieller Hydrolyse während 8 Stunden auf 65 °C erhitzt. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der sirupartige Rückstand wurde mit 5 cm3 "> Isopropanol vermischt, wobei 400 mg eines Pulvers aus 9,3"-Diacetyl-SF-837-Substanz als weitere Ausbeute erhalten wurde. Schmelzpunkt: 198 bis 203 °C (Zersetzung).

Beispiel 3 is

(a) 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz (1,0 g) wurde in einem Gemisch von 5 cm3 Pyridin und 4 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde während 60 Stunden zwecks Acetylierung der 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz auf 105 bis 110 °C erhitzt. Das Acylierungsreaktionsgemisch wurde in 20 ein grosses Volumen Eiswasser gegossen, welches sodann zweimal mit je 100 cm3 Benzol extrahiert wurde. Die vereinten Benzolextrakte wurden mit einer wässerigen Lösung von 5% Kaliumhydrogensulfat gewaschen, dann mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und schliesslich 25 mit Wasser. Die Benzollösung (die gewaschenen Extrakte)

wurde zur Trockene eingedampft und ergab 0,9 g eines farblosen pulverigen Produktes, welches 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz enthielt.

(b) Die gereinigte 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF- 30 837-Mi-Substanz (0,98 g) aus der obigen Stufe (a) wurde in 80 cm3 wässerigem 80%igem Äthanol, welcher 5 Volumprozent Triäthylamin enthielt, gelöst, und die erhaltene Lösung wurde zwecks Hydrolyse während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und 35 ergab 0,8 g eines kristallinen Produktes aus 9,4"-Diacetyl-3"-propionyI-SF-837-Mi-Substanz. Schmelzpunkt: 228 bis 230 °C (Zersetzung).

Beispiel 4 40

(a) 20 g 9-Propionyl-SF-837-Substanz wurden in einem Gemisch von 80 cm3 Pyridin und 40 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst und die erhaltene Lösung während 20 Stunden auf

100 °C erhitzt, um die Acylierung der 9-Propionyl-SF-837-Sub-stanz zu erzielen. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch « wurde sodann in 200 cm3 Wasser, welche 50 g Eis enthielten, gegossen, das Gemisch anschliessend durch Zusatz von wässerigem Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit je 100 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen Äthylacetatex-trakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat so getrocknet und durch Verdampfen des Lösungsmittels konzentriert, wobei 21 g eines sirupartigen Rückstandes erhalten wurden, welcher 9-Propionyl-2',4"-diacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz und eine kleinere Menge an 9-Propionyl-18,2',4"-triacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz enthielt. 55

(b) Der in der obigen Stufe (a) erhaltene sirupartige Rückstand wurde in 280 cm3 wässerigen 90%igen Methanol gegossen und die erhaltene Lösung wurde während 5 Stunden auf eine Temperatur von 65 °C erhitzt, mit 6 cm3 Triäthylamin vermischt und anschliessend während weiteren 9 Stunden auf eine eo Temperatur von 65 °C erhitzt. Das derart erhaltene Hydrolysenreaktionsgemisch wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde in 30 cm3 Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde abkühlen und stehen gelassen, wobei ein kristallines Produkt ausgeschieden wurde. Dieses Produkt (12 g) es wurde abfiltriert und als 9-Propionyl-4"-acetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz identifiziert. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab ein Produkt vom Schmelzpunkt 205 bis 208 °C (Zersetzung) und einem Molekulargewicht von 911, massenspektrometrisch bestimmt.

Beispiel 5

1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz wurde in einem Gemisch von 50 cm3 Pyridin und 10 cm3 Isobuttersäureanhydrid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde während 48 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch, welches 9,2'-Diacetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyI-SF-837-Mi-Substanz und eine kleine Menge 9,2'-Diacetyl-18,4"-diisobuty-ryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz enthielt, wurde anschliessend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4(a) und (b) weiterverarbeitet, wobei 0,25 g eines pulverigen Produktes aus 9-Acetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz erhalten wurden. Dieses pulverförmige Produkt wies einen Schmelzpunkt von 140 bis 145 °C (befeuchtet) auf und ein Molekulargewicht von 925, wie massenspektrometrisch bestimmt wurde.

Beispiel 6

1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz wurde in 50 cm3 Pyridin gelöst, zu welchem sodann 10 cm3 Isovalerinsäureanhydrid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde während 48 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das derart erhaltene Acylierungsreaktionsgemisch, welches 9,2'-Diacetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837-M i-Substanz und eine kleinere Menge an 9,2'-Diacetyl-18,4"-diisovaleryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz enthielt, wurde anschliessend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4(a) und (b) erarbeitet, um 0,2 g eines Pulvers aus 9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz zu ergeben.

Schmelzpunkt : 135 bis 140 °C (befeuchtet)

Molekulargewicht (massenspektrometrisch bestimmt): 939

N.M.R.-Spektrum (in

Deuterochloroform): Signal der Gruppe -CHO bei

6,67.

Beispiel 7

(a) 100 g SF-837-Substanz wurde in einem Gemisch von 600 cm3 Pyridin und 300 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde während 23 Stunden auf 100 °C erhitzt zwecks Acetylierung der SF-837-Substanz. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 2,5 Liter Eiswasser gegossen, welches sodann durch Zusatz von wässerigem Natriumhydro-gencarbonat neutralisiert und anschliessend mit 1 Liter Benzol extrahiert wurde. Der derart erhaltene Benzolextrakt wurde mit einer wässerigen Lösung von 10% Kaliumhydrogensulfat gewaschen, dann mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und schliesslich mit Wasser und wurde anschliessend über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Ein sirupartiger Rückstand (120 g), welcher 9,2'-4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz und eine kleinere Menge an 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz enthielt, wurde erhalten.

(b) Der in der Stufe (a) erhaltene Rückstand wurde in 500 cm3 wässerigem 80%igem Methanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde während 7 Stunden bei 60 °C stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde sodann stehen gelassen, wobei 41g eines kristallinen Produktesaus 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz vom Schmelzpunkt 228 bis 230 °C (Zersetzung) ausgeschieden wurde.

(c) Die Mutterlauge, aus welcher das kristalline Produkt entfernt worden war, wurde sodann konzentriert und mit 300 cm3 wässerigem 80%igem Äthanol und 20 cm3 Triäthylamin vermischt. Das derart erhaltene Gemisch wurde während 8 Stunden auf 65 °C erhitzt zwecks partieller Hydrolyse. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde in der Kälte stehen gelassen, wobei weitere 39 g eines kristallinen Produktes auf

629 820

18

9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz vom Schmelzpunkt 228 bis 230 °C (Zersetzung) ausgeschieden wurden.

Beispiel 8

(a) 18,6 g Isovaleriansäure wurden in 100 cm3 Methanol, welche 9,2 g Natriumhydroxid enthielten, gelöst, und die erhaltene Lösung wurde zur Trockene verdampft und der feste Rückstand in Benzol aufgenommen. Das Gemisch wurde wiederum zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde mit 22 g Isovalerylsäurechlorid unter Kühlung versetzt. Nach 1 Stunde wurde das erhaltene Gemisch mit 12 g 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz vermischt und anschliessend während 56 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das derart erhaltene Acylierungsreaktions-gemisch, welches 9,2'-Diacetyl-4"-Isovaleryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz und eine kleine Menge an 9,2',18-Triacetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz enthielt, wurde in ein grosses Volumen Eiswasser gegossen, welches anschliessend durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit 250 cm3 Benzol extrahiert wurde. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Die erhaltene konzentrierte Lösung wurde sodann über eine Silicagelsäule (4x28 cm) chromatographiert und die Lösung mit Ben-zol-Aceton (Volumverhältnis 20:1) entwickelt. Das Eluat aus der Silicagelsäule wurde in 8-cm3-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen Nr. 43 bis 53 wurde vereint und zur Trockene verdampft, wobei 3,6 g eines Rückstandes erhalten wurde, welcher hauptsächlich 9,2'-DiacetyI-4"-isovaleryl-3"-propionyI-SF-837-Mi-Substanz enthielt.

(b) 3,5 g der in Stufe (a) erhaltenen 9,2'-Diacetyl-4"-isovaIe-ryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz wurden in 100 cm3 wässerigem Aceton (ein Gemisch von Aceton und Wasser im Volumverhältnis 7:3) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Rühren auf eine Temperatur von 50 °C erwärmt. Das derart erhaltene Hydrolysenreaktionsgemisch wurde sodann unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und ergab 3,0 g eines Pulvers aus 9-Acetyl-3"-propionyl-4"-iso-valeryl-SF-837-Mi-Substanz vom Schmelzpunkt 135 bis 140 °C.

Beispiel 9

(a) Ein Gemisch von 5 g 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz, 100 cm3 Pyridin und 40 cm3 Propionsäureanhydrid wurden während 16 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch, welches in Form einer schwarzgefärbten Lösung vorlag, wurde sodann in ein grosses Volumen Eiswasser gegossen und die wässerige Phase des Gemisches durch Zusatz von wässerigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8,0 eingestellt. Das Gemisch wurde sodann mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Benzol aufgenommen und die Benzollösung über eine Säule aus Silicagel (4 x 20 cm) chromatographiert und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Aceton im Verhältnis 10:1 entwickelt. Das Eluat wurde in 8 g Fraktionen gesammelt und die Fraktionen Nr. 35 bis 44 wurden vereint und zur Trockene verdampft, wobei 1,1 g 9,2'-Diacetyl-18,3"-dipropionyl-SF-837-Substanz erhalten wurden, welche folgende Eigenschaften aufwies :

Schmelzpunkt: 95 bis 101 °C (befeuchtet)

Molekulargewicht (durch Massenspektrumanalyse 1,009 bestimmt):

N.M.R.-Spektrum (in CDCh) kein Zeichen der

-CHO-Gruppe wurde beobachtet

Antibakterielle Wirksamkeit: praktisch nicht beobachtet

Aus den Fraktionen Nr. 47 bis 58 des Eluates wurde 1,0 g 9,2'-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837-Substanz gewonnen, welche folgende Eigenschaften aufwies:

Schmelzpunkt: 106 bis 108 °C

Molekulargewicht (massenspektro-metrisch bestimmt): 953

N.M.R.-Spektrum (in CDCh) Zeichen der -CHO-Gruppe bei

9.67 wurde beobachtet Antiakterielle Wirksamkeit: niedriger als diejenige von

9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837-

Substanz.

(b) 0,5 g 9,2'-Diacetyl-3"-propionyI-SF-837-Substanz wurden in 100 cm3 wässerigem 90%igem Methanol (Gemisch von Methanol und Wasser im Volumverhältnis 9:1) gelöst, und die Lösung wurde während 8 Stunden auf 60 °C erhitzt, um die . selektive Hydrolyse durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem grossen Volumen Wasser vermischt, mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Äthylacetatex-trakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene verdampft, wobei 0,35 g 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837-Mi-Substanz (auch als 9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837-Substanz bezeichenbar) erhalten wurden, welche folgende Eigenschaft aufwies:

Schmelzpunkt: 222 bis 224 °C

Molekulargewicht (massenspektro-metrisch bestimmt): 911

N.M.R.-Spektrum (in CDCh): Zeichen der -CHO-Gruppe bei

9.68 wurde beobachtet.

(c) Die 9,2'-Diacetyl-18,3"-dipropionyl-SF-837-Substanz (1,0 g) wurde ferner in 40 cm3 wässerigem 90%igem Methanol gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur während 2 Tagen stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde sodann zur Trok-kene verdampft, wobei 0,85 g eines Pulvers aus 9-Acetyl-18,3"-dipropionyl-SF-837-Substanz erhalten wurden, welche folgende Eigenschaften aufwies:

Schmelzpunkt: 103 bis 106 °C

Molekulargewicht (massenspektro-metrisch bestimmt): 967

Antibakterielle Wirksamkeit: nicht beobachtet

Diese 9-Acetyl-18,3"-dipropionyl-SF-837-Substanz wurde in 60 cm3 wässerigem 80%igem Äthanol, welcher 5% Triäthylamin enthielt, gelöst, und die Lösung wurde während 10 Stunden auf 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat gelöst und anschliessend mit Benzol èxtrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann zur Trockene verdampft, wobei 0,5 g eines kristallinen Produktes aus 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837-Mi-Substanz (oder 9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837-Substanz) als weitere Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 10

(a) 3,0 g SF-837-Substanz wurden in einem Gemisch von 50 cm3 Pyridin und 15 cm3 Propionsäureanhydrid gelöst, und das derart erhaltene Gemisch während 16 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein grosses Volumen Eiswasser gegossen, um die Acylierungsprodukte der SF-837-Substanz (ein Gemisch aus 9,2',3"-Tetrapropionyl-SF-837-Sub-stanz und 9,2',3"-Tripropionyl-SF-837-Substanz) auszuscheiden, welche sodann abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurden.

(b) Die derart erhaltenen Acylierungsprodukte wurden sodann sofort in 100 cm3 wässerigem 80%igem Äthanol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung wurden 5,0 g pulverisiertes Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde während 16 Stunden auf 80 °C erhitzt, um die Hydrolyse zu erzielen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann durch eine Säule aus Aktivkohle (50 cm3) geleitet und anschliessend mit Benzol extrahiert,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

629820

der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen und zur Trockene verdampft. Es wurden 9,0 g eines amorphen Produktes aus 9,3",4"-Tripropionyl-SF-837-Mi-Substanz (oder 9,3"-Dipropio-nyl-SF-837-Substanz) erhalten, welche folgende Eigenschaften aufwies:

Schmelzpunkt: 150 bis 160 °C (befeuchtet)

Molekulargewicht (massenspektrometrisch bestimmt): 925

N.M.R.-Spektrum (in CDCh): Zeichen der Gruppe -CHO bei

9,68

Beispiel 11

(a) Ein Gemisch aus SF-837-Substanz (180 mg) und Propionsäureanhydrid (0,5 ml) in Pyridin (5 ml) wurde in einem versiegelten Rohr während 5 Tagen bei 28 °C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurde die Chloroformschicht verdampft, wobei 210 mg eines weissen Pulvers erhalten wurden. Es wies einen Hauptfleck bei Rf 0,6 und einen kleinen Flecken bei Rf 0,5 auf einem Silicagel-Dünnschicht-chromatogramm auf, welches mit Benzol-Aceton (5:1) entwik-kelt worden war. Der Erste wurde vom Zweiten getrennt durch präparative Silicagelplatten, unter Verwendung desselben Lösungsmittelsystems wie zuvor.

Das Hauptband, welches 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Sub-stanz enthielt, wurde mit Methanol extrahiert, und die Extrakte wurden verdampft, um ein weisses Pulver (95 mg) zu ergeben. Die Kristallisierung aus Kohlenstofftetrachlorid ergab farblose Nadeln von 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Substanz (60 mg).

Elementaranalyse: berechnet für C47H75NO17 (Molekulargewicht: 951): C 60,95, H 8,16, N 1,51%, gefunden: C 60,82, H 8,02, N 1,46%.

(b) 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Substanz (4 g) wurde in einem 5 Gemisch von 50 ml Pyridin und 50 ml Propionsäureanhydrid gelöst und das Gemisch während 16 Stunden auf 100 °C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde in ein grosses Volumen Eiswasser gegossen und anschliessend mit Natriumhydrogencar-10 bonat neutralisiert.

Die Acylierungsprodukte (ein Gemisch aus 9,18,2',3"-Tetrapropionyl- und 9,2',3"-Tripropionyl-SF-837-Substanz) wurden zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die derart erhaltene Benzollösung wurde unter vermindertem Druck verts dampft.

(c) Der erhaltene Rückstand wurde sodann in 100 ml wässerigem 80%igem Äthanol, welcher 5 g Natriumhydrogencarbonat enthielt, gelöst.

Das Gemisch wurde während 16 Stunden auf 80 °C erhitzt, 20 um die Hydrolyse durchzuführen, wobei die 18- und 2'-Acyl-gruppen entfernt wurden.

Das Reaktionsgemisch wurde sodann über eine Säule aus Aktivkohle (50 ml) geleitet und anschliessend mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen und zur 25 Trockene verdampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab ein kristallines Produkt aus 9,3"-Dipropionyl-SF-837-Substanz (2,3 g), welche folgenden Eigenschaften aufwies:

Schmelzpunkt : 192 bis 195 °C (leichte

30 Verfärbung)

Molekulargewicht (massenspektrometrisch bestimmt): 925

G

Claims

629820 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9,3",4"-Trialka-noylderivaten der Formel II der SF-837-Mi-Substanz: 2 CH3 0 (ii) in welcher Ri und R4 je die Acetyl- oder Propionylgruppe und 35 rylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine R3 die Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovale- 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III: R2 N(CH3)2 CH3 0R4 (iii) in welcher Ri, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufwei- 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel sen und R2 die Acetyl- oder Propionylgruppe ist, oder eine IV: 629820 0r2 n(ch3)2 ch3 or4 (iv) in welcher Ri, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung aufweisen, partiell und selektiv hydrolysiert. oder ein Gemisch der Substanzen der Formel III und der For- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von mei IV in einem wässerigen Alkanol oder wässerigem Keton 3o9,3",4"-Trialkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel II' : in welcher Rs die Acetyl- oder Propionylgruppe, Rö die Acetyl-, Acetyl, Pripionyl, Isobutyryl oder Isovaleryl darstellt, und wenn Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe, und R7 die Ace- 65 R5 Propionyl ist, Rs Acetyl oder Propionyl und R7 Propionyl tyl-oder Propionylgruppe ist, wobei, wenn Rs Acetyl ist, R« darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 9,2',3",4"- Acetyl oder Propionyl darstellt, wenn Rs und R7 Acetyl sind, Re Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III' : Propionyl darstellt, wenn Rs Acetyl und R7 Propionyl ist, Re 629820 4 in welcher Rs, Rs und R7 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und R2 die Acetyl- oder Propionylgruppe darstellt, oder 18 chor6 0__ -OCH3 0c0c„h CH3 ° in welcher R2, Rs, Rs und R7 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, oder ein Gemisch der Verbindung der Formel IIP und der Verbindung der Formel IV' in einem wässerigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder wässerigem Aceton partiell und selektiv hydrolysiert. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässeriges Alkanol ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches 10 bis 30 Volumprozent Wasser enthält, verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das wässerige Alkanol wässeriges Methanol oder wässeriges Äthanol ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten wässerigen Alkanols durchgeführt wird. iii1) eine 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der For-25 mei IV' : ch3 or7 (iv) 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz,9,3"-Diacetyl-55 4"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz,9-Acetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837-Mi-Substanz, 9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-pro-pionyl-SF-837-Mi-Substanz,9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl-SF-837-Mi-Substanz,9-AcetyI-3",4"-dipropionyl-SF-937-Mi-Substanz und 9,3",4"-Tripropionyl-SF-837-Mi-Substanz. 60 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, in welcher Ri, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man

(1) eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SF-837-Substanz, SF-837-Mi-Substanz, 9,2',4"-Triacetyl-SF-65 837-Mi-Substanz, 9,2'-Diacetyl-SF-837-Substanz, 9-PropionyI-SF-837-Substanz und 9,2'-Dipropionyl-SF-837-Substanz der Formel V:

629820

ch3 oh

(v)

in welcher Ri', R2' und R3' die entsprechenden Substituenten Base derart acyliert, dass eine 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Wasserstoff, Acetyl oder Propionyl darstellen, bei einer Tem- Mi-Substanz der Formel III peratur von 50 bis 120 °C und in Gegenwart einer organischen or,

ococ2h5

och or2 K(ch3)2

ch3 or4

(iii)

erhalten wird, in welcher Ri, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie nylgruppe ist, bzw. eine 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-in Patentanspruch 1 aufweisen, und R2 die Acetyl- oder Propio- Substanz der Formel IV:

or,

ör2 n(ch3)2

ch3 or4

ch3 0

(iv)

629 820

6

in welcher Ri, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung aufweisen, oder ein Gemisch dieser beiden Substanzen und
(2) die 9,2',3",4"-Tetraalkanoyl-SF-837-Mi-Substanz der Formel III oder die 9,18,2',3",4"-Pentaalkanoyl-SF-837-Mi-Sub-stanz der Formel IV, oder ein Gemisch dieser Substanzen in einem wässerigen Alkanol oder einem wässerigen Keton, partiell und selektiv hydrolysiert.