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DE2534869A1 - Antibakterielle verbindungen und sie enthaltende mittel - Google Patents

Antibakterielle verbindungen und sie enthaltende mittel

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Publication number
DE2534869A1
DE2534869A1 DE19752534869 DE2534869A DE2534869A1 DE 2534869 A1 DE2534869 A1 DE 2534869A1 DE 19752534869 DE19752534869 DE 19752534869 DE 2534869 A DE2534869 A DE 2534869A DE 2534869 A1 DE2534869 A1 DE 2534869A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methylenedioxy
ester
quinolone
carboxylic acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752534869
Other languages
English (en)
Inventor
Kyu Tai Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of DE2534869A1 publication Critical patent/DE2534869A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

VON KREISLER SCHÜMWALD MEYER EiSMOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. V/. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 4· August 19/5
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delav/are 19898 (U.S.A.).
Antibakterielle Verbindungen und sie enthaltende
Mittel
Die Erfindung betrifft neue 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4(lH)-chinolon-3-carbonsäureester und ihre Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern. Die neue freie Säure,6,7-Methylendioxy-1-(2,2,2-trifluoräthy1)-4(1H)-chinolon—3-carbonsäure, und ihre Salze und Alkylester mit 1 bis 3 C-Atomen "sind wertvolle chemische Zwischenprodukte.
Die US-PS 3 287 458 beschreibt neue antibakterielle ' 1,4-Dihydro-l-niederalkyl-6,7-methylendioxy-4-oxo-3-chinolin-carbonsäuren der Formel
GH2
in der R ein niederer Alkylrest,'z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl, oder ein
609809/0969
Telefon: (0251) 234541-4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
Cycloalkylrest, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl, oder ein niederer Alkenylrest, z.B. Allyl oder Vinyl, ist, und die Alkalisalze dieser Säuren. R kann auch ein substituierter niederer Alkylrest, z.B. ein mit einer Hydroxylgruppe substituierter niederer Alkylrest oder ein mit einer Carboxylgruppe substituierter niederer Alkylrest oder Aralkylrest, z.B. ein mit einer Phenylgruppe substituierter niederer Alkylrest, in dem der niedere Alkylrest die oben genannte Bedeutung, .hat, sein.
Die-Säureverbindungen gemäß der Erfindung unterscheiden sich in der Struktur von den Verbindungen der ; US-PS 3 287 458, die einen Äthylrest in 1-Stellung : enthalten, darin, daß drei Fluoratome die Wasserstoffatome am 2-Kohlenstoffatom des Äthylrestes ersetzen. '
Die 1-Äthylverbindung der US-PS 3 287 458 ist als üxolinsäure bekannt und wird nachstehend auch als solche bezeichnet.
Es besteht ein Bedürfnis für neue antibakterielle · Mittel, da sich Stämme von Bakterien entwickeln können, die resistenter oder immun gegenüber den gebräuchlichen antibakteriellen Mitteln sind. j
Gegenstand der Erfindung sind gewisse neue 6,7-Methy- ; lendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4(lH)-chinolon-3- ! carbonsäureester, die sich für die Behandlung von bakteriellen Infektionen eignen. Diese Verbindungen '. haben die Formel j
C-O-CH2-O-C-R2 '
ti
CH2CP3
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in der Rp ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-Atomen oder ein Phenylrest ist. Bevorzugt werden die Verbindungen, in denen Rp ein tertiärer Alkylrest, insbesondere ein tertiärer Butylrest ist.
Die vorstehend genannten Verbindungen können als Arzneimittelzubereitungen, die einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der vorstehenden Formel enthalten, formuliert werden.
Die Erfindung umfaßt ferner die neuen 6,7-Methylendioxy-1-(2,2,2-trifluoräthy1)-4(IH)-chinolon-3-carbonsäuren und ihre Salze und Alkylester mit 1 bis 3 C-Atomen. Diese Verbindungen sind wertvolle chemische Zwischenprodukte und haben die Formel
COOR1
Verbindung I
in der R^ für Wasserstoff, ein einwertiges Kation aus der Gruppe Na+, K+, NH4 +, Li+, 1/2 Ca++ und 1/2 Mg++ oder einen Alkylrest mit,l bis 3 C-Atomen steht.
Die Arzneimittelzubereitungen, die einen oder mehrere Esterverbindungen gemäß der Erfindung enthalten, haben eine sehr starke antibakterielle Wirkung, insbesondere gegen gramnegative Bakterien beispielsweise aus den Gruppen Escherichia und Proteus. Außerdem haben die Verbindungen eine hohe antibakterielle Wirkung gegen solche grampositiven Bakterien wie die Gruppen Staphylococci und Bacillus. Da sie außerdem eine sehr geringe Toxizität haben, stellen sie wertvolle therapeutische Mittel für die Behandlung von
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Infektionen dar, die durch die in Frage kommenden
Mikroorganismen bei Warmblütern einschließlich des !
Menschen verursacht werden. j
Bei einer systemischen Infektion von Mäusen mit ·
Escherichia coli in zwei infizierenden Dosen der Bak- ,
terien zeigt eine bevorzugte Verbindung gemäß der j
Erfindung, nämlich der Trimethylacetoxymethylester ;
von 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4(lH)- !
chinolon-3—carbonsäure, eine bedeutend stärkere anti— ;
bakterielle Wirkung als Oxolinsäure. I
Die Synthese der Verbindung I, in der R^ ein Wasser- ; Stoffatom ist, beginnt mit der Umsetzung zwischen j 3,4-Methylendioxyanilin und dem 2,2,2-Trifluoräthyl- J ester von Trichlormethansulfonsäure (J.Med.Chem. 16 j (1973) 1360) in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. ! Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktion wird in einem ' inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Benzol, bei ; erhöhten Temperaturen von 50-bis 2000C, vorzugsweise von 80 bis 130°C durchgeführt. Das hierbei gebildete Trifluoräthylanilin wird in reiner Form durch Destillation isoliert. ■ . ί
.0,
+ Cl3C-SO2-O-CH2-CF3 y/
11112 V - NH-CHa-CF3
Dieses Trifluoräthylanilin wird dann 1 bis 10 Stunden mit Diäthyläthoxymethylenmalonat bei 100 bis 200°C, vorzugsweise bei 140 bis 150 C umgesetzt. Das erhaltene Addukt, Diäthy1/3,4-methylendioxy-N-(2,2,2-trifluoräthyl I7anilinomethylenmalonat, ist gewöhnlich ein viskoses Öl, jedoch rein genug, um ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet zu werden.
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C2HsO-CH-C(CO2R3)2
NH-CH2-CF3
Hierin ist R3 ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen.
N-CH=C(CQ2R3)2
CH2 -CP3
Der Ringschluß des in der beschriebenen Weise erhaltenen Malonataddukts kann erreicht werden, indem es mit Polyphosphorsäure gemischt und 20 bis 60 Minuten auf 100 bis 140°C, im allgemeinen 115 bis 120°C, erhitzt wird. Phosphoroxychlorid und der Phdsphatester können an Stelle der Polyphosphorsäure verwendet werden. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, während
auf eine Temperatur unter 40°C gekühlt wird, wodurch der gewünschte Ester ausgefällt wird.
N-CH=C(1CO2R3) 2 CH2-CF3
CO2R3
CH2-CFs
Der Ringschluß ist auch durch Behandlung des Malonataddukts mit Phosphorpentachlorid in Nitrobenzol oder mit Bortrifluoridätherat möglich. Das Esterprodukt
wird hierbei erhalten, indem das Lösungsmittel bei
25 bis 6O0C unter vermindertem Druck von 10 bis 100
mm Hg entfernt wird.
Der Äthylester wird in wässriger Mineralsäure, z.B.
6n-Salzsäure oder δη-Schwefelsäure, bei erhöhter Tem-
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peratur hydrolysiert. Die Reaktion ist im allgemeinen in 1 bis 5 Stunden beendet und ergibt als Produkt 6,7-Methylendioxy-1-(2,2,2-trifluoräthy1)-4(1H)-chinolon-3—carbonsäure.
CO2H
CH2-CP3
Nach einem anderen Verfahren erfolgt die Synthese von ·' 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthy1)-4(IH)-chinolon-3-carbonsäure durch Trifluorathylxerung des 1 bis 3 C-Atome enthaltenden Alkylesters von 6,7-Methylendioxy-4(lH)chinolon-3-carbonsäure (siehe J.Med.Chem. 11 (1968) 160) mit dem 2,2,2-Trifluoräthy!ester von Trichlormethansulfonsäure. Eine starke Base, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumamid, Natriumäthoxyd, Natriummethoxyd, Natrium- oder Kalium-tert.-butoxyd, wird verwendet, um das Anion zu bilden. Die Reaktion wird in einem inerten polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. Der hierbei gebildete Äthylester wird wiederum hydrolysiert, um das Endprodukt zu bilden. \
Die gewünschten Ester werden hergestellt, indem die 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthy1)-4(IH)-chinolon-3-carbonsäure mit dem Chlormethylester einer geeigneten Carbonsäure, z.B. mit Chlormethyltrimethylacetat, in Gegenwart einer Base, z.B. Triäfchylamin oder Kaliumcarbonat, umgesetzt wird. Als Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd.
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O CO2-H
CH2-GF3
K2CO3
O
R2-C-O-CII2-Cl
CO2-CH2-O-CO-R2
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 3,4-Methylendioxy-N-(2,2,2-trifluoräthyl)anilin
Ein Gemisch von 7 g (0,051 Mol) 3,4-Methylendioxyanilin, 14,5 g (0,051 Mol) 2,2,2-Trifluoräthyltri- ' chlormethansulfonat und 5,2g (0,052 Mol) Triäthylamin in 60 ml Toluol wurde 3,5-Stunden am Rückflußkühler erhitzt· Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation des öligen Rückstandes (Siedepunkt 103 bis 105 C/1,9 mm Hg) wurde die gewünschte Verbindung
in reiner Form erhalten. !
Beispiel 2 i
Diäthyl/3,4-methylendioxy-N-( 2,2,2-trif luoräthyl )_7-anilinomethylenmalonat ;
Ein Gemisch von 18 g (0,0823 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Anilins und 17,8 g (0,0823 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde auf 140 bis 1500C erhitzt, bis die Entwicklung von Äthanol aufhörte (etwa 3 bis 4 Stunden). Das viskose ölige Produkt hatte eine genügende Reinheit, um ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
6Q9809/Q369
Beispiel 3 !
6,7-Methylendioxy-l-(2,2 ,2-trifluoräthyl)-4(IH)- ! chinolon-S^carbonsäure, A thy !ester \
Ein Gemisch von 10 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen : Malonats und 50 g Polyphosphorsäure wurde 25 Minuten
unter Rühren auf 115 bis 120°C erhitzt. Das Gemisch
wurde dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert ; wurde durch Zusatz von 50%iger Natriumhydroxylösung ; auf etwa 2 eingestellt und der gebildete Feststoff \ abfiltriert'.. Der Feststoff, der Säureester, wurde aus einem Äthylacetat-Diäthyläther—Gemisch und dann aus :
Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 2O4-2O6°C. ;
E lernen tar ana Iy se; £ _H U^
Berechnet für c^5 Hi2 F3NO5: 52,48 3,52 4,08 : Gefunden: , 52,47 3,68 4,18 !
Beispiel 4 !
6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4-(1H)- i
chinolon-S-carbonsäure '
ι Ein Gemisch von 1 g des gemäß Beispiel 3 hergestell- .
ten Äthylesters und 40 ml 6n-Salzsäure wurde 1,5· ! Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde ] gekühlt und das 'feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. : Schmelzpunkt 323-325°C (Zers.). \
ElementaranaIyse: Beispiel 5 49 C 2, H N
Berechnet für C0H0F-NOr-: 49 ,54 2, 56 4,45
Gefunden: ,44 58 4,49
6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluor'äthyl)
chinol.on-S-carbonsäure
-4 (IH)-
Ein Gemisch von 15,6 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-6,7- |
methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4(lH)-chinolon-
_3-carbonsäureäthylester (J.Med.Chem.ll (1968) 160) !
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_ 9 —
und 1,5 g (0,062 Mol) Natriumhydridpulver in 250 ml Dimethylformamid wurde 30 Minuten bei 80 bis 90°C gerührt. Dann wurden 17,5 g (0,062 Mol) 2,2,2-Trifluoräthyltrichlormethansulfonat zugetropft. Die Temperatur wurde weitere 2 Stunden bei 80 bis 90 C gehalten. D.as abgekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und das feste Produkt abfiltriert. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert. Dieses Produkt war mit dem gemäß Beispiel 4 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 6
6,7-Methylendioxy-1-(2,2,2-trifluoräthy1)-4(IH)-chinolon-3-carbonsäure, Trirnethylacetoxyrnethylester
Zu einem Gemisch von. 2,6 g 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4(lH)-chinolon~3-carbonsäure und 35 ml Dimethylformamid wurden 1,4 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde auf 55°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Zusatz von 2,8 g Chlormethyltrimethylacetat wurde das erhaltene Gemisch 5 Stunden bei 55°C gerührt. Die gekühlte Lösung wurde mit 150 ml Xthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand, der das gewünschte Produkt darstellte, wurde aus einem CHpClp-Äther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzpunkt 19O-191°C. i
Elementaranalyse:
Berechnet für C39H^gF3NO7: Gefunden:
Es wurde festgestellt, daß der in dieser Weise erhaltene Ester in der metastabilen kristallinen Form vorlag. Wenn diese Verbindung aus einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Äthylacetat, umkristallisiert oder lange Zeit bei Raumtemperatur gehalten wurde, wurde ein anderer kristalliner Ester
C 4 H 3 ä
53 ,15 4 ,23 3 ,26
53 ,14 ,20 ,24
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(stabiler) erhalten. Schmelzpunkt 199-2OO°C.
Elementaranalyse:
Berechnet Gefunden:
Berechnet für c-}qh-i8F3N07:
£ 4, 23 3 JN
53 ,15 4, 38 3 ,26
53 ,55 ,52
Die NMR~Spektren der beiden Ester sind identisch. Es wurde festgestellt, daß die stabile Form biologisch weniger aktiv war als die metastabile Form, bedingt wahrscheinlich durch schlechte Absorption.
Der in Beispiel 6 beschriebene Versuch kann unter Verwendung der nachstehend genannten "Chlormethylester" an Stelle des in Beispiel 6 verwendeten Chlormethyltrimethylacetats wiederholt werden, wobei die genannten Produkte erhalten werden.
Chlormethylester Produkte: Ester von
6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4-(IH)-chinolon-3-carbonsäure-
6A Chlormethylisobutyrat Isobutyryloxymethylester,
Schmelzpunkt 169-171°C
6B Chlormethyl-2,2~di- " 2,2-Dimethyl-n-butyrylmethyl-n-butyrat oxymethylester,
Schmelzpunkt 169-170 C
6C Chlormethyl-n-hexanoat n-Hexanoyloxymethylester,
Schmelzpunkt 113-115°C
6D Chlormethyl-n-decanoat n~Decanoyloxymethylester,
Schmelzpunkt 119-12O°C
6E Chlormethylcyclohexan- Cyclohexancarbonyloxycarböxylat methylester,
Schmelzpunkt 176-178 C
6F Chlormethylfoenzoat Benzoyloxymethylester,
Schmelzpunkt 192-194°C
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Die Salze von 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2»trifluoräthyl)-4(lH)-chinolon-3-carbonsäure werden durch Mischen einer Lösung der Säure in Dimethylformamid mit einer äquivalenten Menge einer wässrigen Base : (Ammoniumhydroxyd oder einem anderen Alkalihydroxyd) hergestellt· Das erhaltene Gemisch wird dann mit j
Äthanol verdünnt. Die festen Salze werden abfiltriert. Diese Reaktion ist reversibel, d.h. die Säure kann aus dem Salz hergestellt werden. \
Zu einem Gemisch von 2,6 g 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4(lH)-chinolon-3-carbonsäure und 35 ml Dimethylformamid wurden 1,4 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 3 g Chlormethyltrimethylacetat zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und in 200 ml Wasser gegossen. Die feste Fällung wurde abfiltriert und in CHpCl2 gelöst. -. Die CH2C12-Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein festes Produkt, das mit dem gemäß Beispiel 6 hergestellten Produkt identisch war, erhalten wurde. {
Beispiel A j
Die Verwendung der Ester gemäß der Erfindung als ! antibakterielle Mittel wird durch die Daten für den ; Trimethylacetoxymethylester von 6,7-Methylen-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-4(lH)-chinolon-3-carbonsäure veranschaulicht. Bestimmungen der antibakteriellen Aktivität
werden in vivo an Mäusen vorgenommen. ΐ
Der Testmikroorganismus wird in einem bakteriologischen Medium aus eingefrorenen Vorratskulturen ge- ;
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züchtet. Die Kultur wird zentrifugiert, erneut suspendiert, erneut zentrifugiert, in frischem bakteriologischem Medium erneut suspendiert und auf die geeignete infektiöse Konzentration verdünnt. Die Mäuse werden durch intraperitoneale. oder intravenöse Injektion von 0,2 ml der verdünnten Bakterienkultur infiziert.
Die Testverbindungen werden in Wasser, das 0,01% der ■ oberflächenaktiven Verbindung "Tween 80" enthält, ■ entweder durch Beschallen oder durch'Mahlen in der
.-■■■■ !
Kugelmühle gelöst bzw. suspendiert, wobei die Mate- ' rialien zerkleinert werden, um sie zu lösen oder eine feine Suspension der unlöslichen Verbindungen zu bilden. Die Konzentrationen werden so gewählt, daß bei ; oraler Verabreichung von 0,2 ml der Lösung oder Suspension an die Mäuse durch Intubation die richtige Menge der Verbindung in mg/kg Körpergewicht der Maus erhalten wird.
Die Mäuse erhalten die Testverbindung oral durch Intubation in geeigneten Abständen nach der Infektion. Die Mortalität wird bis zum dritten Tag notiert. Die Dosis effective 50 (ED ) und die LD50 werden nach ■ der Reed-Muench-Methode berechnet. j
In Tabelle I sind die Ergebnisse eines Tests mit Mäusen genannt, die mit Escherichia coli intraperitoneal infiziert wurden. Die Verbindung wurde oral durch : Intubation unmittelbar nach der Infizierung und vier Stunden nach der Infizierung erneut verabreicht. \
j In gleicher Weise sind die effektiven Dosen anderer Verbindungen, die auf die in den Beispielen 6A bis 6F beschriebene Weise hergestellt worden waren, in ; Tabelle II genannt. ·
Die Bestimmung der Dosierung, die zur Bekämpfung einer
60 9809/096
bakteriellen Infektion vorzuschreiben ist, ist dem Durchschnittsfachmann ohne weiteres möglich. Beispielsweise wird für Mäuse eine Dosierung von 10 bis 400 mg/kg pro Tag, vorzugsweise von 100 bis 200 rng/kg pro Tag zur Bekämpfung der Infektion empfohlen. Für den Menschen beträgt die Dosierung zur Bekämpfung der Infektion 5 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 10 mg/kg pro Tag.
Tabelle 1 ;
Vergleich von Oxolinsäure und 6, 7-Methylendioxy~l--(2, 2, 2-trifluoräthy1)~4(IH)-chinolon-S-carbonsäuretrimethylacetoxymethylester bei zwei für Mäuse infektiösen Konzentrationen von E.coli
Verbindung mg /kg 135 L D 2 18 LDR 2
η
überle überle- D
bende ED50 bende ED50
Tiere,% mg/kg Tiere,% mg/kg
6,7-Methylen-
dioxy-l-(2,2,2- 10 17 77 33 24
trifluoräthyl)- 30 8 50
4(lH)-chinolon- 100 50 75
3-carbonsäure-
trimethylacet—
oxymethylester
Oxolinsäure 10 17 > 100 8 45
30 17 33
100 25 83
Kontrolle 14 14
Verabreichung der Verbindung oral zum Zeitpunkt der Infizierung und erneut 4 Stunden später.
Bestimmt durch Zählungen auf der Agarplatte und Titration der Vorratskultur. Die Dosis entspricht der LD50 multipliziert mit der vorangehenden Zahl.
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Tabelle 2
EDj-n-werte für andere Ester bei mit E.coli infizierten
4LD50
Mäusen j
Verbindungen ■ ! 2 LD50
ED50 (mg/kg)
6A
6B
6C
6D 19
6E 29
6F
ED50 (mg/kg)
40 25
34
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als Arzneimittelzubereitungen beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Zubereitungen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Harqelatinekapseln, Weichgela— tinekapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren, Zubereitungen für die örtliche Anwendung, z.B. Salben und Lotionen, Nasentropfen oder -salben, Suppositorien oder Schaum für die rektale Anwendung, Vaginalsuppositorien oder -schaum und Lösungen, die für die Inhalationstherapie versprüht werden können, verwendet werden. Das aktive Ingrediens ist in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew.-% und nicht mehr als 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden. j
Außer dem aktiven Ingrediens enthält die pharmazeutische Zubereitung einen festen, halbfesten oder flüssigen pharmazeutischen Träger. Sie kann außerdem weitere Zusatzstoffe, z.B. Gleitmittel, Bindemittel, Netzmittel, Zerfallsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Duftstoffe der für diesen Zweck gebräuchlichen Art enthalten.
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'Bei einer pharmazeutischen Zubereitung gernäß der Erfindung dient als Träger eine Kapsel, die aus der gebräuchlichen Gelatine bestehen kann. Die Kapseln enthalten etwa 5 bis 90 Gew.-% einer Verbindung gemäß der Erfindung und 95 bis 10% eines Trägers. Bei einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff mit einem geeigneten Streckmittel tablettiert. Diese Tabletten machen im allgemeinen 1 bis etwa 90%, vorzugsweise 5 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs aus. Diese Dosierungsformen können etwa 5 bis 500 mg !Wirkstoff enthalten, wobei etwa 20 bis 250 mg bevorzugt werden.
Als pharmazeutische Träger kommen sterile Flüssigkeiten wie Wasser oder Öl, z.B. Öle aus Erdöl, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle, z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und Sesamöl, in Frage. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole,
Poly
z.B. Propylenglyköl und /Athylenglykol, als flüssige Träger insbesondere für Injektionslösungen bevorzugt. Sterile Injektionslösungen, z.B. Kochsalzlösung, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 25%, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs.
Als flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung kommen geeignete Suspensionen, Sirupe und Elixiere in Frage, in denen der Wirkstoff im allgemeinen etwa 0,5 bis 20%, vorzugsweise etwa 1 bis 1O Gew.-% ausmacht. Als pharmazeutische Träger eignen sich für diese Zubereitungen wässrige Träger, z.B. aromatisches Wasser, Sirup, pharmazeutische Schleime und Elixiere in wässrigem Alkohol.
Geeignete pharmazeutische Träger, Streckmittel und Zusatzstoffe werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W.Martin, einem bekannten Handbuch auf diesem Gebiet, beschrieben.
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Die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß der
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. ':
Beispiel I ;
Eine große Zahl von Einheitskapseln wird hergestellt,
indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit je ; 100 mg der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung,
200 mg Lactose, 50 mg Stärke, 30 mg Talkum und 10 mg
Magnesiums-tearat gefüllt werden. :
Beispiel II . I
Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 6 mit Sojabohnenöl wird hergestellt und in Weichgelatinekapseln gefüllt,
die 100 mg des Wirkstoffs enthalten.
Beispiel III I
Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Ver- ; fahren so hergestellt, daß die Dosierungseinheit 25o mc
der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung, 50 mg
mikrokristalline Cellulose, 40 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon, 155 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstea—
rat umfaßt. Um die Schmackhaftigkeit zu steigern oder
die Resorption zu verzögern, können geeignete Überzüge
aufgebracht werden. :
Beispiel IV · :
Eine parenterale Zubereitung, die sich zur Verabreichung
durch Injektion eignet, wird nach üblichen Verfahren
hergestellt. Diese Zubereitung enthält 5 Gew.-% der : Verbindung von Beispiel 6 in 10 Vol.-% Propylönglykol
und Wasser und 0,9% Benzylalkohol.
Beispiel V
Ein Suppositorium enthält 7,5% der Verbindung von Beispiel 6 und 95 Gew.-% Theobromaöl.
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Beispiel VI '.
Eine wässrige Suspension wird für die orale Verabreichung so hergestellt, daß je 5 ml 100 mg der gemäß Beispiel 6 hergestellten feinteiligen Verbindung, 500 mg Gummiarabikum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanillentinktur enthalten.
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Claims (6)

P a t e η t a η s ρ r ü c h e
1) Verbindungen der Formel
COORi
CIIaCF3
in der R, für Wasserstoff, ein einv/ertiges Kation aus der aus Na+, K+, NH4 +, Li+, 1/2 Ca++ und 1/2 Mg++ bestehenden Gruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht.
2) Verbindungen der Formel
' ■ 0 0
in der,-Rp für einen primären, sekundären oder tertiären Rest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-Atomen oder einen Phenylrest steht.
3) 6, !-'■ .Methylendioxy-1- (2,2, 2—trif luoräthy 1) -4 (IH) chinolon-S-carbonsäure.
4) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Rp ein tertiärer Alkylrest ist.
5) Trimethylacetoxymethylester von 6,7-Methylendioxy-l-(2,2,2~trifluoräthy1)-4(IH)-chinolon-S-carbonsäure.
6) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger.
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