DE2528190B2

DE2528190B2 - Verfahren zum Beschichten von festen Arzneiformen

Info

Publication number: DE2528190B2
Application number: DE2528190A
Authority: DE
Inventors: Noboru Higashikurume Tokio Hoshi; Shigeru Kamakura Kanagawa Ohno; Fujio Yono Saitama Sekigawa
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1974-06-24
Filing date: 1975-06-24
Publication date: 1979-06-13
Also published as: DE2528190A1; ES438635A1; IT1039321B; AU8234375A; FR2276108A1; AT342204B; GB1444890A; SE7506993L; NL7507511A; DK282975A; AU499055B2; DK140244B; ATA482175A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Beschichten von festen Arzneiformen mit einem zuckerfreien wasserlöslichen Überzug durch Aufbringen einer das Überzugsmittel enthaltenden Beschichtungsflüssigkeit.

Feste Arzneiformen, wie Tabletten, Pillen, Granulate und Kapseln, werdem im allgemeinen mit einem Überzug versehen, um ihre mechanische Festigkeit und ihr Aussehen zu verbessern, die in ihnen enthaltenen aktiven Bestandteile vor einer Beeinträchtigung durch die umgebende Atmosphäre zu schützen, und um gegebenenfalls einen unangenehmen Geruch oder Geschmack zu verbergen.

Das Aufbringen von zuckerfreien wasserlöslichen Überzügen erfolgt aus einer ein organisches Lösungsmittel enthaltenden Beschichtungsflüssigkeit. Diese Beschichtungsmethode weist jedoch Nachteile auf, weil für die Herstellung der Beschichtungslösungen große Mengen organischer Lösungsmittel benötigt werden, was sowohl im Hinblick auf die Feuer- oder Explosionsgefahr während des Beschichtungsvorganges als auch wegen der Luft- und Arbeitsplatzverschmutzung durch die abgezogenen Lösungsmitteldämpfe bei Verwendung einer großtechnischen Beschichtungsvorrichtung unerwünscht ist. Diese Nachteile lassen sich auch nicht durch Verwendung nicht entflammbarer organischer Lösungsmittel, wie Kohlenstofftetrachlorid, vermeiden, welche bekanntlich giftige Dämpfe bilden.

Diese Nachteile lassen sich auch nicht dadurch beseitigen, daß man die abgezogenen Lösungsmitteldämpfe durch Abkühlen kondensiert, bevor sie in die Luft entweichen können, da der Taupunkt des Lösiingsmitteldampfes im großtechnischen Maßstab nicht durch einen einfachen Kühlschritt zu erreichen ist. Eine Abtrennung der abgezogenen Lösungsmittclclampfe mit Hilfe von Absorbentien, wie Aktivkohle.

wurde ebenfalls versucht, erwies sich jedoch als sehr teuer und im Ergebnis nicht immer zufriedenstellend.

Die Feuergefahr und Luftverschmutzung würde vermieden, wenn das organische Lösungsmittel durch Wasser ersetzt werden könnte. Jedoch zeigen die Erfahrungen und bisher durchgeführten Versuche, daß dabei verschiedene Nachteile auftreten, welche die Verwendung von Wasser unzweckmäßig erscheinen lassen. Beispielsweise zeigt sich, daß feste Arzneiformen

ίο beim Beschichten aneinanderkleben und viele der in ihnen enthaltenen aktiven Substanzen bei Berührung mit Wasser leicht einer Zersetzung unterliegen, so daß die festen Arzneiformen leicht zerfallen. Außerdem ist die Verdampfungsgeschwindigkeit von Wasser verglichen mit der der meisten organischen Lösungsmittel sehr niedrig, so daß für den Beschichtungsvorgang weit mehr Zeit erforderlich ist, woraus sich eine geringere Produktivität und höhere Beschichtungskosten ergeben.

Es ist auch üblich, feste Arzneiformen mit einem Überzugsmittel auf der Grundlage einer Zuckerdragiermasse zu beschichten, wobei die übliche, Zucker und Wasser enthaltende Beschichtungsflüssigkeit filmbildende, wasserunlösliche Polymerisate in Form einer wäßrigen Dispersion enthalten kann (DE-AS 18 14 669).

Mindestens 50% des Überzugsmittels, bezogen auf den Feststoffgehalt, bestehen jedoch aus Zucker. Nachteilig sind bei der Zuckerdragierung die Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Zuckerüberzugs und der hohe Zeitaufwand für das Aufbringen desselben. Außerdem muß, wenn die aktive Substanz der Arzneiform feuchtigkeitsempfindlich ist, auf die Tablette zunächst eine wasserdichte Unterbeschichtung aufgebracht werden, wozu beispielsweise eine äthanolische Lösung von Schellack verwendet wird. Bei der Herstellung einer

j5 solchen Unterbeschichtung treten die oben erwähnten Nachteile von Feuergefahr und Luftverschmutzung auf, und die Schellackschicht ist auch gegenüber den Verdauungsflüssigkeiten im Magen oder Darm verhältnismäßig undurchlässig, so daß die aktiven Substanzen zu stark eingeschlossen werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Beschichten von festen Arzneiformen mit einem zuckerfreien wasserlöslichen Überzug durch Aufbringen einer das Überzugsmittel enthaltenden Beschichtungsflüssigkeit zu schaffen, das ohne Feuergefahr und Luftverschmutzung durchführbar ist, die aktiven Bestandteile der festen Arzneiform nicht beeinträchtigt und beschichtete feste Arzneiformen mit in jeder Weise befriedigenden Eigenschaften liefert.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man die festen Arzneiformen mit einer wäßrigen Beschichtungsflüssigkeit von einer Viskosität von mindestens 3 cps bei der Beschichtungstemperatur, die einen wasserlöslichen filmbildenden Celluloseäther mit einer Viskosität im

■-,<·, Bereich von 1,5 bis 80 cps, gemessen in 2%iger wäßriger Lösung bei 2O⁰C, gelöst oder dispergiert enthält, beschichtet.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen angege-

w) ben.

Die Erfindung beruht auf Untersuchungen der Quellung gut quellefähiger fester Arzneiformen in wäßrigem Milieu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Zeit bis zum Beginn der Quellung und

,,<-, des Zerfalls der Arzneiform nach Berühren mit einer der untersuchten wäßrigen Lösungen oder Dispersionen verschiedener polymercr Substanzen oder Wasser nicht von der Art der polymeren Substanz oder ihrer

Konzentration in den Flüssigkeiten abhängt, sondern lediglich von der Viskosität der Flüssigkeiten, und daß eine umso längere Zeit bis zum Quellen erforderlich ist, je höher die Viskosität ist. Mit anderen Worten, die feste Arzneiform wird durch Quellung und Zerfall umso weniger beeinträchtigt, je höher die Viskosität einer damit in Berührung gebrachten wäßrigen Lösung oder Dispersion einer polymeren Substanz ist.

Weiter wurden Untersuchungen vorgenommen, um herauszufinden, wie feste Arzneiformen unter Anwendung von Sprühern und anderen Beschichtungsvorrichtungen mit wäßrigen Lösungen und Dispersionen verschiedener filmbildender polymerer Substanzen so beschichtet werden können, daß eine gute Qualität der Beschichtung erreicht wird. Es wurde gefunden, daß dieses Ziel erreicht werden kann, wenn die Beschichtungslösungen oder -dispersionen eine Viskosität über 3cps, vorzugsweise lOcps besitzen. Anders gesagt können Beschichtungsflüssigkeiten mit einer Viskosität von mindestens 3 cps eine zufriedenstellende Beschichtung auf festen Arzneiformen von größter Wasserempfindlichkeit bilden, ohne daß die geringste Quellung oder der geringste Zerfall der Arzneimittel und ihrer Bestandteile erfolgen. Die Viskosität der Beschichtungsflüssigkeiten wird dabei bei der Temperatur der 2^r> Atmosphäre innerhalb des Beschichtungsgerätes gemessen; es handelt sich also um die Temperatur, bei der die Arzneiform überzogen wird.

Bei diesen Versuchen erwiesen sich als besonders geeignet für derartige Beschichtungen an sich bekannte jo wasserlösliche Celluloseether, die filmbildende Eigenschaften besitzen. Praktische Beispiele sind Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose,

Hydroxypropylcellulose, r>

Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.

Celluloseether wurden bisher zum Beschichten fester Arzneiformen nur in Form von erhebliche Mengen 4« organischer Lösungsmittel enthaltenden Lösungen verwendet, was die eingangs erwähnten Nachteile zur Folge hatte.

Es ist also durchaus überraschend, daß die erwähnten wasserlöslichen filmbildenden Celluloseäther in Form ·»■> einer wäßrigen Lösung oder Dispersion mit einer Viskosität von mindestens 3 cps bei der Beschichtungstemperatur zum Beschichten von festen Arzneiformen verwendet werden können, wobei kein Quellen und Zerfallen der beschichteten Arzneimittel auftritt.

Da Wasser als Lösungsmittel bekanntlich wesentlich langsamer verdampt als ein organisches Lösungsmittel, wie sie bisher bei der Herstellung üblicher Beschichtungslösungen verwendet wurden, so daß die Beschichtungszeit entsprechend verlängert wird, und r> andererseits die festen Arzneimittel mit ihrer Beschichtung unter Umständen aneinander kleben, wodurch eine unregelmäßige Dicke der Beschichtung herbeigeführt wird, werden als wasserlösliche filmbildende Celluloseäther für das erfindungsgemäße Verfah- m> ren solche mit einer Viskosität im Bereich von 1,5 bis 80 cps, gemessen in 2%iger wäßriger Lösung bei 20°G ausgewählt. Auf diese Weise erhält man die vom großtechnischen und wirtschaftlichen Standpunkt aus günstigsten Beschichtungsbedingungen. t>->

Es ist bemerkenswert, daß eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Celluloseäthers in Form einer wäßrigen Beschichtungslösung feste Arzneimittel während der Beschichtung weniger anfällig für das Aneinanderkleben macht als die anderen wasserlöslichen Vinylpolymerisate oder -mischpolymerisate sowie die natürlichen Polymerisate, obwohl die Gründe dafür nicht klar sind. Im Hinblick auf die oben erwähnte Viskosität dqs wasserlöslichen Celluloseäthers in einer 2% igen wäßrigen Lösung ist es bekannt, daß im Falle, daß die Viskosität geringer als etwa 1,5 cps. ist, die erhaltenen Überzüge auf festen Arzneimitteln spröde und unbrauchbar sind, während in dem Falle, in dem die Viskosität über 80 cps. beträgt, die Überzugslösungem übermäßig mit Wasser verdünnt werden müssen, um glatte Überzüge auf festen Arzneimitteln zu erhalten, wodurch wirtschaftliche Nachteile entstehen, wie beispielsweise die Verlängerung der Beschichtungsdauer und großer Energieverbrauch zur Verdampfung des Verdünnungswassers.

Die Konzentration der Celluloseäther in der wäßrigen Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise 5 bis 35 Gewichts-%. Niedrigere Konzentrationen als 5% führen zu dem Nachteil, daß mehr Zeit zur Erzielung der gewünschten Überzugsdeckel erforderlich wird. Andererseits führen höhere Konzentrationen als 25% zu der Schwierigkeit, daß die Oberfläche der beschichteten festen Arzneimittel merklich uneben und die Dicke der Überzüge unregelmäßig wird, weil sich zufolge der vergröberten Sprühtropfen aus der Beschichtungslösung mit der höheren Konzentration ganze Überzugsbrocken auf einmal ablagern.

Um daher ästhetisch befriedigende Beschichtungen auf festen Arzneimitteln zu erzielen, wird in einer bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung einer Beschichtungslösung oder -dispersion eines Celluloseäthers in Wasser die Beschichtung in zwei Stufen durchgeführt, wobei in einer ersten Stufe die Überzugslösung oder -dispersion mit einer hohen Konzentration von beispielsweise über 5 und unter 25 Gewichts-% des Celluloseäthers und in einer zweiten Stufe eine geringere Menge der Überzugslösung oder -dispersion mit einer niedrigeren Konzentration des Celluloseäthers von beispielsweise 0,5 bis 10 Gewichts-% angewandt werden. Bei dieser Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es bevorzugt, daß der Celluloseäther eine Viskosität über 1,5 cps. bei 20⁰C in einer 2%igen wäßrigen Lösung besitzt, um die Klebrigkeit zwischen den einzelnen Arzneimitteleinheiten in beschichteter Form zu verringern, daß jedoch die Viskosität nicht 80 cps. überschreitet, um den Glanz der überzogenen Arzneimittel eu erhöhen. Der Glanz der überzogenen Arzneimittel wird innerhalb der zweiten Beschichtungsstufe in kurzer Zeit verbessert. Der in der zweiten Stufe verwendete Celluloseäther kann verschieden von dem in der ersten Stufe verwendeten sein, wenn nur seine Viskosität innerhalb des bewährten Bereiches liegt.

Für die Konzentration des Celluloseäthers in der Beschichtungsflüssigkeit. die im zweiten Beschichtungsschritt verwendet wird, wurde empirisch festgesetzt, daß sie vorzugsweise unter 5 Gewichts-%, jedoch oberhalb von etwa 0,5 Gewichts-% liegt, so daß die überzogenen festen Arzneimittel in kurzer Zeit eine hinreichend glänzende Oberfläche erhalten. Der Grundgedanke des zweistufigen Beschichtens gemäß der Erfindung liegt darin, daß der erste Beschichtungsschritt mit einer wäßrigen Lösung eines Celluloseäthers von möglichst hoher Konzentration durchgeführt wird, um die erforderliche Beschichtungsdicke in kurzer Zeit zu erzielen, wobei es auf den Glanz des überzogenen

Produktes nicht ankommt, und daß der zweite Schritt unter Verwendung einer wäßrigen Lösung desselben oder eines anderen Celluloseäthers mit verhältnismäßig niedriger Konzentration als Endbearbeitung zur Erzielung einer glänzenden Oberfläche durchgeführt wird und daß so für den Gesamtbeschichtungsvorgang die höchste Wirtschaftlichkeit erzielt wird.

Zur weiteren Erläuterung der Beziehung zwischen der ersten und zweiten Beschichtungslösung aus Celluloseäthern im Hinblick auf ihre Konzentration ist in der folgenden tabellarischen Zusammenstellung ein grober Standard angegeben, der von der Viskosität oder Polymerisationsgrad des jeweiligen Celluloseäthers abhängt.

Viskosität in einer Konzentration der Konzentration

2%igen Lösung bei Überzugslösung in der Überzugs-

20 C, cps. der ersten Stufe, lösung in der

Gew.-% zweiten Stufe,

Gew.-%

1,5- 5	10-25	unter	10
5 -10	7-15	unter	7
10 -20	5-10	unter	5
20 -80	—	unter	4

Aus der vorstehenden Zusammenstellung gehen außerdem die Kombinationen von Celluloseäthern für den Fall hervor, in dem der Celluloseäther, der in der ersten Stufe verwendet wird, in Art und Viskosität unterschiedlich ist von dem in der zweiten Beschichtungsstufe verwendeten. Wenn beispielsweise in der ersten Stufe der Celluloseäther eine Viskosität von 20 cps. und der in der zweiten Stufe eine Viskosität von 1,5 cps. besitzt, liegen die Konzentrationen in der ersten Stufe im Bereich von 5 bis 10%, beispielsweise bei 5%, und in der zweiten Stufe unter 10%, beispielsweise bei 90/0.

Der Mechanismus, durch den die hochglänzende Oberfläche in kurzer Zeit in dem zweistufigen Beschichtungsverfahren erzielt wird, ist noch nicht aufgeklärt worden. Wahrscheinlich ist das sich Ausbreiten der Überzugslösung auf der Oberfläche des festen Arzneimittels und die Glätte des sich bildenden Überzugsfilms, was zur Herstellung der glänzenden Oberfläche führt, um so leichter zu bewerkstelligen, je niedriger die Viskosität der Beschichtungslösung und je niedriger die Konzentration des Beschichtungsmaterials in der Lösung sind. Im Gegensatz dazu führen eine höhere Viskosität der Beschichtungslösung und eine höhere Konzentration des Beschichtungsmaterials in der Lösung zu einer unzureichenden Ausbreitung der Lösung, wenn die Lösung mit der Oberfläche der festen Arzneimittel in Berührung gebracht wird, so daß die Überzugslösung trocken wird und zu getrockneten Filmen führt, die weder glatt sind noch glänzend.

Beim Beschichten mit einer wäßrigen Überzugslösung filmbildender Celluloseäther gemäß der Erfindung kann man auch die Überzugslösung mit verschiedenen Hilfsstoffen versehen, wie sie bisher angewandt wurden, beispielsweise Farbstoffen, wie eßbaren Farben, eßbaren gedeckten Farbstoffen sowie anorganischen Pigmenten, wie Titandioxid, Körperpigmenten, wie Talk und feinverteiltem Siliciumdioxid, Weichmachern, wie Polyäthylenglycol, Polypropylenglykol und Glycerin, Aromastoffe, wie Vanillearoma und Orangenöl, sowie Süßmitteln, wie Zucker und Saccharin.

Diese Zusatzstoffe, die in der Überzugslösung für die erste Überzugsstufe verwendet werden, können wahlweise auch der Überzugslösung für die zweite Überzugsstufe zugesetzt werden. Pigmente als Färbemittel werden vorzugsweise in der Überzugslösung für die erste Stufe verwandt, weil es schwierig ist, aus einer Überzugslösung mit einem Gehalt an Pigmenten einen hinreichenden Glanz zu erzeugen.

Im Hinblick auf die für das Beschichten der festen Arzneimittel unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Celluloseäthers mit oder ohne Zusatzstoffe gemäß der Erfindung verwendeten Vorrichtungen gibt es keine besonderen Beschränkungen, so daß jede der herkömmlichen Beschichtungsmaschinen verwendet werden kann. Abgesehen von den sogenannten Pfannenbeschichtern oder Lackiertrommeln der herkömmlichen Art, können dies Beschichter mit rotierenden Trom mein, auch Zerstäubungsbeschichter sein. Die Bedingun gen für den Betrieb dieser Beschichtungsmaschinen zur Durchführung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung sind grundsätzlich dieselben, wie sie bisher üblich waren, mit der einzigen Abweichung, daß statt

der Überzugslösung mit organischen Lösungsmitteln eine solche mit Wasser angewandt wird. Wegen der Abwesenheit organischer Lösungsmittel in den Beschichtungslösungen, die der Beschichtungsmaschine zugeführt werden, besteht keine Feuer- und Explosions gefahr, und die Luftverschmutzung durch die abgezoge nen Lösungsmitteldämpfe sowie eine Gesundheitsschädigung der Beschäftigten kann vollständig vermieden werden. Die Dicke der auf festen Arzneimitteln hergestellten

Überzüge kann selbstverständlich variiert werden; sie hängt von Faktoren wie der Art des verwendeten Celluloseäthers, der Form und den Abmessungen der festen Arzneiform und den in ihr enthaltenen aktiven Bestandteilen ab. In den meisten Fällen besitzen die Überzüge eine Dicke im Bereich von 0,005 bis 0,5 mm, was jedoch keine Beschränkung auf diesen Bereich bedeuten soll.

Wird die Beschichtung in zwei Stufen vorgenommen, so ist es üblich, daß die zweite Beschichtung eine wesentliche geringere Dicke liefert als die erste; so ist die Dicke von 0,002 bis 0,02 mm häufig für die zweite

Beschichtung ausreichend, was jedoch von dem für die

beschichtete Oberfläche gewünschten Glanz abhängt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von

Beispielen erläutert werden. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel 1 Ein Gemisch aus 24 Teilen Lactose und 16 Teilen Maisstärke wurde mit einer 15%igen äthanolischen Lösung von 0,6 Teilen Polyvinylpyrrolidon verknetet. Das erhaltene Gemisch wurde mit Hilfe eines Extrudiergranulators durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite granuliert, und das so erhaltene Granulat

wurde in einem Luftumlaufofen bei 50⁰C 6 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde mit 50

Teilen mikrokristalliner Cellulose 10, Teilen Calciumcar-

boxymethylcellulose und 0,5 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene Produkt wurde mit einer

Rotationstablettiermaschine zu Tabletten verarbeitet,

von denen jede einen Durchmesser von 9 mm und ein

Gewicht von 280 mg besaß. Die Tabletten besaßen ein Härte von 9 kg, bestimmt

7 8

mit Hilfe eines Monsanto-Härtemeßgerätes und zerfie- der Tabelle 1 aufgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß die len innerhalb einer Zeit von 9 bis 11 Sek, bestimmt nach Quellzeit bei der jeweiligen Temperatur von der der Zerfallsprüfung für unbeschichtete Tabletten gemäß Viskosität der Versuchsflüssigkeit unabhängig von der US-Pharmacopoeia, 18th Revision. Art der filmbildenden polymeren Substanz und der Die Tabletten wurden an ihrer Oberfläche mit jeweils 5 Konzentration der untersuchten Flüssigkeit abhängt. Es einem Tropfen Wasser versehen, wobei festgestellt wurde gefunden, daß die Quellzeit mit der Viskosität der wurde, daß die in Berührung mit dem Wasser stehenden zu untersuchenden Flüssigkeit bei logarithmischer Bereiche innerhalb 0,2 bis 0,3 Sek, aufquollen und die Auftragung nahezu linear ansteigt, deformierten Anteile innerhalb weniger Minuten Andererseits differiert die Quellzeit für Flüssigkeiten, zerfielen. Die Tabletten wurde auch im Hinblick auf die ι ο die eine niedrigmolekulare Substanz, wie beispielsweise Zerfallfähigkeit im Kontakt mit verschiedenen wäßri- einen Zucker enthalten, stark von der Beziehung gen Flüssigkeiten (Lösungen und Dispersionen) aus zwischen Quellzeit und Viskosität für Flüssigkeiten, die filmbildenden polymeren Substanzen oder Zucker filmbildende polymere Substanzen enthalten. Außeruntersucht, wie in der folgenden Tabelle I angegeben; in dem wurde festgestellt, daß Pulver einer wasserunlöslidieser Tabelle sind auch die entsprechenden Feststoff- 15 chen anorganischen Substanz, wie beispielsweise gehalte, Viskositäten und Temperaturen, bei denen die Talcum, die den untersuchten Flüssigkeiten zugemischt Versuche durchgeführt wurden, angegeben. Weiter waren, zu keinerlei Beeinflussung der Beziehung wurden 0,02 ml jeder Flüssigkeit auf den konvexen Teil zwischen der Quellzeit und der Viskosität der der Tablettenoberfläche aufgebracht und die Zeit Flüssigkeiten führen, obwohl ihre Zugabe die scheinbare bestimmt, die bis zur Quellung verstrich. Diese Zeit wird 20 Viskosität der untersuchten Flüssigkeiten merklich im folgenden als Quellzeit bezeichnet und ist ebenfalls in erhöht.

Tabelle I Probe Untersuchte Flüssigkeit

1 Wasser

3 wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose

4 (Viskosität in 2%-iger wäßriger Lösung bei 20 C: 6,1 cps.

11 wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose

12 (Viskosität in 2%-iger wäßriger Lösung bei 20 C: 15,3 cps.

15 wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose

16 (Viskosität in 2%-iger wäßriger Lösung bei 20⁰C: 51,5 cps.

19 wäßrige Lösung von Hydroxypropylcellulose

20. (Viskosität in 2%-iger wäßriger Lösung bei 20^cC: 8,2 cps.

24 wäßrige Lösung von Vinylpyrrolidon

28 wäßrige Emulsion von Polyvinylacetat

-	0,6	20	0,2
-	1,0	40	0,3
0,5	1,3	40	0,4
1	2,5	40	0,5
2	6,1	20	1,4
3	11,2	30	1,8
5	30,5	20	4,5
5	23	40	3,7
10	339	20	32
10	189	40	21
1	3,4	40	0,7
3	35,3	20	5,6
3	30,8	30	5,2
5	94,6	40	9,5
0,5	3,6	40	0,8
1	4,2	20	0,9
2	42,6	30	5,2
5	368	40	43
2	6,9	40	1,5
3	16,0	30	2,7
3	13,8	40	2,2
5	56,1	20	8,6
10	327	40	26
2	2,8	20	0,7
5	5,2	40	0,9
10	7,4	30	1,2
20	16	40	3,2
3	2,8	40	0,6
5	4,3	20	0,7
10	16	30	2,3
			909524/279

Fortsetzung

Probe Untersuchte Flüssigkeit

wäßrige Zuckerlösung

Probe 9 mit 10% Talcum versetzt Probe 21 mit 10% Talcum versetzt

Anmerkungen: C = Konzentration in Gew.-%. V = Viskosität der Flüssigkeit in cps. T = Versuchstemperatur. S = Quellzeit in Sekunden.

30	4,6	40	2,2
40	6,7	40	6,4
50	10,5	40	29
15	640	20	32
13	27,2	40	2,2

Anschließend wurden die Tabletten Beschichtungsversuchen unterzogen, indem man die wäßrigen Beschichtungsflüssigkeiten, die durch Auflösen oder Dispergieren verschiedener Arten filmbildender polymerer Substanzen in Wasser hergestellt worden waren, aufsprühte. In einem Parallelversuch wurde außerdem in den gleichen Überzugsmaschinen Wasser aufgesprüht, um die Auswirkung von Wasser auf die Tabletten zu untersuchen.

Die Überzugsmaschinen, die für die Versuche verwendet wurden, waren ein herkömmlicher Pfannenbeschichter mit einer Pfanne von 40 cm Durchmesser, ein Fluidisierbeschichter (Y) sowie ein Fluidisierbeschichter (Z), mit einer Säule von 35,6 cm Durchmesser. Die Art und die Bedingungen des Betriebs jeder Beschichtungsmaschine waren wie folgt:

Beim Pfannenbeschichter wurden 3 kg Tabletten in die Pfanne eingebracht. Das Besprühen mit der Beschichtungsflüssigkeit und das Blasen von Heißluft wurden dreimal im Wechsel wiederholt, wobei das Aufsprühen von jeweils 3 ml Flüssigkeit von 40⁰C 10 Sekunden und das Einblasen von Heißluft von 6O⁰C 30 Sekunden dauerten.

In den Fluidisierbeschichtern (Y bzw. Z) betrugen die Sprühgeschwindigkeiten der Beschichtungsflüssigkeit von 40⁰C 30 bzw. 5 ml je Minute und die Temperatur der für die Fluidisierung erforderlichen Luft ebenfalls 40⁰C.

Die Ergebnisse der beschriebenen Überzugsversuche sind in der Tabelle Il zusammengefaßt. Aus den Ergebnissen wird klar, daß die mit Beschichtungsflüssigkeiten von einer Viskosität unter 3 cps. überzogenen Tabletten aufquollen und schließlich zerfielen, während derartige ungünstige Ergebnisse nicht bei Verwendung von Beschichtungsflüssigkeiten mit einer Viskosität über 3 cps. erzielt wurden. Die Viskosität von 3 cps. der wäßrigen Beschichtungsflüssigkeiten entspricht einer

Quellzeit von 0,5 bis 0,9 Sekunden in der Beziehung

zwischen Quellzeit und Viskosität der Quellflüssigkeit.

Aus den Ergebnissen der obigen Versuche geht

hervor, daß 0,5 bis 0,9 Sekunden für die Bildung eines Beschichtungsfilms auf der Oberfläche der Tabletten ausreichen, wenn die Beschichtungsflüssigkeiten mit der Oberfläche der Tabletten in Berührung gebracht werden, wobei die Integrität der Tabletten nicht beeinträchtigt wird. Ein Quellen der Tabletten wird durch Eindringen von Wasser in das Innere der Tabletten bewirkt Daher zeigt das fehlende Quellen der Tabletten die Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen des Wassers auf die aktiven Bestandteile in dem festen Arzneimittel an.

Tabelle II Probe Versuchsflüssigkeit

Zustand der mit einem Beschichter überzogenen Tabletten CVXYZ

Wasser

wäßrige Lösung von H.P.M.C. (Viskosität: 6,1 cps.)

wäßrige Lösung von H.P.M.C. (Viskosität: 51,5 cps.)

—	0,6	*)	♦*)	**)
0,5	1,3	*)	-	♦*)
1	2,5	*)	**)	—
2	5,6	gut	gut	gut
3	9,5	gut	-	-
5	23	-	gut	-
10	189	gut	-	gut
0,5	2,3	*)		-
1	3,5	gut	gut	gut
2	8,5	gut	-	-
3	20,8	gut ■	gut	gut

12

Fortsetzung

Probe	Versuchsflüssigkeit	Zustand	der mit einem	1,6	Beschichter überzogenen	Y	Tabletten
		C	V	2,9	X	*·)**	Z
12	wäßrige Lösung von H.P.C.M.	0,5	6,9	*)		_
13	(Viskosität: 8,2 cps.)	1	3,8	*)	gut
14		2	2,8	gut	-	-
15		3	3,6	gut	**)	gut
16	wäßrige Emulsion von Polyvinylacetat	3	5,6	*)	gut	-
17		5	1,9	gut	gut	gut
18		10	15,3	gut	*·)**	-
19	wäßrige Lösung von Vinylpyrrolidon	2	10,5	*)	gut	-
20		10	gut	zerfallen	-
21	wäßrige Zuckerlösung	50	nicht

Anmerkungen: C = Konzentration in Gew-%.

V = Viskosität der Flüssigkeit bei 4O⁰C in cps. X = herkömmliche Pfannenbeschichter.

Y = Fluidisierbeschichter.

Z = Fluidisierbeschichter mit einer Säule von 35,6 cm Durchmesser. H.P.M.C. = Hydroxypropylmethylcellulose

»gut« bedeutet, daß Beschichtungen von 0,03 mm Dicke ohne Zerfall und Zersetzung der Tabletten erzielt wurden. *) bedeutet, daß von 2 bis 100% der Tabletten innerhalb 5 Minuten nach Beschichtungsbeginn zerfielen. **) bedeutet, daß 2 bis 100% der Tabletten innerhalb 10 Minuten nach Beschichtungsbeginn zerfielen.

Beispiel 2

Es wurden Beschichtungsversuche mit Tabletten vorgenommen, die sowohl Vitamin Bi als auch Vitamin C als aktive Bestandteile enthielten. Die Tabletten waren wie folgt hergestellt worden:

5 Teile Vitamin Bi, 50 Teile Vitamin C und 190 Teile Lactose wurden gut miteinander vermischt und mit einer 15%igen äthanolischen Lösung von 4 Teilen Polyvinylpyrrolidon verknetet und mit Hilfe eines Pellet-Extruders mit einer Siebweite von 0,6 mm granuliert Die erhaltenen Produkte wurden in einem Umluftofen 6 Stunden bei 50° C getrocknet und weiter mit einem Teil Magnesiumstearat vermischt und das Ganze unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten von 9 mm Durchmesser und 250 mg mittlerem Gewicht verarbeitet

Die wäßrige Beschichtungslösung wurde hergestellt, indem man in 90 Teilen Wasser 10 Teile Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Gehalt von Hydroxypropoxy- und Methoxygruppen von 8,9 bzw. 28,7 Gewichts-% und einer Viskosität von 6,1 cps. in 2%iger wäßriger Lösung bei 20⁰C löste.

Als Kontrollösung wurde eine weitere wäßrige Lösung hergestellt, indem man 44,2 Teile Rohrzucker, 33 Teile Gelatine und 83 Teile Gummiarabicum in 44,2 Teilen Wasser löste.

Die Tabletten wurden mit einer der beiden obigen Beschichtungslösungen überzogen, wobei man die gleichen Beschichtungsmaschinen verwandte, wie im Beispiel 1 beschrieben.

Die Betriebsbedingungen der Beschichtungsmaschinen waren wie folgt: Bei dem Pfannenbeschichtern wurden bei Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose als Beschichtungsmaterial 3 kg der Tabletten in die Pfanne eingebracht und das Versprühen der Beschichtungslösung abwechselnd unter Verwendung einer Sprühpistole mit Druckluft und durch Einblasen von Heißluft durchgeführt. Die Dauer eines einzelnen Sprühvorgangs betrug 10 Sekunden, und die versprühte Menge an Beschichtungslösung im einem einzelnen Sprühvorgang belief sich auf 3 ml, wobei die Temperatur der Lösung bei 40°C gehalten wurde. Die Dauer eines einzelnen Heißluftblasvorgangs betrug 30 Sekunden bei 40⁰C Lufttemperatur. Wurde als Beschichtungs-

material Rohrzucker verwendet, so wurden 1,5 kg der Tabletten in die Pfanne eingebracht und abwechselnd mit Hilfe der Druckluftsprühpistole mit Beschichtungslösung besprüht und mit Hilfe des Heißluftstroms getrocknet. Die Dauer eines einzelnen Sprühvorgangs

so betrug 10 Sekunden und die Menge der in einem einzelnen Sprühvorgang versprühten Beschichtungslösung 10 ml; die Temperatur der Lösung wurde dabei bei 40° C gehalten. Die Dauer eines einzelnen Heißluftblasvorgangs betrug 60 Sekunden bei einer Lufttemperatur

von 50⁰C.

Bei Verwendung des einen Fluidisierbeschichters wurden 3 kg Tabletten in die Maschine eingebracht und das Sprühen der Beschichtungslösung bei einer Geschwindigkeit von 30 ml je Minute durchgeführt,

während die Temperatur der Beschichtungslösung sowie der Luft zum Fluidisieren bei 40° C gehalten wurde.

Bei dem anderen Fluidisierbeschichter betrug die Tablettenmenge, die in die Maschine auf einmal eingebracht wurde, U kg und die Sprühgeschwindigkeit der Beschichtungslösung 5 ml pro Minute. Die Temperatur der Beschichtungslösung und der Luft für die Fluidisierung betrug jeweils 40⁰C

Die Beschichtung mit der Hydroxypropylmethylcellulose enthaltenden Beschichtungslösung wurde fortgesetzt, bis die Dicke der Beschichtung 0,05 mm erreicht hatte, während die Beschichtung mit der Rohrzucker enthaltenden Beschichtungslösung solange fortgesetzt wurde, bis die Menge der Beschichtung 50 mg je Tablette betrug. Nach Vervollständigung der Beschichtung wurden die beschichteten Tabletten in einem Luftumlaufofen bei 60⁰C 5 Stunden lang getrocknet.

Proben der Tabletten wurden bei drei verschiedenen Tabelle III

Gelegenheiten entnommen, und zwar vor dem Beschichten, unmittelbar nach der Beendigung des Beschichtens und Trocknens und nach 30tägigem Lagern bei 5O⁰C in einer Glasflasche mit Schraubverschluß. Jede Probe wurde auf ihren Vitamingehalt analysiert, d. h. nach der Thiochrom-Methode auf Vitamin Bi und nach der Indophenoltitrierungs-Methode auf Vitamin C, um den Einfluß des Beschichtens und Aufbewahren auf den Vitamingehalt zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle Hl zusammengestellt.

Beschichtungsmaterial Beschickungsmaschine Wirkstoffe Hydroxypropylmethylcellulose Rohrzucker Pfannen- Glattfluidisier- Pfannen-

beschichter beschichter beschichter

Vor der Beschichtung	Vitamin B₁, mg/Tab.	4,97	4,97	4,97
	Vitamin C, mg/Tab.	50,6	50,6	50,6
Nach dem Beschichten und	Vitamin B,, mg/Tab.	4,95	4,97	4,63
Trocknen	Vitamin C, mg/Tab.	50,3	50,4	46,2
Nach der Lagerung	Vitamin B₁, mg/Tab.	4,94	4,95	4,25
	Vitamin C, mg/Tab.	50,3	50,3	42,8

Wie es situ . .s der Tabelle ergibt, zeigen die Gehalte von sowohl Vitamin Bi als auch Vitamin C in den Tabletten, die mit dem Überzug auf der Grundlage von Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet worden waren, eine sehr geringe Abnahme während des Beschichtens und des Lagerns, während eine beträchtliche Abnahme der Vitamingehalte in den Tabletten beobachtet wurde, die mit Rohrzucker beschichtet worden

waren.

Beispiel 3

Das vorliegende Beispiel dient zur Erläuterung des zweistufigen Beschichtungsverfahrens.

Es wurden 300 mg schwere Tabletten hergestellt, indem man ein Gemisch aus 90 Teilen Acetylsalicylsäuregranulat und 10 Teilen Maisstärke mit einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten verformte.

Die Lösung für den ersten Beschichtungsschritt wurde hergestellt, indem man 15 Teile Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Gehalt an Hydroxypropoxy- und Methoxygruppen von 9,8 bzw. 29,2 Gewichts-% und der Viskosität von 3,1 cps. in 2°/oiger wäßriger Lösung bei 20⁰C sowie 03 Teile Titandioxid und 0,15 Teile Tartrazinaluminiumfarbstoff in 85 Teilen Wasser löste bzw.dispergierte.

Die Beschichtungslösung für die zweite Stufe wurde hergestellt, indem man 4 Teile derselben Hydroxypropylmethylcellulose wie für den ersten Schritt in 96 Teilen Wasser löste. Zur Kontrolle wurde eine dritte Lösung hergestellt, indem man 4 Teile derselben Hydroxypropylmethylcellulose wie in der ersten Stufe, 0,08 Teile Titandioxid und 0,04 Teile Tartrazinaluminiumfarbstoff in 96 Teilen Wasser dispergierte bzw. löste.

In einen automatischen Pfannenbeschichter wurden 2 kg der Tabletten eingebracht und in zwei verschiedenen Weisen beschichtet, nämlich entweder unter Anwendung der zweistufigen Beschichtung mit den oben beschriebenen Beschichtungslösungen oder durch einfache Beschichtung mit der Beschichtungslösung zur Kontrolle. Das abwechselnde 10 Sekunden dauernde Versprühen von 1,7 ml der Beschichtungslösung und das Einblasen von Luft zum Trocknen während 20 Sekunden wurden solange wiederholt, bis die gewünschte Überzugsdicke erreicht war. Die Temperaturen der Beschichtungslösung und der Trocknungsluft betrugen 40 bzw. 60° C.

Der erste und der zweite Beschichtungsschritt dauerten 110 bzw. 30 Minuten. Die Gewichtszunahme der Tabletten beim ersten Schritt und die Gesamtgewichtszunahme der Tabletten in beiden Stufen betrugen 8 bzw. 8,6 mg je Tablette, während die Dicke der im ersten Schritt erzielten Überzugsschicht und die Gesamtdicke nach Beendigung des zweiten Schrittes 0,05 bzw. 0,053 mm betrugen.

Der Kontrollversuch, der in einem einzigen Schritt mit der Kontrollösung durchgeführt wurde, nahm etwa 450 Minuten in Anspruch und ergab ein Überzugsgewicht von 8,6 mg je Tablette bzw. eine Beschichtungsdicke von 0,053 mm.

Es wurde beobachtet, daß die Oberfläche der Tabletten nach dem ersten Beschichtungsschritt ganz matt war, während sie nach dem zweiten Beschichtungsschritt stark glänzte. Das Ausmaß des in dem Kontrollversuch erzielten Glanzes war trotz der sehr viel längeren erforderlichen Beschichtungsdauer etwas schlechter.

Beispiel 4

Die Überzugsversuche wurden mit wäßrigen Beschichtungslösungen auf zwei verschiedene Weisen durchgeführt, d. h. nach dem zweistufigen Beschichten und dem einstufigen Beschichten mit einer Kontrollösung.

Für das zweistufige Beschichten wurde für die erste Stufe die Beschichtungslösung hergestellt, indem man 8 Teile Methylcellulose mit einem Methoxygruppengehalt von 28,8 Gewichts-% und einer Viskosität von 16,1 cps. in 2%ige wäßrige Lösung von 2O⁰C sowie 0,2 Teile Tartrazinaluminiumfarbstoff in 92 Teilen Wasser löste bzw. dispergierte. Die Beschichtungslösung für den

zweiten Beschichtungsschritt wurde hergestellt, indem man 3 Teile derselben Methylcellulose wie in der ersten Beschichtungsstufe in 97 Teilen Wasser löste. Die Kontrollösung wurde hergestellt, indem man 3 Teile derselben Methylcellulose wie für die erste Stufe und 0,045 Teile Tartrazinaluminiumfarbstoff in 97 Teilen Wasser dispergierte bzw. löste.

In einem Fluidisierbeschichter mit einer Säule von 10,2 cm Durchmesser wurden 1,5 kg Acetylsalicylsäuretaletten eingebracht, die in der gleichen Weise hergestellt waren, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, wonach die Versuche durchgeführt wurden. Die Temperatur der Beschichtungslösung und der Fluidisierluft betrug 40 bzw. 60⁰C und die Sprühgeschwindigkeit der Beschichtungslösung 7 ml/Minute.

In dem zweistufigen Verfahren gemäß der Erfindung dauerten der erste und der zweite Schritt 78 bzw. 20 Minuten. Die Gewichtszunahme nach dem ersten Schritt und die Gesamtgewichtszunahme nach Durchführung beider Stufen betrug 8 bzw. 8,8 mg je Tablette, während die Dicke des Überzugs nach der ersten Beschichtung und die Gesamtdicke des Überzugs nach Durchführung beider Beschichtungsschritte 0,05 bzw. 0,055 mm betrug. Die Oberfläche der fertig beschichteten Tabletten war glatt und stark glänzend.

Bei dem Versuch mit der Kontrollösung betrug die Zeit für das Beschichten 230 Minuten, und es wurde eine Gewichtszunahme je Tablette von 8,8 mg im Mittel und eine Schichtdicke des Überzugs von 0,055 mm mit etwas schlechterem Glanz an der Oberfläche erhalten.

909 524/279

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Beschichten vonjesten Arzneiformen mit einem zuckerfr^ien wasserlöslichen Überzug durch Aufbringen einePfias Überzugsmittel enthaltenden Beschichtungsflüssigkeil dadurch gekennzeichnet, daß man die Arzneiformen mit einer wäßrigen Beschichtungsflüssigkeit von einer Viskosität von mindestens 3 cps bei der Beschichtungstemperatur, die einen wasserlöslichen filmbildenden Celluloseäther einer Viskosität im Bereich von 1,5 bis 80 cps, gemessen in 2prozentiger wäßriger Lösung bei 20⁰C, gelöst oder dispergiert enthält, beschichtet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Beschichten in zwei Stufen ausführt, wobei man die Konzentration des wasserlöslichen Celluloseäthers im ersten Beschichtungsschritt im Bereich von 5 bis 25 Gewichts-% und im zweiten Beschichtungsschritt im Bereich von 0,5 bis 10 Gewichts-% und niedriger als im ersten Beschichtungsschritt wählt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Beschichtungslösung für den ersten Beschichtungschritt einen wasserlöslichen Celluloseäther mit einer Viskosität im Bereich von 1,5 bis 20 cps, gemessen in 2%iger wäßriger Lösung bei 20⁰C, verwendet.