DE2523695B2

DE2523695B2 - Verfahren zur herstellung von bicyclischen gamma-lactonen

Info

Publication number: DE2523695B2
Application number: DE19752523695
Authority: DE
Inventors: Kiyosi Yamato; Matsumoto Masakatsu Sagamihara; Kanagawa; Mori Fumio Kurashiki Okayama; Kondo (Japan)
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1974-05-29
Filing date: 1975-05-28
Publication date: 1977-12-29
Also published as: DE2523695C3; FR2273002A1; US3970673A; CH597214A5; FR2273002B1; DE2523695A1; GB1469086A

Description

CH₂- C

(ΙΙΓ)

OR¹

in der R¹ einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Hydrochinons, Phenols, einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Sulfonsäure oder einer anorganischen Säure als saurer Katalysator bei Temperaturen von 120 bis 170⁰C in einem Molverhältnis von 1 bis 5 Mol Orthoessigsäureester oder Ketenacetal pro Mol Cycloalkendiol umsetzt.

in der « die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Orthoessigsäureester der allgemeinen Formel III

CH₃-C(OR¹J₃ (III)

oder einem Ketenacetal der allgemeinen Formel III'

OR¹

Riechstoff oder Zwischenprodukte zur Herstellung von Riechs.offen.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung der Acyclischen y-Lactonc mit n- I bekannt, das in der Kondensation eines Cycloalkadiens mit Dichloressigsäurechlorid in Gegenwart von Triäthylamin und anschließende Behandlung mit Zink in Essigsäure und Umsetzen des erhaltenen Produkts mit Wasserstoffperoxid besteht (vgl. E. J. Corey und Milarb., Tetrahedron Letters [1971], S. 4753 bis 4755). Dieses Verfahren ist unwirtschaftlich, weil es in mehreren Stufen durchgeführt werden muß und außerdem teure Ausgangsverbindungen, nämlich Dichloressigsäurechlorid und Triäthylamin als teures Kondensationsmittel, erfordert. Dieses Verfahren hat ferner den Nachteil, daß erhebliche Mengen an unerwünschten Nebenprodukten anfallen, .wodurch die Ausbeute an Acyclischen y-Lactonen vermindert wird. Die Bildung dieser Nebenprodukte erfordert ferner weitere Reinigungsstufen.

2ü Ferner wird im Journal of the Am. Chem. Soc, Bd. 95 (1973), Seiten 7171 bis 7172, ein Verfahren zur Herstellung bicyclbeher y-Lactone beschrieben, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Proslaglandinen eingesetzt werden. Das Verfahren geht aus vom Natriumsalz des Cyclopentadien, das bei -78⁰C in Tetrahydrofuran mit Bromessigsäuremethylester umgesetzt wird (Stufe 1). Der entstandene Cyclopentadienylessigsäuremethylester wird in einer Hydroborierungs-/ Oxidationsreaktion mit (i-)-D-3-Pinanylboran und einer alkalischen Wasserstoffperoxidlösung zum 2-Hydroxy-cyclopentenvlessigsäuremethylester umgesetzt (Stufe 2). Diese Verbindung liegt in der trans-Form vor. Der trans-Hydroxyester wird dann entweder mit Methylsulfonylchlorid umgesetzt (Stufe 3) und danach

J5 mit Natronlauge unter Cyclisierung verseift (Stufe 4) oder zunächst zur entsprechenden Hydroxycarbonsäure verseift (Stufe 3') und diese anschließend durch Behandlung mit Methylsulfonylchlorid in Pyridin zum y- Lacton cyclisiert (Stufe 4').

Die Cyclisierung verläuft dort nach folgendem Reaktionsschema:

CH₂CO₂CHj

Ms

trans

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch angegebene Verfahren.

Die Acyclischen y-Lactone der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, sind bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen eingesetzt werden (vgl. E. ]. Corey und T. Ravindranathan, Tetrahedron Letters [1971], S. und J. J. Partridge und Mitarb., Journal of the bo American Chemical Society, Bd. 95 [1973], Seiten 21 und 7171). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2,3 oder 4 hat, sind ebenfalls wertvolle Verbindungen, da sie die Partialstruktur von Acyclischen y-Lactonen aufweisen, die sich beispielsweise durch cytostatische und antibiotische Aktivität auszeichnen. Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 6 ist, sind -MsO'

CH₃OH

CH,

O-

ClS

Die Methylsulfonylgruppe tritt aus; das Sauerstoffatom des Lactonringes stammt aus der Esterfunktion.

Es besteht somit ein erhebliches Interesse an einem einfacher durchzuführenden und wirtschaftlicheren Verfahren zur Herstellung von bicyclischen y-Lactonen,

S.

das auch von leichter zugänglichen Ausgangsverbindungen ausgeht. Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemüße Verfahren, wie es im Patentanspruch angegeben ist, gelöst.

Das eriindungsgemäße Verfahren wird durch das 5 folgende Reaklionsschema veranschaulicht:

CH₃C(OR¹Jj

(Hi)

CH₇=C

C=CII₇

OR¹

CIS

25

3C

J5

40

45

50

60

+ R¹OH

R¹ und η haben die im Anspruch I angegebene Bedeutung.

Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß das Ketenacetal der allgemeinen Formel III' in gleicher Weise wie der Orthoessigsäureester der allgemeinen Formel III wirkt. Diese Verbindung kann deshalb anstelle des Orthocarbonsäureesters eingesetzt werden.

Die Cyclisierung verläuft als Umesterung, der Alkohol R¹OH wird abgespalten, das Sauerstoffatom des Lactonringes stammt von der Hydroxylgruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den bekannten Verfahren eine Reihe von Vorteilen auf.

Der wichtigste Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es unter relativ milden Bedingungen in einer einzigen Stufe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I führt. Es ist deshalb einfach und wirtschaftlich durchzuführen. Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind leicht zugänglich und ungefährlich. Die erfindungsgemäß eingesetzten Cycloalken-l^-diole liegen in der cis-Form vor, wodurch die Cyclisierung zum y-Lacton in einer Stufe ermöglicht wird.

Das aus dem Journal of the Am. Chem. Soc. bekannte Verfahren benötigt dagegen vier Stufen, von denen die erste bei einer Temperatur von -78" C ausgeführt worden mu3. Außerdem verwendet es in der Stufe 2 zur Hydroborierung das teure und gefährliche ( + )-Di-3-pinanylboran. Der in Stufe 2 erhaltene 2-Hydroxycyelopentenyl-essigsäuremethylester ist eine trans-Verbindung. Um die Cyclisierung zum y-Lacton zu ermöglichen, muß diese Verbindung deshalb in einer weiteren Reaktionsstufe mit Methylsulfonylchlorid /ur cis-Verbindung umgesetzt werden.

Die Hydroborierung im bekannten Verfahren verläuft nur mit einer Ausbeute von 45%. Der erhaltene 2-Hydroxy-cyclopentenyl-essigsäuremethylester muß also von in großer Menge anfallenden Nebenprodukten abgetrennt werden. Im Gegensatz dazu entstehen im erfindungsgemäßen Verfahren praktisch keine Nebenprodukten, und es werden höhere Ausbeuten erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird dem I achmann durch das im Journal of the Am. Chem. Soc. beschriebene Verfahren nicht nahegelegt, da sich die beiden Verfahren grundlegend unterscheiden. Die erfinderische Leistung besteht in der F.rkenntnis der von der Fachwelt bisher unbeachteten Tatsache, daß sich aus cis-Cycloalken-l^diolen und Orthoessigsäureestern oder Ketenacetaien in einfacher Weise die Acyclischen y-Lactone der allgemeinen Formel I herstellen lassen.

In den Reaktionskomponenten III und 111' kann der Rest R¹ zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, '<ek.-Butyl- und tert.-Butyigruppe darstellen. Vorzugsweise werden cis-CycloalkendioIe der allgemeinen Formel II verwendet, in der η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, beispielsweise cis-Cyciopeni-2 enl,4-diol /77=1). cis-Cyclohex-2-en-1.4-diol (V/= 2), cis-Cyclonept-2-en-l,4-diol (n= 3) und cis-Cyclooct-2-en-1,4-diol (n — 4).

Ll

Di- zu verwendenden eis-Cyeloalkencliole der allgemeinen Formel II lassen sich durch Anlagerung von Sauerstoff im Singulett-Zustand an das entsprechende Cycloalkadicn herstellen. Das entstandene \dditionsprodukt wird dann reduziert. Die Cyeloalkadiene wiederum sind technisch zugängliche Verbindungen.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Orthoessigsäureesier der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter Weist hergestellt, beispielsweise durch Alkoholyse der entsprechenden Nitrile. Der Orthoessig- u> säureäthylester ist bevorzugt.

Als saure Katalysatoren sind Phenole, wie Phenol, o-, m· oder p-Nitrophenol. o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Xylenol, 2,6-Dimethylpbcnol. 2,6-Di-lert.-butylphenoI. 2,4,6-Tri-sek.-butylphenol, 2,4,6-Tri-iert.-butylphenoI, ,4-Metliy!-2,6 di-tert.-bulylphenol, 4-Methyl 3.5-di-tert.-fbutylphenol, α- und ß-Naphthol, Hydrochinone wie ■"2,5-Di~tert.-butylhydrochinon, aliphatische Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Borsäure, geeignet. Die Katalysatoren .werden im allgemeinen in einer Menge von 0,001 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das eingesetzte cis-Cycloalkendiol der allgemeinen Formel 11, verwendet.

Die Umsetzung des Cycloalkendiols der allgemeinen Formel II mit dem Orthoessigsäureester der allgemeinen formel III wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und bei einem Molverhältnis von 1 bis ^ri Mol. vorzugsweise 1 bis 2 Mol des Orthoessigsäureesters der allgemeinen Forme! III pro Mol Cycloalkendiol der allgemeinen Formel H durchgeführt.

AK Lösungsmittel sind Verbindungen mit einem Siedepunkt von etwa 120 bis 170 C, wie Paraffine, n-Oc'.an. o-, m- oder p-Xylol. Di-n-bulylälher und N.N-Dimethylformamid, geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln duichgeführt werden. In diesem Fall wird der Orthoessigsäureester der allgemeinen Formel III vorzugsweise im Überschuß verv/endet. beispielsweise in einer Menge von 2 bis 5 Mol pro Mol des eingesetzten cis-Cycloalkendiols. In diesem Fall dient der Orthoessigsäureester sowohl al* Peaktionsteilnehn.T als auch Js Lösungsmittel. 4 >

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 120 bis 170⁰C und vorzugsweise auf 130 bis 160'C durchgeführt. Bei Temperaturen unterhalb 120' C ist die Reaktionsgeschwindigkeit im allgemeinen zu gering, und bei Temperaturen oberhalb 17O⁰C nimmt die Ausbeute an hiryclischem 7-Lacton infolge der Bildung von Nebenprodukten ab.

Die zu einer vollständigen Umsetzung erforderliche Reaktionszeit hängt vom Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und beispielswei se von der Art und der Menge des verwendeten Lösungsmittels ab. Im allgemeinen werden bei Reaktionszeiten von etwa 2 bis 15 Stunden befriedigende Ergebnisse erhalten. to

In den nachstehenden Beispielen beziehen sich Teile. Prozentangaben und Mengenverhältnisse auf das Gewicht, sofern nichts andere«= angegeben ist.

Be i spi e I 1

Ein Gemisch von 5 Teilen cis-J.ö-Dihydroxy-l-cyuopenten und 16,2 Teilen Orthoessigsäureäthylester wird mit 0,5 Teilen Hydrochinon versetzt und 12 Stunden unter Rühren auf 145 bis 155°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgcmiseh unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 6 Teile nicht umgesetzter Orlhocssigsäureälhylester erhallen. Sodann vird eine Fraktion vom Kp.n 173 bis 75°C abdeuillieri. Man erhält 4,3 Teile des j'-Lactons der cis-2-HydroxycycOpenl-4-en-l-.:ssig· säure. Die Ausbeule, bezogen auf das eingesetzte Diol. beträgt 69% der Theorie.

Beispiel 2

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 0,5 Teile Phenol anstelle von Hydrochinon verwendet. Es werden bei der Aufarbeitung zunächst 7 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester abdcstilliert, und dann werden 4,2 Teile des y-Laclons der cis-2-Hydroxyeyclopent 4-en-1-essigsaure vom Kp^i 73 bis 75°C' erhallen.

Beispiel 3

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 0,3 Teile Isobuttersäure als Katalysator verwendet. Es werden 10 Teile nicht umgesetzter Orthoessigsäureäihylester wiedergewonnen und 3,4 Teilt des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1 essigsaure vom Kp.oi73 bis 75°C erhalten.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3 Teilen cis-3,5Dihydroxy-3-cyclopenten und 11,3 Teilen Orlhoessigsäureäthylester wird · mit 0,3 Teilen Hydrochinon versetzt und 6 Stunden unter Rühren auf 140 bis 1^r C erhitzt. Danach wird das Reak'iop.sgemisch untci »ermindertem Druck destilliert. Nach dem Abdestiltieren des nicht unigesetzten Orthoessigsäureäthylesters wird eine Fraktion vom Kp^, ( 74°C in einer Ausbeute von 3.1 Teilen erhalten. Es handelt sich um das y-Lanton der cis-2-hydroxycyclopent-4-en-l-essigsaure. Die Ausbeute, bezogen auf dao eingesetzte Diol. beträgt 85% der Theorie.

Beispiel 5

20 Teile cis-Cyclohex-2-en-l,4-diol und 1 Teil Hydrochinon werden in 100 Teilen Orthoessigsäureäthylester gelöst, und die Lösung wird 6 Stunden auf 150' C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird nicht umgesetzter Orthoessigsäureäthylester abdestilliert. Hierauf wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 20 Teile (85% d. Th.) des y-Lactons der 2-Hydroxycyclohex-5-en-l-essigsäure als ö! vom Kp.₍,i_b 78°C erhalten. Im iR-Absorptionsspektrum zeigt die Verbindung eine starke Absorption bei 1775 τη -'.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 26 Teilen cis-CycIohepl-2-en-1,4-diol, 3 Teilen Hydrochinon und 100 Teilen Orthoessigsäureäthylester wird 8 Stunden auf 150 bis 155^C C erhitzt. Gleichzeitig wird das ils Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 25 Teile (83% d.Th.) des y-Lactons der 2-Hydroxycyclohept-6-en-1-essigsaure als stark riechendes Öl; Kp.«™ ^qi>^o C. Im IR-Absorptionsspeklrum zeigt die Verbindung eine starke Absorption bei 1775 cm'.

25 23195

Beispiel 7

23 Teile cis-Cyclooct-2-en-i,4-diol und; 2 Teile Hydrochinon werden in 100 Teilen Orthpessigsäureäthylester gelöst Und 12 Stunden auf 140 bis 150⁰C sovvie 4 Stunden auf 150 bis 16O⁰C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 11,6 Teile (43% d.Th.) des y-Lactons der 2-Hydroxycyclooct-7-en-l-essigsäure als stark riechendes Öl vom Kp.0,22 103⁰C. Im iR-Absorptionsspektrum zeigt die Verbindung eine starke Absorption bei 1780 cm"¹.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 5 Teilen cis-S.S-Dihydroxy-l-eyclopenten, 0,5 Teilen Hydrochinon und 6 Teilen Ketendiäthylacetal wird 2 Stunden auf 120 bis 125°C und weitere 10 Stunden auf 145 bis 155°C erhitzt. Gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete Äthanol kontinuierlich abdesti^'^rt. Nach beendeter Umsetzung wird das Re?.!< misch unter vermindertem Druck destilliert. Es den 3,8 Teile (60,9% d. Th. des y-Lactons der cis^-nydroxycyclopent^-en-l essigsäure vom Kp^80 bis 85°C erhalten.

Beispiel 9

Beispiel 1 wird mit 12,0 Teilen Orthoessigsäuremethylester anstelle von Orthoess'igsäureäthylester wiederholt Die Umsetzung wird 5 Stunden bei 130 bis 140° C und weitere 5 Stunden bei 150 bis 160⁰C

durchgeführt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es" werden 4,1 Teile (65,7% d.Th.) des y-Lactons de| cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-l -essigsäure vom Kp.03 70 bis 75°C erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (cm-,¹): 3040, 2910, 1790, 1775,1420,1365,1350,1300,1263,1237,1175,1053,1020, 955,927,905,870,830,811,782,730,555,510.

Beispiel 10

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß an Stelle des Hydrochinon 0,2 Teile 85prozentiger Phosphorsäure eingesetzt und die Umsetzung bei einer Temperatur von 130 bis 14O⁰C durchgeführt wird. Das während der Umsetzung entstehende Äthanol wird kontinuierlich abdestilliert. Es werden 5,2 Teile (Ausbeute: 84%) des y-Lactons der cis-2-Hydroxycvclopent-4-en-1 -essigsäure vom Kp. 75 bis 78°C/0,4 Torr erhalten.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 10 wird die Umsetzung unter Verwendung von 0,3 Teilen p-Toluolsulfonsäure an Stelle der 85prozentigen Phosphorsäure durchgeführt. Es werden 3,2 Teile (Ausbeute: 52%) des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1-essigsäure erhalten.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 10 wird die Umsetzung unter Verwendung von 0,3 Teilen Borsäure an Stelle der 85prozentigen Phosphorsäure durchgeführt. Es werden 4,6 Teile (Ausbeute: 74%) des y-Lactons der cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1 -essigsäure erhalten.

109 652/374

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung von Acyclischen y-Lactonen der allgemeinen Forme! I

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von I bis 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein "cis-Cycloalkendiol der allgemeinen Formel H

(H)

OH