CH494766A

CH494766A - Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen

Info

Publication number: CH494766A
Application number: CH148267A
Authority: CH
Inventors: Hua Wu Yao
Original assignee: Mead Johnson & Co
Priority date: 1966-02-01
Filing date: 1967-02-01
Publication date: 1970-08-15
Also published as: DE1695390B2; AT278806B; BE693497A; NO121156B; GB1164503A; IL27284A; NL6701538A; FI48590B; DK120750B; ES336256A1; FI48590C; DE1695390A1; US3398151A; FR6687M; SE332177B

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuer Substanzen der folgenden allgemeinen Formel und ihrer Säureadditionssalze.
EMI1.1     




  In der vorstehenden Formel bedeuten:   II    die Zahl 4 oder 5, -A- eine zweiwertige offenkettige Gruppe, die das Stickstoffatom des   Azaspirorings    mit dem Stickstoffatom des Piperazinrings über wenigstens 2 Kohlenstoffatome verbindet. Diese zweiwertige Gruppe kann eine Alkylengruppe, eine Oxydialkylengruppe oder die   1 ,4-Butin-(2)-ylen-gruppe    sein.



   Die Alkylengruppe enthält 2 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und besteht aus einen Alkan mit 2 für die Bindung der Stickstoffatome in der dargestellten Weise verfügbaren Valenzen. Die Verbindung kann über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder aber über zwei weiter voneinander entfernte Kohlenstoffatome der Kette erfolgen. Beispiele für solche Alkylengruppen sind
EMI1.2     

In entsprechender Weise leitet sich die Oxydialkylengruppe von einem Dialkyläther ab, d.h. die Oxydialkylengruppe ist eine Alkylengruppe, die ein Äthersauerstoffatom in der Kette enthält. Die Oxydialkylengruppe enthält 4 bis 6 Kohlenstoffatome und ist so aufgebaut, dass keines der an der Ätherbindung teilhabenden Kohlenstoffatome als Verbindung zu dem Azaspirostickstoffatom oder dem   Piperazinsflckstoffatom    dient.

  Mit anderen Worten, keines der an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatome der Oxydialkylenkette ist mit deren Sauerstoffatom verbunden.



   Ein Sonderfall der verbindenden Gruppe -A- ist die 1 ,4-Butin-(2)-ylen-gruppe   -CH,C¯CCH,-.   



   R1 und R2 in Formel   1    sind Wasserstoffatome oder Methylgruppen, wobei Wasserstoffatome bevorzugt sind.



  R3, R4 und R5, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Alkoxygruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkansäureamido- oder Alkylsulfonamido-Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel
EMI1.3     
 worin   Rl    bis   R    und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem spirosubstituierten Glutarsäureanhydrid der Formel
EMI1.4     
  worin n die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur umsetzt.



   Zur Erleichterung der Benennung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden im folgenden Teilstrukturen für den Azaspirodecandion- und Aza   spiroundecandionanteil    der Verbindungen der Formel   1    angegeben, wobei die Stellungen numeriert sind.
EMI2.1     




   Die Verbindungen der Formel I sind psychotrope Mittel, Analgetica, zentralwirkende Muskelrelaxantien, Capillarenschutzmittel, Antiallergica, entzündungshemmende und -verhindernde Mittel und Antiemetica. Sie können oral, parenteral oder rektal in Dosen von etwa 0,1 bis 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Für diesen Zweck kann man sie in die Form von Tabletten oder Kapseln, die etwa 2,5 bis 200 mg der Verbindung enthalten, von injizierbaren Flüssigkeiten in Ampullen, die 1,0 bis 100 mg/ml der Verbindung in Lösung oder Suspension enthalten, oder von Suppositorien, die 2,5 bis 500 mg einer der Verbindungen enthalten, überführen.



   Für pharmazeutische Zwecke können Verbindungen selbst als freie Basen oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze verwendet werden. Unter pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind solche Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Basen zu verstehen, deren anionischer Anteil pharmazeutisch ver   träglich    ist. So soll beispielsweise das Anion nicht merklich zu der Toxizität des gebildeten Salzes beitragen und keine chemischen Eigenschaften haben, die mit den chemischen Eigenschaften der Base unverträglich sind und deshalb zu Instabilitäten führen können.

  Zu geeigneten Anionen gehören das Chlorid, Bromid, Jodid, Phosphat, Sulfat, Nitrat, Citrat, Succinat, Acetat, Propionat, Butyrat, Tosylat, Mesylat, Laurylsulfat, Tannat, Pamoat und andere, von denen allgemein bekannt ist, dass sie ohne Nachteil mit basischen Arzneimitteln verwendet werden können.



   Bei der Ausführung kann das   Herstellungsverfahren    in üblicher und bekannter Art und Weise abgewandelt werden, um zu anderen im Rahmen der Erfindung liegenden Verbindungen, die nicht im einzelnen beschrieben sind, zu gelangen. Ferner sind solche Abänderungen offensichtlich, mit denen die gleichen Verbindungen in etwas anderer Weise erhalten werden. Schliesslich stehen auch spezielle Methoden für die Synthese bestimmter einzelner Verbindungsarten zur   Verfügung,    die gleichfalls   offensicht]ich    sind. Einige davon werden weiter unten veranschaulicht.
EMI2.2     
  



   In diesen   Reaktionsgleichungen    haben die Symbole n, -A-, R1, R2, R3, R4 und   R5    die in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung einer Aminogruppe.



   Nach dem Verfahren lässt man das spirosubstituierte Glutarsäureanhydrid der Formel II mit dem   l-(c-Ami-    noalkyl)-4-arylpiperazin der Formel III reagieren, was zur Bildung des Produkts der Formel I führt. Die Glutarsäureanhydride der Formel II und viele Arylpiperazine der Formel V sind in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich. Die Synthese der Piperazine der Formel III aus solchen der Formel V ist von S. Hayao und R.N. Shett in J. Org. Chem. 26, 3415 (1961) beschrieben.



  Diese Methode kann zur Herstellung anderer Ausgangsstoffe, wie sie für die Herstellung von nicht im einzelnen beschriebenen Verbindungen im Rahmen der Erfindung benötigt werden, dienen.



   Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.   Temperaturen    in der Grössenordnung von 100 bis 2000C sind bevorzugt. Pyridin ist das bevorzugt verwendete Lösungsmittel. Eine Reaktionsdauer von wenigstens etwa 2 Stunden ist ausreichend, doch werden gewöhnlich im Hinblick auf die Erzielung einer möglichst hohen Ausbeute längere Reaktionszeiten angewandt. Etwa 15stündiges Sieden unter Rückfluss hat sich als recht befriedigend erwiesen. Die erzielten Ausbeutcn liegen häufig im Bereich von 80 bis 90%.



   Gelegentlich wird dabei das entsprechende Glutarsäurehalbamid als Nebenprodukt erhalten. Die Halbamide haben die in Formel VI dargestellte Struktur. Durch Erhitzen in siedendem Essigsäureanhydrid lassen sie sich leicht in die Produkte der Formel I überführen.
EMI3.1     




   Ob die Reaktion den gewünschten Verlauf unter Bildung einer Verbindung der Formel I genommen hat oder ob sich beträchtliche Mengen des Nebenprodukts der Formel VI gebildet haben, wird vor Beginn der Reinigungsmassnahmen mit Hilfe des Infrarotabsorptionsspektrums bestimmt. Die Produkte der Formel I sind Imide und ihre Spektren zeigen Absorption bei 1700 und 1710 cm-l. Das Vorliegen einer Amid-Säure-Absorption, wie sie für die Nebenprodukte der Formel VI typisch ist, bei 1680, 1760 und   2300 cm    zeigt an, dass die oben beschriebene weitere Verarbeitung erforderlich ist.



   Die Säureadditionssalze der Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch Umsetzung der Verbindungen in Form ihrer freien Base mit der gewünschten Säure erhalten. Es ist im allgemeinen zweckmässig, die Neutralisation in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium unter Verwendung sorgfältig eingestellter Mengenverhältnisse von Säure und Base durchzuführen. Da in diesen Produkten zwei basische Stickstoffatome, die beiden Piperazinostickstoffatome, vorliegen, kann man Mono- oder Disalze herstellen.



  Durch Verwendung einer vorbestimmten Menge der jeweils erwünschten Säure kann man die Neutralisation so regeln, dass entweder das eine oder das andere Salz erhalten wird. Beispielsweise liefert die Umsetzung einer der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Basen mit einer einbasischen Säure in äquimolaren Mengen ein Monosalz, wohingegen die Umsetzung mit 2 Mol-Äquivalenten der Säure ein Disalz ergibt. Wenn R3,   R4    oder   R'    eine Aminogruppe bedeuten, stehen zusätzliche Möglichkeiten für die Salzbildung zur Verfügung.



   Arbeitsweise I
Ein Gemisch aus 0,1 Mol des substituierten Glutarsäureanhydrids (Formel II), 0,1 Mol eines   l-(o-Amino-    alkyl)-4-phenylpiperazins (Formel III) und 400 ml Pyridin wird 15 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, worauf das Infrarotabsorptionsspektrum des Rückstands gemessen wird. In den Fällen, wo das Spektrum typische Imidbanden bei 1700 und 1710 cm-1 zeigt, wird der Rückstand entweder durch Vakuumdestillation oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Dadurch wird das gereinigte Produkt in Form der freien Base erhalten. Wenn das Spektrum Amid- und Carboxyl Absorptionsbanden bei 1680, 1760 und   3300cm-1    zeigt, wird der Rückstand mit 10 Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid 15 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt.

 

  Nach Abdestillieren des Essigsäureanhydrids wird der Rückstand wie oben beschrieben gereinigt.



   Die Hydrochloride werden durch Versetzen der ätha   nolischen    Lösung der freien Base mit einer äquivalenten Menge äthanolischer Chlorwasserstofflösung erhalten.



   Die auf eine Reihe spezieller Verbindungen im einzelnen angewandten Arbeitsweisen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:     TABELLE I   
EMI4.1     

  <SEP> #
<tb>  <SEP> Fonne <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Analyse
<tb> Bei- <SEP> n <SEP> A <SEP> R <SEP> Kp. C/ <SEP> % <SEP> Aus <SEP> F. C <SEP> Lösungsmittel <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C
<tb> spiel <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> beute
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> (CH2)2 <SEP> H <SEP> 215-235/ <SEP> 80 <SEP> 135-137 <SEP> ropanol <SEP> C20-H27N3- <SEP> 64,33 <SEP> 7,71 <SEP> 10,90
<tb>  <SEP> 0,45
<tb> 2 <SEP> 4 <SEP> (CH2)3 <SEP> H <SEP> 250-252/ <SEP> 80 <SEP> 234,5-236 <SEP> 2-propanol <SEP> C22H31N3- <SEP> 64,78 <SEP> 7,88 <SEP> 10,34 <SEP> 8,73
<tb>  <SEP> 0,5 <SEP> (Zers.) <SEP> Äthanol, <SEP> 1:

  :1 <SEP> O2.HCl
<tb> 3 <SEP> 4 <SEP> (CH2)4 <SEP> H <SEP> 260-275/ <SEP> 82,8 <SEP> 218,5-220,5 <SEP> 2-Propanol <SEP> C23H33N3- <SEP> 60,22 <SEP> 7,93 <SEP> 9,14 <SEP> 15,21
<tb>  <SEP> 0,1 <SEP> (Zers.) <SEP> O2.2HCl
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> (CH2)5 <SEP> H <SEP> 253-263/ <SEP> 89 <SEP> 188,5-196,5 <SEP> Äthanol <SEP> C24H35N3- <SEP> 61,52 <SEP> 8,11 <SEP> 8,71
<tb>  <SEP> 0,2 <SEP> O2.2HCl
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> (CH2)3 <SEP> H <SEP> 263-276/ <SEP> 77,8 <SEP> 254-255 <SEP> Äthanol <SEP> C23H33N3- <SEP> 65,54 <SEP> 8,03 <SEP> 9,83 <SEP> 8,38
<tb>  <SEP> 0,15-0,25 <SEP> (Zers.) <SEP> O2HC1
<tb> 6 <SEP> 5 <SEP> (CH2)2 <SEP> o-OCH3 <SEP> 230-260/ <SEP> 92 <SEP> 211-212 <SEP> Äthanol <SEP> C23H33N3O3 <SEP> 63,46 <SEP> 8,04 <SEP> 9,68 <SEP> 8,28
<tb>  <SEP> 0,2 <SEP> (Zers.)
<tb> 7 <SEP> 4 <SEP> (CH2)2 <SEP> o-OCH3 <SEP> 220-240/ <SEP> 77 <SEP> 196,5-198,5 <SEP> Äthanol <SEP> C22H31N3- <SEP> 57,56 

   <SEP> 7,11 <SEP> 8,96 <SEP> 15,10
<tb>  <SEP> 0,35 <SEP> (Zers.) <SEP> O3.2HC1
<tb> 8 <SEP> 4 <SEP> (CH2)3 <SEP> o-OCH3 <SEP> 220-252/ <SEP> 90 <SEP> 208,5-210,5 <SEP> 2-Propanol <SEP> C23H33N3- <SEP> 58,61 <SEP> 7,62 <SEP> 9,03
<tb>  <SEP> 0,11 <SEP> (Zers.) <SEP> O3.2HC1
<tb> 9 <SEP> 4 <SEP> (CH2)2 <SEP> m-CH3 <SEP> 225-235/ <SEP> 81 <SEP> 205,5-207 <SEP> Isopropyl- <SEP> C22H31N3- <SEP> 65,06 <SEP> 7,75 <SEP> 10,21 <SEP> 8,69
<tb>  <SEP> 0,3 <SEP> (Zers.) <SEP> alkohol <SEP> O2.HC1
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> (Ch2)3 <SEP> o-Cl <SEP> 215-245/ <SEP> 94 <SEP> 234,5-235,5 <SEP> Isopropyl- <SEP> C22H30CIN3- <SEP> 60,25 <SEP> 7,28 <SEP> 9,65 <SEP> 8,05
<tb>  <SEP> 0,1 <SEP> (Zers.) <SEP> alkohol <SEP> O2.HCl
<tb> 11 <SEP> 4 <SEP> (CH2)3 <SEP> m-OCH2 <SEP> 220-260/ <SEP> 70 <SEP> 235,5-237 <SEP> Äthanol <SEP> C23H33N3- <SEP> 63,05 <SEP> 8,07 <SEP> 9,68 <SEP> 8,62
<tb>  <SEP> 0,1 <SEP> (Zers.) 

   <SEP> O3.HC1
<tb>       T A B B E L L E I (Fortserzung)
Formel Base Bei- n A R Kp.  C/ % Aus- F. C Hydrochlorid Analyse spiel mm Hg beute Lösungsmittel Formel C H N Cl 12 4 CH2CH2CH- H 235-250/ 80 207,5-212 Isopropyl- C24H35Na- 60,65 8,13 8,70 15,18  (CH3)CH2 0,25 alkohol O2@2HC1 13 4 CH2CH2CH2- o-OCH3 243-247/ 89,6 199,5-203 Äthanol C24H35N3- 59,21 7,53 8,56 14,24
CH2 0,18 O3@@HCl 14 4 (CH2)4 O-CI 240-260/ 90 238,5-241 Äthanol C23H32Cl- 60,67 7,29 9,79 15,50
0,2 N3O2HCl 15 4 (CH2)4 o-OCH3 230-270/ 95 202-203,5 Äthanol C23H87N8- 64,90 8,32 9,17 7,64
0,1 O3HCl 16 4 (CH2)4 o-CH3 255/0,01 86 246-247,5 Äthanol 66,71 8,10 9,84 8,26 17 4 (CH2)3 o-CH3 230-250/ 90 254,5-255,5 Isopropyl- C23H32N3- 65,57 8,36 10,00
0,3 (Zers.) alkohol O2HCl 18 4 (CH2)5 o-OCH3 nicht 88 174,5-176,5 Äthanol C25H37N2- 64,51 8,31 9,33 8,09 notiert Äther O3HCl 19 4 (CH2)3 p-CH3 160-180/ 75 247-248 

   Isopropyl- C23H33N3- 60,21 7,87 9,14
0,1 (Zers.) alkohol O2@HCl 20 4 (CH2)2 p-CH3 165-200/ 73 236,5-238,5 Isopropyl- C22H31N3- 60,11 7,65 9,25
0,05-0,1 (Zers.) alkohol O22HC1 21 4 (CH2)2 0-Cl 165-184/ 80 241-242,5 Isopropyl- C21H28CIN-3- 59,15 7,07 9,62 8,39
0,1 (Zers.) alkohol O2HCl 22 4 (CH2)3 m-Cl 164-170/ 68 248,5-250,5 Isopropyl- C22H30CIN3- 60,0 7,15 9,70  (Zers.) alkohol O2HCl 23 4 (CH2)2 m-Cl 140-210/ 74 226,5-228,5 Isopropyl- C21H28CIN3- 59,26 6,98 9,64 16,33  (Zers.) alkohol O2HC1 24 4 (CH2)3 p-Cl 175-197/ 90 248-249 Äthanol C22H30CIN3- 60,30 7,03 9,32 8,33
0,1 (Zers.) O2HCl 25 4 CH(CH3)CH2 H 230-240/ 87 255,5-257,5 Äthanol C22H31N3- 59,67 7,55 9,47 15,54
0,25 O2.2HCl     
Die folgenden Arbeitsweisen 2 bis 13 veranschaulichen die Herstellung der als Ausgangsstoffe geeigneten   Aminoalkylpiperazine.    Weitere hierfür erforderliche  <RTI  

    ID=6.2> Ein    zelverbindungen sind bereits von S. Hayao und Mitarbeitern (loc.   cit.)    beschrieben worden.



   ArbeitsweIse 2
1-(2-Cyanäthyl)-4-(O-methoxyphenyl)-pierazin
In einem mit einem Rührer und einem   Rückfluss-    kühler mit Natronkalktrockenrohr ausgestatteten Rundkolben wird ein Gemisch aus 19,2 g (0,1 Mol)   l-(o-Meth-      oxyphenyl)-piperazin,    9,0 g (0,1 Mol)   3-Chlorpropionitril,    150 ml getrocknetem Benzol und 16,6 g (0,2 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat über Nacht unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, um Unlösliches abzutrennen, das hauptsächlich aus anorganischen Salzen besteht. Der Filterrückstand wird mit heissem Benzol gewaschen und das Waschbenzol wird mit dem zuerst erhaltenen Benzolfiltrat vereinigt.

  Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird und bei 208   - 226 C/    1,0 mm Hg siedet. Das destillierte Produkt kristallisiert beim Stehenlassen. Man erhält 19,6 g (80%) einer weissen kristallinen Substanz, die bei 72   - 740C    schmilzt.



   Arbeitsweise 3    1-(3-Antinopropyl)-4-(o-methoxyphencyl)-piperazin   
Ein Gemisch aus 8,1 g (0,033 Mol)   1-(2-Cyanäthyl)-      -4- (o-methoxyphenyl)-piperazin,    30 g trockenem flüssigem Ammoniak und   100ml    absolutem Methanol wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 84 Atmosphären (1200psi) unter Verwendung von W-6 Raney Nickel als Katalysator hydriert. Nach vollständiger Hydrierung wird das Gemisch durch ein Asbestkissen filtriert. Das Filtrat wird durch Abdestillieren des Lö   sungsmittels    eingeengt, und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert. Dadurch erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 85%, Kp.



  140 -   1550C/0,15 mm Hg.   



     Analyse    für   C14H < 3N3O:    ber.: C 67,43 H 9,30 N 16,85 gef.: C 67,30 H 9,23 N 16,30
Das Produkt der Arbeitsweise 3 dient als Ausgangsstoff für die Herstellung des Produkts von Beispiel 2 (Tabelle I). In der Tabelle II sind Angaben und Kennzahlen über weitere Ausgangsstoffe dieser Art zusammengestellt, die nach den Arbeitsweisen 2 und 3 erhalten werden können und sich für die Herstellung einer Reihe der Produkte der Beispiele 1 bis 25 eignen.



   TABELLE II 1-(w-Aminoalkyl)-4-phenylpiperazine
EMI6.1     


<tb>  <SEP> H <SEP> 2N-A-N <SEP> N
<tb> Ärbeits- <SEP> A <SEP> R3 <SEP> Ausbeute <SEP> Siedepunkt <SEP> OC/ <SEP> nD25
<tb>  <SEP> 4 <SEP> (CH2),2 <SEP> m-CH3 <SEP> 85,5 <SEP> 117-134/0,3 <SEP> 1,5638
<tb>  <SEP> 5 <SEP> (CH2)3 <SEP> m-OCH3 <SEP> 68,8 <SEP> 115-165/0,15 <SEP> 1,5561
<tb>  <SEP> 6 <SEP> (CH2)3 <SEP> m-CH3 <SEP> 48,0 <SEP> 120/0,18 <SEP> 1,5656
<tb>  <SEP> 7 <SEP> (CH2)3 <SEP> m-Cl <SEP> 79,0 <SEP> 142-170/0,15-0,5
<tb>  <SEP> 8 <SEP> (CH3)3 <SEP> m-Cl <SEP> 62,0 <SEP> 108-140/0,1-0,15 <SEP> 1,5827
<tb>  <SEP> 9* <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> 81,7 <SEP> 138-155/0,17 <SEP> 1,5485
<tb>  <SEP> CH(CH3)CH2
<tb> 10* <SEP> (CH2)4 <SEP> o-OCH3 <SEP> 79,6 <SEP> 150-160/0,25 <SEP> 1,5496
<tb> 11* <SEP> (CH5)4 <SEP> o-Cl <SEP> 74,0 <SEP> 130-165/0,15-0,35 <SEP> 1,5560
<tb> 12* <SEP> (CH2)4 <SEP> o-CH3 <SEP> 32,8 <SEP>  

   145-160/0,08
<tb> 13* <SEP> (CH2)s <SEP> o-OCH3 <SEP> 57,6 <SEP> 163-172/0,2 <SEP> 1,5444
<tb>  * Diese Verbindungen wurden durch Reduktion mit Lithium aluminiumhydrid anstatt durch katalytische Reduktion wie in der Arbeitsweise 3 beschrieben hergestellt. Zur Erläuterung dieser Methode wird die Arbeitsweise 9 im folgenden im einzelnen beschrieben.  



   Arbeitsweise 9  (1-(4-Amino-2-methylbutyl)-4-phenyl-piperazin
1-(3-Cyan-2-methylpropyl)-4-phenylpierazin wird durch Kondensation von   3-Chlor-2-methylbutyronitrtl    mit 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise 2 hergestellt.



  Das 1-(3-Cyan-2-methylpropyl)0-4-phenylpiperazin vom Siedebereich   155 - 1680C/0,15 mm    und F.   =    81 bis 830C wird in einer Ausbeute von 65,3% erhalten. Eine Lösung von   0,04 Mol    dieser Substanz in   100ml    Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 1,87 g (0,05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther während 35 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig mit einer Lösung von 3,65 ml   (0,15 Mol)    Wasser in   100ml    Tetrahydrofuran versetzt. Das Unlösliche wird abfiltriert und der Filterrückstand wird zweimal mit je 500 ml warmem Tetrahydrofuran und einmal mit 500 ml warmem absolutem Äthanol gewaschen.

  Die Filtrate und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 81,7%. Das Produkt hat folgende Kennzahlen: Kp = 138 - 155/0,17 mm Hg,   nD25    1,5485.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können noch die Verbindungen der folgenden Tabellen III und IV hergestellt werden.  



     TABELLE III   
EMI8.1     

  <SEP> #
<tb>  <SEP> Formet <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Analyse
<tb> Bei <SEP> n <SEP> A <SEP> R3 <SEP> Kp. C/ <SEP> % <SEP> Aus- <SEP> F. C <SEP> Lösungsmittel <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C1
<tb> spiel <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> beu
<tb> 26 <SEP> 4 <SEP> (CH2)3 <SEP> p-OCH3 <SEP> 220-245/ <SEP> 65 <SEP> 225,5-226,5 <SEP> C23H33-N3- <SEP> 63,12 <SEP> 7,95 <SEP> 9,66 <SEP> 7,92
<tb>  <SEP> 0,1 <SEP> (Zers.) <SEP> O3HCl
<tb> 27 <SEP> 4 <SEP> CH2CH2O- <SEP> o-OCH3 <SEP> 240-260/ <SEP> 80 <SEP> 206,5-208,5 <SEP> C24H35N3- <SEP> 57,28 <SEP> 7,39 <SEP> 8,26 <SEP> 13,85
<tb>  <SEP> CH2CH2 <SEP> 0,2 <SEP> O4.2HCl
<tb> 28 <SEP> 4 <SEP> CH2CH2O- <SEP> H <SEP> 190-260/ <SEP> 86 <SEP> 155-157 <SEP> C23H33-N3- <SEP> 63,15 <SEP> 7,68 <SEP> 9,50 <SEP> 8,19
<tb>  <SEP> CH2CH2 <SEP> 0,25-O,35 <SEP> O3.HCl
<tb> 29 <SEP> 4 <SEP> 

   (CH2)3 <SEP> m-CH3 <SEP> 160-185/ <SEP> 92 <SEP> 240,5-242,5 <SEP> C23H33N3- <SEP> 65,55 <SEP> 7,81 <SEP> 9,70 <SEP> 8,39
<tb>  <SEP> 0,05-01 <SEP> (Zers.) <SEP> O2.HC1
<tb> 30*** <SEP> 4 <SEP> (CH2)3 <SEP> H <SEP> 240-260/ <SEP> 69 <SEP> 217,5-218,5 <SEP> C23H23-N3- <SEP> 65,55 <SEP> 7,92 <SEP> 10,28 <SEP> 8,45
<tb>  <SEP> 0,2 <SEP> O&alpha;

  ;HCl
<tb> 31 <SEP> 4 <SEP> (CH2)4 <SEP> o-F <SEP> * <SEP> 188-190 <SEP> Äthanol-Äther <SEP> C23H32N3- <SEP> 63,09 <SEP> 7,65 <SEP> 9,67 <SEP> 8,12
<tb>  <SEP> 02F.HCl
<tb> 32 <SEP> 4 <SEP> (CH2)4 <SEP> O-CH2 <SEP> ** <SEP> 73,5 <SEP> 263,5-264,5 <SEP> Äthanol- <SEP> C24H36N4- <SEP> 56,17 <SEP> 7,31 <SEP> 10,99 <SEP> 6,60
<tb>  <SEP> SO2NH <SEP> Methanol- <SEP> O4F.HCl <SEP> (S,6,23)
<tb>  <SEP> Äther
<tb> 33 <SEP> 4 <SEP> (CH2)4 <SEP> o-NO2 <SEP> 150/180/ <SEP> 26,8
<tb>    * ohne Destillation in Hydrochloridsalz übergeführt ** chromatographisch gereinigt aus Benzol an 8 x 5 cm Siliciumdioxyd-Säule;
Elution mit Benzol enthaltend      *** 2-Methyl-1-phcnylpipcrazin wurde als Ausgangsmaterial vertwendet; das gebildete Produkt ist 8-[3-(3-Methyl-4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-8  -azaspiro[4.5] docan-7,9-dion-hydrochiorid.     



  TABELLE IV
Beispiele 33 - 55
EMI9.1     


<tb>  <SEP> 0 <SEP> R3
<tb>  <SEP> DCf <SEP> 2)4 <SEP> / <SEP> 4 > 
<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> RsR4
<tb> 33 <SEP> 1-(3-Chlor-2,4-xylyl)-piperazin <SEP> 2-CH3 <SEP> 3-C1 <SEP> 4-CH3
<tb> 34 <SEP> 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin <SEP> 2-C1 <SEP> 3-C1 <SEP> H
<tb> 35 <SEP> 1-(2,5-Diäthoxyphenyl)-piperazin <SEP> 2-C2H5O <SEP> H <SEP> 5-C2H5O
<tb> 36 <SEP> l-(o-Äthoxyphenyl)-piperazin <SEP> 2-C2H5O <SEP> H <SEP> H
<tb> 37 <SEP> 1-(o-Äthylphenyl)-piperazin <SEP> 2-C2H5 <SEP> H <SEP> H
<tb> 38 <SEP> l-(o-Methylthiophenyl)-piperazin <SEP> 2-CH3S <SEP> H <SEP> H
<tb> 39 <SEP> 1 <SEP> -(m-Methylthiophenyl) <SEP> -piperazin <SEP> 3 <SEP> -CH2S <SEP> H <SEP> H
<tb> 40 <SEP> 1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> H
<tb> 41 <SEP> 1-(p-Nitrophenyl)-piperazin <SEP> H <SEP> 4-NO2 <SEP> H
<tb> 42 <SEP> 

   1-(o-Bromphenyl)-piperazin <SEP> 2-Br <SEP> H <SEP> H
<tb> 43 <SEP> 1-(3-Brom-p-tolyl)-piperazin <SEP> 3-Br <SEP> 4-CH3 <SEP> H
<tb> 44 <SEP> 1-(3-Brom-2,4-xylyl)-piperazin <SEP> 2-CH3 <SEP> 3-Br <SEP> 4-CH3
<tb> 45 <SEP> 1-(o-Butoxyphenyl)-piperazin <SEP> 2-n-C4HgO <SEP> H <SEP> H
<tb> 46 <SEP> 1-(5-Chlor-2-äthylthiophenyl)-piperazin <SEP> 2-C2H5S <SEP> H <SEP> 5-C1
<tb> 47 <SEP> 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin <SEP> 2-CH3O <SEP> H <SEP> 5-C1
<tb> 48 <SEP> 1-(5-Chlor-2-nitro-p-tolyl)-piperazin <SEP> 2-NO2 <SEP> 4-CH3 <SEP> 5-C1
<tb> 49 <SEP> 1-(3-Chlor-o-tolyl)-piperazin <SEP> 2-CH3 <SEP> 3-C1 <SEP> H
<tb> 50 <SEP> 1 <SEP> -(o-Propoxyphenyl)-piperazin <SEP> 2-n-C2H7O <SEP> H <SEP> H
<tb> 51 <SEP> 1-(o-Propylthiophenyl)-piperazin <SEP> 2-n-C3HTS <SEP> H <SEP> H
<tb> 52 <SEP> 1-(2,5-Xylyl)-piperazin <SEP> 2-CH2 <SEP> H <SEP> 5-CH3
<tb> 53 <SEP> 1-(3,5-Xylyl)-piperazin <SEP> 3-CH2 

   <SEP> H <SEP> 5-CH2
<tb> 54 <SEP> 1 <SEP> -(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazin <SEP> 3-CH2O <SEP> 4-CH3O <SEP> 5-CH3O
<tb> 55 <SEP> 3-Methyl-l-phenyl-piperazin <SEP> * <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  * das erhaltene Produkt ist   S-[4-(l .Phenyl-3-methyl-4-piperazinyl)-butyl]-S-azaspiro[4,5]decan-?,9-dion.   



   Beispiel 56
9-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-8-azaspiro    C4,5]decan-7,9-dion-dihysrochlorid     (a) In einem Kolben, der durch ein Calciumchloridtrockenrohr vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt ist, wird ein Gemisch aus 15,28 g (0,0908 Mol) 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid, 200 ml wasserfreiem Pyridin und 5,0 g (0,09077 Mol) Propargylamin über Nacht im Rückflussieden gehalten. Nach Abdestillieren des Pyridins wird der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, und die bei 0,15 mm Hg und 129 - 1450C siedende Fraktion wird aufgefangen. Das   kernmagnetische    Resonanzspektrum dieser Fraktion lässt erkennen, dass sie nicht aus reinem 8-Propargyl-8-azaspiro[4,5]decan -7,9-dion besteht, sondern dass diese Substanz mit einer geringen Menge des als Ausgangsstoff verwendeten Anhydrids verunreinigt ist. 

  Trotzdem wird sie ohne weitere Reinigung der folgenden Arbeitsweise unterworfen.



   (b) Ein Gemisch aus 6,0g (0,03 Mol) der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Substanz, 2,4 g   37%igem    wässrigen Formaldehyd (0,0296 Mol), einigen Kristallen von Cuprochlorid als Katalysator, 1,78 g (0,0296 Mol) Essigsäure, 2,9 g destilliertem Wasser und 4,8 g (0,0296   Mol)   1 -Phenylpiperazin    wird 7 Stunden auf einem Wasserbad auf 400C erwärmt. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch unter einer Schutzschicht aus trockenem Stickstoff gehalten. Das erhaltene Gemisch wird dann dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 90 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 15 ml gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das kristalline Hydrochlorid fällt aus.

  Man erhält 6,5 g Substanz, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 173   - 1740C    schmilzt.



  Analyse für   C23H28N30      2HCl:    ber.: C 61,06 H 6,91 N 9,29 gef.: C 60,97 H 6,79 N 9,42
Beispiel 57
8-[4-(4-0-Methyoxyphenyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-8  -azaspiro[4,5] decan-7,9-dion-dihydrochlorid
Diese Substanz wird nach der in Beispiel 56 beschrie   bauen    Arbeitsweise unter Verwendung von   l-(o-Meth-    oxyphenyl)-piperazin in Teil b hergestellt. Das Produkt wird als Dihydrochlorid abgetrennt und gereinigt, das bei 172 - 175 C schmilzt.



  Analyse für   C24H31N3Oc      2HCl:    ber.: C 59,75 H 6,89 N 8,71 Cl 14,60 gef.: C 59,49 H 6,84 N 8,52   C1    14,55
Beispiel 58   
8-[4-(1-o-A minophenyl-4-piperazül)- butyl] -8-  -azaspiro[4,5]decan-7,9-dion   
Dieses Produkt wird durch Hydrierung des Produkts von Beispiel 33 bei Zimmertemperatur und 3 bis 6 Atmosphären Druck über einem 10% Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysator hergestellt.



   Beispiel 59
8- [4-(1   -o-Hexansulfonamidophenyl-4-piperazinyl)-     -butyl]   -8-azaspiro[4,Sjdecan-7,9-dion   
Das Produkt von Beispiel 58 wird mit Hexansulfonylchlorid acyliert.



   Beispiel 60   
8-[4-(1-o-Hexanoamidophenyl-4-piperazinyl)-butyl]-8-  -azaspiro[4,53decan-7,9-dion   
Das Produkt von Beispiel 58 wird mit Hexanoylchlorid in Pyridin acyliert.



   Beispiel 61
8-[4-(1-o-Acetamidophenyl-4-piperazinyl)-butyl]-8  -azaspiro[4,5] decan-7,0-dion
Das Produkt von Beispiel 58 wird durch Umsetzung mit Acetylchlorid in Pyridin acyliert.



   Tierversuche
Die von J.R. Albert in The Pharmacologist 4, 152 (1962) und von L.E. Allen und J.R. Albert in The Pharmacologist 4, 152 (1962) beschriebene Shuttle-Box-Technik ist eine für die Unterscheidung von tranquillisierenden Mitteln von nichtspezifischen sedativen hypnotischen Mitteln entwickelte Prüfung. Für die Durchführung dieser Prüfung wird ein Kasten mit einer 15-cm-(6")-Trennwand, durch die der Boden des Kastens in zwei gleiche Abteile aufgeteilt wird, verwendet. Der Boden auf der linken Seite des Kastens weist einen elektrisierbaren Gitterboden auf. Die andere Seite oder die sichere Seite ist nicht elektrisierbar.

  Eine Gruppe von Ratten erhält ein Training, indem man sie einzeln in den elektrisierbaren Teil des Kastens einbringt und dann einen als Fussschock bezeichneten elektrischen Schlag auslöst, der bewirkt, dass die Ratte über die Trennwand auf die sichere Seite des Kastens springt. Trainierte Ratten springen, sobald sie in die linke Seite des Kastens eingebracht werden, in allen Fällen innerhalb von 30 Sekunden ohne Fussschock über die Trennwand.



   Jedem einzelnen Tier der Gruppe von trainierten Tieren wird dann intraperitoneal eine Dosis der zu prüfenden Verbindung verabreicht. Die verabreichte Dosis wird durch Interpolation aus einer Dosiswirkungskurve ermittelt und ist die, bei welcher die gesamte Anzahl der eingeübten   Vertneidungsreaktionen    der Gruppe um 50% vermindert wird. Die eingeübten Vermeidungsreaktionen werden im folgenden mit der Abkürzung CAR für den englischen Ausdruck    < (conditioned    avoidance   responses     bezeichnet. Mit anderen Worten: bei einer Gruppe von 5 trainierten Tieren werden ohne Arzneimittelbehandlung 50 richtige CAR durch Überspringen der Trennwand vor einem Fussschock beobachtet, wenn die Tiere innerhalb einer halben Stunde zehnmal hintereinander in die linke Seite des Kastens eingebracht werden.

  Nach Behandlung mit einer   EDso-Dosis    eines tranquillisierenden Mittels sinkt die Zahl der richtigen Reaktionen der gleichen Gruppe auf 25.



   Wenn ein behandeltes Tier nicht innerhalb von 30 Sekunden nach dem Einbringen in die linke Seite des Ka stens über die Trennwand springt, dann wird der Fussschock verabreicht. Überspringt das Tier dann die Trennwand, wird daraus geschlossen, dass die Behandlung mit dem Arzneimittel lediglich die CAR verhindert hat. Tiere, die nach einem   30sekündigen    Schock die Trennwand noch nicht übersprungen haben, werden als solche bezeichnet, bei denen die nicht eingeübte Fluchtreaktion blockiert ist. Die nichteingeübte Fluchtreaktion wird im folgenden mit der Abkürzung UER für den englischen Ausdruck     unconditioned    escape   response     bezeichnet.



  Mit anderen Worten: Die Behandlung mit dem Arzneimittel hat das Tier so geschwächt, dass es unfähig ist, die Trennwand zu überspringen, um dem Fussschock zu entgehen.



   Die Dosis der Prüfverbindung, die bei 50% der Tiere ein Versagen des UER bewirkt, wird als der   ED50-Wert    für UER bezeichnet. Aus dem Verhältnis dieser beiden Werte, d.h. dem Verhältnis des   UER-EDs0-Werts    zu dem   CAR-ED00-Wert    lässt sich die sogenannte Tranquillizer Selektivität der Wirkung des Arzneimittels bestimmen.



  Für tranquillisierende Arzneimittel wird ein Wert von über 1 erhalten. Je grösser dieser Wert ist, desto grösser ist die Selektivität des Arzneimittels im Hinblick auf seine tranquillisierende Wirkung im Gegensatz zur sedativen oder hypnotischen Wirkung.



   Chlorpromazinhydrochlorid hat, jeweils bei intraperitonealer Anwendung, einen CAR - ED50 - Wert von 5,2 mg/kg und einen UER-ED50-Wert von 30,2 mg/kg, was ein Verhältnis von 5,8 ergibt. Die für eine Reihe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ermit  telten Werte werden in der folgenden Tabelle VI mitgeteilt:

  :
TABELLE VI    Prüfverbindung UER-ED50 CAR-ED-50 Verhältnis  (mg/kg) (mg/kg)    Chlorpromazin- 30,2 5,2 5,8 hydrochlorid Meprobamat 150 153 1,0 Beispiel 1    >     103 25,6    >  4,0   
2 73,1 38,6 1,9
3  > 50 8,6  > 5,9
4 29,1 20,6 1,4
6  > 117 38,7  > 3.0
7  >  100 24,6    >     4,0
8 38,2 12,5 3,1
9    >     157 39,3    >     4,0
10  > 140 35  > 4,0
11    >     50 41    > 1,2   
26 42,3 26,6 1,6
13 2,8 2,4 1,2
27 27 18 1,5
28 43 3,9 1,1
14 25 11 2,3
15 8,6 5,4 1,6
16 28 16 1,7
Eine weitere Prüfung, die zur Bewertung von tranquillisierenden Mitteln benutzt wird, beruht auf dem Antagonismus des   Amphetamin-Aggregafionsstress.    Die Prüfung ist zur Ermittlung von Heilmitteln entwickelt worden,

   die der erhöhten Toxizität von Amphetamin entgegenwirken, die beobachtet wird, wenn eine Reihe von damit behandelten Tieren in einem einzigen Käfig gehalten wird, im Gegensatz zu der Amphetamintoxizität, die bei in Einzelkäfigen gehaltenen Tieren gemessen wird. Eine erhöhte Toxizität wird beispielsweise bei mit DL-Amphetaminsulfat behandelten und in einem gemeinsamen Käfig gehaltenen Tieren beobachtet Tranquillisierende Mittel haben die Fähigkeit, die erhöhte toxische Wirkung von Amphetamin auf in Gruppen gehaltene Tiere zu vermindern.



   Bei dieser Prüfung werden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 28 g verschieden grosse Dosen der zu prüfenden Verbindung subkutan verabreicht. Die Mäuse werden zunächst 60 Minuten in Einzelkäfige gebracht, worauf ihnen subkutan 20mg/kg DL-Amphetaminsulfat (die   LD38,g-DOsis)    injiziert werden. Danach werden jeweils 10 Mäuse zusammen in einen   Käfig    gebracht. Die Zahl der toten Tiere wird nach 24 Stunden notiert. Die Prozentsätze der bei den einzelnen Dosen überlebenden Tiere werden für eine graphische Darstellung verwendet, aus der der ED50 Wert, mit dem eine überlebensrate von 50% erhalten wird, entnommen werden kann. Für das tranquillisierende Mittel Chlorpromazinhydrochlorid ergibt sich eine   EDso    von 0,38.



   Die mit erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt.



   TABELLE VII
Antagonismus des Amphetamin-Aggregations-Stress geprüfte Verbindung   EDss    (mg/kg) Chlorpromazin-hydrochlorid 0,38 Meprobamat unwirksam bei 250 Beispiel 1 31,8
2 2,44
3 3,3
4 9,1
5 4,5
6 11,5
7 9,5
8 5,1
17 5,8
29 10,6
12 5,9
13 0,4
27 6,0
14 1,2
18 0,9
15 0,4
Verbindungen der Formel I sind hochwirksame Mittel für die Verhütung des Phenylchinon-Krümmungssyndroms bei Mäusen. Zur Messung dieser Wirkung wird die Methode von Hendershot und Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Terap. 125, 237 (1959) angewandt. Gruppen von 10 - 20 Mäusen werden abgestufte Dosen der zu prüfenden Verbindung subkutan injiziert. Zu dem Zeitpunkt, wo die Wirkung ihren Höchstwert erreicht (dieser Zeitpunkt wurde vorher bestimmt), wird den Tieren   Phenylchinon    in einer Dosis von 2,5 mg/kg intraperitoneal verabreicht.

  Diese letzte Injektion ruft bei den Mäusen Krümmungsereignisse hervor. Die Zahl dieser Ereignisse wird bei jeder Maus während 10 Minuten nach der Injektion bestimmt und die mittlere prozentuale Verminderung der Zahl der Ereignisse gegenüber der einer Kontrollgruppe von Mäusen wird für jede einzelne Dosis der Prüfverbindung notiert. Man erstellt eine   log-    arithmische Dosis-Wirkungskurve, aus der sich die Dosis der Prüfverbindung durch Interpolation feststellen lässt, die zur Verringerung der Zahl der Krümmungsereignisse um 50% erforderlich ist. Die mit einer Reihe erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII aufgeführt.

 

   TABELLE VIII
Verhinderung des Phenylchinonkrümmungssyndroms Prüfverbindung   ED@(mg/kg)    Acetylsalicylsäure 20,0 Codeinsulfat 3,0 Beispiel 7 (als freie Base) 28,5
2 9,8
3 2,4
8 2,8
12 32,0
13 0,6
16 0,8  
Eine weitere pharmakologische Wirkung von Verbindungen der Formel I ist ihr Vermögen, die Bildung der lokalen   ödeme    zu inhibieren, die bei Injektion von wässriger Formaldehydlösung in die Fussohle der Ratten entstehen. Diese Wirkung wird nach einem Standard Test für entzündungshemmende oder -verhindernde Mittel bestimmt (C.A. Winter  International Symposium on Non-Steroidal Anti-Inflammatory   Drugs)y,    International Congress Series Nr. 82, Excerpta Medica Foundation, 1965, S. 190 - 202).



   Zur Prüfung verwendet man ausgewachsene Ratten beliebigen Geschlechts, die in Gruppen von je 5 Tieren eingesetzt werden, wobei die eine Gruppe kein Medikament erhält und als Kontrolle dient und die andere Gruppe mit der zu prüfenden Verbindung behandelt wird. Die Behandlung erfolgt durch subkutane Injektion 15 Minuten vor dem Zeitpunkt, zu dem das ödem initiiert wird. Das Ödem wird durch Injektion von 0,1 ml einer 4%igen Formaldehydlösung in die Sohle der rechten hinteren Extremität induziert. Die linke hintere Extremität wird in gleicher Weise mit 0,1 ml einer 0,9%igen Salzlösung behandelt. Eine Stunde später wird das Volumen der beiden hinteren Extremitäten plethysmografisch durch Messung des verdrängten   Quecksilbervolu-    mens bestimmt.

  Die Grösse des   Ödems    wird als prozentuale Volumenzunahme der mit Formaldehyd behandelten hinteren Extremität gegenüber der mit Salzlösung behandelten ausgedrückt. Die Ödeminhibition in % wird durch Dividieren der mittleren prozentualen Zunahme des   Ödems    der mit Formaldehyd behandelten Extremitäten der Gruppe von Tieren, die das Medikament erhalten hatten, durch die mittlere Zunahme des   Ödems    bei der nicht mit einem Medikament behandelten Ver   gieichsgruppen    und Multiplikation mit 100 ermittelt.

  Die zu prüfende Verbindung wird bei unterschiedlichen Dosen bewertet, und der   ED50-Wert    wird durch Interpolation aus einer Dosiswirkungskurve bestimmt.   ED50    ist diejenige Dosis, bei der eine 50%ige Verminderung des   ödems    beobachtet wird.

 

   Zum Induzieren des   Ödems    können bei dieser Prüfung auch andere Mittel verwendet werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben sich auch zur Inhibierung von Ödemen als wirksam erwiesen. die durch Injektion von 0,1 ml einer Lösung mit einem Gehalt von 10 mcg Serotonin oder mit 0,1 ml einer 0,5%igen Carageeninlösung erzeugt wurden. In Tabelle   Ix    sind die   EDs0-Dosen    aufgeführt, die für eine Reihe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Verbindung mit Formaldehydödemen ermittelt wurden.



   TABELLE   1X   
Inhibierung von Formaldehydödemen Prüfverbindung   EDDo    (mg/kg) Methdilazin 64 Beispiel 19 28
10 5
56 12,5
13 8
27 18
28 18
14 1,4
18 5,2
15 0,9
16 3,5

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen der Formel EMI12.1 worin R1 und R5 Wasserstoffatome oder Methylgruppen, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkanoarnidogruppen od.

Alkylsulfonamidogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, A eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die die Stickstoffatome über wenigstens zwei Kohlenstoffatome miteinander verbindet, eine Oxydialkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen; wobei keines der mit Stickstoff verbundenen Kohlenstoffatome mit dem Sauerstoffatom der Oxydialkylengruppe verbunden ist, oder die 2-Butinylengruppe ist, und n die Zahl 4 oder 5 bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI12.2 worin Rt bis R5 und A obige Bedeutung besitzen, mit einem Spiroglutarsäureanhydrid der Formel EMI12.3 in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 2000C durchführt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Pyridin verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gebil dete Azaspiroalkandion von dem Reaktionsgemisch abtrennt und den das entsprechende Glutarsäure-monoamid als Nebenprodukt enthaltenden Rückstand aus der Trennung zwecks Überführung des Monoamids in die Verbindung der Formel I mit Essigsäureanhydrid zum Sieden unter Rückfluss erhitzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das gebildete Azaspiroalkandion mit einer für die Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes geeigneten Säure in einer wenigstens einem der basischen Stickstoffatome in diesem Produkt stöchiometrisch äquivalenten Menge umsetzt.