DE2521088A1 - Diterpensaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Diterpensaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
ferzSoörner<L ^/vey
MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 48 1 B ERLI N-DAHLEM 33 ■ PODBIELSKIALLEE ββ
BERLIN: DIPL.-ING. R. MÜLLER-BURNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY
München, den 12. Mai 1975 26 840
Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan)
üiterpensäureanilide und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Diterpensäureanilide, wie Abietanilid,
Dihydroabietanilid und Tetrahydroabietanxlid, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung durch Umsetzen einer
Diterpensäure, wie Abietinsäure, Dihydroabietinsäure oder
Tetrahydroabietinsäure, oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie eines Säureanhydrids, eines Esters
oder eines Säurehalogenids, mit Anilin zu dem entsprechenden
Diterpensäureanilid.
609848/1092
BERLIN: TELEFON (O3O) 8312Ο88 MÜNCHEN: TELEFON (O8B) 226088
KABEL: PROPINDUS · TELEX 018*067 KABEL: PROPINDUS ■ TELEX Ο624244
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgeraäßen Verfahrens
kann ein Dehydrierungsmittel, wie ein Dicycloalkyldicarboxydiimid, und ein basischer Katalysator, wie ein
Hydroxid, Alkoxid oder Amid eines Alkalimetalls, anwesend sein.
Diese erfindungsgemäß hergestellten Abietanilide haben eine hohe Wirksamkeit zur Senkung des Blutcholesterinspiegels und
sind wertvolle Mittel bei der Behandlung der Arteriosklerose»
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten Diterpensäuren sind leicht verfügbar. Insbesondere
ist Abietinsäure eine in der Natur vorkommende Verbindung, die in großen Mengen in den Harzen von Gewächsen der Familie der
Pinaceae vorhanden und bei geringen Kosten leicht erstellt werden kann. Weiterhin können Dihydroabietinsäure und Tetrahydroabietinsäure
leicht durch Umsetzen von Abietinsäure mit einem geeigneten Reduktionsmittel erhalten werden.
Die Umwandlung von Diterpensäuren in ihre reaktionsfähigen Derivate, wie Säureanhydride, Ester oder Säurehalogenide,
erfolgt nach gebräuchlichen Methoden. So werden die Säureanhydride im allgemeinen durch Verwenden eines Dehydrierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, die Ester
durch übliche Veresterungsmethoden, wie dutch Methylierung mit Diazomethan, und die Säurehalogenide durch Halogenirung
mit Halogenierungsmitteln, wie PX5, PX3 oder SOX2 (wobei X
ein Halogenatom ist) erhalten.
Als Reaktionslösungsmittel können Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
η-Hexan, Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran,
und aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin, eingesetzt werden.
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Die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen in solchen Mengen vorgegeben, daß 1,1 bis 3 Mole Anilin pro Mol Diterpensäure
oder ihres reaktionsfähigen Derivats, wie ihres Säureanhydrids, Esters oder Säurehalogenids, eingesetzt werden. Beim Eingeben
der Ausgangsstoffe kann gewünschtenfalls eine geeignete Menge der Säurekomponente in in einem Lösungsmittel gelöstem oder
suspendierten Zustand verwendet und das Amin nach und nach zu
der Lösung oder Suspension zugesetzt werden, erforderlichenfalls unter Kühlung und Rühren.
Die Umsetzung wird in geeigneter Weise unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt und ist gewöhnlich
innerhalb von einigen Stunden beendet. Die Beendigung der Reaktion kann leicht durch das Verschwinden der Flecken der
Ausgangsstoffe durch Silika&el-Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung eines Entwicklers, wie Chloroform, festgestellt werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Diterpensäureanilid,
wie Abietanilid, Dihydroabietanilid oder Tetrahydroabietanilid, aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden
isoliert werden. Wenn beispielsweise bei der Umsetzung ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet worden ist, wird das
Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird mit einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, aufgenommen. In diesem Fall ist die Verwendung von Chloroform nicht zu
empfehlen, weil sich leicht eine Emulsion bildet, wenn eine Abietanilid, Dihydroabietanilid oder Tetrahydroabietanilid
enthaltende Chloroformschicht mit Wasser ausgeschüttelt wird, und diese Emulsion ist so stabil, daß die vollständige Flüssig-Flüssig-Trennung
außerordentlich langwierig ist. Wenn bei der Umsetzung ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie
Benzol oder η-Hexan, verwendet worden ist, wird das Reaktionsgemisch Je nach Notwendigkeit mit einer verdünnten Säure mit
einer Konzentration von 3 bis 5 %t einer verdünnten wässrigen
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Alkalilösung mit 3 bis 5 % Alkali und dann mit Wasser gewaschen
und getrocknet, und wenn das Lösungsmittel aus der gewaschenen Schicht entfernt worden ist, wird das gewünschte Produkt im
allgemeinen in Form eines kristallinen Pulvers erhalten. In diesem Fall kann erforderlichenfalls durch Behandlung mit
Aktivkohle entfärbt werden. Es wird aus den üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert. Falls der Rückstand nach der Entfernung
des Lösungsmittels ein öliges Produkt ist, wird durch Tonerde- oder Silikagel-Säulenchromatographie oder durch
präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt.
Die bei der Erfindung verwendete Dihydroabietinsäure ist die
£x -Dihydroabietinsäure, jedoch ist die Dihydroabietinsäure bei
der Anilidsynthese nicht auf die Δ -Dihydrotoerbindung beschränkt^
sondern es können im Rahmen der Erfindung auch die & -, Λ - oder Δ -Isomeren verwendet werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert, die jedoch in keiner Weise eine Einschränkung
des Erfindungsbereiches bedeuten.
Herstellung von Abietanilid
2,93 g (5 mMol) Abietinsäureanhydrid wurden in 30 ml Äthanol
gelöst, und die Lösung wurde nach und nach mit 0,93 g (10 mMol) Anilin versetzt. Das flüssige Gemisch wurde unter Rühren
5 Stunden lang am Rückfluß gehalten, wonach das Äthanol unter vermindertem Druck abgezogen wurde. Der ölige Rückstand wurde
in 100 ml Äther gelöst, und die Lösung wurde mit 3 %iger wässriger KOH-Lösung, Wasser, 3 %iger HCl und Wasser in dieser
Reihenfolge gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wurde entfernt, wobei 1,33 g öliger Rückstand in einer Ausbeute von 70,7 %
erhalten wurden. Das Produkt wurde bei Verwendung einer präparativen Silikageldünnschicht (Merck, Dicke 2 mm) mit Chloroform
entwickelt und zum Reinigen mit 30 % Methanol enthaltendem
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Chloroform extrahiert. Es wurde so eine farblose glasartige
Substanz erhalten.
τ? CONH (KBr): 1650 cm""1 und 3250 cm"1
Elementaranalyse für
| Berechnet: | C - | 82 | ,71 %, H- 9,34 %, | N - | 3, | 71 |
| Gefunden: | C - | 82 | ,90 %, H- 9,28 %, | N - | 3, | 86 |
| Beispiel 2 | ||||||
| Herstellung | von | 8 | -Dihydroabietanilid |
4,77 g (15 mliol) A -Dihydroabietinsäuremethylester, hergestellt
aus Δ -Dihydroabietinsäure und einem Überschuß von Diazomethan, und 4,19 g (45 mMol) Anilin wurden in 100 ml
Xylol vermischt, und das flüssige Gemisch wurde mit 1,95 g (50 mMol) Natriumamid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren
30 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt und filtriert, und die Xylolschicht als FiI-trat wurde mit 5 %iger HCl und Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Xylol wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der kristalline
PuIverrückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,45 g farbloser Nadeln (Fp. 150,5 bis 151,5° C) in einer
Ausbeute von 60,7 % erhalten wurden.
Elementaranalyse für C36H37ON:
Berechnet: C =82,27 %, H = 9,83 %, N= 3,69 %
Gefunden: C -82,40 %, H - 9,81 %, N= 3,89 %
Herstellung von Tetrahydroabietanilid
2,33 g (25 mMol) Anilin wurden unter Eiskühlung zu einer
Lösung von 3,25 g (10 mMol) Tetrahydroabietinsäurechlorid, hergestellt aus Tetrahydroabietinsäure und einem Überschuß
von Thionylchlorid, iö 10 ml Pyridin zugesetzt, und das Gemisch
wurde unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abgezogen,
und der Rückstand wurde mit 100 ml Äther aufgenommen· Das Gemisch wurde mit 5 %iger HCl, Wasser und 3 %iger wässriger
NaOH-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
und der Äther wurde entfernt. Der kristalline |»ulverrückstand
wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,15 g farbloser Prismen (Fp. 143 bis 145° C) in einer Ausbeute von
83,7 % erhalten wurden.
Elementaranalyse für C26H39ON:
Berechnet: C - 81,83 %, H - 10,30 %, N - 3,67 %
Gefunden: C - 81,96 %, H - 10,24 %, N - 3,83 %
Herstellung von Δ -Dihydroabietanilid
3,04 g (10 mMol) Δ8-Dihydroabietinsäure wurden in 50 ml Dioxan
gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,47 g (12 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das
Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und tropfenweise bei Raumtemperatur miti 1,02 g (11 mMol) Anilin versetzt. Das·1
flüssige Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und 30 Minuten lang bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
zur Entfernung des Dioxans unter vermindertem Druck eingeengt, und der ölige Rückstand wurde mit 100 ml Methylenchlorid
509848/1092
aufgenommen. Die Methylenchloridschicht wurde mit 3 %iger
HCl und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; das Filtrat wurde auf ein Volumen
von 25 ml eingeengt, und das Konzentrat wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der gefcildete Niederschlag
wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der pulverförmige Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert,
wobei 2,21 g*farbloser Nadeln (Fp. 150 bis 151° C) in einer Ausbeute von 58,3 % erhalten wurden.
Elementaranalyse für C26H37ON:
Berechnet: C - 82,27 %, H S 9,83 %, N- 3,69 %
Gefunden: C - 82,31 %, H - 9,76 %, N- 3,80 %
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine hohe Wirksamkeit zur Senkung des Blutcholesterinspiegels, wie durch
die folgenden Versuche nachgewiesen wird:
Eine 1 % Cholesterin, 0,25 % Natriumcholat und 0,03 %, 0,01 %,
0,03 % bzw. 0,1 % der Testverbindung enthaltende, vollständig synthetische Diät wurde einer Gruppe von 6 männlichen Ratten
mit einem Körpergewicht von etwa 50 g nacheinander 3 Tage lang verabreicht, wobei man die Ratten über Nacht fasten ließ. Dann
wurden die Ratten geschlachtet, und ihr Blut wurde zur Bestimmung der Cholesterinkonzentration aufgefangen. Die Blutcholesterinkonzentration
wurde mit einem automatischen Analysegerät (Technicon, Methode File N-24a) gemessen. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
S09848/1092
- 8 -Tabelle
Verbindung % Unterdrückung
Dosis in der Diät: 0,003 % O1Ol % 0,03 % 0,1 %
18 22 56 *>
93 *>
Jeder Wert der vorstehenden Tabelle ist ein relativer Wert, der unter der Voraussetzung bestimmt wurde, daß der Wert der
Vergleichsgruppe, d.h. der Gruppe, der Cholesterin verabreicht worden war, mit Null und der Wert der normalen Gruppe, d.h. der
Gruppe, der kein Cholesterin verabreicht worden war, mit 100 angesetzt wird. Das Zeichen *) bedeutet, daß der Wert statistisch
bemerkenswert ist gegenüber der Vergleichsgruppe mit einem beachtlichen Spiegel von 1 %.
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche Wirkung
zur Senkung des Blutcholeft&Bfcinspiegels haben, selbst wenn sie
in äußerst geringen Mengen verabreicht werden, und daß sie wertvolle Mittel zur Behandlung der Arteriosklerose sind.
S09848/1092
Claims (5)
- Patentansprüche :(l.)Diterpensäureanilide.
- 2. Diterpensäureanilid nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß es Abietanilid ist.
- 3. Diterpensäureanilid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Dihydroabietanilid ist.
- 4. Diterpensäureanilid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Tetrahydroabietanilid ist.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Diterpensäureanilide nach
Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
Abietinsäure, Dihydroabietinsäure oder Tetrahydroabietinsäure oder ihre reaktionsfähigen Derivate mit Anilin
umsetzt·509848/1092
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS50148345A (de) | 1975-11-27 |
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