DE2318024A1

DE2318024A1 - Verfahren zur herstellung von 2-phenylalkoxycarbonyl-tetrahydro-1,4-oxazinen

Info

Publication number: DE2318024A1
Application number: DE19732318024
Authority: DE
Inventors: Norbert Bush; Roland Yves Mauvernay; Jacques Moleyre; Andre Monteil; Jacques Simond
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1972-04-13
Filing date: 1973-04-10
Publication date: 1973-10-31
Also published as: GB1411666A; FR2179578B1; FR2179578A1

Description

P&ter. t 3 ι· ν ä i t θ

D r. - I η g. H ε η s L e y h

8 Münchsn 7i, Mi-ci_:;,_.;s;_t.

A 12 628

CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY ¹¹CERM" Route de Marsat, 63200 RIOM, Frankreich

Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-alkoxycarbonyl-tetrahydro-1,4-oxazinen

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten, nämlich 2-Phenyl-alkoxycarbonyl-tetrahydro-1,4-oxazinen,der allgemeinen Formel:

^G6^H5 R.

in der bedeutenι

R₁ einen Carbonsäure-, Alkohol- oder Esterrest und R„ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest,

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Die oben angegebenen Verbindungen sind neu und stellen wertvolle Synthesezwischenprodukte, insbesondere für die Synthese bestimmte? Heterozyklen,dar.

Es ist bereits bekannt, daß Verbindungen der Formel

in der R -CO - NH - CH₂ - CH₂OH bedeutet, nachdem in der US-Patentschrift 2 918 466 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, das die folgenden Stufen umfaßt:

a) Behandlung von p-Methoxycinnamaldehyd mit Wasser stoff peroxyd in alkalischem Milieu unter Bildung des Alkalisalzes der Säure

CH-CH- COOH

b) Behandlung des letzteren mit Äthanolamin und dann

c) Zyklisierung der dabei erhaltenen Verbindung durch Dehydratation.

Dieses Verfahren führt jedoch zu zwei Isomeren, nämlich den Verbindungen

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und CH₃ O

Außerdem hat dieses bekannte Verfahren den Nachteil, daß es auf Grund seiner Kompliziertheit und auf Grund der Tatsache, daß die beiden Isomeren B und C voneinander getrennt werden müssen, nicht in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden kann.

Im Gegensatz dazu ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, auf einfache Weise die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Form A herzustellen, die nicht durch zu der Verbindung C analoge Isomere verunreinigt sind. Das erfindungs· gemäße Verfahren umfaßt zwei Stufen:

Erste_Sttif es Alkoxybromierung eines Zimt säureester s mit tert,-Butyl-hypobromit in Gegenwart von überschüssigem Glykolchlorhydrin und

Zweite Stufe: Umsetzung des dabei erhaltenen Zwischenproduktes mit einem primären Amin.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

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CH=CH-COOR +

CH₂ OH -

Cl + (CH₃) C-OBr

COOR

Cl + (CH₃)₃C - OH

ROOC

A¹

Dabei erhält man die Verbindung A¹, bei der es sich um die Verbindung A handelt, in der R₁ - COOR und R₃ φ Η.

Zur Herstellung der Verbindung A, in der R„ = H, unterwirft man die Verbindung A¹ in Gegenwart eines Katalysators (5%iges Pd/C) einer Hydrogenolyse. Zur Herstellung der Verbindungen A, in

COOH, reduziert bzw. verseift man die

denen R,

CH₂OH und R,

Verbindung A¹.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein. In deiyEolgenden Beispielen wird die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens anhand der Herstellung von acht speziellen Verbindungen, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind, näher erläutert.

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Verbindung Nr.	^Rl	R₂	■·	9	H	^C6^H5	Schmelz- Siedepunkt punkt ⁰C (HCl) ⁰C
1	-COOC₂H₅	-CH₂	mm	H	^C6^H5	218
2	-COOCH₃	-CH₂	H		82
3	-COOCH₃	-G₄H	mm		- * 137 (0,5
4	-COOC₂H₅		H		191
5	-COOCH.,				214
6	-COOH		^C6^H5	278 (Zers.)
7	-CH₂OH	-CH₂		219
8	-CH₂OH		191

Beispiel 1

^Verbindung Nr,

Erste Stufet Herstellung von 2-Brom-3-(2-chlor)äthoxy-3-phenyläthyIpropionat.

Zu einer Mischung von 176 g (1 M) Äthylcinnamat in 400 ml Glykolchlorhydrin, deren Temperatur bei 0 C gehalten wurde, wurde unter gutem Rühren tert.-Butyl-hypobromit zugetropft, das unmittelbar vor seiner Verwendung nach dem Verfahren von A. Kergomard in "Bull.Soc.Chim.de France", 1961, Seite 2360, hergestellt worden war. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 1000 ml kaltes Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Na₉SO₁. wurde der Äther ab-

getrieben und der Rückstand wurde unter Vakuum rektifiziert.

Dabei erhielt man 170 bis 180 g des Produktes, E₁ - 125°C,

20
n" « 1,5290, Reinheit « 98-99% (Gaschromatographie).

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Analyse: C (%) H OO M = 335,64 berechnet: 46,52 4,80
gefunden: 46,28 4,72

Zweite_Stufe: 435 g des in der ersten Stufe erhaltenen Produktes und 420 g Benzylamin in 800 ml Toluol wurden 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Toluols wurde der Rückstand in 500 ml absolutem Äthanol aufgenommen und mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoffe angesäuert. Es wurde abgekühlt und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Nach 'dem Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 211 g des Produktes.

Hjrdrochlorid	: F - 218°C	M =	M -	361,87	N (%)	325,41	N (%)
Analyse:	C (X)	H (%)	H (%)	3,87	4,30
ber.:	66,38	6,68	7,12	3,90	4,32
gef.:	66,27	7,03	7,02
Base:	F - 51°C
Analyse:	C (X)
ber.:	73,82
gef.:	73,20
Beispiel 2

YS£l££&££.. ϊίϊι - l· 1

Erste_Stufe: Herstellung von 2-Brom-3-(2-chlor)äthoxy-3-phenylmethylpropionat.

Das Verfahren der Stufe 1 des Beispiels 1 wurde wiederholt, wo-

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bei diesmal jedoch 162 g MethyIcinnamat eingesetzt wurden. Man erhielt 157 bis 165 g Produkt.

Vs-	127°C	n^ ·= 1,5325	H	(X)	M - 321,61
Analyse	:	C (X)	4,	39
ber.:		44,81	4,	17
gef.:		45,09		zweiten	Stufe des Beisp
Zweite	Stufe:	Das Verfahren der

wurde wiederholt, wobei diesmal 150 g des Produktes der ersten Stufe V'
(Base).

Stufe verwendet wurden. Man erhielt 5,71 g Produkt, F. 82°G

Analyse: C (%) H (%) N (X)

ber.ι 73,25 6,79 4,49

gef.: 73,51 7,-10 4,45

Beispiel 3

2-Pheny_l-3-methoxy_>carbony^-42n- buty_l tetrahydro- Ij, 4-oxazin

Die erste Stufe war identisch mit derjenigen des Beispiels 2. In der zweiten Stufe wurden 32,15 g des Produktes der ersten Stufe und 30 g n-Butylamin in 120 ml Toluol 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und das Produkt wurde mit 2n HCl extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit Na2C0₃ behandelt und die Base wurde mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand unter Vakuum rektifiziert. Man erhielt so 12 g Produkt.

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E_{n ς} - 137°C n^⁰ - 1,5130

U,ο υ

Hydrochlorid: F. 182°G M = 313,83

Analyse:	61,23
ber.:	61,05
gef.:
Beispiel 4

7,71 4,46

7,83 4,50

2-Pheny_>l-3-äthoxy_>carbony_>ltetrahydro-l^-oxazin £Verbindung Nr. 4^

144 g der Verbindung Nr. 1 (Produkt des Beispiels 1) in Form des Hydrochlorids wurden in einer Mischung aus 300 ml Äthanol von 90° und 100 ml Wasser gelöst. Als Hydrierungskatalysator wurden 14 g 5%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Die Hydrierung wurde bei Umgebungstemperatur und unter einem Druck von 3 Atmosphären Wasserstoff durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel wurde abgetrieben und das Produkt wurde in 300 ml wasserfreiem Isopropanol aufgenommen. Man erhielt so 92 g Produkt in Form des Hydrochlorids.

Hy_drochlorid:	C	F.	191°C	235	,28	M =	H <%)	271,	75	N (%	)
Analyse:	66	C	(%)	H	(%)	6,67		5,15
gef.:	66	57	,45	7,	28	6,87		5,20
ber.:	57	,60	7,	42
Base: F. 88°C		M -
Analyse:	<%>				N (7o
gef.:	,36				5,95
ber.:	,67			6,04

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Beispiel 5

2-PhenYl-3-methoxYcarbon^l-tetrah^dro-l_i4-oxazin £Verbindung Nr

Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4, wobei man diesmal jedoch von der Verbindung Nr. 2 (Beispiel 2) ausging, erhielt man durch Hydrieren dieser Verbindung die Verbindung Nr.

H^drochloridi	F. 214°C	M = 257,72	N (X)
Analyse:	C (%)	H (X)	5,42
gef.:	55,92	6,25	5,20
ber,:	55,56	6,14
Base:	F. 12O°C	M - 221,26	N (%)
Analyse:	C (X)	H (X)	6,32
gef.:	65,14	6,83	6,31
ber.:	64,90	6,82
Beispiel 6			^Verbindung Nr.6
2-Pheny^-3-hjrdrox£carbonYl- tetrahydro- l₂4-oxazin

Durch Verseifen des entsprechenden Esters erhielt man diese Verbindung (Verbindung Nr. 4). Zu diesem Zweck wurden 10 g der Verbindung Nr. 4 in 90 ml 2n NaOH gelöst. Es wurde eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, filtriert und der pH-Wert wurde durch Zugabe von Essigsäure auf 6,2 gebracht. Nach einer Nacht im Kühlschrank wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt. Nach dem Trocknen wurde das Produkt mit drei Portionen von 100 ml siedendem absolutem Äthanol gewaschen, wobei 6,5 g Produkt zurückblieben (F. 278°C, Zersetzung).

Analyse: C (%) H (X) N (%)

ber.: 63,75 6,32 6,76

gef.: 64,00 6,50 6,78

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-ίο. 231802η

Das N-Acetylderivat dieser Verbindung hatte einen Schmelzpunkt

von 171	C	C	tt)	H	ν'°/	N	,62
Analyse:		62	,64	6,	06	5	,60
ber.:		62	,55	6,	25	5
gef.:		Iroxymi
Beispiel	7
2-phenyl·	-3-hy_c

Diese Verbindung wurde durch Reduktion des entsprechenden Esters (Verbindung Nr.· 2) hergestellt. Zu diesem Zweck wurden unter Rühren 59 g der Verbindung Nr. 2 zu einer Suspension von 10,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 450 ml wasserfreiem Äther zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10 C gehalten wurde. Nach dieser Zugabe wurde zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen. Danach wurden langsam 15 ml Äthylacetat zugegeben, der Kolben wurde in ein Eisbad gebracht und es wurde mit 60 ml einer gesättigten NH,C1-Lösung hydrolysiert. Nach dem Eindampfendes Äthers wurde der Rückstand zweimal aus Gyclohexan umkristallisiert und man erhielt 35 g Produkt (F. 102⁰C).

H (X) . N (%) 7,46 4,94 7,00 5,02

Analyse:	G (%)
ber.:	76,29
gef.:	76,00
Hydrochlorid:	F. 213°C.

Beispiel 8

Diese Verbindung wurde durch Filtrieren der Verbindung Nr. 7 erhalten. Zu diesem Zweck wurden 28,3 g der Verbindung Nr. 7 in 180 ml Äthanol von 96° gelöst und es wurden 2,8 g 5%iges

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Palladium auf Aktivkohle als Katalysator zugegeben. Die Hydrierung wurde bei Umgebungstemperatur und unter einem Druck von 3 kg/cm Wasserstoff durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel und das gebildete Toluol wurden unter Vakuum abgetrieben. Der feste Rückstand wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 18,5 g Produkt zurückblieben (F. 191°G, Hydrochlorid).

Analyse: C (%) H (%) N (%)

ber.: 57,52 7,01 6,09

gef.: 57,36 7,01 6,10

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Claims

- 12 -

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-alkoxycarbonyl-tetrahydro -1,4- oxaz inen der allgemeinen Formel

C H C₆H

X)

^R2

in der bedeuten:

R, einen Carbonsäure-, Alkohol- oder Esterrest und R« ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest,

dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel, in der R, einen Esterrest und R„ einen von H verschiedenen Rest bedeuten, in einer ersten Stufe einen Zimtsäureester mit tert.-Butylhypobromit in Gegenwart von überschüssigem Glykolchlorhydrin alkoxybromiert und in einer zweiten Stufe die dabei erhaltene Verbindung mit einem primären Amin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, itjÖer R, einen Carbonsäurerest bedeutet, Verbindungen, in denen R, einen Esterrest bedeutet, verseift.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der R₁ einen Alkoholrest bedeutet, Verbindüngen, in denen R, einen Esterrest bedeutet, reduziert.

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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der R~ ein Wasserstoffatom bedeutet, die in dem Verfahren gemäß Anspruch 1 erhaltenen Produkte katalytisch hydriert·
5. Verbindungen, wie sie bei dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 erhalten werden.

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