DE2515209A1

DE2515209A1 - Benzodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2515209A1
Application number: DE19752515209
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kuwada; Kanji Meguro; Hiroyuki Tawada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-04-12
Filing date: 1975-04-08
Publication date: 1975-10-23
Also published as: FR2267106B1; GB1482503A; JPS50140491A; US4046772A; JPS5747914B2; FR2267106A1

Description

TlEDTKE - BuHL₁NG - KlNK₃

Dipi.-Chem. Bühling 2515209 Dipl.-lng. Kinne

8 München 2, Postfach 202403 Bavariaring 4

Tel.: (0 89) 53 96 53-56

Telex: 5 24845tipat

cable: Germaniapatent München

8. April 1975

B 6562/MFP-876 TAKEDA

Takeda Chemical Industries, Ltd.
Osaka, Japan

Benzodiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutisch brauchbare Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I):

in der R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine ■ Carboxylgruppe ist, die verestert oder amidiert sein kann; R für ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Niederalky!gruppe steht und jeder der Ringe A und B ohne Substituen-

509843/0911

-2- 251b 2 O 9

ten oder mit Halogen, Nitro, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann sowie deren pharmazeutisch aktzeptable Säureanlagerungssalze. Die Erfindung umfaßt weiter Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die obige Formel (I) umfaßt die folgenden Verbindungsklassen (I-a), (I-b) und (i-c), und zwar im einzelnen:

a) Verbindungen (I), bei denen R eine durch -CORg wiedergegebene Acylgruppe ist:

COR₆

(I-a)

wobei Rg eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist und die Ringe A und B sowie R₁ der obigen Definition entsprechen;

b) Verbindungen (I), bei denen R ein Wasserstoffatom ist:

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¹I

Ii N /'/

A M A-OH

¹W

(I-b)

wobei die Ringe A und B sowie R^ der obigen Definition entsprechen; und

c) Verbindungen (I), bei denen R eine durch Rp wiedergegebene niedere Alkylgruppe ist:

•OR-

(I-c)

wobei Rp eine niedere Alkylgruppe ist und die Ringe A und B sowie R^ der obigen Definition entsprechen.

Die in den obigen Formeln durch R₁ wiedergegebene Alkylgruppe kann durch niedere Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet werden und die Alkylgruppe kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Beispiele dafür sind Methyl,

5 0 S b ■'* 3 / 0 9 1 1

Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl etc., unter denen niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden.

Wenn die durch R₁ wiedergegebene Carboxylgruppe verestert ist, entspricht sie der allgemeinen Formel -COOR,, wobei R, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen von den durch R₁ wiedergegebenen Alkylgruppen ist. Wenn die durch R₁ wiedergegebene Carboxylgruppe amidiert

ist, entspricht sie der Formel -CONCf_R , wobei R_L bzw. Rr

^Λ4 η :?

jeweils für sich Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, welch letzteres niedere Alkoxygruppen als Substituenten aufweisen kann; R. und Rr können auch zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden. Als durch R^ und Rr wiedergegebene Alkylgruppen sind niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen möglich₅ wie die durch R₁ wiedergegebenen Alkylgruppen, von denen wiederum Niederalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden. Wenn die durch R^ und Rr wiedergegebenen Alkylgruppen niedere Alkoxygruppen als Substituenten aufweisen, sind letztere vorzugsweise niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy etc. Wenn die durch R^ und R₁- wiedergegebenen Alkylgruppen solche Alkoxygruppen als Substituenten enthalten, können sie an beliebigen Stellen der Alkylgruppe mit einem oder mehreren dieser Substituenten substituiert

B 0 9 8 4 3 / 0 9 1 1

sein. Beispiele für solche durch R^ und R^ wiedergegebenen substituierten Alkylgruppen sind 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2,2-Dimethoxyäthyl, 2,2-Diäthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ä'thoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Äthoxypropyl etc. Wenn R^ und Rc zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise ein 5- bis 7-güedriger Ring, der 1 bis 2 weitere Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome usw. als Heteroatome aufweisen kann und dieser heterocyclische Ring kann ferner an beliebigen Stellen mit den gleichen Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppen substituiert sein,wie sie durch R^ und R₅ wiedergegeben werden (wenn diese keinen Ring bilden). Beispiele für solche heterocyclischen Ringe sind Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Morpholin, N-monosubstituiertes Piperazin (z.B. N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-(2-Methoxyäthyl)-piperazin) etc.

Von den durch R₁ wiedergegebenen Substituenten werden amidierte Carboxylgruppen, insbesondere Carbonamidgruppen, bevorzugt.

Bevorzugte durch Rp wiedergegebene Alkylgruppen sind gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl etc. Die durch R wiedergegebene Acylgruppe entspricht der Formel -CORg, wobei Rg eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist. Beispiele für

5 0 9 8 U 3 / 0 9 1 1

die durch R wiedergegebenen Alkylgruppen sind niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gleich den durch Rp wiedergegebenen. Beispiele für die durch Rg wiedergegebenen Arylgruppen sind Phenyl, Tolyl etc» und für die durch Rg wiedergegebenen Aralkylgruppen Benzyl, Phenetyl usw. Von den durch R wiedergegebenen Acylgruppen werden solche der allgemeinen Formel -CORg, in der Rg Niederalkyl ist, bevorzugt.

Wenn die Ringe A und/oder B einen oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Substituenten der Gruppe Halogen, Nitro, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Niederalkoxy aufweisen, können diese Substituenten beliebige Positionen an den Ringen A und/oder B einnehmen. Beispiele für die als Substituenten an den Ringen A und/oder B möglichen Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod und Beispiele für die Alkylgruppen sind die gleichen niederen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie durch R₂ wiedergegeben werden. Beispiele für die Alkoxygruppen sind die gleichen niederen Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» wie sie als Substituenten an den durch R^ und Rc wiedergegebenen Alkylgruppen vorhanden sein können. Als Substituent(en) der Ringe A und/oder B wird bzw. werden insbesondere Halogen in 8-Stellung am Ring A und/oder Halogen(e) in ortho-Stellung(en) am Ring B bevorzugt.

Bei den nachfolgend angegebenen Formeln entsprechen

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die Ringe A und B sowie alle übrigen Symbole den bereits angegebenen Definitionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Klasse (I-a) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

(a) Nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

° A

(II)

mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RgCOOH umgesetzt wird sowie

(b) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-b):

>-0H (I-b)

5 0 9 c /- 3 / 0 9 1 1

mit einem Veresterungsmittel umgesetzt wird, das in der Lage ist, die Hydroxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung (I-b) in eine Acyloxygruppe der allgemeinen Formel-OCORg umzuwandeln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Klasse (I-b) können nach den folgenden Verfahren erhalten werden:

(c) Nach einem Verfahren, bei dem (Stufe C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-a);

OCOPw

(I-a)

einer Hydrolyse unterworfen wird sowie

(d) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RgCOOH zu einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I-a) umgesetzt wird, die dann (Stufe C) hydrolysiert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Klasse (i-c) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

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(e) Nach einem Verfahren, bei dem (Stufe B) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (i-a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RpOH umgesetzt wird;

(f) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RgCOOH zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) umgesetzt wird, die dann (Stufe B) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂OH zur Reaktion gebracht wird;

(g) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RpOH umgesetzt wird;

(h) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) hydrolysiert und dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RpOH umgesetzt wird sowie

(i) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RgCOOH zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) umgesetzt wird, die dann (Stufe C) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) hydrolysiert wird, wonach

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- to -

die so erhaltene Verbindung mit einer. Verbindung der allgemeinen Formel Rp°H umgesetzt wird.

Die bei diesen Verfahren gemäß der Erfindung auftretenden Reaktionen lassen sich summarisch durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:

B=/¹

N ·

(ID

Stufe A \ Formel RgCOOH

N-

l\

(I-c)

reaktives Derivat
einer Carbonsäure Stufe der allgemeinen

Stufe D

R₂OH

Ätherbildung

V-OCOR5

(I-a)

Veresterung Stufe E

H ydrolyse Stufe c

(I-b)

OH

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Die Reaktion der Stufe A gemäß der Erfindung erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RgCOOH. Beispiele für die bei der Reaktion angewandten reaktiven Carbonsäurederivate sind Säurehalogenide der durch die allgemeine Formel RgCOOH (wobei Rg die bereits angegebene Bedeutung hat) wiedergegebenen Carbonsäuren (z.B. Säurechloride,Säurebromide etc.), Säureanhydride derselben, Sulfide der Formel (RgCO)₂S etc. Das besagte reaktive Carbonsäurederivat wird üblicherweise in Mengen von etwa 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei etwa 0 bis 200⁰C in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid, tertiäre Amine (z.B. Pyridin, Picolin) und Carbonsäuren der Formel RgCOOH verwendet werden. Ferner kann das für die Reaktion ver-. wendete reaktive Carbonsäurederivat, wenn dieses flüssig ist, im Überschuß angewandt werden, so daß das Derivat selbst als Lösungsmittel dienen kann. Durch die Reaktion dieser Stufe wird die Verbindung (I-a) erzeugt, bei der eine dem benutzten reaktiven Carbonsäurederivat entsprechende Acyloxygruppe (d.h.-OCORg) in 4-Stellung bei der Ausgangsverbindung (II) eingeführt ist.

Die Reaktion der Stufe B ist eine Alkoholyse der Ver-

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bindung (I-a). Diese Alkoholyse der Verbindung (I-a) erfolgt durch Umsetzung des Alkohols der Formel R₂OH mit der Verbindung (I-a). Die anzuwendende Alkoholmenge kann zumindest äquimolar -bezogen auf die Ausgangsverbindung (I-a) sein und ist nicht besonders begrenzt. Üblicherweise wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer Säure durchgeführt und sie erfordert nicht notwendigerweise die Anwesenheit von Lösungsmitteln, da der benutzte Alkohol auch als ein Lösungsmittel dient, jedoch können halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff) als ein solches Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen um Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Alkohols und/oder des verwendeten Lösungsmittels. Beispiele für die bei dieser Reaktion zu verwendende Säure sind Mineralsäuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure), anorganische Säuren (z.B. Phosphorsäure), Carbonsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure) und organische Säuren wie organische Sulfonsäuren (z.B. Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure).

Die Reaktion der Stufe C ist eine Hydrolyse der Verbindung (I-a). Diese kann irgendeine an sich bekannte Hydrolyse sein, welche zu einer Umwandlung der Acyloxygruppe in 4-Stellung der Verbindung (I-a) in eine Hydroxylgruppe

führen kann. Zum Beispiel wird die Hydrolyse üblicherweise durch Behandlung der Verbindung (I-a) mit einer basischen

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Substanz um Zimmertemperatur in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispielhaft für das Lösungsmittel sind niedere Alkanole (Methanol, Äthanol, Propanol), Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Wenn nötig, kann die Reaktion unter geeigneter Aufheizung (z.B. bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels) erfolgen. Beispiele für die basische Substanz sind Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat).

Die Reaktion der Stufe D ist eine Ätherbildung bei der Verbindung (I-b). Diese "Verätherungsreaktiori¹ erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) mit einem -OR₂ entsprechenden Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure. Als Alkohole und Säuren können auch solche, wie sie bei der Alkoholyse der Stufe B verwendet werden, angewandt werden. Der reagierende Alkohol kann die Rolle eines Lösungsmittels bei dieser Umsetzung übernehmen und somit sind irgendwelche anderen Lösungsmittel nicht besonders nötig. Jedoch können die gleichen Lösungsmittel? wie sie bei der Alkoholyse der Stufe B verwendet werden, unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie bei dieser Alkoholyse angewandt werden.

Die Reaktion der Stufe E ist eine Veresterung der Verbindung (I-b). Diese Veresterung erfolgt durch Umsetzung

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. ₁₄- 2515203

der Verbindung der allgemeinen Formel (i-b) mit einem Veresterungsmittel, das in der Lage ist, die Hydroxygruppe in 4-Stellung der Verbindung (I-b.) in eine Acyloxygruppe umzuwandeln. Als Veresterungsmittel können irgendwelche der in Stufe A angewandten reaktiven Carbonsäurederivate üblicherweise in Mengen von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung angewandt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Zimmertemperatur bis um den Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels. Beispiele für die Lösungsmittel sind Chloroform, Pyridin, Dimethylformamid usw. und wenn die angewandten reaktiven Carbonsäurederivate flüssig sind, können sie im Überschuß verwendet als ein solches Lösungsmittel dienen.

Im übrigen können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), da sie basische Stickstoffatome im Kern bzw. Ringsystem aufweisen, durch Behandlung mit anorganischen Säuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) durch herkömmliche Mittel (z.B. durch Aufheizen der Verbindung (I) mit diesen Säuren in einem Lösungsmittel) in entsprechende Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Eine solche Umwandlung in das Säureanlagerungssalz kann bei oder nach Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) erfolgen.

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Die so hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bzw. ihre Säureanlagerungssalze zeigen pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem wie muskelrelaxierende, antikonvulsive, sedative, angstlösende, Tranquillizer- oder schlafauslösende Wirkungen und sie sind daher als Medikamente in der Human- und Veterinärtherapie wie als Muskelrelaxantien, antikonvulsive Präparate, Sedativa, kleine Tranquillizer, angstlösende Mittel und (Zwangs)Schlafmittel brauchbar.

Die Verbindungen (i) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze sind oral oder parenteral als solche oder in einer geeigneten Form wie als Pulver, Granallen, Tabletten, Kapseln oder injizierbare Lösungen gemischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel verabreichbar. Die Dosis bzw. einzunehmende Menge dieser Verbindungen (I) oder ihrer Salze variiert Je nach Art und Schwere der Krankheit bzw. Störung und Art der angewandten Verbindung bzw. ihrer Salze und sie liegt im allgemeinen bei etwa 0,1 bis 50 mg pro Tag bei oraler Verabreichung an Erwachsene.

Die im Rahmen der Erfindung benutzte Ausgangsverbindung (II) kann nach Verfahren erhalten werden, wie sie in der NL-Patentanmeldung Nr. 73-01601, der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 12219/1972 und der FR-PS (bzw. Anmeldung) Nr. 7040746 angegeben sind.

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Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einschließlich, derer, die in den zur Erläuterung angegebenen Beispielen gezeigt werden, sind folgende;

1. 4-Hydroxy-6-phenyl-4H-s~triazolo11,5-aj - h,4J benzodiazepin

2. 8-Chlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo |1,5-aj - [i, 4J benzodiazepin

3. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-4H-s-triazolo [i,5-aj

Γΐ ,4] benzodiazepin

4. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-methoxy-4H-s-triazolo Pi, 5-aj M, 4J benzodiazepin

5. 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo pl, 5-aj - Γΐ, 4J benzodiazepin

6. e-Chlor^-hydroxy^-methyl-e-phenyl^H-s-triazqlo Γ 1,5-aj

[i, 4j benzodiazepin

7. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-methoxy-2-methyl-4H-striazolo Γΐ, 5-aj - M , 4j benzodiazepin

8. 8-Chlor-2-äthyl-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo-

, 5-aj - π , 4J benzodiazepin

9. 8-Chlor-6-(2-chloräthyl)-2-äthyl-4-methoxy-4H-striazolo [i, 5-aj - [i, 4J benzodiazepin

10. 8-Chlor-6-(2,6-dif luorphenyl) -4-methoxy-4H- s-triazolo-Pl, 5-aj - |i, 4J benzodiazepin-2-carbonamid

8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo [i, 5-aj - fi, 4J benzodiazepin-2-carbonsäure

B09843/091

12. Äthyl-S-chlor^-methoxy-o-phenyl^H-s-triazolo-

ii, 5-a|-|1,4jbenzodiazepin-2-carboxylat

13. Äthyl-e-chlor-o-(2-chlorphenyl)-4-methoxy-4H-striazolo [i ,5-al - Pi ,4] benzodiazepin-2-carboxylat

14. 8-Clilor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo pi, 5-al -

1,4J benzodiazepin-2-carbonamid

15. 8~Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-4H-s-triazolo-

J"i, 5-al - Γΐ, 4l benzodiazepin-2-carbonamid

16. 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo Γ 1,5-al pi, 4 J benzodiazepin-2-carbonamid

17. S-Chlor-6- ( 2-chlorphenyl) -^-methoxy^H-s- tr iazolo-11,5-al - M , 41 benzodiazepin-2-carbonamid

18. S-Chlor^-hydroxy-e-phenyl^H-s-triazolo |1,5-al -

[i, 4] benzodiazepin-2-N-methylcarbonamid

19. 8-Chlor-e- (2-chlorphenyl) ^-methoxy^H-s-triazolo-

11,5-al - M , 41 benzodiazepin-2-N-methylcarbonamid

20. 8-Chlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo pi,5-al -

11,4J benzodiazepin-2-N,N-dimethylcarbonamid

21. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-methoxy-4H-s-triazolo-

Ji, 5-a J- pi ,4J benzodiazepin-2-N,N-dimethylcarbonamid

22. S-Chlor^-hydroxy-ö-phenyl^-piperidinocarbonyl^H-s-triazolo Γΐ, 5-al - Γΐ, 4l benzodiazepin

23· 8-Chlor-6-( 2-chlorphenyl) ^-hydroxy^-piperidinocarbonyl-4H-s-triazolo [i, 5-aj -Γΐ, 4l benzodiazepin

24. S-Chlor^-methoxy-ö-phenyl^-piperidinocarbonyl^H-s-triazolo Ji, 5-al - Tl, 4j benzodiazepin

25. 8-Chlor-6- ( 2-chlorphenyl) ^-methoxy^-piperidinocarbonyl-4H-s-triazolo pi, 5-al - jj ,4] benzodiazepin

509843/0911

26. 8-Chlor-4-hydroxy-2~morpholinocarbonyi-6-phenyl-4H-s-triazolo JJ , 5-al - i 1, 4J benzodiazepin

.27. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-morpholinocarbo nyl-4H-s-triazolo pi, 5-aj - Pi , 4J benzodiazepin

28. S-Chlor^-methoxy^-morpholinocarbonyl-e-phenyl^H-s-triazolo11,5-al -11,41benzodiazepin

29 · 8-ChIOr-O- ( 2-chlorphenyl) ^-methoxy^-morpholinocarbonyl-4H-s-triazolo pi, 5-aj - fi, 4] benzodiazepin

30. 8-ChIOr-O-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-4H-s-triazolo-

M,5-aj-ji ,41benzodiazepin-2-N-methylcarbonamid

31. 8-ChloΓ-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo M,5-al-fi,4] benzodiazepin-2-N-methylcarboriamid

32. S-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-4H-s-triazolo- |~1,5-al -11,4j benzodiazepin-2-N,N-dimethylcarbonamid

33. 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo j 1,5-al - M , 4j benzodiazepin-2-N,N-dimethylcarbonämid

34. 8-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methylpiperazinocarbonyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo11,5-al - Γ1,4| benzodiazepin

35· 8-Chlor-4-methoxy-2-(4-methylpiperazinocarbonyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo Η,5-a| - j 1,4jbenzodiazepin

36. 8-Fluor-6-(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-4H-s-triazolo-

Pi, 5-al - Γΐ, 4J benzodiazepin-2-carbonamid

37. 8-Fluor-6- (2-f luorphenyl) ^-methoxy^H-s-triazolo-

, 5-aj - [i, 4J benzodiazepin-2-carbonamid

38. 4-Methoxy-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo H , 5-al - Γι, 4J benzodiazepin-2-carbonamid

39. 4-Methoxy-8-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [i, 5-aj - [i, 4] ■ benzodiazepin-2-carbonamid

50 9 843/09 11

40. 4,8-Dimethoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo [i, 5-aj - [i, 4] benzodiazepin-2-carbonamid

41. 4-Methoxy-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo-

, 5-al - Μ, 4j benzodiazepin-2-carbonamid

42. 8-Chlor-4-methoxy-N-(2-methoxyäthyl)-6-phenyl-4H-striazolo Μ , 5-al - [i ,4J benzodiazepin-2-earbonamid

43. 8-Chlor-4-äthoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo pi ,5-al-[i ,4] benzodiazepin-2-carbonamid

44. 6-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-4H~s-triazolo [i , 5-aj -[i ,4] benzodiazepin-2-carbonamid

45. 4~Acetoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo M , 5-al - Γΐ, 4J benzodiazep in

46. 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo h ,5-al - [i ,4I benzodiazepin

47. 4-Acetoxy-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-

, 5-a I - |"1,4] benzodiazepin

48. 4-Acetoxy-8-chloΓ-2-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-, 5-aj - [1,4] benzodiazepin

49. 4-AcCtOXy-S-ChIOr-O-(2-chlorphenyl)-2-methyl-4H-striazolo Γΐ, 5-aj - Γΐ ,41 benzodiazepin

50. 4-Acetoxy-8-chlor-2-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-

11,5-al - pi,4l benzodiazepin

51. 4-AcCtOXy-S-ChIOr-O-(2-chlorphenyl)-2-äthyl-4H-striazolo Γΐ, 5-aj - H , 4l benzodiazepin

52. 4-AcCtOXy-S-ChIOr-O-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo-

Ii,5-aj - [i,4J benzodiazepin-2-carbonamid

53. 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo |1,5-al - j 1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure

509843/091

54. Äthyl^-acetoxy-S-chlor-ö-phenyl^H-s-triazolo [i, 5-a] jj ,4]benzodiazepin-2-carboxylat

55. Äthyl-4-acetoxy-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[i, 5-a] - j~1, 4] benzodiazepin-2-carboxylat

56. 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo Γΐ, 5-aJ - [i, 4] -

benzodiazepin-2-carbonamid

1,5-aJ j, 4j benzodiazepin-2-carbonamid

58. 8-Chlor-6-phenyl~4-phenylacetyloxy-4H-s-triazolo-, 5-aJ - Pi, 4J benzodiazepin-2-carbonamid

59. 8-Chlor-6-phenyl-4-propionyloxy-4H-s-triazolo Pl,5-aj-I1»4Ibenzodiazepin-2-carbonamid

60. 4-Acetoxy-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-

Pl, 5-aJ - [1»4j benzodiazepin-2-carbonamid

61. 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [i, 5-aJ - [i, 4J benzodiazepin-2-N-methylcarbonamid

62. 4-Acetoxy-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [i ,5-a] I1,4Ibenzodiazepin-2-N-methylcarbonamid

63. 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [i, 5-a j - [i ,4] benzodiazepin-2-N,N-dimethylcarbonamid

64. 4-Acetoxy-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-

M,5-aj- M,4lbenzodiazepin-2-N,N-dimethylcarbonamid

65. 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-2-piperidinocaΓbonyl-4H-s-triazolo [i, 5-a] - [i, 4] benzodiazepin

66. 4-Acetoxy-8-chlor-6- (2-chlor-phenyl) -2-piperidinocarbonyl-4H-s-triazole [i, 5-a] - [i, 4] benzodiazepin

67. 4-Acetoxy-8-chlor-2°morpholinocarbonyl-6-phenyl-4H-

5090/^3/0311

s-triazolo Μ , 5-a] - [i, 4] benzodiazepin

68. 4-Acetoxy-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-morpholinocarbonyl-4H-s-triazolo M ,5-a] -fi ,4I benzodiazepin

69. ^-Acetoxy-e-chlor-Z-(4-methylplperazinocarbonyl) -6-phenyl-4H-s-triazolo π,5-a] - [1,4] benzodiazepin

70. 4-Acetoxy-8-fluor-6-(2-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-

[1,5-a] - [1,4] benzodiazepin-2-carbonamid

71. 4-Acetoxy-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo [1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-2-carbonamid

72. 4-Acetoxy-8-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo Pi, 5-a] - [1,4] benzodiazepin-2-carbonamid

73. 4-Acetoxy-8-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo 1,5-a M,4J benzodiazepin-2-carbonamid

74. 4-Acetoxy-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo-

pl, 5-aj - Μ > 4·] benzodiazepin-2-carbonamid

75. 4-AcBtOXy-S-ChIOr-N-(2-methoxyäthyl)-6-phenyl-4H-striazolo11_f 5-a - 1,4 benzodiazepin-2-carbonamid

76. 4-Acetoxy-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[i,5-a] |1,4lbenzodiazepin-2-carbonamid

Beispiel 1

Eine Mischung von 1,06 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo11,5-a]-M,4] benzodiazepin-2-carbonamid-N5-oxid, 10 ml Essigsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde lang auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine kleine Menge

509843/091 1

Äther zum Rückstand hinzugegeben, wodurch 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazölo1,5-a -1,4 benzodiazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden bei 222-224⁰C schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für

%C

berechnet : 57,65 3,57 17,70 gefunden : 57,64 3,33 17,56

Beispiel 2

Zu einer Lösung Von 0,8 g 4-Acetoxy-8-cb.lor-6-ph.enyl-4H-s-triazolo j"i,5-a|-[1,4J benzodiazepin in 8 ml Methanol wurden 1,1 ml 2n Natronlauge tropfenweise unter Rühren hinzugegeben und nach etwa 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure angesäuert und-anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wurde Wasser hinzugegeben und die resultierende Ausscheidung durch Filtrieren gesammelt unter Erzielung von 8-Chlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s~triazolo pi,5-al- j 1,41benzodiazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol wurden bei 235-240⁰C schmelzende farblose Nadeln (3/2-Hydrat) erhalten.

5 0 9 8 4 3/0911

Elementaranalyse für

%C

berechnet : 53,62 3,97 18,39 gefunden : 53,54 3,65 18,26

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,396 g ^Acetoxy-e-chlor-öphenyl-4H-s-triazolo 1,5-al - Γΐ ,4| benzodiazepin-2-carbonamid in 10 ml Methanol wurden 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzugegeben und die Mischung 5 Minuten lang auf Rückflußbedingungen gebracht, wonach der Methanol abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriurabicarbonatlösung neutralisiert und die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo J1,5-aj-[1,4! benzodiazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol wurden bei 264-267⁰C schmelzende farblose Prismen (1/3-Hydrat) erhalten.

Elementaranalyse für C^₃H₁

%C

berechnet :	57	,83	3,	96	18,	74
gefunden :	57	,94	3,	65	18	,70

5 ü 9 G i ο / 0 9 1 1

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,38 g 8-Chlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo rl , 5-aj - 11,4| benzodiazepin-2-carbonamid (3/2 Hydrat) in 5 ml Pyridin wurden 0,2 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei' Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Wasser versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt unter Erzielung von 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo 1,5-al- 1,4 benzodiazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen. Dieses Produkt war mit dem Produkt von Beispiel 1 bezüglich des Schmelzpunktes und des IR-Absorptionsspektrums identisch.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von e-Chlor^-hydroxy-e-phenyl^H-striazoloJi,5-aj-Μ,41 benzodiazepin-2-carbonamid (3/2 Hydrat) in Methanol wurde eine kleine Menge konzentrierte Schwefelsäure hinzugegeben und die Mischung in gleicher Weise wie die von Beispiel 3 behandelt unter Erzielung von 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo j~1,5-aj - Γΐ ,4J benzodiazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen (1/3 Hydrat). Dieses Produkt war mit dem Produkt von Beispiel 3 bezüglich des Schmelzpunktes und des IR-Absorptionsspektrums identisch.

5 ü 5 i¹ : ο / ü 9 1 1

Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt ein praktisches Rezept, bei dem eine erfindungsgemäße Verbindung als Tranquillizer verwendet wird:

Tabletten

(1) ey

phenyl-4H-s-triazolo-[1,5-a] - [1,4] benzodiaze- 1 mg pin-2-carbonamid

(2)	Lactose	73	5	mg
(3)	Maisstärke	40	5	mg
(4)	Hydroxypropylcellulose	5,	mg
(5)	Magnesiumstearat	o,	mg

120,0 mg pro Tablette

(1), (2), 9/10 der Menge von (3) sowie (4) wurden sorgfältig gemischt und die Mischung nach einem Feuchtgranulationsverfahren granuliert. Die restliche Menge von (3) sowie (5) wurden zum Granulat hinzugegeben, das zu Tabletten gepreßt wurde. Die so hergestellten Tabletten können ferner mit geeigneten BeSchichtungsmitteln wie z.B. Zucker überzogen werden.

5098/_} 3/0911

Claims

Patentansprüche

(Ά/ Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

(I)

in der R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Carboxylgruppe ist, die verestert oder amidiert sein kann; R Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und die Ringe A bzw. B Jeweils ohne Substituenten oder mit Halogen, Nitro, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Niederalkoxy substituiert sein können und deren pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine amidierte Carboxylgruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die amidierte Carboxylgruppe eine Carbonsäureamid- bzw. Carbonamidgruppe ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

5 0 9 8 k 3 / 0 9 1 1

daß R ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylgruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe eine Acetylgruppe ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 4, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringe A und/oder B mit Halogen substituiert sind.
9. Verbindungen nach Anspruch 4,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A mit einem Halogenatom substituiert ist und der Ring B keine Substituenten aufweist.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch S-Chlor^-hydroxy-G-phenyl^H-s-triazolo-I1,5-aj-M,4lbenzodiazepin-2-carbonamid, 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo 1,5-aJ- [1,4]benzodiazepin-2-carbonamid oder 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazoloj1,5-aj - rl ,4jbenzodiazepin-2-carbonamid gebildet werden.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge-

5 ü ^{u :} ' / '■' d 1 1

meinen Formel (I-a):

(I-a)

in der R₁ und die Ringe A und B der obigen Definition entsprechen und Rg eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eineVerbindung der allgemeinen Formel (II):

(II)

in der R.. und die Ringe A und B der bereits angegebenen Definition entsprechen, mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RgCOOH umsetzt, wobei Rg die bereits angegebene Bedeutung hat.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i-c):

5 0 9 B U 3 / Ü 9 1 1

(I-c)

in der R₂ eine niedere Alkylgruppe ist und R^ und die Ringe A und B der bereits angegebenen Definition entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Verbindung der allgemeinen Formel:

N^:

¹I

-OX

. N'

in der X ein Wasser stoff atom oder eine durch -COR,- wieder-

gegebene Acylgruppe ist, wobei R^ ebenso wie R₁ und die Ringe A und B der bereits angegebenen Definition entsprechen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RpOH umsetzt, wobei Rp die bereits angegebene Bedeutung hat.

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13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i-b):

.R-

(i-b)

in der fL und die Ringe A und B der bereits angegebenen Definition entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-a):

OCOR,

(I-a)

in der R^, Rg und die Ringe A und B der bereits angegebenen Definition entsprechen, einer Hydrolyse unterwirft.
14. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.

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