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DE2559509C2 - In 5-Stellung substituierte 2-Oxyindol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

In 5-Stellung substituierte 2-Oxyindol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese enthalten

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Publication number
DE2559509C2
DE2559509C2 DE2559509A DE2559509A DE2559509C2 DE 2559509 C2 DE2559509 C2 DE 2559509C2 DE 2559509 A DE2559509 A DE 2559509A DE 2559509 A DE2559509 A DE 2559509A DE 2559509 C2 DE2559509 C2 DE 2559509C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aggregation
minutes
solution
compounds
collagen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2559509A
Other languages
English (en)
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DE2559509A1 (de
Inventor
Kazuyuki Tokushima Nakagawa
Kimiaki Tokushima Oka
Minoru Komatsushima Uchima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from JP49072472A external-priority patent/JPS511480A/ja
Priority claimed from JP49077660A external-priority patent/JPS516970A/ja
Priority claimed from JP49077661A external-priority patent/JPS5182279A/ja
Priority claimed from JP49094376A external-priority patent/JPS5123271A/ja
Priority claimed from JP50053028A external-priority patent/JPS51128978A/ja
Priority claimed from JP50053026A external-priority patent/JPS51128976A/ja
Priority claimed from JP50053027A external-priority patent/JPS51128977A/ja
Priority claimed from JP50058127A external-priority patent/JPS51133276A/ja
Priority claimed from JP50058129A external-priority patent/JPS51133278A/ja
Priority claimed from JP50058128A external-priority patent/JPS51133277A/ja
Priority claimed from JP50058134A external-priority patent/JPS51133283A/ja
Priority claimed from JP50058135A external-priority patent/JPS51133284A/ja
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Priority claimed from JP50066729A external-priority patent/JPS51141864A/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

OCH3 R'
IO
(I)
worin R1 ein Wassersloffatom oder ein Alkylrest mil I bis 3 Kohlenstoffatomen und RJ und RJ gleich oder unterschiedlich sein können und ein WasscrstolTatoni oder die Methylgruppe darstellen, R4 eine Alkylgruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m Nuii oder 2 ist.
2. Verfahren zur Herstcllun der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, Ά daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
CH2
JO
(II)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
X -(CH2U- - C — COO R4 R'
(III)
40
45
worin R2, R', R4 und m die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
.1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen (ichall an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmakologischen Trägerstoffen.
55
Die F.rfindung betrifft neue In 5-Stellung substituierte 2-Oxylndol-Derivate der allgemeinen Formel
R2
60
O- -(CH,).- C-COOR4
I , i
( II· K1
(I)
worin R' efn Wasserslofratorn pder efn Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen und R1 und R' gleich oder unterschiedlich sein können und ein WiisserstafTatom oder die Methylgruppe darstellen, R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m Null oder 2 ist, efn Verfahren zu cjercn Herstellung und Arzneimittel, welche djese enthalten.
Die neuen erfindungsgemäüen Verbindungen der allgemeinen Fonncl I weisen eine ausgezeichnete }>|äuchcnaggregalioninhibiertende Aktivität auf und sind für die Verhinderung von Thrombose und Embclie besonders geeignet..
Ein anerkannt gutes Mittel zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation ist Acetylsalicylsäure. Acelylsallcylsäure ist jedoch dort nicht angezeigt, wo die Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure, insbesondere deren antipyretischen und sedativen Eigenschaften stören.
Aus der DE-OS 23 31 223 sind S-subsUiverte-2-Thioadenosine bekannt, die als Koronargefäßvasodilatoren und Aggrcgatlonsinhibltoren, FQr Blutplätichen geeignet sein sollen. Diese Verbindungen haben jedoch bisher keine praktische Anwendung gefunden.
Zur Bestimmung der Inhibitoraktivität für die Aggregation wurden Kaninchen eine Blutprobe als Mischung aus Natriumcitrat und Gesamtblut in einem Verhältnis von I : 9, ausgedrückt durch das Volumen, entnommen und 10 Minuten bei 1000 UpM zenlrifugiert, wobei man ein blulplältchcnrciches Plasma erhält (PRP). Das entstehende PRP wird abgetrennt und die verbleibende Blutprobe wird weiter bei 3000 UpM während 15 Minuten zentrifugiert, wobei man ein blulplättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird entsprechend dem Brecher-Clonklte-Verfahren gezählt, und das PKH wird mit PPP verdünnt, um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 300 000/mm2 for einen Adenosin-diphosphal (ADP)-induzierten Aggregationsversuch enthält, und um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 450 000/mm2 für den kollagen-lnduzierten Aggregationsversuch enthält.
0,01 ml einer Lösung der Teslvcrbindung mit vorbestlmmier Konzentration (wie es In den folgenden Tabellen angegeben wird) wird dann zu 0,6 ml der PRP-Probe, wie oben erhallen, gegeben und die Mischung wird bei einer Temperatur von 37° C I Minute inkubiert. Es werden dann 0,07 ml einer ADP- oder Kollagenlösung ^u der Mischung zugefügt. Dann wird die Durchlässigkeit der Mischung bestimmt und die Änderungen in der Durchlässigkeit der Mischung werden unte; Verwendung eines Aggregomeiers mit einer Rührerdrehzahlgeschwindigkeit vtn 1100 UpM bestimmt. Bei diesem Versuch wird Auren Berona'.-Puffer (pH 7.35) für die Herstellung der Lösungen von ADP. Kollagen und der Testverbindungen verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von 7,5 χ IO 5 M eingestellt, und die Kollagenlösung wird hergestellt, Indem man 100 mg Kollagen mit 5 ml des obigen Puffers verreibt und die erhaltene überstehende Lösung wird als Kollagenlnduzlermlttel verwendet. Adenosin und Aeelylsallcylsäure werden als Verglelchsprohcn für den ADP'intlurlcrten AggrcptlnnsieM und den Kolliigen-induzicrten Aggrcgatlunstesl verwendet. Die AggrepatiiMis-lnhihlcTungsaktiviiiH wird als Prozent Inhihicruni! ("..), hc/ogen auf das Aggrcgiillnnsvcrhiilliils der Verglelchsproncn. iingcgeben Das A.ngrcgutlnnsNcrliiilinis kann aus der loltieiidon (ilokhiini! hostimnil werden:
L- - a ii - .ι
1(1(1
wurln
« die optische Dichte von PRP bedeutet, b die optische Dichte von PRP, das mindestens eine und ein Aggregiitlons-imlu/lermlttel enthalt, bedeutet und
c die optische Dichte von PPP bedeutet.
Verbindung
gem. Beispiel 		Inhibierung <ler Aggregation von
Blutplättchen (Kaninchen) (W 		10-sM 10-«M ToxUität LD50
(mg/kg) (Maus: 		p.o.)
(Konzentration der geprüften
Verbindung in Lösung) 		13
4 		21
10 		männlich weiblich
10-* M 23
9 		38
13 		> 1000 > 1000
1 a) 7
b) 0 		12
7 		23
15 		> 1000 > 1000
2 a) 9
b) 0 		14
5 		20
13 		> 1000 -
3 a) 5
b) 3 		10(15)
3 ω 		16(23)
8(18) 		900-1000 800-1000
4 a) 6
b) 0 		22
8 		30
17 		900-1000 900-1000
5 a) 5
b) 0 		> 1000 > 1000
6 a) IO
b) 0
Vcrglcichsvcrbindung
A a) 4
b) 8
B a) 2
b) O
Acctylsalicyl- a) O
säure b) 5
0 16
700-800
600-900
1100
700-800
600-900
1100
Verbindung A (Chemical Abstracts, Ban^ 80, 1974, 715 a):
OH
CH,
OCH2CHCHjNHC-CH,
CH, HC
Verbindung B (DE-OS 13 31 721, Beispiel 6) O
o—c
CH, OCHjCHCHjNHC —CH,
a) --ADI'-lndu/ierte Aggregation hcl Kanlnchenhlul <
pliltlchcn
h) kollagen-lndii/lcilr V'lire.uallnn he I Kaninchen
hlulpMtlchrn
M MmI/I
Die Inhibierungswirkung der crflndungsgemaßen Verbindungen wurde anhand von 5-(3'äthoxycarbonyl)-propoxy-2-oxylndol für ADP-lnduzlerte Plätlchenaggre gatlon und Koltagen-induzlerte Plältchenaggregation beim Kaninchen in nachfolgender Welse ermittelt:
(1) Versuchstiere
Weiße männliche Neuseeland-Kaninchen mit einem Körpergewicht von 3,0 bis 3,5 kg wurden Ober Nacht fasten gelassen und jeweils 4 Kaninchen wurden in einer Versuchsgruppc verwendet.
(2) Geprüfte Verbindung und Vcrabrcichungsnicthodc
5-(3'-äthoxycarbonyI)-propyl-propoxy-2-oxyindol (Heispiel I) wurde als Vcrsuchsvcrblndung und Acetylsalizylsäure als Vcrglclchsverbindung verwendet. Beide wurden In einer Konzentration von 9 mg/ml In Dimethylformamid (DMF) angewendet. Diese DMI-'-l.ösungcn der Testverbindungen wurden jeweils mit physiologischer Kochsalzlösung auf Konzentratinnen von 1,5 mg/ml verdünnt. Jede dieser physiologischen Kochsalzlösungen wurde in einer Menge von 2 ml/kg I. v. in ein Ohr Injiziert.
to Zur Kontrolle wurde eine physiologische Kochsalzlösung, enthaltend l(i,7'i> DMI-" in gleicher Welse den Kontrollllcrcn verabreicht.
(1) Methode, mil uel· hei Ulm
von den Kaninchen f.esauimcll winde
l'ri'iHlf! (.1(1) Minuten wn der Vci.ihieichuiu! dci |i|nsi(il()!:isihen Kuchsalzliisunr der \ Vimh 'hsseibiniliinpen ikI-.-i <l<"; I i>siiiii".inlll>'ls mi'I liinl (>) Minuten ii.nh
15
20
der VerabreiclHins wMrden 4,5 ml des Blutes aus der Vene des anderen Ohrs unter Verwendung .einer mit 04 ml einer 3,8%igen wäßrigen Natrlumcitratlösung enthaltenden Spritze entnommen. Das In der Spritze aufgenommene BlMt wurde sofort mit der wflßrlgen Natriumcitratlösung in der Spritze vermischt und dann als Probe verwendet.
(4) Methode der Messung der
Inhibierungswfrkunjs der Blutplättchenaggregatjon
Die mit der wäßrigen Nalriumcltratlösurig vermischten Blutproben wurden mit 11Ö0 UpM 10 Minuten zentrifugiert, wobei eine überstehende Flüssigkeit erhalten wurde. Diese überstehende Flüssigkeit wurde abgetrennt und der Rückstand wurde einer weiteren Zentrifugentrennung mit 3000 UpM während 15 Minuten unterworfen, unter Erhalt von plasmaarmen Plättchen (PPP). Die aus der Zenlrifugierung mit 1100 UpM während 10 Minuten erhaltende überstehende Flüssigkeit enthielt eine große Anzahl von Plättchen und die Anzahl der Plättchen wurde gezählt und es wurde eine Probe (PRP), enthaltend 500000 Plättchen/Mikrojiter hergestellt, indetn man das plättchenanrie Plasma !(PPP), das keine Plättchen enthielt, hinzugab. Dann wurden 200 Mikroliter der PRP-Probe in eine Küvette eines Aggregationszählers aufgenommen und 20 MIkrolitei einer ADP-Lösung (75 Mikromol einer physiologischen Kochsalzlösung) oder einer Kollagenlösung (200 ug Kollagen/mg) wurden zu der PRP-Probe gegeben, um die Plättchenaggregation zu veranlassen und der Grad der Aggregation in jeder Probe wurde gemessen.
Der Grad der Plättchenaggregation in den Kaninchen wurde durch die maximale Aggregationsrate, die durch folgende Formel bestimmt wird, gemessen:
a - b ^
(Maximale Aggregationsrate) = ——r x 100
worin bedeuten:
a maximale Durchlässigkeit des PRP nach der Aggegatlon
b Durchlässigkeit von PRP vor der Aggregation
c Durchlässigkeit von PPP
(5) Versuchsergebnisse
Die Versuchsergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
I) Antagonistische Aktivität gegen [sopraterenol; (a) Methode:
Mönnllche, erwachsene Hunde ml' einem Gewicht von 8 bis i5 kg wurden durch Intravenöse Verabreichung von Natriumpentobarbital (30 mg/kg) anesthesiert, Der Blutdruck (BP) wurde an der rechten Halsschlagader mit einem Druckumwandler gemessen und der Herzschlag (F(R) wurde ,mit einem .Kardiotachografen, (zweite Ableitung eines EKG) eines gemessen und difc gemessenen Werte wurden oszillograflsch aufgezeichnet.
Ein Aliquot von 1 ml/10 kg der Arzneimittellösung (1000 μg/ml) von Isoproterenol, 0,3 μΕ/ηιΙ, wurde 15 Min. vor (Kontrolle) und t Min. (t = 5, 10, 20) nach Verabreichung des Arzneimittels injiziert. Die prozentuale Inhibierung der BP- und HR-Veränderung aufgrund der Verabreichung des Arzneimittels wurde als Maß für dessen adrenergischen ß-Rezeptorblockungsaktivitat aufgezeichnet.
(b) Ergebnisse:
antagonistische Aktivität aegen Isoproterenol (.% Inhibierung der Veranden/ig des BP und HR)
geprüfte Verbindung 5 Min. 10 Min. 20 Min.
A
B
Beispiel I
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Behandlung
Aggrega- Vor der Nach 5 tionsein- Verab- Minuten leiter reichung
BP
HR
BP
HR
BP
HR
BP
HR
BP
HR
BP
HR
BP
HR
BP
HR
100
100
92
91
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
100 100 93 91 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
100 100 93 93 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
ADP
67,1
/.DP
ADP
71,5
78,2
16,7% DMF-Lösung, 2 ml/kg
TcstverNndung
3 mg/2 ml/kg
Acetylsalicylsäure 3 mg/2 ml/kg
16,7% DMF- Kollagen 74,0
Lösung, 2 ml/kg
Teslvcrbindung Kollagen 68,7
3 mg/2 ml/kg
Azelylsalicyl- Kollagen 61.2
siiure. 3 mg/2 ml/kg
65,1
• 32,0
65,5
70,3
10,1
47.9
2) Analgetische Wirkung
von 5-(3'-äthoxycarbonyI)-propyloxy-2-oxyindol auf die durch Essigsäure ausgelösten Krümmungen bei Mäusen:
a) Methode:
Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen erhielten oral die Test verbindung I Stunde vor der Injizierung von Essigsäure (0,5*, 0,1 ml/kg i. p.). Die Anzahl der Abdominalkrümmungen der einzelnen Maus? 10 bis 20 Min. nach der Injizierung der Essigsäure wurde festgestellt. Die Dosis der Testverbindung die erforderlich war um die Anzahl der Krümmungen um 50% zu vermindern, wurde dann durch Vergleich mit einer Kochsalzkontrolle berechnet.
hl l-.ruebnis.se:
65 Acetylsalizylsäure \erminderle die Anzahl der durch Die erlmdungsgemuBe Verbindung zeigt somit im Vor- Essig.siiure induzierten Krümmungen in Abhängigkeit gleich /ii Acetylsalizylsäure eine bessere Inhihicrung der von u-·." Oosis. ')-?r HP.-i, Wert um Acc!' iSr.'izyläiiurc
ΙΊ at 1 c he π aggregat ion.
ist 100 (80 bis 126) mg/kg (p. <>.). >-(.V-atho\\karbonvl)-
piopv loxy-2-oxyindol beeinflußte die Anzahl der durch Essigsäure verursachten Krümmungen bei einer Dosis von 1000 mg/kg (p. o.) nichi
R2
X-ICHjL-C-C ODK1
(III)
3) Anllpyretlsche Wirkung von 5-(3'-äthoxycarbonyD-propyloxy-2-oxylndol auf mittels Hefe fiebrig gemachte
Ratlen:
a) Methode:
Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten wurden subkutan I ml/100 g einer 51MgCn llefesuspension in Kochsalzlösung Inil/iert. Die T lötverbindungen wurden 5 Stunden nach der Hefeinjektion nr.il verabreicht Nach I. 2. 3 und 4 Stunden wurde die Rektaltemperatur gemessen.
b) Frgebnisst::
Die RektaltemperatLir erhöhte sich um etwa 2 C 5 Stunden nach der iiefeiniektion. Acetylsallo Isäure (.!00 ml/kg, p. o.) zeigte eine antipyretlsche Wirkung wahrend 5-(.V-äthorycarbonyl)-propylo\y-2-o\ylndol (1000 ml/kg, pol keine Wirkung auf die durch Hefe fiebrig gemachten Ratten hatte
Die pharmukolngischen l.'ntersuchungen zeigen, daß ciie erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr gute Inhibitorwirkung gegenüber AIM' induzierter Plättchenaggregation aufweisen, wahrend Acetylsalicylsäure diese Inhibitoruirkung nicht aufweist.
Vergleicht m.in die erlindungsgemaßen Verbindungen mit Acetylsalicylsäure bei der Kollagen inüuzierten Plattchenaggregalion. dann ergibt sich, dall die erfindungsge-.-!iaHen Verbindungen etwa 4.7 nnl starker sind aN Veen !salicylsäure.
Die in vitro Versuche gegenüber Verbindungen des Standes der Technik ι Verbindungen Λ und Verbindungen B) zeigen, daß die erfindunesgemaßen Verbindungen gleiche oder eine stärkere plättchenaggregationsinhibierende Wirkung aufweisen. j
Die ertindungsgeniäßen Verbindungen weisen nicht die /i-adrenergiiche Blockierungsuktivuat der Verbindungen des Standes der Technik A und B auf und sie haben auch nicht die antip>retischen und analgetischen Aktivitäten, die bei der -Wet> Salicylsäure vorhanden sind. J
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erhalt man. indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
— C H;
'- N 'X
R'·
(II)
worin R1. R', R4 und m die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Dabei werden übliche Dehydrohalogenierungsreaklionsbedingungen eingehalten.
Beispiel I
3.2 g 5-llydroxy-N-mcthyl-2-oxylnilol werden in 15 ml getrocknetem Dlmetln formamid gelöst und dann werden 9W) mg 50'Mgcs Natrlumhulrld zugefügt: man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise unter Rühren bei der gleichen Temperatur wahrend 30 Minuten 4,3 g Athyl-3-hrombutyrat und rührt weitere 30 Minuten bei 70 bis 80 C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmlschung in .'((MImI (.hlorolorm gelöst und die Chloroformlösung wird mit Wasser (5 χ 100 ml) gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wird das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus Benzol und lle.'.an umkristallisiert, wobei man 3.5 g 5-(3'-Athoxycarbony!)-propyloxy-N-methyl-2-oxyindol in Form farbloser, prismenartiger Kristalle e'hilll. Fp. 77.5 bis 79 C.
Beispiel 2
3.0 g 5-Hydro\yindol werden in 15 ml einer 2:1-Mischung aus Atharol und Dimethylformamid gelöst. 1.0 g Natriumethylat werden zugegeben und man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise unter Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten 4.0 g Athyl-3-brombutyrat uno rührt weitere 30 Minuten hei 70 bis XO C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in 250 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mit Wasser (5 χ 100 ml) gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform abdestilliert und der no erhaltene Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3.0 g 5-(3'-Athoxycarbonyl)-propyloxy-2-oxyindol in Form farbloser, mikroplättchenartiger Kristalle. Fp. 104 bis 106' C.
Beispiele 3 bis 6
Gemäß Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
R:
O —iCH:)„ —C — COOR'
-CH, R3
worin R: die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit eo einer Verbindung der allgemeinen Formel
Beispiele R'
Kristallform
Fp. (° C)
C3H-
farblose,
nadelartige
Kristalle
54-55
R1 9 R-' R' 25 R 59 509 Krisliillforni 10
Beispiele Il Il Il 1 III farblose,
nadclartigc
Kristalle		 Ip. (° C)
4 cn Il Il C ■.,II-, O farblose,
nadclartigc
Kristalle		 98-99
5 Il Ii CIIj 0 farblose,
nadelartige
Kristalle		 73,5-74.5
b ■jll« 0 102-103

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. In 5-Siellung suhsKluierte 2-()xjndnl-l)envaie der allgemeinen Formel ">
    RJ
    ο (cn.,)„
    COOK1
DE2559509A 1974-06-24 1975-06-23 In 5-Stellung substituierte 2-Oxyindol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2559509C2 (de)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49072472A JPS511480A (ja) 1974-06-24 1974-06-24 Etokishikaruboniruarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho
JP49072473A JPS511481A (ja) 1974-06-24 1974-06-24 Karubokishiarukokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho
JP49077661A JPS5182279A (en) 1974-07-05 1974-07-05 Karubokishetokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotainoseizoho
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