DE2551924C3 - l-(3,43-Trimethoxybenzyl) -5,7dihydroxy-l,23,4-tetrahydroisochinolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

hydrolysiert, das Isochinolin der Formel (II) partiell zum entsprechenden 1 - (3,4,5- Trimethoxybenzyl-5,7-dihydroxylisochinolin der Formel (III) hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acylierungsmittsl umsetzt, das erhaltene 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-diacyloxylisochinolin der allgemeinen Formel (IV) katalytisch zum l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-5,7-diacyloxyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel (V) hydriert, das Tetrahydroisochinolin (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

HO

OCH₃

15

30

Die Erfindung betrifft das l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin der Formel

35

40

45

OCH₃

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

Es ist bekannt, daß 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin als die Bronchien erweiterndes Mittel geeignet ist (vgl. die US-PS 3497 516). Dieses Tetrahydroisochinolin kann durch Kondensation von 6,7-Dihydroxyphenäthylamin mit Natrium - 3 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl) - glycidat oder 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd hergestellt werden. Diese Kondensation kann jedoch nicht für die Synthese eines Tetrahydroisochinolins mit zwei Hydroxygruppen in der 5- und 7-Stellung infolge der unzureichenden Reaktivität von 5,7-Dihydroxyphenäthylamin angewendet weiden. Durch die Erfindung wird ein neues 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin geschaffen.

Das erfindungsgemäße l-(3,4,5-Trimcthoxybenzyi)-5,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon weist eine starke bronchienerweitemde Wirkung auf und eignet sich daher als bronchienerweitemdes Mittel. Im Vergleich zu 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetranydroisochinolin ist die erfindungsgemäße Verbindung oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze infolge einer länger andauernden Wirkung ihrer starken bronchienerweiternden Aktivität und/oder infolge geringerer Nebenwirkungen (beispielsweise einer geringeren Erhöhung der Herzgeschwindigkeit) wertvoller. Wird beispielsweise die bronchienerweiternde Wirkung von 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid gemäß der Erfindung anhand der verhindernden Wirkungen gegenüber einer Serotonin-Kreatinin-Sulfat-induzierten Bronchialverengung nach einer duodenalen Verabreichung untersucht, dann zeigt das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin praktisch die gleichen maximalen verhindernden Wirkungen wie 6,7-Dihydroxy-1 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid. Darüber hinaus dauert die bronchienerweitemde Wirkung der zuerst genannten Verbindung während einer Zeitspanne von mehr als 3,5 Stunden bei einem Maximum, während die Wirksamkeit der letzteren Verbindung auf ungefähr 1/3 der maximal verhindernden Wirkung 3,5 Stunden nach ihrer duodenalen Verabreichung abfallt.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr niedrig. Die LD₅₀-Werte (p. o.) von I-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dihydroxy-1,2,3,4-letrahydroisochinolin-Hydrochlorid und dem bekannten 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid betragen jeweils > 2000 mg/ kg. Zur Ermittlung dieser Werte wurden die Testvcrbindungen oral an männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von ungefähr 17 g, denen man über Nacht nichts zu fressen gab, verabreicht, worauf die akute Toxizität (LD₅₀) der Testverbindungen 72 Stunden nach der Verabreichung ermittelt wurde.

Das erfindungsgemäße l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin kann für pharmazeutische Zwecke entweder in Form der freien Base oder als Salz eingesetzt werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze des erfindungsgemäßen Chinolins sind beispielsweise das Hydrochloric!, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Glykolat, Lactat, Ascorbat, Maleat, Fumarat, Malonat, Succinat, Aspartat, Gliilamat und Nikotinat. Es können Zubereitungen für enterale oder parenterale Verabreichungen hergestellt werden. Die tägliche Dosis für einen pharmazeutischen Einsatz kann zwischen 10 und 50(^g/kg schwanken. Es ist ein Einsatz zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Träger möglich. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiums.'earat. Talk, pflanzliche öle oder Benzylalkohol. Man kann die pharmazeutischen Zubereitungen als feste Dosierungsformen herstellen, beispielsweise als Tabletten, überzogene Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Pulver. Es sind jedoch auch flüssige Dosierungsformen möglich, beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ferner Hilfsmittel, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Stabilisicrungsmiltel oder Emulgiermittel enthalten.

Das 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin gemäß der Erfindung kann in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt

werden, daß man entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

oxy-l^^^-tetraliydroisochinolin der Formel
OR¹

R¹O

OCH₃

(D

CH

OCH,

OCH₃

worin R¹ eine organische Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und das erhallene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder b) das l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-5,7-dibenzyloxyisochinoIin der Formel

(H)

OCH₃

OCH₃

HO

OCH₃

(ΠΙ)

R¹O

OCH₃

OCH₃

worin R¹ die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat, hydriert, das Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder c) daß man ein Alkalimetallsalz eines l-Cyano-I-acyl-SJ-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolins der Formel

OCH₂C₆H₅

C_nH₅CH₂O

(VIII)

N—R^:

partiell durch Katalyse zum entsprechenden 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy benzylisochinolin der Formel in der R² eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem 3,4,5-TrimethoxybenzylhaIogenid kondensiert, das erhaltene 1-Cyano-1-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-5,7-dibenzyloxyisochinolin der allgemeinen Formel

OCH₂C₆H₅

40

OCH₃

OCH,

OCH₃

zur Gewinnung des 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxyisochinolins der Formel

OCH₃

hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acylierungsmittel umsetzt, das erhaltene 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl)- 5,7 -diacyloxyisochinolin der allgemeinen Formel

55 C₆H₅CH₂O

OCH,

OCH₃

R¹O

OCH₃

OCH₃

OCH₃

worin R' die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat, katalytisch zum 1 -pAS-TrimethoxybcnzyD-SJ-diacylhydrolysiert, das Isochinolin .der Formel (II) partiell zum entsprechenden I-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-5,7-dihydroxyisochinolin der Formel (III) hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acylierungsmittel umsetzt, das erhaltene 1 -(3,4,5-Tnmethoxybenzyl)-5,7-diacyloxyisochinolin der allgemeinen Formel (IV) katalytisch zum l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-diacylo\y-1,2.3,4-tetrahydroiso- ^r:hinolin der allgemeinen Formel (V), hydriert, das Tetrahydroisochinolin (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.

Die partielle katalytische Hydrierung des 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxyisochinoiins (II) kann in der Weise durchgeführt werden, daß das Isochinolin (II) in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 5 und 40"C unter Atmosphärendruck durchgeführt. Ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol) oder eine Mischung aus niederem Alkohol und Wasser eignet sich als Reaktionslösungsmitlel. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren sind Palladium, Palladium/Kohlenstoff, Raney-Nickel sowie KobaIt(II)-dioxyd. Wird Platin oder Platindioxyd als Katalysator zur Durchführung dieser Hydrierungs-eaktion eingesetzt, dann kann eine Mischung aus dtm 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) und dem 5,7-Dihydroxy-l-trimethoxybenzylhydroisochinolin (III) als Reaktionsprodukt erhalten werden.

Die anschließende Reaktion des Isochinolins (III) mit dem organischen Acylierungsmittel erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgerührt werden. Geeignete Beispiele für Säureakzeptoren sind organische tertiäre Amine (beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin), Alkalimetallhydroxyde(beispielsweise Natriumhydroxyd) oder Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat). Die reaktionsfähigen Derivate (beispielsweise ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid) einer Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure) oder von Benzoesäure werden in geeigneter Weise als organische Acylierungsmittel eingesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 40" C durchgeführt. Wird Pyridin als Säureakzeptor verwendet, dann kann die Reaktion vorzugsweise in der Weise ausgeführt werden, daß das Isochinolin (III) in Pyridin aufgelöst wird, worauf das organische Acylierungsmittel unter Kühlung zugesetzt wird. Wird Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet, dann wird das 5,7-Diacyloxy-I-trimethoxybenzylisochinolin (IV) durch Erhitzen des Anhydrids sowie des Isochinolins (III) hergestellt.

Die katalytische Hydrierung des 5,7-Diacyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolins (IV) kann in Gegenwart von Platin oder Platindioxyd in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 5 bis 40"C

OCH₂C₆H₅

C₆H₅CH₂O

CH₂CH(C₂H₅),

unter einem Druck von I bis 2 Atmosphären, insbesondere unter sauren Bedingungen (beispielsweise bei einem pH-Wert von 6 bis4), durchgeführt. Ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol) oder eine Mischung aus einem niederen Alkanol und Wasser eignen sich als Lösungsmittel.

Das I - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird durch eine saure oder alkalische Hydrolyse des erhaltenen 5,7-Diacyloxy- I -trimethoxybenzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochino-Iins (V) hergestellt. Die saure oder alkalische Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln des Isochinolins (V) mit einer Mineralsäure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, einem Alkalimetailhydroxyd (beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) oder einem Alkalimetallbicarbonat (beispielsweise Natriumbicarbonat). Vorzugsweise wird die Hydrolyse bei einer Temperatur von 10 bis 6O⁰C in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wasser, ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder eine Mischung aus diesen Substanzen eignen sich als Lösungsmittel. Das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) kann auch durch katalytische Hydrierung des 5,7-Dihydroxy-1-trimethoxybenzylisochinolins (III) hergestellt werden. Die katalytische Hydrierung kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie zur Durchführung der Hydrierungsreaklion des 5,7-Diacyloxy-l -trimethoxybenzylisochinolins (IV) eingehalten worden sind.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5,7-Dibenzyloxy-l-tfimethoxybenzylisochinolin (II) ist eine neue Verbindung. Diese neue Ausgangsverbindung (II) wird in der Weise hergestellt, daß l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan (VI) einer Pomeranz-Fritschen intramolekularen Cyclisierung zur Gewinnung von 5,7-Dibenzyloxyisochino-Hn (VII) unterzogen wird, das 5,7-Dibenzyloxyisochinolin mit einem organischen Acylierungsmittel und Cyanogenhydrid oder einer Alkalimetallverbindung davon zur Gewinnung von 2-Acyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin (VIII) umgesetzt wird, ein Alkalimetallsalz des Dihydroisochinolins (VIII) mit einem Trimethoxybenzylhalogenid kondensiert und das erhaltene l-Acyl-l-cyano-SJ-dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolin (IX) hydrolysiert wird. Diese Reaktionen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:

OCH₂C₆H₅

J V

CH₃

C₆H₅CH₂O

(Vl)
OCH₂C₆H₅

(VII)
OCH₂C₆H₅

C₆H₅CH₂O

worin R² eine organische Acylgruppe bedeutet.

C₆H₅CH₂O

(IX)

I - [N -(3,5 - Dibenzy loxybenzyl) - N - ρ - losylainino]-2,2-diäthoxyäthan (VI) ist leicht erhältlich. Beispielsweise wird diese Verbindung (Vl) durch Kondensierung von 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd mil I-Λ mino-2,2-diälhoxyäthan bei 60 bis IOO"C, Reduzieren des erhaltenen 1 - [ N - ( 3,5 - Dibenzyloxybenzyliden)-amino]-2,2-diäthoxyäthans mit Nalriumborhydrid in Äthanol unter Rückfluß zur Gewinnung von I -[ N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)amino]-2,2-diäthoxyälhan und anschließende Umsetzung dieses Produktes mit p-Tosylchlorid in Pyridin unter Eiskühlung hergestellt.

Die Pomeranz-Fritschc intramolekulare Cyclisierung wird vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung (VI) mit einer Säure bei einer Temperatur von 80 bis 1IO"C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für derartige Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Reaktion des 5,7-Dibenzyloxyisochinolins (VII) mit dem organischen Acylierungsmittel und Cyanogenhydrid oder einem Alkalimetallsalz davon wird bei einer Temperatur von — 5 bis 20° C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Wasser oder Dichlormethan) durchgeführt. Das reaktive Derivat einer Säure (beispielsweise ein Benzoylhalogenid) wird in geeigneter Weise als Acylierungsmittel eingesetzt. Wird Kaliumcyanid als Alkalimetallsalz von Cyanogenhydrid (Cyanwasserstoff) eingesetzt, dann wird diese Reaktion vorzugsweise in der Weise ausgeführt, daß die Verbindung (VII) in Methylenchlorid aufgelöst wird, worauf eine wäßrige Kaliumcyanidlösung und dann Benzoylchlorid der Mischung bei einer Temperatur unterhalb 0"C zugesetzt wird.

Das Alkalimetallsalz des Dihydroisochinolins (VIII) kann durch Behandeln des Dihydroisochinolins (VIl) mit einem Alkalimetall (beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium), einem Alkalimctallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid oder Lithiumhydrid) oder einem Alkalimetallamid (beispielsweise Nalriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithiumdiisopropylamid), vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion eines Trimethoxybenzylhalogenids mit dem Alkalimetallsalz des Dihydroisochinolins (VIII) wird bei einer Temperatur unterhalb 0"C, insbesondere unterhalb — 10'C, in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid) durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Kondensationsprodukt, d. h. das 2-Acyl-1 - cyano - 5,7 - dibenzyloxy -1 - trimethoxybenzylisocholin (IX), wird dann zur Gewinnung des 5,7-Dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisocholins (II) hydrolysiert. Diese Hydrolyse läßt sich in einfacher Weise durch Behandeln des Trimelhoxybenzylisocholins (IX) mit einem alkalischen Mittel (beispielsweise einem Alkalimetailhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat) bei einer Temperatur von 30 bis 8O⁰C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) durchführen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

(1) 4,6 g 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd werden zu 3,0 g l-Amino-2,2-diäthoxyäthan zugesetzt, worauf die Mischung bei 100⁰C während einer Zeitspanne von 10 Minuten erhitzt wird. Dann wird die Mischung bei 6O⁰C während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden unter vermindertem Druck gerührt, bis das Wasser aus der Mischung entfernt ist. 6,3 g l-[N-(3,5-Dibcnzyloxybenzyliden)-amino]-2,2-diäthoxyäthan werden dabei in Form eines Öls erhalten. 5,9 g dieses Produktes werden in K)OmI Äthanol aufgelöst. 6(X) mg Natriumborhydrid werden der Äthanollösung zugesetzt, worauf die Mischung während einer Zeitspanne von 2 Stunden am Rückfluß gehalten wird. Nach der Reaktion wird Wasser der Mischung zugesetzt, worauf die wäßrige Mischung mit Älhylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dabei erhält man 5,0 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diälhoxyäthan.

Infrarotabsorptionsspektrum:
.■!!;;;;:333O, 1600, I595, II50, lOOOcm"¹.

12,7g l-[N-(3,5-Dibenzy!oxybenzyl)-amino]-2,2-diäthoxyäthan werden in 60 ml Pyridin aufgelöst, worauf 5,6 g p-Tosylchlorid unter Eiskühlung zugegeben werden. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden stehengelassen. Dann wird die Reaktionslösung in eine Mischung aus Eis und 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 12,6 g I-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan in Form eines Öls.

Massenanalyse: m/e 589 (M ⁺ )

(2) 8 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure werden zu 46 ml einer Dioxanlösung zugesetzt, die 12,6 g 1 - [N - (3,5 - Dibenzyloxybenzyl) - N - ρ - tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan enthält. Die Mischung wird bei 90 C während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung in Eis/Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g 5,7-Dibenzyloxyisochinolin in Form farbloser Kristalle. Ausbeute: 45,5%, F. 113 bis 115"C.

(3) Eine Lösung von 3 g Kaliumcyanid in 15 ml Wasser wird zu 25 ml einer Methylenchloridlösung zugesetzt, die 3,3 g 5,7-Dibenzyloxyisochinolin enthält. 6,4 g Benzoylchlorid werden der Mischung bei 0°C während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter Rühren zugesetzt. Nachdem die Mischung bei Zimmertemperatur stehengelassen worden ist, wird die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird mit einer wäßrigen 1 %igen Natriumhydroxydlösung bzw. mit Wasser gewaschen. Die Methyienchloridlösung wird dann getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml Äther aufgelöst. Diese Lösung wird auf eine Kieselgelsäule aufgebracht. Die Säule wird mit einer Mischung aus Äther und Hexan eluiert. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf der auf diese Weise erhaltene kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 4 g l-Benzoyl-l-cyano-S^-dibenzyloxy-l^-dihydroisochinolin. Ausbeute: 64%, F. 123 bis 125° C.

(4) Natriumhydrid (hergestellt durch Waschen von 553 mg eines 65%igen Natriumhydrids mit absolutem η-Hexan) wird in 15 ml Dimethylformamid suspen-

diert. Eine Lösung von 3,4 g 2-Benzoyl · I -i:yano-5.7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin in 40 ml Dimethylformamid wird tropfenweise der Suspension bei — 10⁰C in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 1,71 g 3,4,5-Trimelhoxybenzylchlorid in 40 ml Dimethylformamid tropfenweise der Mischung während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dabei erhält man 2-Benzoyl-1 -cyano-SJ-dibenzyloxy-1 -(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2-dihydroisochinolin in Form eines rohen Öls. Das rohe öl wird in 200 ml Dioxan aufgelöst. 50 ml einer wäßrigen 10%igen Nalriumhydroxydlösung werden der Dioxanlösung zugesetzt. Diese Mischung wird bei 50" C während einer Zeitspanne von 12 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Melhylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 3,1 g 5,7 - Dibenzyloxy - 1 - (3,4.5 - trimethoxybenzyl) - isochinolin werden in Form eines Rohproduktes erhal'en. Ausbeute: 84%. F. 158 bis 160°C (umkristallisiert aus Äthanol).

(5) 0,2 g 5,7-Dibenzyloxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 0,05 g 10% Palladium/Kohlenstoff zugesetzt werden. Die Mischung wird bei 25' C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 0,125 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Ausbeute: 95%. F. 270 bis 275°C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol).

(6) 0,8 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in 30 ml Pyridin aufgelöst, worauf 0,955 g Essigsäureanhydrid unter Kühlen zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 0,9 g 5,7-Diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin in Form eines Rohproduktes. Ausbeute: 90,5%, F. 118 bis 120° Γ (umkristallisiert aus Äthanol).

(7) 0,78 g 5,7-Diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isocbinolin-Hydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gelöst, worauf 0,3 g Platindioxyd zugesetzt werden.

Die Mischung wird bei 25"C in einer Wusserstoffutmosphäre geschüttelt. Nachdem die Wusserstoffaufnahmc beendet ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. 50 ml einer Chlorwasserstoffsäure/ Äthanol-Lösung (Chlorwasserstoffsäuregehalt: 9%) werden dem Filtrat zugesetzt, worauf diese Mischung bei 50" C während einer Zeitspanne von 5 Minuten erhitzt wird. Dann wird die Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise

ίο erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid. Ausbeute: 94,6%, F. 240 bis 243"C.

Beispiel 2

Eine Mischung aus !,4 g 5,7-Dibenzyloxy-!-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin, 0,7 g Platindioxyd, 100 ml einer Chlorwasserstoffsäure/Äthanol-Lösung (Chlorwasserstoffsäuregehalt: 9%) und 50 ml Äthanol wird bei 25"C in einer Wasserstoffalmosphäre geschüttelt. Nachdem 150 ml Wasserstoff absorbiert worden sind, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungs-

*5 mittels eingedampft, wobei eine Mischung aus 5,7-Dihydroxy -1 - (3,4,5- trimethoxybenzyl) - isochinolin - Hydrochlorid und 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid erhalten wird. Diese Mischung wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g 5,7-Dihydroxy -1 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) -! ,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid erhält. Ausbeute: 40%. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der Verbindung, die gemäß Beispiel 1 erhalten wird.

Versuche

Bronchienerweiternde Aktivität

Katzen werden mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg, i. p.) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung (13 bis 15 ml Luft/kg/Hub, 30 Hübe/Minute) werden die Katzen durch intravenöse Injektion von Gallamintriäthyljodid (8 mg/kg) immobilisiert. Serotonin-Kreatinin-Sulfat (= bronchienverengendes Mittel) wird intravenös in die Katzen in einer Dosis von 20 ^g/kg eingespritzt, worauf der intratracheale Druck mittels eines Druckumwandler gemessen wird. Dann wird jeweils eine der Testverbindungen in das Duodenum der Katzen in einer Dosis von 10 μg/kg verabreicht. Der intratracheale Druck sowie die Herzgeschwindigkeit werden im Verlaufe der Zeit gemessen. Die bronchienerweiternde Wirkung wird durch die verhindernde Wirkung (%) einer jeden Testverbindung gegenüber einer Bronchienverengung gemessen. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

Zeitspanne nach der
Verabreichung, Min.

Verhindernde Wirkung gegenüber einer Bronchienverengung, Zunahme der Herzgeschwindigkeit (Zahl der % zugenommenen Herzschläge pro Minute)

Verbindung A*) Verbindung B»·) Verbindung A*) Verbindung B**)

8,5 ±3,2
47,9 ±8,5

21.1 ±8,6

71.2 ±7,6

1,3 ±0,3
10,6 ±3,4

9,4 ±3,1
35,4 ±8,3

*) SJ-Dihydroxy-l^SAS-trimethoxybenzylJ-Uy^tetrahydroisochmolin-Hydrochlorid (erfindungsgcmaße Verbindung). **) ej-Dihydroxy-HS^-trimethoxybenzylJ-lAS^tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (Verbindung gemäß der US-PS 3497516).

13 14

!■'ortsclzuni!

Zeitspanne nach der Verhindernde Wirkung gegenüber einer Hionchieineicngung. Zunahme dci HciYgCM'hwindigkvil (Ziihl der

Verabreichung. Min. ".ι zugenommenen Her/schlüge pro Minulel

Verbindung ΛΊ Verbindung H**l Verhinduin¹. Λ*ι Verbindung Ii*

30 63,5 ι 9.9 77.6 1 5,2 22.2 i 6.5 35.6 ί 7,7

45 69.7 ! S.7 73.9 1 2.6 21.3 i 5,2 27,2 i 4.S

60 71,117,1 67.243.4 20,0 4 4,4 20,4 d 4.0

75 70,71-6,8 62,3.4 5,1 18,7 4 3,8 16,8 i 3,7

90 72,5 ±6,1 54,7 i 6,1 17,8 ±3.0 13,6 ±3,6

120 71,0 ±5,6 45.5 ±7,5 17,2 ±2,3 10,2 ±3,7

150 70,2 ±6,4 38.0 4 8.7 15.2 ±2,1 8,0 ±3,8

180 69.1 ±5,7 31,6 ±9.5 13.7±1,4 6,8±3,6

210 64,6 ±7,4 26.0 ±7,4 12,0 ±1,4 5.6 ±3,4

*) 5.7-[>ihydriixy-l-(3.4,.''-trimcIhoxyben/'yl|-1.2..V4-lelral]ydi(iisoehinolin-Hydroehlorid (erlindungsgemäBe Verbindung).
**) (i.7-I)ihydioxy-l-(3.4.5-lrimelhoxyben/^>yll-l.2,.1.4-letrahydrc>is(ichinolin-lluli¹oehlorid (Verbindung uemiiH der LIS-PS

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel

OCH₃

OCH₃

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR

R¹O

OCH₃

OCH.,

(I)

OCH₃

worin R¹ eine organische Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder b) das l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxy-isochinolin der Formel

35

40

OCH₃

(II)

45

OCH₃

OCH₃

partiell durch Katalyse zum entsprechenden I -( 3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dihydroxy- isochinolin der Formel (III)

OH

HO

(III)

60

CH₂-<T ^-OCH,

OCH, hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acylierungsmitte! umsetzt, das erhaltene 1 -(3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - diacy loxyisochinolin der allgemeinen Formel (IV)

OR¹

(IV)

OCH₃

OCH₃

worin R¹ die in Formel (1) angegebene Bedeutung hat, katalytisch zum l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7 - diacyloxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel

R¹O

OCH₃

worin R' die in Formel (1) angegebene Bedeutung hat, hydriert, das Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder c) daß man ein Alkalimetallsalz eines 1 -Cyano^-acyl-SJ-dibenzyloxy- 1,2-dihydroisochinolins der Formel

OCH₂C₆H,

C₆H₅CH₂O

N-R²

(VIII)

in der R² eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem 3,4,5-Trimethoxybenzylhalogenid kondensiert, das erhaltene l-Cyano-l-(3,4,5-lrimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxyisochinolin der allgemeinen Formel (IX)

OCH,
zur Gewinnung des l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-

5,7-dibenzyloxyisochinolins der Formel
OCH₂C₆H₅

C₆H₅CH₁O

OCH₃ (X)

CH,-/ V- OCH-

OCH₃