DE2546064A1 - Triazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Triazolderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
- Triazolderivate und Verfabren zu ihrer Herstellung
- (2.Zusatz zur Patentanmeldung P 24 18 502.2) Im Hauptpatent ................... (Patentanmoldung P 24 18 502.2) und in seinem 1. zusatzpatent ............... (Patentanmeldung P 25 10 130.8) werden Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Benzolring einen Naphthalinring bilden, R4 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 0-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 0-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest mit 7 - 10 C-Atomen, der gegebenenfalls am Phenylring durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, und X o,s oder NH bedeutet sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, beschrieben.
- Diese Verbindungen sind wirksam gegen Dermatophyten sowie gegen Candida albicans.
- In Weiterentwicklung der obengenannten Erfindung wurde nun gefunden, dass Verbindungen, in denen der Imidazoiylrest in der Formel durch einen 1,2,4-Triazolylrest ersetzt ist, ebenfalls eine gute Wirkung gegen Dermatophyten und Candida albicans aufweisen.
- Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin X, R1, R2, R3 und R4 die im Hauptpatent und seinem -1. Zusatzpatent angegebene Bedeutung haben.
- Der Alkylrest in den Phenylalkylgruppen mit 7 - 10 C-Atomen des Substituenten R4 kann ein geradkettiger oder verzweigter 1 - 4 C-Atome enthaltender Alkylrest sein, wie z.B. in den Phenylalkyl resten 1-Phenylthyl-, 1-Phenyl-2-propyl-, 2-Phenyl-l-propyl-, 2-Phenyl-2-propyl-, 1-Phenyl-1-butyl-, l-Phenyl-2-butyl-, 2-Phenyl-2-butyl-, 3-Phenyl-2-butyl-, 4-Phenyl-2-butyl-, 2-Methyl-l-phenyll-propyl- und 4-Phenyl-l-butyl-. Bevorzugt sind Phenylmethyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylgruppen und insbesondere solche mit 1 - 2. 0-Atomen in der Alkylkette.
- Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicyl säure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure, in Frage.
- Die neuen Verbindungen können z.B. in Analogie zu dem im Haupt patent angegebenen Verfahren hergestellt werden.
- So kann man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit 1,2,4-Triazol oder einem Alkalisalz des 1,2,4-Triazols umsetzen oder b) Verbindungen der allgmeinen Formel III worin X, R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Q - R4 (IV), worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzen und anschliessend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überfiihrt.
- Als reaktive Estergruppen kommen vorzugsweise Sulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy- und Toluolsulfonyloxygruppen, in Frage.
- Die Triazolderivate der allgemeinen Formel I lassen sich sowohl nach Reaktion a) als auch nach Reaktion b) darstellen, vorzugsweise nach a).
- Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit 1,2,4-Triazol entsprechend Reaktion a). erfolgt in einem Lösungsmittel, Wie z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Ather, wie Diäthyläther, Diosan, Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan oder einem niederen Alkohol oder in Wasser bei Temperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 800 C und 2000 C, vorzugsweise zwischen 1000 C und 1800 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure.
- Das 1,2,4-Triazol kann entweder in freier Form oder in Form des Alkalisalzes, das aus 1,2,4-Triazol und einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd erhalten werden kann, eingesetzt werden.
- Die Umsetzung entsprechend Reaktion b) erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem die freie Verbindung oder das Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel III, das mit einer Alkalibase, wie z.B. einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Aikalihydroxid gebildet wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem der oben-angegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 200 und 700 C umgesetzt wird, wobei die Reaktion mit der freien Verbindung der allgemeinen Formel III bevorzugt abläuft.
- Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekanut, oder können nach analogen Verfahren aus bekannten Verbindungen dargestellt werden.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind gut verträgliche antimikrobiell wirksame Substanzen, deren besondere Wirksamkeit auf dem Gebiet der Mykosen liegt.
- Dazu zählen solche Erreger wie Hefen, Dermatophyten, Sproßpilze, biphasische Pilze und Schimmelpilze. Ohne einige dieser Pilze besonders hervorheben zu lfollenX seien z.B. genannt Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporon gypseum, Penicillium notatum sowie Sporotrichum Schenckii, Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I-eignen sich daher zur Behandlung von Pilzerkrankungen beim Menschen und Tier wie sie z.B. durch Infektionen mit Hefen, Dermatophyten, Sproßpilzen und biphasischen Pilzen .hervorgerufen werden.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen weiterhin eine systemische Wirkung auf.
- Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines phArmakologisch indifferenton I-Iilfsstoffes. Als iiilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkwn, Gelatino, Magnesiumstearat usw.
- Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
- Die folgenden Beispiele sollen das erfindullgssenlässe Verfahren näher erläutern.
- Beispiel 1 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-ather.
- 500 mS 1-[2-(2,4Dichlorbenzyloxy)-phenyl]-butanol, 422 mg 1,2,4-Triazol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure werden 2 Stunden bei 1800 C erhitzt, nach dem Abkühlen in Methylenchlorid/Äther t:1) aufgenommen und mit 1N Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird darauf mit 1 N Natronlauge extrahiert, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen (Na2So4) eingedampft. Der Riickstand wird am Kugelrohr destilliert (1400C; 0,04 Torr) und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 130 mg (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-äther , Schmelzpunkt 69 - 710 C.
- Analog Beispiel 1 werden hergestellt: (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-äthyl}-phenyl]-äther, (3,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-äther {5-Brom-2-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]phenyl}-(2,4-dichlorben zyl)-äther, (2,4-Dichlorbenzyl)-{3-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-phenyl}-äther, (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-phenyl}-äther, (Benzyl)-[4-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)-buthyl]-phenyl}-äther, Beispiel 2 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)-buthyl}-phenyl]-äther.
- 100 mg 1,2,4-Triazol werden in 5 ml Dimethylformamid mit 87 mg 80-prozentiger Natriumhydrid/Ölsuspension versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 500 mg l-£2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-phenyl-]-butanol in 1 ml DMF zugegeben und der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Ausbeute an (2,4-Dichlorbenzyl)- [2-{1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-äther beträgt 100 mg vom Schmelzpunkt 69 - 71° C.
- Analog Beispiel 2 werden hergestellt: (4-Chlorbenzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-phenyl}-sulfid, Hydrochlorid, (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)-nethyl]-phenyl}-sulfid, Hydrochlorid, (2,4-Dichlorbenzyl)-[1-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-phenyl}-phenyl] äther, (3,4-Dichlor-α-methyl-benzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)-nethyl]-phenyltäther.
Claims (13)
- P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Hauptpatent (Patentanmeldung P Z4 18 502.2) und seinem 1. Zusatzpatent (Patentanmeldung P 25 10 130.8), worin x, R1, R2, R3 und R4 die im Hauptpatent und seinem 1. Zusatzpatent agegebene Bedeutung haben sowie deren Salze mit physi ologisch verträglichen Säuren.
- 2. (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl} phenyl]-äther.
- 3. (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazol)]-äthyl} phenyl7-äther.
- 4. (3,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolylyl)]-buthyl} phenyl]-äther.
- 5. {5-Broum-2-[1-[1,2,4-triazolyl)-methyl]-phenyl}-(2,4-di chlorbenzyl)-äther.
- 6. (2,4-Dichlorbenzyl)-{3-[ 1-(1,2,4-triazolyl)-methyl] phenylt-äther.
- 7. (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[1-(1,2,4-triazolyl) -methyl]-phenyl}-äther.
- 8. (Benzyl)-[4-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-äther.
- 9. (4-Chlorbenzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)]-methyl]-phenyl}-sulfin, Hydrochlorid.
- 10. (3,4-Dichlorbenzyl)-{-2-[1-(1,2,4-triazolyl)]-methyl]-phenyl}-sulfin, Hydrochlorid.
- 11. (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{-1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-phenyl} phenyl7-,äther .
- 12. (3,4-Dichlor-α-methyl-benzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]phenyl}äther.
- 13. Verfahren zur herstellung von Triazolderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X, R1, R2, R3 und Ri die obenangegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit 1,2,4-Triazol oder einem Alkalisalz des 1,2,4-Triazols umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Q - R4 (IV), worin R4 die obenangegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls die n.ch a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
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|---|---|---|---|
| DE19752546064 DE2546064A1 (de) | 1975-10-10 | 1975-10-10 | Triazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
| EP0337929A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | N-substituierte Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln |
-
1975
- 1975-10-10 DE DE19752546064 patent/DE2546064A1/de active Pending
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| EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
| EP0337929A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | N-substituierte Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln |
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