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DE2430077A1 - Derivate von phenylessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Derivate von phenylessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

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Publication number
DE2430077A1
DE2430077A1 DE2430077A DE2430077A DE2430077A1 DE 2430077 A1 DE2430077 A1 DE 2430077A1 DE 2430077 A DE2430077 A DE 2430077A DE 2430077 A DE2430077 A DE 2430077A DE 2430077 A1 DE2430077 A1 DE 2430077A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
atom
hydrogen atom
carbon atoms
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2430077A
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English (en)
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DE2430077C3 (de
DE2430077B2 (de
Inventor
Henri Pinhas
Monique Susini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SERDEX SAS
Original Assignee
SERDEX SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SERDEX SAS filed Critical SERDEX SAS
Publication of DE2430077A1 publication Critical patent/DE2430077A1/de
Publication of DE2430077B2 publication Critical patent/DE2430077B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2430077C3 publication Critical patent/DE2430077C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DR.-ING.VOiC KREISLER DR.-IN3. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLQPSCH DIPL-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 20.6.1974-AvK/Ax
S.E.R.D.E.X. - Societe d1Etudes, de Recherches, de Diffusion et d1Exploitation, Tour Beau, 2o Rue Jean-Jaures. Puteaux/Frankreich
Derivate von Phenylessigsäure,Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate von Phenylessigsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung insbesondere in Arzneimittelzubereitungen für die Humanmedizin.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben analgetische und· entzündungshemmende Eigenschaften, die besonders vorteilhaft in der Therapie sind. Sie haben die allgemeine Formel
in der
R-1 ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis
6 C-Atomen, insbesondere ein" Methylrest, '
E2 ei» Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis
409883/U19
6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, Fluoratom oder Bromatom, ;
B^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Arylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest und
E^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, insbesondere ein· Chloratom, Fluoratom oder Bromatom, oder ein Trifluor-
methylrest ist. '■
Die Erfindung umfaßt außerdem die Ester, insbesondere \ mit niederen Alkanolen, und die pharmakologisch unbe- \ denklichen Salze der Säuren der Formel (I) (mit Natrium, '
Kalium, Magnesium usw.)· \
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man o-Hydroxycarbonylderivate der allgemeinen Formel I
CO-R
in;der E, und E^, die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem (a-Halogenacetyl)arylessigsäurederivat der allgemeinen Formel
X-CH2
-CO
CH-COO-R
(III)
JTTkTB
umsetzt, in der R,. und Rp die vorstehend genannten Be- ■ deutungen haben und R ein niederer Alkylrest und X ein | Halogenatom ist. Auf diese Weise werden /^2-Benzofuroyl)-aryl7essigsäureester erhalten, die durch Destillation gereinigt werden können und durch Verseifung die ent- ■ sprechenden Säuren ergeben. j
Die Verbindungen der Formel (II) sind allgemein handelsübliche Produkte oder können nach klassischen Verfahren, · die in der chemischen Fachliteratur beschrieben sind, ; hergestellt werden. j
Die Derivate der Formel (III) können durch Halogenierung \ der entsprechenden Acetylderivate der Formel j
(IV)
in der R, R-1 und Rp die obengenannten Bedeutungen haben, hergestellt werden. Diese Reaktion ist besonders leicht ' im Falle der Bromderivate durchzuführen, die nach einem ! üblichen Verfahren durch Umsetzung mit Brom erhalten -, werden können. j
Die Derivate der Formel (IV) können durch eine Friedel-•Crafts-Reaktionzwischen•■den—entsprechenden-.Aryl-eBsig-=. .,* säurederivaten und Acetylchlorid hergestellt werden. Diese Reaktion wird in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt. Als Lösungsmittel werden hierbei im allgemeinen Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan usw. verwendet. Wenn R^ und Rp Wasserstoffatome sind, wird ein Gemisch der p- und m-Acetylaryl- ; essigsäurederivate erhalten. Dieses Gemisch läßt sich , leicht nach einem in der Literatur beschriebenen '·
■ -4- I
j Verfahren trennen (J.A. CS. 68 (1?A6) 2133). j
Wenn H2 ein Wasserstoffatom und R^ ein Alkylrest ist, j
wird das Gemisch der p- und m-Acetylessigsäurederivate i nach klassischen Verfahren getrennt. Beispielsweise
kann hierzu eine Drehbandkolonne verwendet werden. Es ; ist auch möglich, das Gemisch der Ester durch alkalische
oder saure Verseifung in ein Gemisch der Säuren umzu- [
wandeln und das Gemisch durch fraktionierte Kristalli- '
sation in die reinen isomeren p- und m-Säuren zu ζer- j
legen, die anschließend verestert und beispielsweise in j die entsprechenden Äthylester umgewandelt werden.
Die Kondensation der Verbindungen (II) und (III) wird
vorteilhaft durchgeführt, indem ein äquimolares Gemisch der Verbindungen der Formel (II) und (III) in einem
organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem Alkohol oder in Aceton, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliumbicarbonat, am fiückflußkühler erhitzt wird.
Wenn B,. in der allgemeinen Formel (I) ein Alkylrest ist, liegt ein asymetrisches Kohlenstoffatom in α-Stellung
der Carboxylgruppe vor. Die beiden optischen Isomeren
können nach einem aus der Literatur bekannten Verfahren isoliert werden. Bei diesem Verfahren wird ein Salz
dieser racemischen Säure mit einem optisch aktiven 1-
oder d-Amin (z.B. a-Methylbenzylamin) hergestellt. .
-Die Herstellung -drei" -Verbindungen^gemäß · der1 Erfindung-:-··"· wird in den folgenden Beispielen beschrieben.' ' " "
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Beispiel 1
2-/3-(2-Benzofuroyl)phenyl/propionsäure
(I): R1 = CH5 ; R2 = ß, = R4 = H
. Acetyl-
a) Herstellung des Gemisches von ρ- und m-2-Phenyläthylpropionat
Zu einer gut gerührten und durch Kühlen bei -10 C gehaltenen Suspension von 1,2 Mol Aluminiumchlorid in 0,5 1 Methylenchlorid werden langsam nacheinander 0,3 Mol 2-Phenyläthylpropionat als lösung in Methylenchlorid und dann 1,2 Mol Acetylchlorid als Lösung in Methylenchlorid gegeben. Die Temperatur des Gemisches darf während der Einführung der Reaktionsteilnehmer 10 C nicht überschreiten. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 24 Stunden gerührt. Es wird dann in ein Gemisch von Eis und Salzsäure (etwa 50 ml) gegossen. Man dekantiert und extrahiert dann erneut die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser neutral gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und treibt dann das Lösungsmittel ab. Der ölige Rückstand wird destilliert. Das p- und m-Gemisch geht zwischen 140 und 145°C/1 mm Hg über (Ausbeute 52 %).
b) Trennung des Gemisches von p- und m-Acetyl-2-phenyläthylpropionat . ·
•x-V-Hx-G- trennung wird-durchjf-rak-tionieri>e^-·DestillatlΌ'riiΠi17-;-'·■'j·^<-'::■ einer Drehbandkolonne vorgenommen." Das'm-Isomere geht ' ! ' zuerst über. Die Reinheit jeder Fraktion wird durch \
Gaschromatographie bestimmt. Die beiden p- und m-Deri~ vate sind klare öle.
c) Herstellung von m-(q-Bromacetyl)2-phenyläthylpropionat
Zu einem gut gerührten und gekühlten Gemisch, das eine 4Q9883/U19
Lösung von 0,1 Mol 2-(m-Acetylphenyl)äthylpropionat in 100 ml trockenem Äther und etwas Aluminiumchlorid enthält, werden tropfenweise 0,1 Mol Brom gegeben. Nach "erfolgter Zugabe wird das Eeaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur-gerührt. Es wird dann in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Man extrahiert mit Äther und wäscht mit Wasser neutral, trocknet und dampft den Äther ab. Als Rückstand verbleibt ein hellgelbes öl, das in roher Fo.rm verwendet wird.
d) Herstellung von 2-/3-(2-Benzofuroyl)phenyl7äthylpropionat
Ein Gemisch von 0,1 Mol m-(a-Bromacetyl)2-phenyläthylpropionat, 0,2 Mol trockenem Kaliumcarbonat, 0,1 Mol ; Salicylaldehyd und 200 ml Äthanol wird hergestellt. Das Gemisch wird unter gutem Rühren 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das gelbe Ausgangsgemisch wird während des Erhitzens kastanienbraun. Man läßt abkühlen, nutscht die Fällung ab, dampft den Alkohol unter vermindertem Druck ab, nimmt in Äthylacetat auf, wäscht neutral, trocknet und dampft ein. Der Destillationsrückstand ergibt ein dickes Öl vom Siedepunkt 210 bis 220°C/ 0,05 ^m Hg. Eine zweite Destillation ergibt ein reines Produkt (Ausbeute 25 %). !
e) Herstellung von 2-/3-(2-Benzofuroyl)phenyl7propion-
saure
0^05 Mol des vorstehend genannten Esters, der in Methylalkohol gelöst ist, werden mit 0,15 Mol Natriumhydroxyd, das in der Mindestmenge Wasser gelöst ist, bei Raumtemperatur nach 24 Stunden verseift. Man dampft den Alkohol ab, gibt Wasser und Äther zu, säuert mit 2N-HC1 an und extrahiert mit Äther. Die letztgenannte Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und dann eingedampft.
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Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus einer geringen Methanolmenge umkristallisiert (Ausbeute 80 %). Als Produkt wird ein weißes Pulver vom Schmelzpunkt 1400C erhalten.
• Beispiel 2
/Ά— (2-Benzofuroyl)phenyl7-essigsäure
(I): R1 = R2 = R3 = R4 = H
a) 4— (oc-Bromac etyl )pheny läthylac et at
p-Acetylphenyläthylacetat wird auf die in Beispiel 1 (c) beschriebene Weise bromiert. Als Produkt wird ein öl erhalten, das ohne Reinigung verwendet wird.
b) 4—(2-Benzofuroyl)-phenyläthylacetat
0,05 Mol 4™(cc-Bromacetyl)phenyläthylacetat, 0,1 Mol ! Kaliumcarbonat, 0,5 Mol Salicylaldehyd und 120 ml Äthanol werden gemischt. Nach der in Beispiel 1 (d) be- \ schriebenen Behandlung und anschließender Destillation wird ein dickes öl vom Siedepunkt 215 bis 225°C/0,1 mm Hg erhalten, das in Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt des Produkts 61 bis 65°C. j
c) 4-(2-Benzofuroylphenylessigsäure wird durch Ver- j
seifen des entsprechenden Esters erhalten. Die Säure ; schmilzt bei 160 bis 1610C. ί
Beispiel 5 . ..
$-(2-Benzofuroyl)-phenylessigsäure ·.' .. .
(I)ϊ R1 = R2 = R5 = R4 = H j
Das Produkt wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise hergestellt. Die Säure schmilzt zwischen 130 und
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Beispiel 4
2-/h- (2-Benzof uroyl )phenyl7-propionsäure
(I): B1 = CH3 ; R2 = R3 = R4 = H
Diese Säure wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt und hat einen Schmelzpunkt von 179
Beispiel 5
4- /2-Q-
I : R„ = R0 = R, = H : E, = CH,
0,15 Mol 4-(<x-Bromacetyl)phenyläthylacetat, 0,3 Mol trockenes Kaliumcarbonat, 0,15 Mol o-Hydroxyacetophenon und 300 ml Äthanol werden gemischt. Das Gemisch wird unter gutem Rühren 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Behandlung auf die vorstehend beschriebene Weise wird der Rückstand destilliert. Siedepunkt 220 bis 225°C/0,1 mm Hg (Ausbeute 20 %). Das 4-/2-(3-MethylbenzofuroylVpkenyläthylacetat wird zur entsprechenden Säure verseift. Schmelzpunkt 152°C.
Beispiel 6
2-/3-(2-Benzofuroyl)4-methoxyphenyl7propionsäure
K1-LJ . Xl1 = OXl7 , JXp = UvU,, XLj, = XIj, = Xl
a) 2-(3-Acetyl-4-methoxyphenyl)äthylpropionat
Diese Verbindung wird durch eine Friedel-Crafts-Reaktion , gwis c.he.n Γ,2,τ· (4.--.Me £hQxyj3h.en.y:l ).äthylpr.opi.on,a1; vUn.d...4c.§^xl?-.-v .·< chlorid hergestellt. Die Umsetzung und die Behandlung werden in üblicher Weise durchgeführt. Siedepunkt.125 bis 140°C/0,01 mm Hg.
b) Das entsprechende a-Bromacetylderivat wird auf die in Beispiel 1 (c) beschriebene Weise hergestellt. Das Produkt ist ein dickes öl, das roh ohne Reinigung verwendet wird.
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c) 2-/3-(2-Benzofuroyl)-4-methoxyphenyl7äthylpropionat
Die Cyclisierung zwischen dem bromierten Derivat und Salicylaldehyd wird unter den in Beispiel-1 (d) beschriebenen Bedingungen durchgeführt (siehe Kennzahlen in der folgenden Tabelle I).
Beispiele 7 und B
Die Versuchsbedingungen und die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt.
Tabelle I
COOR
Bei- RR. R0 ' R2. R. Aus- Kennzahlen
spiel ' d. ο ^- beute
Et GH, OCH, HH 36 % öl: Siedepunkt 240- !
6 ' ■ ? 25O°C/O,O1mm Hg ·;
H GH, OCHx HH 80 % Schmelzpunkt 160-'
? ? 162°C ι
Et CH, H S 5-OMe 27 % 01: Siedepunkt 240-
7 ^ 2460CZO1OI mm Hg j
H CH7-H H 5-OMe 80% . Schmelzpunkt !
Et CH, H . H 6-OMe 24 % 01: Siedepunkt 240- .
8 '■■''■ 245°C/0,01 mm Hg
H CH, H H 6-OMe 71 % Schmelzpunkt etwa
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Beispiel 9
2-^3-(2-Benzofuroyl)phenyl7propionsäure
Ih Äthylacetat werden 0,01 Mol racemische 2-/3-(2-Benzofuroyl)phenyl7propionsäure und 0,01 Mol 1-a-Methylbenzylamin gelöst. Die sich langsam absetzenden weißen Kristalle werden abgenutscht. Diese Kristalle werden dreimal umkristallisiert. Das Salz schmilzt bei 145 bis 146°C.
Durch eine übliche Behandlung wird die Säure isoliert, die das optische d-Isomere ist. Diese Säure schmilzt bei 125 bis 126°C.
(α)22 = + 26° (Methanol)
Beispiel 10
1-2-/3-(2-Benzofuroyl)phenyl7propionsäure
Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise, Jedoch unter Verwendung von d-oc-Methylbenzylamin. Das Salz mit diesem Amin schmilzt bei bis 1460C. Diese 1-Säure
(α) 22 = _ 27o (Methanol)
bis 1460C. Diese 1-Säure schmilzt bei 1260C.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine geringe Toxizität und ausgezeichnete analgetische und entzündungshemmende Wirkungen. Diese Eigenschaften werden durch die nachstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Versuche nachgewiesen. :
a) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wird wie folgt ermittelt: Die ; Verbindungen werden Mäusen und Batten, denen das Futter entzogen worden ist, oral verabreicht. Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird in 3%iger homogener Gummiarabicuntlösung homogen suspendiert. Die Tiere werden nach der Behandlung 14 Tage beobachtet. 4098 83/1419
50 Eatte 1.300 mg/kg
DL50 Maus 2.5OO mg/kg
b) Analytische Wirkung
Siegmund-Test
(Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1957,95, 729 -
Durch intraperitoneale Injection von 0,25 ml einer
Lösung von 2-Phenyl~l,4-benzochinon in wässrigem Alkohol | in einer Konzentration von 0,02 % wird bei der Maus ein
spezielles Syndrom. erzeugt, das durch Recken der Hinter- j
beine und Krümmung des Rumpfes gekennzeichnet ist. !
Gleiche Gruppen von 20 bis 5.0 Mäusen mit einem mittleren !
Gewicht von 20 g werden verwendet. Die Tiere erhalten |
die Testsubstanz zum Zeitpunkt Null. Eine Stunde später ;
wird das Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. :
Die Tiere werden einzeln während einer Zeit von 5 Minuten . zwischen der 5» und 10. Minute nach der Injektion des Phenylbenzochinons beobachtet. Notiert wird die Zahl der ; Reckungen, die jedes Tier während der Beobachtungszeit , j aufweist. Aus dem Vergleich der Zahl der Schmerz- : ' krUmmungen der behandelten Tiere im Vergleich zu den Vergleichstieren wird die prozentuale Wirksamkeit der Testsubstanz ermittelt.
',.·-.■>. c)-Batzündungsheinmende; Wirkung-·- ·--·:·· -^
1.) Akutes Carraghenin-Ödem
(CA.Winster, E.A.Risley, G.W.Nuss, Proc.Soc.Biol. Bed. 1962,3, 544 - 7)
Durch Injektion von 0,05 ml einer wässrigen 1%igen Carragheningels in die Sohle der Rattenpfote wird ein lokalisiertes ödem erzeugt, das mit einem elektri-
■■■-■' j
L0 9 8 8 3 / ϊ Α ΐ 9
sehen Quecksilber-Plethysmographen meßbar ist. Die Messung des Volumens der Pfote vor und 3 Stunden nach der Injektion des Carraghenins ermöglicht die Berechnung des Prozentsatzes der Entzündung. Die Testverbindung wird 1 Stunde vor dem Carraghenin oral verabreicht. Als Versuchstiere dienen gleichmäßige Gruppen von 10 männlichen Hatten mit einem Gewicht von 180 ± 10 g. Für jedes Tier wird das erzeugte ödem wie folgt berechnet:
Vi - Vo Vi = Volumen der Pfote nach 3 Stunden . j Vo Vo = Volumen der Pfote zur Zeit 0
Aus dem für die Vergleichsgruppe bekannten prozentualen ödem wird für die behandelten Gruppen der unter dem Einfluß der Testsubstanz erzielte Schutz ermittelt.
2.) Hit Turfyl-Niicotinat (Trafuril) erzeugtes Erythem
Der Versuch wird nach der leicht modifizierten Methode von Haining wie folgt durchgeführt (Br. jl Pharmacol. 1963»,21, 104 - 12): Als Versuchstiere dienen gleichmäßige Gruppen von 6 bis 12 männlichen Albino-Meerschweinchen von 300 bis ^00 g, deren Fell am Rücken am Vorabend sorgfältig enthaart worden ist. Am Versuchstag wird während einer Minute auf den Lendenbereich eine Antibiogrammscheibe aufgebracht, die mit einer 5 A>igen Alkoholischen Turfylnikotinatlösung getränkt ist. Die Be- ; ■"Obachtung wird nach 5-Minuten vorgenommen.·· Die Ergebnisse ί sind als positiv oder negativ in Abhängigkeit davon ausgedrückt, ob an der Stelle der Aufbringung der Scheibe ein Erythem auftritt oder nicht. Die Testverbindung wird eine Stunde vor dem Test oral in einer gleichmäßigen Menge von 1 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Produkte werden mit J5 % Gummiarabikum gleichmäßig suspendiert. ' Die Vergleichstiere erhalten ein gleiches Volumen des
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Trägers. Verglichen wird das bei den behandelten Tieren auftretende Erythem als Prozentsatz, bezogen auf die gleichzeitig behandelte Vergleichsgruppe.
3») Mit Adjuvans erzeugte chronische Arthritis
Methode nach Pearson (J.Chronic.Dis. I963, l6, 863-8γ4); R.D. Jones und J.R. Ward (Recent progress in hormone research, Band XIX, 1963, Ac.Press), T.R.V/ard, R.S.Jones (Arthritis and Rheumatism, I962, 5, 557-564).
Als Versuchstiere dienen männliche Ratten von I51 + 20 g, denen am Tag 0 in die Haut der Schwanzwurzel 0,05 ml '· einer Suspension von Mycobacterium butyricum in Paraffinöl injiziert wird (12 mg abgetötete Mikroorganismen pro ' ml). Die Tiere werden am Tag- lh ausgewählt und in gleiche Gruppen von I5 Ratten eingeteilt. Die Testverbindungen werden täglich oral vom Tsg 14 bis zum Tag 28 verabreicht* Die Bewertung der chronischen Arthritis erfolgt nach zwei Kriterien: ;
a) Arthritis-Index durch gesondere Bewertung der Läsionen (Erythem, ödem, Deformationen) jedes der vier Gliedmaßen • (Bewertungsziffern von 0 bis 3, Summe der Bewertungsziffern maximal 12) für jedes Tier am Tag 14, 18, 21, ; 24 und 28 (die Bewertung erfolgt willkürlich durch zwei verschiedene Prüfer). . -
ib),· Sedimentationsgeschwindigkeit,, nack,.Kqwar,ski,.^...„.„^...,i;^ (im Winkel von 45° geneigte Pipette, Ablesezeit 30 Minuten).
Das Blut wird retroorbicular entnommeni Die Bestimmung ! wird am Tag 14, 21 und 28 vorgenommen»
Die statistische "Analyse wird nach dem Test t für die Sedimentationsgeschwindigkeiten und nach dem Test U (Mann und Whitney) für die Arthritis-Indizes vorgenommen. j
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d) Wirkung als Antagonist von Bradykinin
Die antagonistische Wirkung der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung auf eine mit Bradykinin hervorgerufene Bronchostriktion (20 γ/kg i.v. beim Meerschweinchen) wurde untersucht. Der Versuch wurde nach der klassischen Methode durchgeführt, die von Konzett und Rossler beschrieben (Arch. Exp. Path. Pharmakol, 195, 71 - 74) und von Harichaux wieder aufgenommen wurde (CR. Soc. Biol., 158, 12, 2437 - 2441). Der mit Bradykinin hervorgerufene Bronchospasmus wird durch diese Verbindung bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 100 γ/kg gehemmt.
Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Versuche sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II Carraghenin-
ödem		 Trafuril 2,3 mg/kg
Ver
bindung
von Bei
spiel		 Siegmund-Test 9 mg/kg 3,6 mg/kg 8 mg/kg
1 0,72 mg/kg 50 mg: 15 %
2 50 mg: 28 % 100 mg: 10 % 100 mg: 17%
3 10 mg: 32 %■
50 mg: 50 %		 170 mg/kg 115 mg/kg
4 5 mg/kg 100 mg: 15 % — " ■'
5 50 mg: 14 % >20 mg/kg i
6 - 15 mg/kg <20 mg/kg
ν<ς.;6ο,jag/;kg._ ? v.i:.... 8 mg/kg
< 6 mg/kg ^11,5 mg/kg
10 < 6 mg/kg
Diese Versuche zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoffe in Arzneimittelzubereitungen, insbesondere in entzündungshemmenden Mitteln und Analgetika, verwendet werden können. Zu diesem Zweck wird
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der Wirkstoff normalerweise mit einem pharmazeutisch !
i unbedenklichen Träger kombiniert. Die Arzneimittelzube- I reitungen gemäß-der Erfindung werden insbesondere oral ; (z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln) oder rektal | (Suppositorien) verabreicht, wobei der Wirkstoff jeweils mit den diesen Arzneimittelformen entsprechenden Trägern oder Hilfsstoffen kombiniert ist. Zu diesem Zweck werden· die Arzneimittel vorteilhaft oral oder rektal beispiels-: weise in einer Dosis von 0,050 bis 1 g Wirkstoff pro
24 Stunden verabreicht. Alle für diese Darreichungsarten geeigneten Formulierungen können verwendet werden.'
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    in der
    B^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere ein Methylrest,
    Ep ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, Fluoratom oder Bromatom,
    R-Z ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Arylrest, insbesondere ein
    gegebenenfalls substituierter Phenylrest, und
    B^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ; eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, insbesondere ; ein Chloratom, Fluoratom oder Bromatom, oder ein Trifluormethylrest ist,
    und die pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der E^ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, B£ ein Wasserstoffatom oder ein Methoxyrest, B, ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und E4 ein Wasserstoffatom oder ein Methoxyrest ist.
  3. 3. 2-/5-(2-Benzofuroyl)phenyl7propionsäure und ihre
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    pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester. i
  4. 4. Verfaiiren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1. bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Hydroxy- |
    carbonylderivate der allgemeinen Formel
    in ,der R3, und R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem (a-Halogenacetyl)arylessigsäurederivat der allgemeinen Formel
    X-CH2-CO
    (III)
    R2
    umsetzt, in der R "und Rp die in Anspruch 1 genannten
    Bedeutungen haben, R ein niederer Alkylrest und X ein
    Halogenatom ist, und denhierbei gebildeten Ester zur
    entsprechenden Säure verseift.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
    man die Umsetzung der. Verbindungen der Formeln (II) und | (III) durchführt, indem man ein äquimolares Gemisch ■ w ;~·· dies er'■-,-Verb indungen·'· in--einem·· organischen •Lösungsmittel'1· in Gegenwart eines alkalischen Mittels am Rückfluß- ' j kühler erhitzt.. - j
  6. 6. Arzneimittelzubereitungen mit insbesondere analgetischer
    und entzündungshemmender Wirkung,, enthaltend als Wirk- . stoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 und pharmakologiseh unbedenkliche Träger und Hilfsstoffe.
    409883/1419
DE19742430077 1973-06-26 1974-06-22 2"- eckige Klammer auf 3' - (2-Benzofuroyl) phenyl eckige Klammer zu propionsäure, ihre optisch aktiven Isomere, ihre pharmakologisch unbedenklichen niederen Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2430077C3 (de)

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