DE2424169A1

DE2424169A1 - Implantationskoerper und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2424169A1
Application number: DE19742424169
Authority: DE
Inventors: Kenneth Robert Sidman
Original assignee: Arthur D Little Inc
Current assignee: Arthur D Little Inc
Priority date: 1973-05-17
Filing date: 1974-05-17
Publication date: 1974-12-05
Also published as: JPS5040718A; FR2287242A1; CH591255A5; FR2287242B1; CA1045977A; GB1462958A

Description

Arthur D. Little, Inc., Cambridge, Mass./USA Implantationskörper und Verfahren zu seiner Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Form von pharmazeutischem Präparat und insbesondere einen biologisch abbaubaren oder zersetzbaren implantationskörper, der in einem bestimmten Bereich oder Organ des Körpers eines lebenden Organismus zur Freisetzung von einer oder mehreren Substanzen (beispielsweise Arzneimittel, Drogen oder diagnostische Mittel) in gesteuertem Ausmass bzw. gesteuerter Menge oder Geschwindigkeit zum lokalisierten oder systemischen Gebrauch angeordnet werden kann.

Bei der Verabreichung von Arzneimitteln und der Diagnose gewisser pathologischer Zustände ist es ausserordentlich erwünscht, wenn nicht erforderlich, eine gesteuerte Freigabe von einer oder mehreren reren Substanzen innerhalb des lebenden Organismus, insbesondere beim Menschen oder einem Säugetierwirt,zu bewirken. Die gesteuerte Freigabe von Arzneimitteln (der Ausdruck wird hier in dem Sinne verwendet, dass er alle Substanzen umfasst, die irgendeine biologische Wirkung hervorrufen) über eine Zeitspanne innerhalb eines bestimmten Bereichs oder Organs des Körpers kann beispielsweise als Langzeitspendersystem mit kontinuierlicher Dosis für.solche Mittel, wie beispielsweise Antibiotica, cardioaktive Medikamente und die Fertilität steuernde Mittel, verwendet wer-

den. In ähnlicher Weise kann die Implantation einer diagnostir sehen Substanz, wie beispielsweise eines Farbstoffs, zur Peststellung des Vorliegens oder Fehlens eines pathologischen Zustands verwendet werden.

Kontinuierliche Langzeit-Arzneimittelspendersysteme haben bestimmte Vorteile gegenüber oraler Verabreichung oder Verabreichung durch direkte Injektion, da bei keiner dieser früher entwickelten Verabreichungsarten ein gewünschter Blutspiegel eines Arzneimittels im Kreislauf für eine ausgedehnte Zeitspanne erreicht werden kann. Die orale Verabreichung oder direkte Injektion bewirkt einen stossartigen Eintritt des Arzneimittels, der zu Arzneimittelkonzentrationen über der Kapazität der aktiven Zentren zu dessen Aufnahme führen kann und auch die Kapazität des metabolischen und exkretorischen Mechanismus des lebenden Organismus übersteigen kann. So können, wenn der Spiegel des Arzneimittels erhöht bleibt, Gewebe und/oder Organe nachteilige Wirkungen erleiden. Eine Technik zur Herabsetzung übermässiger Konzentrationen besteht darin, die Arzneimittelstruktur so zu verändern, dass eine längere metabolische Halbwertzeit erzielt wird. Es hat sich jedoch gezeigt, dass dies wiederum häufig zu verminderter therapeutischer Wirksamkeit führt.

Zur Vermeidung der Nachteile der oralen Verabreichung oder Verabreichung durch direkte Injektion von Arzneimitteln wurde eine Reihe von Yerabreichungsarten von Langzeit-Abgabesystemen mit ■ kontinuierlicher Dosis verwendet oder vorgeschlagen. Zu solchen gehören Systeme auf der Basis von Ingestion, Injektion, Vaginal- und Uterineinsatz, percutaner Anwendung (vgl. z.B. US-Patentschrift 3 598 122 und 3 598 123) und subcutaner Implantation. Alle diese Verabreichungswege können sich als brauchbar unter speziellen Umständen erweisen, doch bietet die Verwendung von subcutanen Implantaten eine besonders erwünschte Kombination von Eigenschaften, um die Verabreichung von Substanzen auf lokalisierter oder systemischer Basis zu ermöglichen. Hierfür wurden subcutane Implantate vorgeschlagen, die als Depots diesen, die eine langsame Freigabe eines

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Arzneimittels ergeben können. Diese Implantate eröffnen die Möglichkeit, eine kontinuierliche Verabreichung über eine längere Zeitspanne zu erreichen, um ein . verhältnismässig gleichförmiges. Abgabeausmass und gewünschtenfälls einen statischen Blutspiegel zu erzielen. Da eine übermässige Menge an Arzneimittel niemals in die Körperflüssigkeiten eintritt, werden Probleme des stossartigen Eintritts ausgeschaltet und die metabolische Halbwertzeit ist kein wesentlicher Kontrollfaktor.

Trotz der Vorteile der Verabreichung von Arzneimitteln aus Implantaten haben die bisherigen zu diesem Zweck ausgelegten ; Implantationskörper, in denen Diffusionsverfahren das Freigabeausmass steuern, nicht vermocht, eine kontinuierliche Verabreichung und eine konstante Abgabe zu erzielen, und haben zusätzliche Probleme mit sich gebracht. Wenn das Implantat nach Abgabe seines Arzneimittelgehalts als Matrixstruktur zurückbleibt, kann es erforderlich sein, diese durch einen chirurgischen Eingriff zu entfernen, um eine mögliche Wanderung derselben in sensitive Bereiche oder Organe des Körpers zu verhindern. Wenn andererseits das Implantat in seiner Natur so beschaffen ist, dass das Arzneimittel tragende Substrat durch den Wirt, in den es eingebracht wurde, absorbierbar ist, dann besteht die Wahrscheinlichkeit* dass das Substrat unerwünschte und selbst schädliche Substanzen in den Körper einführt.

E ine Reihe von nicht-absorbierbaren Baumaterialien und mehrere verschiedene Strukturen wurden für subcutane Implantationskörper vorgeschlagen. Materialien,, wie Hydrogele, Gelatine, Carboxymethylcellulose, Polyurethane, Wachse, Polyvinylalkohol, Polyglykolsäure und Polymilchsäure, wurden zu diesem Zweck empfohlen. Organopolysiloxankautschuke haben jedoch als Träger für die gesteuerte Freigabe von Arzneimitteln wohl den weitest verbreiteten Gebrauch erlangt. Die Verwendung dieser sogenannten "Siliconkautschuke" ist in der US-Patentschrift 3 279 996 beschrieben,' Implantate, bei denen als Substrate oder Träger irgendeines dieser Materialien, die nicht durch den lebenden Organismus, in den sie eingeführt werden, absorbierbar sind, verwendet

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wird ,erfordern im allgemeinen eine chirurgische Entfernung. Die Siliconkautschuk^ gehören zu den nicht-absorbierbaren Materialien und weisen daher diesen Nachteil auf. Implantationskörper aus Siliconkautschuk oder irgendeinem der anderen oben genannten Materialien wurden entweder in Form von geschlossenen Hohlrohren oder Kapseln (mit oder ohne eine Schwammhülse) hergestellt, in denen das Arzneimittel zur Diffusion durch die Rohrwandungen enthalten ist. Sie wurden auch in Form von Strukturen von homogenen Polymer-Arzneimittel-Gemischen zubereitet.

-Es wurden auch Arbeiten über Implantate berichtet (vgl. z.B. Jablon, P.A.M., Ph.D. Thesis, Purdue University, I969), die durch chemische Bindung von Arzneimitteln an Polypeptide· gebildet sind. Dieser Versuch erfordert die Bereitstellung eines Arzneimittels, das eine reaktive Stelle aufweist, die chemisch an das Polypeptid gebunden werden kann. Bei diesem Vorschlag besteht auch die Gefahr, dass bei der Lösung der chemischen Bindung zur Freigabe des Arzneimittels die Wirksamkeit, Zugänglichkeit oder Verträglichkeit des Arzneimittels für das System wesentlich verändert werden kann. Ausserdem stellt der Arzneimittel-Polypeptid-Komplex.ein neues Arzneimittel mit unbekannten Eigenschaften dar. Schliesslich kann ein Implantat, bei welchem das Arzneimittel chemisch an das Matrixmaterial gebunden ist, das Arzneimittel von der Matrix nicht durch ein Diffusionsverfahren freisetzen, da die Freigabe auf der tatsächlichen Lösung von chemischen Bindungen beruht.

In der US-Patentschrift 3 493 652 ist das Einbringen von Medikamenten, wie beispielsweise cardioaktiven, adrenergischen, cholinergischen, antispasmodischen und curariformen Mitteln, Tranquilizern, Antihistaminen, Antibiotica und dgl., in eine Matrix beschrieben, die ein oder mehrere Enzyme oder Enzymvorläufer enthält, die zur Digestion des Matrixmaterials befähigt sind, das seinerseits aus solchen verschiedenen Materialien, wie Casein, Fibrinogen, Proteinen, Polypeptiden mit freien Aminogruppen, Harnstoff und Aminosäuren, gebildet sein kann. Die Dosierungszubereitung kann in vielen verschiedenen Formen er-

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folgen, einschliesslich Suspensionen, Emulsionen, Tabletten (Sublingual-, Bucal-, Oral- oder Vaginaltabletten), Kapseln, Salben, Suppositorien und Implantaten. Wenn ein solches Medikament mit gesteuerter Freigabe in einen lebenden Organismus eingebracht wird, muss es notwendigerweise sowohl das Substratmaterial als auch das Enzym in das System einführen, und eines von diesen oder beide können für das System antagonistisch sein. Insbesondere kann die Einführung solcher Enzyme, die normalerweise in dem lebenden Organismus nicht vorhanden sind, zu schädlichen Nebenwirkungen führen. Ausserdem zersetzen sich Enzyme oder denaturieren bekanntlich, und dieser Prozess kann vor oder nach der Verabreichung der Dosis stattfinden. Im ersten Falle wird die Wirksamkeit des in der Dosierung enthaltenen Enzyms herabgesetzt oder selbst ausgeschaltet, und im zweiten Falle kann eine vorzeitige Enzymzersetzung jede Steuerung des Arzneimittelfreisetzungsausmasses erheblich verändern oder selbst unmöglich machen.

Es wurde ein Arzneimittel abgebendes System, das zumindest eine Anzahl der Nachteile der früheren Systeme ausschaltet, vorgeschlagen (vgl. Contract DADA-17-72-02079 mit Dynatech Research and Development Co. durch das US Army Medical Research and Development Command, Washington, D.C, 1972). Dieses Abgabesystem besteht aus einer Polymermatrix, in welcher das Arzneimittel physikalisch eingeschlossen ist. Das Arzneimittel wird freigesetzt, jedoch nicht durch Diffusion durch eine Polymermembran, sondern durch hydrolytischen Abbau der Polymermatrix selbst. Beim Zerfall der Polymermatrix wird das eingeschlossene Arzneimittel in die umgebenden Körperflüssigkeiten freigesetzt. Mit der Zeit ist das gesamte Arzneimittel aus der Matrix freigesetzt iund die Polymerfragmente sind fast vollständig absorbiert.

Die für dieses System vorgeschlagenen Polymermaterialien sind Polyester (z.B. Polymilchsäure und Polyglykolsäure) mit geringer Toxizität, geringer Arzneimittelpermeabilität und niedrigen. Hydrolysegeschwindigksiten zur Bildung von metabolisierbaren Fragmenten (z.B. Milchsäure und Glykolsäure). Die-

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se Polymeren hydrolysieren mit einer Geschwindigkeit, die ausserordentlich abhängig von sowohl dem pH-Wert als dem Kristallinitätsgrad ist. Da die Produkte der Hydrolysereaktionen Säuren sind, besteht eine Tendenz für die Produkte, die nicht sofort von der Implantationsstelle wegdiffundieren, eine weitere Hydrolyse zu inhibieren. Ausserdem werden die kristallinen Bereiche mit viel geringerer Geschwindigkeit als die amorphen Bereiche abgebaut, was zu einem nicht gleichförmigen Abbau und einer porösen Struktur führt, aus der die Arzneimittel in nicht steuerbarem Ausmass freigesetzt werden können.

Aus den obigen Erörterungen ist ersichtlich, dass Implantate für eine gesteuerte Arzneimittelfreisetzung bestimmte theoretische Vorteile aufweisen, jedoch ein Bedürfnis nach einem verbesserten Implantationskörper zur Erzielung einer kontinuierlichen Dosis und gesteuerten Freigabe von Arzneimitteln oder anderen Substanzen besteht, bei welchem die mit derzeitig verfügbaren Implantationskörpern verbundenen Hauptnachteile (Schwier rigkeit bei einer kontinuierlichen gesteuerten Freisetzung der Arzneimittel, Bildung unerwünschter Zersetzungsprodukte und/oder Erfordernis einer chirurgischen Entfernung der implantierten Matrix) ausgeschaltet werden.

Ein Hauptziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines verbesserten Implantationskörpers zur Erzielung einer gesteuerten Freigabe von Arzneimitteln oder anderen Substanzen, wie beispielsweise die diagnostischen Mittel, in kontinuierlicher Dosis. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Implantationskörpers der beschriebenen Art, der biologisch verträglich und biologisch abbaubar sein kann, um Aminosäuren und/oder Aminosäurekomplexe zu bilden, die bereits in dem Organismus, in welchen der Implantationskörper eingebracht wird, vorhanden sind, wodurch die Einführung von Fremdsubstanzen oder antagonistischen Substanzen vermieden und gleichzeitig das Erfordernis von chirurgischen Eingriffen zur Entfernung einer Matrixstruktur ausgeschaltet wird.

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Ein noch anderes Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Implantationskörpers, der eine verbesserte Steuerung der Freigabe ergibt, wobei die Freigabe gewünsentenfalls konstant oder in vorbestimmter Weise veränderlich ist. Ein noch anderes Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Implantationskörpers, bei welchem die kontinuierliche Freigabe von einem oder mehreren Arzneimitteln durch ein oder mehrere Enzyme, die normalerweise in dem lebenden Organismus vorhanden sind, bewirkt wird oder die Freigabe von einem oder mehreren Arzneimitteln und/oder diagnostischen Indikatoren durch ein oder mehrere Enzyme, die nur unter gewissen pathologischen Zuständen vorhanden sind, bewirkt wird, wenn solche pathologischen Zustände vorliegen. Ein noch anderes Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Implantationskörpers, der verwendet werden kann, um einen weiten Bereich von Arzneimitteln oder anderen Mitteln, einschliesslich zwei und mehr Arzneimitteln gleichzeitig oder nacheinander, abzugeben.

Ein anderes Hauptziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines biologisch abbaubaren Implantationskörpers in verschiedenen Konfigurationen, um eine gesteuerte Arzneimittelfreigabe mit einem konstanten oder wechselnden Freigabeausmass oder einer konstanten oder wechselnden Freigabegeschwindigkeit zu erreichen und die Freigabe von zwei oder mehreren Arzneimitteln entweder gleichzeitig oder nacheinander zu erzielen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens der beschriebenen Art, das zur Bildung eines Implantationskörpers zur Abgabe eines breiten Bereichs von Arzneimitteln oder anderen Substanzen, wie beispielsweise diagnostischen Mitteln, geeignet ist.

Ein noch anderes Hauptziel der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur kontinuierlichen Abgabe von Arzneimitteln und/oder anderen Substanzen in gesteuertem Ausmass oder mit gesteuerter Geschwindigkeit in ausgewählte Bereiche oder Organe von lebenden Organismen in einer solchen Weise, dass die Einführung· irgendeiner anderen Substanz als dem Arzneimittel

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oder anderen Mittel, die normalerweise in dem Organismus nicht vorhanden ist, auf ein Minimum herabgesetzt oder ausgeschaltet wird.

Der erfindungsgemässe Implantationskörper, der für eine gesteuerte Abgabe einer Substanz in einen lebenden Organismus und insbesondere in einem menschlichen oder 'Säugetierwirt ausgelegt ist ,weist eine Poly-.o-aminosäurestruktur auf, die die freizugebende Substanz in physikalischer Vermischung enthält. Die Poly-°6-aminosäure, die ein synthetisches Polymeres ist, das aus durch Peptidbindungen verbundenen <*-Aminosäureresten besteht, ist durch die Wirkung von einem oder mehreren Enzymen abbaubar, die durch die Körperflüssigkeit, das Gewebe oder das Organ des Wirts in dem Bereich des Implantats geliefert werden. Die Abbauprodukte, d.h. Aminosäuren, werden durch den Organismus während und/oder nach Freigabe der Substanz metabolisiert oder ausgeschieden. Der Implantationskörper kann in Form eines Films, einer Folie, eines Stabs, einer Faser, eines Hohlzylinders und dgl. vorliegen. Er kann das Arzneimittel so verteilt enthalten .»dass ein konstantes oder wechselndes Freigabeausmass oder eine konstante oder wechselnde Freigabegeschwindigkeit erzielt wird. Die PoIy-Λ-aminosäure kann ein Homopolymeres oder ein Copolymeres von zwei oder mehreren Aminosäuren sein. Sie kann so gewählt werden, dass sie biologisch durch die Wirkung von einem oder mehreren Enzymen, die normalerweise in dem lebenden Organismus vorhanden sind, abbaubar ist oder durch die Wirkung von einem oder mehreren Enzymen, die durch einen pathologischen Zustand gebildet werden, wobei so die Auslösung der Freigabe nur unter gewissen Vorbestimmten Bedingungen bewirkt wird.

Die Erfindung betrifft somit einen implantierbaren Arzneimittelspender, der eine Matrix aus einer Poly-tt-aminosäure aufweist, die in physikalischer Mischung ein oder mehrere Arzneimittel und/oder diagnostische Mittel" enthält. Das Arzneimittel oder

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diagnostische Mittel wird durch Einwirkung von Enzymen auf das Poymermaterial freigesetzt, die in dem Wirt, in welchem das Implantat angebracht wird, vorhanden sind. Der Implantationskörper kann so ausgelegt sein, dass das Arzneimittel oder die Arzneimittel in vorbestimmtem Ausmass oder vorbestimmten Geschwindigkeiten und in vorbestimmter Reihenfolge abgegeben werden.

Der erfindungsgemässe biologisch abbaubare Implantationskörper wird durch physikalisches Einbringen der Substanz in die PoIyö&-amino säurematrix und anschliessendes Formen der Implantat ionsstruktur durch Giessen aus einer Lösung, Spritzgiessen, Extrudieren oder durch andere geeignete Verfahren hergestellt. Der Implantationskörper wird dann in den lebenden Organismus nach irgendeiner bekannten Technik eingebracht.

Die Erfindung soll im folgenden unter Bezugnahme auf die Pigu- · ren der Zeichnung näher erläutert werden. Es zeigen:

Fig. 1 einen inrwesentlichen blattförmigen Implantationskörper, der zur Erzielung eines konstanten Arzneimittelfreigabeausmasses ausgelegt istj·

Fig. 2 einen Implantationskörper in Form eines Stabs oder einer Faser zur Erzielung einer abnehmenden Arzneimittelfreigabe ι

Fig. 3 einen·Implantationskörper in Form eines Hohlzylinders, der zur Erzielung einer nahezu konstanten Arzneimittelabgabe ausgelegt ist;

Fig. 4 einen Implantationskörper in Form eines Schichtstabs, in welchem die Arzneimittelkonzentration der Schicht oder Schichten zur Erzielung eines vorbestimmten Arzneimittelabgabeausmasses unterschiedlich ist; und

Fig.. 5 einen Implantationskörper in Form eines Stabs mit einem

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Kern, der ein anderes Arzneimittel als die ihn umgebende Schicht enthält.

Der erfindungsgemässe biologisch verträgliche, biologisch abbaubare Implantationskörper ist als eine Struktur ausgebildet, in der das Arzneimittel oder eine andere freisetzbare Substanz, die abgegeben werden soll, durch eine Matrix hindurch physikalisch verteilt ist. Der Einfachheit halber wird hier der Implantationskörper als Implantationskörper, der ein Arzneimittel enthält, beschrieben, doch sei bemerkt, dass er auch irgendeine Substanz, die irgendeine biologische Wirksamkeit besitzt, gleichgültig ob diese Wirkung eine medizinische oder eine andere ist, oder auch ein diagnostisches Mittel (wie beispielsweise einen freisetzbaren Farbstoff)., das als solches keine biologische Wirksamkeit besitzt, enthalten kann. Im breitesten Sinne kann der Implantationskörper als ein solcher definiert werden, der eine freisetzbare Substanz enthält, die eine biologische Wirksamkeit aufweisen oder keine biologische Wirksamkeit besitzen kann.

Die Matrix, durch die hindurch das Arzneimittel zur Freigabe verteilt ist, besteht aus einer oder mehreren Poly-co-aminosäuren mit geringer Toxizität, die biologisch in vivo durch enzymatische Hydrolyse unter Bildung von Aminosäuren abbaubar oder zersetzba*r sind. Die PοIy-(^aminosäureη können weiterhin allgemein als gegenüber den darin enthaltenen Arzneimitteln inerte thermoplastische Harze, die in ausgewählten Lösungsmitteln löslich sind, gekennzeichnet werden.

Poly-ot>-aminosäuren sind synthetische Polymere, die aus <*-Aminosäureresten, die durch Peptidbindungen verbunden sind, bestehen. Sie wurden eingehend untersucht, insbesondere in Bezug auf die Struktur der Polypeptidkette und ihre Hydrolysierbarkeit durch proteolytische Enzyme (vgl. z.B. CH. Bamford, A. Elliott und W.E. Hanby, "Synthetic Polypeptides", Academic Press Inc., New York, 1956, Seiten 113 - 425). Die biologischen Eigenschaf-

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ten von Polypeptiden wurden ebenfalls eingehend untersucht (vgl, z.B. M.A. Stahman, Ed., "Polyamino Acids, Polypeptides, and Proteins", The University of Wisconsin, 19β2, Teil V, Seiten 283 - 385).

Synthesetechniken wurden zur Herstellung von Homopolymeren, Random-Copolymeren, Blockcopolymeren, Multikettenpolymeren (multi-chain polymers) und Polymeren, die eine vorbestimmte Sequenz von Aminosäurereste enthalten, aus oo-Aminosäuren entwickelt.

Homopolymere Poly-<-t=-aminosäuren können durch die Formel

■ HN-CHCO-H-R, η

dargestellt werden, in der FL eine für die üblichen bekannten Aminosäuren charakteristische Seitenkette, einschliesslich von beispielsweise -H, -CH,, -CH-COOH

-CH₀-SH, -CH₉-^7 , -CH₂-OH, -

und dgl. ,· darstellt .

Die Poly-<^-aminosäurecopolymeren bestehen aus zwei oder mehreren σο-Amino säur en, die statistisch in der Polymerkette verteilt sind. Sie können beispielsweise durch die Formel

-HN-CH-CO-HN-CH-CO-HN-CH-CO-HN-CH-

I I I I

R₁ R₂ R₂ R₂

dargestellt werden, in der R₁ und R^ voneinander verschieden und aus den oben für R₁ angegebenen Gruppen gewählt sind.

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Blockcopolymere sind ebenfalls bekannt und können allgemein durch die Formel

• HN-CHCO-

R,

•HN-CH-CO·

dargestellt werden, in der R^ und R^ voneinander verschieden und aus der oben für R. angegebenen Gruppe gewählt sind und m und η im allgemeinen zwischen 1 und 100 liegen. Die Poly-o-aminosäuren können so synthetisiert werden, dass sie einen breiten Bereich von durchschnittlichem Molekulargewicht, beispielsweise von 10·⁵ bis 10 , aufweisen, und das Matrixmaterial kann aus einem Gemisch von Polymeren mit unterschiedlichen Molekulargewichten gebildet werden.

Es wurde zwar eine Anzahl von Derivaten von ^Aminosäuren und Peptiden als Monomere für die Herstellung von Poly-ofc-aminosäuren verwendet, doch sind die zumeist verwendeten Monomeren N-Carboxy-<*"-aminosäureanhydride der Formel

HN C=O

O=C-O

.in der R aus den gleichen Gruppen, wie sie oben für R. angegeben sind, gewählt ist.

Die Polymerisationstechniken können entweder die bekannten Poly merisationsverfahren in Masse oder Lösungspolymerisationsverfahren sein. Die Polymerisation in Masse wird gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen durchgeführt und liefert Polymere mit ver hältnismässig niedrigen durchschnittlichen Molekulargewichten. Die Lösungspolymerisation kann andererseits bei niedrigen Tempe raturen durchgeführt werden, ist leicht steuerbar und kann zu Polymeren mit verhältnismässig hohem Molekulargewicht führen.

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Inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid und Nitrobenzol, können mit solchen Polymerisationskatalysatoren, wie beispielsweise primären, sekundären oder tertiären Aminen,oder starken Basen, wie beispielsweise Natriummethylat oder Natriumhydroxyd, verwendet werden. Die Verwendung von tertiären Aminen oder Natriummethylat als Intitiatoren ist für die Herstellung von Poly-o6-aminosäuren mit durchschnittlichen Molekulargewichten von 20 000 bis 1 000 000 bevorzugt. Die primären und sekundären Amine haben sich als brauchbar bei der Herstellung von Polymeren mit mittlerem Molekulargewicht, beispiels-

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weise 10 bis 10 , erwiesen.

Past alle Aminosäuren, die in Proteinen vorkommen, wurden in homopolymerer Form hergestellt. Im folgenden sind repräsentative Beispiele für Aminosäuren, die polymerisiert wurden, und Lösungsmittel für die Polymeren angegeben:

Aminosäure Lösungsmittel

L-Alanin Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure

Glycin Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure,

konzentriertes wässriges LiBr

L-Leucin . Trifluoressigsäure

L-Lysin Wasser

L-Methionin Chloroform, Dichloressigsäure .

L-Phenylalanin 33 %ige HBr in Eisessig

L-Prolin Wasser, Essigsäure

L-Valin Trifluoressigsäure

Im allgemeinen weisen die Copolymeren Löslichkeit in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Chloroform, Benzol und Dioxan, auf und besitzen im allgemeinen verbesserte physikalische Eigenschaften, wie beispielsweise verbesserte Formbarkeit und höhere Bruchdehnung ,als die Homopolymeren, was sie bevorzugt bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung macht. Beispiele für solche Copolymere sind die aus fr-Benzyl-L-glutamat und Leucin nach dem Verfahren von Blout und Karlson /vgl. J.Amer.Chem.Soc., 7J3, 9^1 (195627 hergestellten. Diese

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[nachgereIghT

Copolymeren haben Molekulargewichte über 50 000 und besitzen die erwünschten filmbildenden und mechanischen Eigenschaften. Es kann auch gewünscht sein, eine kleinere Menge eines anderen Monomeren als eine &*■Aminosäure zuzugeben, um gewünschte Eigenschaften 2u erzielen.

Die als Matrixmaterialien in den erfindungsgemässen Implantationskörpern verwendeten Poly-o^aminosäuren müssen eine ausreichende mechanische Festigkeit besitzen, um zu solchen Strukturen, wie beispielsweise Filmen, Folien, Stäben, Fasern und Hohlzylindern, geformt werden zu können. Als Beispiel., sei angeführt, dass die Abmessungen für einen Implantationsfilm etwa 2 cm zu 2 cm bei einer Dicke von 0,05 cm betragen können und der Durchmesser einer Faser oder eines Stabs etwa 0,5 cm betragen kann. Die PoIyo^-aminosäuren müssen auch einem Typ angehören, der selbst zur Formung zu solchen Strukturen nach bekannten Fabrikationstechniken von synthetischen Harzen führt, wie im folgenden beschrieben.

Ein weiter Bereich von Arzneimitteln kann in diese synthetischen Polymermatrices zur Bildung der Implantationskörper gemäss der Erfindung eingebracht werden. Zu solchen Arzneimitteln gehören beispielsweise die Fertilität steuernde Mittel, wie beispielsweise östradiolvalerat, Medroxyprogesteronacetat und Hydroxyprogesteroncaprdat, Antikoagulationsmittel, wie beispielsweise Heparin oder Äthylendiamintetraessigsäure, antibakterielle Mittel, Antibiotica, antineoplastische Mittel, cardiovascular Mittel, wie beispielsweise Digitalis,Chinidin und Nitroglycerin, immunologische Mittel, Stimulantien und Depressoren für das Zentralnervensystem, antidiabetische Mittel und dgl.. Diagnostische Mittel, wie beispielsweise Farbstoffe (z.B. Bromsulf,alein) können zur Implantation an einer Stelle eingebracht werden, an der Enzyme, die infolge eines festzustellenden pathologischen Zustands gebildet werden, zur Hydrolyse des Matrixmaterials zur Verfügung stehen. Die Freigabe solcher diagnostischer Mittel durch das Vorhandensein des pathologisch induzierten Enzyms kann in den Körperflüssigkeiten, beispielsweise im Harn, nach-

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gewiesen werden, um das Vorhandensein des zu überwachenden pathologischen Zuständs anzuzeigen.

Die Menge des Arzneimittels oder der Arzneimittel oder des diagnostischen Mittels, die in die Poly-os-aminosäurematrix eingebracht wird, hängt von dem Ausmass, in dem diese freigegeben werden sollen, ab, das seinerseits von der. Diffusions geschwindigkeit des Arzneimittels und von der Geschwindigkeit, mit der die Polymermatrix durch ein oder mehrer Enzyme hydrolysiert wird, abhängt. Die kontinuierlichen Dosierungen können in vitro unter Verwendung der Enzyme, die in vivo bei dem biologischen Abbau des Matrixpolymermaterials und Freigabe des vorhandenen Arzneimittels oder diagnostischen Mittels bestimmt werden.

Bei dem Verfahren zur Herstellung des Implantationskörpers gemäss der Erfindung wird das Arzneimittel (oder diagnostische Mittel) mit dem Polymermatrixmaterial:vermischt, und das erhaltene physikalische Gemisch wird dann in die gewünschte Form gebracht.

Das Mischen kann durch eine von verschiedenen Techniken erfolgen. Die erste von diesen umfasst die Bildung einer Lösung des Polymermatrixmaterials und die Zugabe des Arzneimittels zu der Lösung. Wenn das zur Bildung der Lösung der Matrix verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch auch ein Lösungsmittel für das Arzneimittel ist, dann kann eine homogene Lösung gebildet werden. Wenn das Lösungsmittelsystem kein Lösungsmittel für das Arzneimittel ist, kann das Arzneimittel als feines teilchenförmiges Material, als Flüssigkeit oder in einer anderen geeigneten Form durch die Polymerlösung hindurch verteilt werden, erforderlichenfalls unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft, um eine homogene Suspension zu erhalten. Die so gebildete Lösung oder Suspension kann zu Filmen, Folien oder Bändern gegossen'werden, wie in Fig. 1 dargestellt,.die einen Implantationskörper 10 zeigt, der im wesentlichen blatt- oder flächenförmig ausgebildet ist. Lösungsmittel und Giessbedingungen werden so gewählt, dass irgendeine merkliche Aus-

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scheidung des Arzneimittels und Polymeren bei Entfernung des Lösungsmittels vermieden wird. Der flache,im wesentlichen blattförmige Implantationskörper 10 der Fig. 1 weist eine verhältnismässig konstante Oberfläche während seiner Nutzlebensdauer innerhalb eines lebenden Organismus auf und kann daher verwendet werden, um eine relativ konstante Dosierungsmenge zu verabreichen. Die Film- oder Bandform eines Implantationskörpers ist jedoch nicht zur Applikation mittels eines Trokars geeignet, was bedeutet, dass chirurgische Implantationsverfahren erforderlich sein können.

Eine andere Mischtechnik kann das Mischen des Arzneimittel mit dem trockenen Polymermatrixmaterial in gepulverter Form und das anschliessende Bilden der gewünschten Form unter Einwirkung von Wärme und Druck umfassen, wobei die Herstellungsbedingungen derart sind, dass die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht zerstört oder das Matrixmaterial beeinträchtigt wird. Die Mischung von Arzneimittel und trockenem Polymermatrixmaterial kann spritzgegossen, formgepresst oder extrudiert werden.

Das Extrudieren eines solchen Gemischs kann zur Herstellung von Fasern oder Stäben, wie in Fig. 2 gezeigt, angewendet werden, die einen vollen Implantationsstab 11 zeigt. Ein solcher Implantationsstab ergibt bei dem Abbau der Poly-ci-aminosäurematrix durch Einwirkung der in dem Wirt, in welchem er implantiert ist, vorhandenen Enzyme eine konstant abnehmende Oberfläche und setzt daher das Arzneimittel in abnehmendem Ausmass frei. Unter solchen Umständen, bei denen dies erwünscht ist, kann der Implantationsstab oder die Implantationsfaser gemäss Fig. 2 ohne weitere Modifikation verwendet werden.

Da ein stab- oder faserförmiger Implantationskörper zur Verabreichung mittels eines Trokars erwünscht ist, kann es zweckmässig sein, diese Implantationskonfiguration zu modifizieren, um-eine konstante Arzneimittelfreigabe _Zu erhalten oder eine Freigabe, die nicht so rasch wie bei dem Im-

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plantationskörper 11 gemäss Fig. 2 abnimmt. Fig. 3 und 4 zeigen zwei beispielsweise Modifikationen eines stabförmigen Implantationskörpers. Gemäss Fig. 3 ist der Implantationskörper 12 als offener Zylinder ausgebildet, der eine äussere Oberfläche 13 und eine axiale öffnung, die eine innere Oberfläche 14 bildet, aufweist. Da der Flächeninhalt der äusseren Oberfläche 13 abnimmt und derjenige der inneren Oberfläche Ik zunimmt, wenn das Implantat abgebaut wird, kann das Ausmass der Arzneimittelfreisetzung konstant gehalten werden oder es kann ansteigend oder abnehmend sein,in Abhängigkeit von dem relativen Ausmass, in welchem die Oberflächen 13 und Ik abnehmen und zunehmen.

Bei der Modifikation gemäss Fig. k ist der Implantationskörper 15 mehrschichtig ausgebildet, wie durch die Schichten 16, 17» 18 und 19 gezeigt ist, . wobei die letzte als Kern dient. Bei diesem Implantationskörper weist jede Schicht eine Arzneimittelkonzentration auf, die von derjenigen einer angrenzenden Schicht oder von angrenzenden Schichten verschieden ist. Wenn diese Drogenkonzentrat ionen so gewählt sind, dass ein Konzentrationsgradient vorhanden ist, der von der äussersten Schicht 16 zum Kern 19 hin ansteigt, kann ein Körper mit konstanter Arzneimittelfreigabe in Stabform gebildet werden. Bei der Herstellung des Implantationsstabs 15 gemäss Fig. H können die mehrfachen Schichten unter Verwendung üblicher Techniken coextrudiert werden. Gewünschtenfalls kann das Konzentrationsgradientenprofil von dem Stabzentrum zu seiner äusseren Oberfläche durch Tempern des Extrudats bei einer Temperatur etwas unter der Schmelztemperatur des Polymermatrixmaterials, derart, dass eine thermische Diffusion des Arzneimittels bewirkt wird, geglättet werden. Ein anderes Verfahren zur Herstellung des mehrschichtigen Implantationskörpers mit einem Arzneimittelkonzentrationsgradienten besteht darin, einen Kern zu bilden und diesen mit aufeinanderfolgenden Schichten einer Polymermatrixlösung, die das Arzneimittel gelöst oder dispergiert enthält, zu beschichten. Es liegt auch im Bereich der Erfindung, einen mehrschichtigen Implantationskörper, wie beispielsweise den Körper 15 gemäss Fig.¹!, durch eine Kombi-

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nation von Techniken, beispielsweise Extrudieren und Beschichten, zu bilden, sowie mehrschichtige Implantationskörper herzustellen, bei denen die Arzneimittelkonzentration sowie die Poly-#~ aminosäurematrix von Schicht zu Schicht verschieden ist.

Unter gewissen Umständen kann es erwünscht sein, zwei verschiedene Substanzen nacheinander abzugeben. Bei dem Implantationskörper 20 gemäss Fig. 5 kann beispielsweise die äussere Schicht 21 ein diagnostisches Mittel enthalten, das bei Freigabe durch Einwirkung eines pathologisch erzeugten Enzyms eine abnorme Situation anzeigt, wobei dann nach einer solchen Warnung ein oder mehrere Arzneimittel aus dem Kern 22 freigesetzt werden. Die Ausführungsformen von Implantationskörpern gemäss Fig. 4 und 5 können auch zur Freigabe toxischerer Arzneimittel oder toxischerer Dosierungen verwendet werden, wenn das System auf das freigegebene erste Arzneimittel oder die freigesetzte erste Dosierung nicht anspricht. Es ist ersichtlich, dass eine Vielzahl von Aus-, führungformen von mehrschichtigen Implantationskörpern möglich ist, um verschiedene Erfordernisse zu erfüllen.

Die erfindungsgemässen Implantationskörper können in der Nähe eines Organs des Körpers implantiert werden oder sie können subdermal, z.B. in den Unterarm, oder sublingual implantiert werden. Sie können auch als Uterin- oder Vaginaleinsätze verabreicht werden. Die Implantatiönsstelle bestimmt die Enzyme, die vorhanden sind, um den biologischen Abbau der Poly-o^aminosäurematrix zu bewirken und somit die Zusammensetzung des Matrixmaterials. Zu proteolytischen Enzymen im Menschen- und in Säugetieren gehören unter anderem Prolidase, Prolinase, Thrombin, Renin, Carboxypeptidase A, Prolin Iminopeptidase, Pepsin, Trypsin, Chymotrypsin, Leucinaminopeptidase, Carboxypeptidase B und Kathepsin C.

Das Pbly-flö-aminosäure-Arzneimittelspendersystem gemäss der Erfindung wird nach Implantation in den Körper einer Vielzahl von proteolytischen Enzymen ausgesetzt, die alle zur Bildung von Enzym-Substrat-Komplexen befähigt sind. Wie oben ausgeführt wur-

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de, wird das Poly-oCr-aminosäuresubstrat (Matrix) gemäsa der Implantationsstelle und den an dieser Stelle vorhandenen reaktiven Enzymen gewählt..

Die Wirkung.von ausgewählten Enzymen auf ausgewählte Poly-cti-aminosäuren wird im nachfolgenden gezeigt:

Enzym'· . Poiy-otr-aminosäure Wirkung -

Trypsin Poly-L-ornithin ist resistent

Poly-D-lysin ist resistent

Poly-L-lysin wird hydrolysiert

Copol-(L-Lysin: L-Glutaminsäure, 1:4-)ist resistent Copol-(L-Lysin: L-Glutaminsäure, l:l)wird langsam hydro lysiert

Copol-(L-Lysin: L-Tyrosin, 3:1) wird langsam hydro lysiert

Chymotrypsin Poly-L-glutaminsäure ist resistent

Poly-L-tyrosin ist resistent

Poly-L^pheny!alanin ist resistent·

Poly-L-tryptophan ist resistent Copol-(L-Lysin:" L-Leucin: L-Tyrosin,

2~:1:1) wird hydrolysiert Copol-(L-Glutaminsäure: DL-Alanin:

L-Tyrosin, 2:1:1) wird hydrolysiert Copol-(L-Lysin: L-Tyrosin, 2:5:1)

Copol-(L-Lysin: L-Phenylalanin, 2:1) wird hydrolysiert

Copol-(DL-Alanin: L-Tyrosin, 9:1) ist resistent

Copol-(L-Prolin: L-Tyrosin, 23:1) ist resistent

Pepsin Poly-L-glutaminsäure wird hydrolysiert

Copolymere von L-Glutaminsäure mit · L-Lysin, L-Asparaginsäure L-Alanin; oder L-Phenylalanin wird hydrolysiert Poly-L-lysin . ist resistent Poly-D-glutaminsäure ist resistent Poly-L-asparaginsäure ist resistent

CarboxyReptidase A Poly-L-glutaminsäure wird hydrolysiert

Poly-L-lysin ist resistent

Prolin

Iminopeptidase Poly-L-prolin wird hydrolysiert

Taka-Diastase Poly-L-histidin wird hydrolysiert

Der Implantationskörper, das Verfahren zu seiner Herstellung und seine. Verwendung zur Erzielung einer kontinuierlich aufrechterhaltenen Arzneimittelfreigabe werden weiter in deji folgenden Beispielen beschrieben, die zur weiteren Erläu-

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- 20 terung der Erfindung dienen.

Implantierbare Körper mit aufrechterhaltener. Freigabe wurden erfindungsgemäss zur Verabreichung von Prednisolon an Versuchsratten hergestellt. Die Polymermatrix bestand aus einem Copolymeren von zwei ot-Aminosäuren, nämlich ß-Benzyl-L-glutamat und L-Leucin (Molverhältnis: 50:50).

Das bei der Herstellung der Matrix verwendete Copolymere wurde aus den N-Carboxyanhydriden der oo- Amino säuren hergestellt. Das bei der Herstellung der N-Carboxyanhydride angewendete Verfahren war das folgende: 100 g fein gepulverte «^Aminosäure wurden in einen Reaktionskolben eingebracht und in 600 cm⁵ eines trockenen inerten Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan oder Tetra-hydrofuran, suspendiert. Ein Phosgenstrom wurde langsam in den Kolben eingeleitet, während die Temperatur zwischen 40 und 60⁰C gehalten wurde. Diese Einführung wurde fortgesetzt, bis die {^-Aminosäure gelöst war (gewöhnlich etwa 2 bis 6 Stunden). Das strohfarbene Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 5O⁰C eingeengt. Das erhaltene öl wurde dann mit Chloroform verdünnt,und η-Hexan wurde langsam bis zum Kristallisationsbeginn zugegeben. Die Kristallisation war in 12 Stunden bei 3⁰C vollständig. Die erhaltene-Ausfällung wurde durch Filtrieren isoliert, gründlich mit η-Hexan zur Entfernung von überschüssigem Phosgen gewaschen und dann aus einer Chloroformlösung umkristallisiert.

Der Schmelzpunkt des so hergestellten N-Carboxyanhydrids von ^-Benzyl-L-glutamat betrug 93 bis 94⁰C und derjenige des N-Carboxyanhydrids von L-Leucin 76 bis 77⁰C.

Die Copolymerisation der beiden N-Carboxyanhydride wurde nach dem Verfahren von Blout und Karlson /T.Amer.Chem.Soc., 7j8, bis 946 (1956^7 durchgeführt. Dioxan wurde als Lösungsmittel verwendet, und es wurde in einer Menge von 1 bis 4 ml/mMol N-Carbocyanhydride zugegeben.

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Zur Herstellung des Copolymeren in einem Molverhältnis von 50:50 wurden gleiche Molanteile der beiden N-Carboxyanhydride in einen trockenen Reaktionskolben eingebracht. Eine ausreichende Menge Dioxan wurde zugegeben, um eine 5 Gew.-^ige Lösung der N-Carboxyanhydride in dem Lösungsmittel zu bilden. Trockenes Triäthylamin wurde als Polymerisationskatalysator in einer Menge von 1 Gewichtsteil Katalysator zu 200 Teilen N-Carboxyanhydriden verwendet.

Der Kolben wurde verschlossen und bei Zimmertemperatur 120 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde dann unter kräftigem Rühren in 95 ftiges Äthanol gegossen, um das Copolymere auszufällen. Das Copolymere wurde durch Filtrieren gewonnen. Es wurde aus Dioxan unter Verwendung von 95 %igem Äthanol als Nichtlösungsmittel umkristallisiert, bis das erhaltene Copolymere einen Schmelzpunktbereich von 225 bis 235°C aufwies (im allgemeinen waren vier Umkristallisationen erforderlich).

Ein Arzneimittel abgebender Implantationskörper in Form eines dünnen Films wurde unter Verwendung dieses Copolymeren als PoIymermatrix und Prednisolon als Arzneimittel hergestellt.

Zu 100 cnr Dioxan wurden 1,5 g des Copolymeren und 0,15 g Prednisolon (ICI, Nutritional Biochemicals) und 0,002 mg /spezifische Aktivität 45»5 Curie je mMol in 0,5 cnr einer Benzol/Äthanollösung -(9: 1)7 mit Tritium markiertes Prednisolon (New England Nuclear, Boston, Mass.) zugegeben. Dieses Gemisch wurde gelinde 16 Stunden gerührt, um eine homogene Lösung zu erhalten.

Die das Copolymere und das Arzneimittel enthaltende Lösung wurde auf eine ebene Glasplatte, die mit einem Fluorpolymerfreigabefilm bedeckt war, gegossen. Die Lösung wurde mit einem Ziehstab ausgebreitet, um eine gleichförmige Dicke von etwa 0,76 mm (30 mils) zu erhalten.

Das Lösungsmittel in der Beschichtung wurde unter der Einwirkung von Wärme von einer Heizlampe verdampft* bis der Film

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nichtklebrig war. Dies erforderte etwa 2 Stunden. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine weitere Schicht der Copolymer/Arzneimittel-Lösung auf den ersten Film gegossen, ausgebreitet, um eine Dicke von etwa 0,76 mm (30 mils) zu erhalten, und wie zuvor getrocknet. Insgesamt wurden so sieben Filmschichten in dieser Weise ausgebildet, um einen Film mit einer Enddicke von etwa 0,01 mm (0,4 mil) zu erhalten.

Elektronenmikroskopische Abtastbilder (2000fache Vergrösserung) der Oberflächen und des Querschnitts des Films zeigten kein Anzeichen einer Trennung der Arzneimittel- und Copolymerphasen, was zeigt, dass eine sehr feine Dispersion des Arzneimittels erzielt wurde.

Implantationskörper wurden aus dem Film durch Zerschneiden desselben in rechteckige Stücke, die verschiedene Oberflächeninhalte aufwiesen, hergestellt. Diese Implantationskörper enthielten 0,65 bis 2,0 mg radioaktiv markiertes Prednisolon, je nach der Grosse des Implantationsrechtecks. Die Implantationskörper wurden durch Eintauchen in Alkohol und anschliessendes Spülen mit steriler Earle's Balanced Salt Solution sterilisiert. Die Körper wurden subcutan in die Rücken von zwei Gruppen von je acht weiblichen CD-Ratten (Charles River Breeding Laboratories, Inc.) implantiert. Für die Implantationen wurde der dorsale Bereich rasiert und mit Alkohol gereinigt, und es wurden dann Ineisionen von 12,7 mm ( 1/2 inch) in der Haut vorgenommen. Die Haut wurde dann von dem Muskelgewebe abgetrennt, und das Implantat wurde an dieser Stelle eingesetzt. Die Incision wurde dann vernäht.

Jedem Tier einer dritten Gruppe von v.ier weiblichen CD-Ratten aus der gleichen Quelle wurden subcutan 0,5 cm einer 0,5 $igen Hydroxypropylcelluloselösung injiziert, die eine Menge des gleichen radioaktiv markierten Prednisolons enthielt, die etwa der in den Implantationskörpern enthaltenen Menge äquivalent war (d.h. 1 mg Prednisolon je Ratte).

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Alle Tiere wurden in Stoffwechselkäfigen gehalten. Die Radioaktivitäten in dem jeweils gesammelten Harn wurden nach dem Standard-Scintillationszäh.lverfahren gemessen, und die Abbauwerte je Minute (DPM) wurden aus diesen Messungen berechnet. Die Radioaktivitäten wurden so alle 24 Stunden während der ersten vier Tage und dann für einen zusätzlichen 72 Stunden-Spiegel zur Beendigung einer Testwoche gemessen.

Die für die beiden Gruppen von implantierten Ratten (durchschnittliche Dosis von 1,5 mg je Ratte) und die eine Gruppe von Kontrollratten (durchschnittliche Dosis von 1,0 mg je Ratte) erhaltenen durchschnittlichen DPM-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Während des ersten Tags entkam eine Anzahl von Ratten aus ihren Käfigen, so dass die angegebenen durchschnittlichen Werte für weniger als die Gesamtanzahl an Tieren in jeder Gruppe gelten.

T a b e 1 Ie

Gruppe

Tritium (DPM) im Harn der Ratten

Zeitspanne, Stunden

	O	11	- 24	24	- 48	48	- 72	72	- 96	96-166
1-implantiert	8	006*	5-	272 ⁺	3	425	2	415	3 705
2-implantiert	33	529 t	5	693t	3	972	2	668	3 968
3-Kontrolle ·	03811	4	424 U	3	335		86	-248

■ Durchschnitt von zwei; t Durchschnitt von 6; Ti Durchschnitt von 3; ⁺ Durchschnitt, von 7 :

Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass die Kontrolltiere sehr hohe Ausscheidungsmengen in den ersten 24 Stunden zeigten und dass am Ende des vierten Tags praktisch keine Ausscheidung von radioaktivem Material mehr stattfand. Das Vorhandensein von Minuswerten bei diesen Ablesungen zeigt, dass eine gewisse nicht

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identifizierte- Störung· in dem System vorhanden war. Dies stellt jedoch keine Minderung der Schlüsse, die aus diesen Daten gezogen werden können, dar. Es ist ersichtlich, dass der Ausscheidungsspiegel von durch die Implantationskörper freigegebenem radioaktivem Material zu Beginn beträchtlich geringer war als bei subcutaner Injektion des Arzneimittels. Das Arzneimittel wurde jedoch aus den Implantaten in einem im wesentlichen aufrechterhaltenen Ausmass freigegeben, und alle Tiere zeigten am Ende einer Woche noch signifikante Spiegel an Radioaktivität in ihrem Harn (und somit an Arzneimittelfreigabe).

Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Ziele erreicht wurden und dass erfindungsgemäss neue Implantationskörper und Verfahren zu deren Herstellung geschaffen wurden. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Einführung von zumindest einer Substanz in gesteuertem Ausmass in einen lebenden Wirt; ,bei welchem ein eine wirksame Menge dieser Substanz enthaltender erfindungsgemässer Implantationskörper implantiert wird. Die Substanz kann hierbei in konstantem oder variierendem Ausmass freigesetzt werden, und es können auch mehrere Substanzen der Reihe nach freigesetzt werden.

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Claims

- 25 Patentansprüche

1. Implantationskörper zur gesteuerten Freisetzung von zumindest einer Substanz in einem lebenden Wirt, in welchen er implantiert wird, gekennzeichnet durch eine Matrixstruktur, die die freizusetzende Substanz in physikalischer Mischung enthält, wobei zumindest ein grösserer Teil dieser Matrixstruktur aus einer Poly-«.-aminosäure gebildet ist, wobei diese Substanz durch Hydrolyse der Poly-oCr-aminosäure durch ein oder mehrere in dem Wirt vorhandene Enzyme freigesetzt wird.

2. .Implantationskörper nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Poly-ot-aminosäurematrixstruktur.

3. Implantationskörper nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Wirkstoff, insbesondere ein Arzneimittel oder eine Droge"»ist·.

4 . Implantationskörper nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein diagnostisches Mittel ist.

5. Implantationskörper nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly-»-aminosäure ein Homopolymeres ist.

6. Implantationskörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly-«-aminosäure ein Copolymeres von zumindest zwei otr-Ami no säuren ist.

7· Implantationskörper· nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly-cc-aminosäure ein Copolymeres von #-Benzyl-L-glutamat und L-Leucin ist.

8. Implantationskörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyr-otAaminosäure ein Gemisch von zumindest zwei Poly-«6-aminosäuren von unterschiedlichem Molekulargewicht ist.

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9. Implantationskörper nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly-oü-aminosäure ein Molekulargewicht zwischen 1 000 und 1 000 000 aufweist.

10. Implantationskörper nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Substanz durch die Matrixstruktur hindurch gleichförmig ist.

11. Implantationskörper nach einem der Ansprüche 1 bis 9* dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Substanz sich durch die Matrixstruktur hindurch ändert.

12. Implantationskörper nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, dass er eine Anzahl von Substanzen zur aufeinanderfolgenden Freisetzung enthält.

13· Implantationskörper nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixstruktur als dünner selbsttragender PiIm oder als dünne selbsttragende Folie ausgebildet ist.

14. Implantationskörper nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixstruktur als Stab ausgebildet ist.

15· Implantationskörper nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Stab als Kern mit einer Anzahl von darauf angeordneten Schichten ausgebildet ist, wobei jede Schicht eine andere Konzentration der Substanz als ihre benachbarte Schicht aufweist.

l6. Implantationskörper nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Stab so ausgebildet ist, dass er eine axiale durchgehende öffnung aufweist. -

17· Implantationskörper nach Anspruch 3 > dadurch gekennzeichnet,

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- 27 dass die Substanz ein die Fertilität steuerndes Mitter ist.

18. Verfahren zur Herstellung eines Implantationskörpers zur gesteuerten Freisetzung von zumindest einer Substanz in einem lebenden Wirt, in welchem er implantiert' wird, dadurch gekennzeichnet, dass, (a) die steuerbar freizusetzende Substanz mit Poly-«r-aminosäure unter Bildung eines physikalischen Gemischs gemischt; wird und (b) dieses physikalische Gemisch in eine als Implantationskörper geeignete Konfiguration gebracht wird.

19. Verfahren nach Anspruch 18-, dadurch gekennzeichnet, dass als Poly-ot-aminosäure ein Homopolymeres verwendet wird.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass als Poly-o^-aminosäure · ein Copolymeres von zumindest zwei otrAminosäuren verwendet wird.

21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass als Poly-otr-aminosäure ein Gemisch von zumindest zwei Poly-*»-aminosäuren von unterschiedlichem Molekulargewicht verwendet wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischen unter Bildung einer Lösung der Poly-öw-aminosäure in einem gegenüber der Substanz inerten Lösungsmittel und Zugabe der Substanz zu der Lösung vorgenommen wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Lösungsmittel für die Substanz verwendet wird und beim'Mischen eine homogene Lösung gebildet wird.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein NichtlÖsungsmittel für die Substanz verwendet wird und beim Mischen diese Substanz in Form von feinem teilchenförmigem Material oder einer Flüssigkeit in der Lösung der Poly-cCr-aminosäure dispergiert wird.

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25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die die Substanz enthaltende Lösung in einen Film oder eine Folie mit zumindest einer Schicht übergeführt wird.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass beim Mischen sowohl die Substanz als auch die Poly-oo-aminosäure in gepulverter Form gemischt werden und die Überführung in die Konfiguration mit Wärme und Druck erfolgt, wobei die Formgebungsbedingungen derart sind, dass weder die Substanz noch die Poly-s^aminosäurematrix beeinträchtigt wird.

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