[go: up one dir, main page]

DE2409791A1 - Derivate von 2-aminoindan, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Derivate von 2-aminoindan, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number
DE2409791A1
DE2409791A1 DE2409791A DE2409791A DE2409791A1 DE 2409791 A1 DE2409791 A1 DE 2409791A1 DE 2409791 A DE2409791 A DE 2409791A DE 2409791 A DE2409791 A DE 2409791A DE 2409791 A1 DE2409791 A1 DE 2409791A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
radical
phenyl
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2409791A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2409791B2 (de
DE2409791C3 (de
Inventor
Pierre Clarebout
Pierre Vanhoof
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
A Christiaens SA
Original Assignee
A Christiaens SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A Christiaens SA filed Critical A Christiaens SA
Publication of DE2409791A1 publication Critical patent/DE2409791A1/de
Publication of DE2409791B2 publication Critical patent/DE2409791B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2409791C3 publication Critical patent/DE2409791C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Köln, den 28.Februar 1974 AvK/Ax/IM
A. Christiaens S.A., Rue de l'Etuve 6o, Brüssel/Belgien
Derivate von 2-Aminoindan, ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 2-Aminoindan, ihre Herstellung und Verwendung.
Die neuen Derivate von 2-Aminoindan gemäss der Erfindung können durch die allgemeine Formel
(D
dargestellt werden, in der η 2, 3 oder 4 ist, das (CH2) eine gerade oder verzweigte Kette hat, R- und R2 jeweils für einen niederen Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen niederen Alkenylrest oder Alkinylrest mit 2 oder 3 C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden und A ein 2-Pyridyirest, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein in o-, m- und/oder p-Stellung mit wenigstens einem Substituenten substituierter Phenylrest ist mit der Maßgabe, daß
409837/1064
-2- 2A09791
(1) R1 und R2 in Fällen, in denen η für 2 oder 3 steht, verschieden oder gleiche Hydroxyalkylreste, Alkenylreste oder Alkinylreste sind,
(2) R1 und R2 in Fällen, in denen η für 4 steht, gleich oder verschieden sind und
(3) in'Fällen, in denen A ein 2-Pyridylrest ist, η für
2, 3 oder 4 steht und R1 und R2 gleich oder verschieden sind oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden.
Die Erfindung umfasst weiterhin die Säureadditionssalze der Derivate der Formel (I).
Wenn A ein substituierter Phenylrest ist, enthält dieser Rest als Substituent oder Substituenten vorzugsweise niedere Alkylreste,niedere Alkoxyreste,Hydroxylgruppen, Trifluormethylreste, Halogenatome oder Nitrogruppen.
Wenn R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden, kann dieser Ring ein Piperidinring, Pyrrolidin- · ring, Morpholinring, Piperazinring oder Methylpiperazinring sein.
Als Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) kommen die Hydrochloride, Fumarate, Maleate und Oxalate in fr age.
Einige Verbindungen gemäss der Erfindung werden nachstehend als Beispiele genannt:
N-Phenyl-N-diäthylaminobutyl-2-aminoindan (n = 4; R1 = R2 = C2H5; A= Phenyl);
N-Phenyl-N-piperidinobutyl-2-aminoindan (n = 4;
R2
N > = Piperidino; A = Phenyl);
409837/1064
N-Pheny 1 -N- (if-dihydroxyäthylaminopropy 1) -2-aminoindan (Formel I: A - Phenyl; R1 = R3 = CH2CH2OH; η = 3); N-Phenyl-N-( f-diallylaminopropyl)-2-aminoindan (Formel I: A = Phenyl; R1= R2 = Allyl; η - 3); N-Phenyl-N-dipropargylaminopropyl-2-aminoindan' (n = 3; R1= R2 β CH2-CH=CH2; A = Phenyl);.
N-Phenyl-N-Methyläthylaminopropyl-2-aminoindan (η = -3; R1 = CH3 ; R2 = C2H5; A = Phenyl);
N-Phenyl-N-äthylpropylaminopropyl-2-aminoindan (n = 3; R1 = C2H5; R2 = C3H7; A = Phenyl);
N-Phenyl-N-äthylhydroxyäthylaminopropyl-2-aminoindan (η = 3; R1 = C2H5; R2 = CH2CH2OH; A = Phenyl); N-( IT-Dimethylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Pyridyl; R1. = R_ = CH3; η = 3); N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindanoxalat (Formel I: A = Pyridyl; R1 = R2 = C2H5; η = 2); N-(ß-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindan (Formel I: A = Pyridyl; R^
N "* ! = Piperidin; η = 2);
-N1-methyl-N1-propyl)-aminopropyl7~2-aminoindan (Formel I: A = Phenyl; R1 = CH3; R2 = C3H7; η = 3); N-Phenyl-N- (]f-N' -äthyl-N1 -isopropylaminopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl; R1 = C1H1-;
. CH3 ' ^ 3
R CH(^ ; η = 3) .
CH3
Die Erfindung umfaßt ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formal (I). Gemäss der Erfindung können diese Verbindungen nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Erstes Verfahren
Bei diesem Verfahren werden N-Phenyl-( oder N-2-Pyridyl)-2-aminoindane der Formel
O) 9 Β 3 7 / 1 0 fU
(II)
in der A die oben genannten Bedeutungen hat, mit Natriumamid (NaNH^) und mit einem halogenierten Amin der Formel
Hal - (CH2)n - N
(III)
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, während n, R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt.
Zweites Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Acylierung von Verbindungen der Formel (II) mit einem Säurechlorid der Formel
Cl (CH2)n, COCl
(IV)
in der n1
Formel
= 1,2 oder 3 zu acylierten Verbindungen der
Il
C-(CH2)n,Cl
(V)
anschließende Reduktion der acylierten Verbindungen der Formel (V) mit Lithiumaluminiumhydrid zu Verbindungen der Formel
409837/108Λ
(CH2)nl+1 Cl
'' (VI)
und abschließende Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) mit einem Amin der Formel
H-N
(VII)
R2/
in der R1 und R_ die oben genannten Bedeutungen haben.
Drittes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Acylierung von Verbindungen der Formel (II) mit einem Säurechlorid der Formel
Cl (CH9) .COCl
(IV)
in der n1 = 1, 2 oder 3 unter Bildung von acylierten Verbindungen der Formel
Il
C-(CH2)n,Cl
(V)
umsetzung der acylierten Verbindungen der Formel (V) mit einem sekundären Amin der Formel
H - I
(VII)
£09837/1064
zu Verbindungen der Formel
Il
C-(CH2) a, -H
t I
(VIII)
und abschließende Reduktion der Verbindungen der Formel (VIII) mit Lithiumaluminiumhyärid unter Bildung von Verbindungen der Formel (Ij.
Viertes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch N-Alkylierung von N-substituierten AnilinmonohydroChloriden der Formel
Γ»-CCHj)n-II^
R,
(IX)
in der R1- ein Substituent ist, während n, R- und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit dem 2-Indanolmesy-Iat der Formel
(X)
Fünftes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit einem Bromchloralkan der Formel
Br-(CH2 )n-Cl (XI)
in der η = 2, 3 oder 4, unter Bildung von Zwischenverbindungen der Formel
£09837/106^
(CH2)nCl
(XII)
die dann gegebenenfalls ohne Isolierung mit einem Amin der Formel (VII) umgesetzt werden.
Sechstes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit einem primären Amin der Formel
in der R1 die oben genannten Bedeutungen hat, zu Verbindungen der Formel
und Acylierung der Verbindungen der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel
X CO (CH2)xH
(XV)
in der X ein Halogenatom ist und χ für 1, 2 oder 3 steht, unter Bildung von Verbindungen der Formel
0 R
(XYI)
die dann zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) reduziert werden.
Siebtes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XII) mit einem primären Amin der Formel (XIII) zu Verbindungen der Formel
(XVII)
XH
und Acylierung der Verbindungen der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (XV) unter Bildung von Verbindungen der Formel
CO(CH,) H
ei. j\.
(XVIII)
die dann zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterialien bei den vorstehend beschriebenen Ersten, Zweiten, Dritten und Fünften Verfahren verwendet werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:
Erste Methode Diese Methode
umfasst die beiden folgenden Stufen:
1) Umsetzung des 2-Keto-3-cyanindans der Formel
(XIX)
409837/1064
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Aminopyridin (auf die in J.C.S., 1961, S. 178 beschriebene Weise) und
2) Reduktion des erhaltenen 2-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-amino-3-cyanindens der Formel
.H
(XX)
CH
zu der Verbindung der Formel (II) nach dem Bouveault-Blanc-Verfahren.
Zweite Methode
Umsetzung des Esters von Methansulfonsäure und 2-Indanol der Formel
(XXI)
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin.
Dritte Methode
Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
1) Umsetzung von 2-Indanon der Formel
J* (XXII)
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin um ein N-Phenyl-(oder 2-Pyridyl)-2-aminoindan der Formel
=N-A
(XXIIl)
409837/ 1064
zu erhalten,
2) Reduktion des hierbei erhaltenen N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-2-iminoindans mit Natriumborhydrid.
Die erfindungsgemassen Verbindungen der Formel (i) haben eine interessante pharrnakologische Wirkung. Sie sind wirksam gegen Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie).
Diese Verbindungen können zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen wie vorzeitige Herzkontraktionen, ventrikulären und supraventrikulären Tachykardien entweder idiopathisch oder anschließend an eine Cardicpathie ofler eine Koronarerkrankung, Herzrhythmusstörungen als Folge von Intoxikation mit Digitalin sowie Vorhofflimraern und -flattern insbesondere im Frühstadium verwendet werden.
Es ist bekannt (siehe Koch-Weser, J.Arch.Int.Med. 129: 763, 1972),, daß keines der z.Zt. verfügbaren Mittel gegen Herzrhythmusstörungen für die Prophylaxe von Taehykardien und Flimmern ventrikulären Ursprungs befriedigend ist.
Die Wirksamkeit der bekannten antiarrhythmischen Mittel wie Procainarnid oder Lidocain bei oraler Verabreichung ist entwdder zu kurz, so daß sie mehrmals bei Tag und bei Nacht genommen werden müssen (z.B. bei Procainamid), oder zu gering, um von praktischem Nutzen zu sein (z.B. bei Lidocain), oder ihre therapeutische Wirkung ist nlt häufigen und gefährlichen Nebenwirkungen wie Hypotonie (bei Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulozytose oder Idiosyncrasie verbunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind sehr wirksam bei oraler Verabreichung, können jedoch auch parenteral verabreicht werden. Sie haben ferner eine lange Wirkungsdauer und hemmen oder dämpfen nicht die Myocardfunktion. Der Anmelderin sind
£098 3 7/1064
keine oral v/irksamen antiarrhythmischen Mittel bekannt, die nicht gleichzeitig eine hemmende und dämpfende Wirkung auf die Myocardfunktion haben.
Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindungen der Formel (i) bei oraler Verabreichung wurde durch Versuche mit Ratten nachgewiesen, wobei Akonitin, eine Verbindung, die vorzeitige Herzkontrakticnen und Tod der Tiere verursacht, verwendet wurde. Diese Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Versuchstiere
Männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 bis 450 g.
Akonitinlösung
3,12^üg Akonitinnitrat/ml physiologische Kochsalzlösung. Lösung der Testverbindung
o,75 % in destilliertem Wasser
Methode
Pur jede Testverbindung sind 6 willkürlich ausgewählte Tiere erforderlich. Die Verbindung wird oral in einer Dosis von 75 mg/kg (l ml o,75 $ige Lösung/loo g Körpergewicht) 75 Minuten vor Beginn der intravenösen Perfusion der Akonitinlösung verabreicht. Vergleichsgruppen von Tieren erhalten nur destilliertes Wasser ( 1 ml pro loo g). 6o Minuten nach Verabreichung der T'estverbindung werden die Tiere durch intraperitoneale injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert, worauf die Jugularvene aufgeschnitten wird. Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und durch eine Ligatur befestigt, Dann wird das EKG (Ableitung D II) kontinuierlich aufgezeichnet. Mit der Perfusion der Akonitinlösung wird 75 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung begonnen. Da die Injektionsvorrichtung ein Volumen von 0,287 ml/ Min. zuführt, beträgt die verabreichte Dosis des Akonitinnitrats 0,895 u.g/Min. (o,2o bis o,24yu5/loo g/Min. je nach dem niedrigsten und höchsten Gewicht der Tiere)
409837/1064
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystolen auftreten. Notiert wird die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist. Die Ergebnisse werden als mittlere Gesamtdosis des Akonitins, die einer
Gruppe von Tieren injiziert wurde, ausgedrückt. Die relative Wirkung der Testverbindung und einer Vergleichssubstanz (Lidocain und Prokainamid) wird nach der folgenden Gleichung berechnet:
A (χ) = χ loo
R-C
Hierin bedeuten
A(x) = die Wirkung der Testverbindung X (in %)
X = die mittlere Akonitindosis bei den mit der Verbindung X behandelten Tieren,
C = die mittlere Akonitindosis, die den unbehandelten Tieren (Vergleichstiere) injiziert v/urde,
R = die mittlere Akonitindosis, die den mit den Vergleichssubstanzen behandelten Tieren injiziert wurde. '
Die Ergebnisse der Bewertung der antiarrhythmischen Wirkung einer grossen Zahl ©on Säureadditionssalzen von
Verbindungen der Formel (i) bei oraler Verabreichung im Vergleich zur Wirkung von zwei bekannten antiarrhythmischen Mitteln (Procainamid und Lidocain) sind in der
folgenden Tabelle genannt.
4098 3 7/1064
Verbin
dung
von Bei
spiel		 Nr. A η R1 ' R2 -CH2-CH * Viirkunj
gleich
Lido-
cain		 τ im Vor-
ZU
Procain-
amid
1 C2213/1336 phenyl 4 -C2H5 -C2H5 -C2H5 653 833
2
i		 C2274/1398 phenyl 4 -K-R1-R2
be- -N \
deutet \ /		 -C3H7 505 645
: 4 C2229/1344 phenyl 3 -CH9-CH
=ch| 		-C2H4-OH 404 516
I ' 5 C2233/1340 phenyl 3 -CH3 -C3H7 1041 1330
6 C2265/1392 phenyl 3 -C2H5 ' -CH3 765 976
7 C2216/1338 phenyl 3 -C2H5 /T TT 322 411
! 8 C2282/1406 phenyl 4 -CH3 \_/ 523 668
9 1788A/1419 pyrid
yl		 3 -CH3 -C3H7 1276 1628
10
■		 1790A/1418 pyrid
yl		 2 -C2H5 -^CH3 1078
I		 1376
j 11 C2293/1420 pyrid
yl		 2 bedeu- -ii
tet		 784 1000
12 C2284/1408 phenyl 3 -CH3 707 902
13 C2312/1742
* Annnifci		 phenyl 3 -C2K5
an Uaffa		 1521 1941
409837/1064
Die Verbindungen der Formel (l) können oral oder parenteral verabreicht werden. Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u.dgl. haben. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann Io bis 2oo mg einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen oder Trägern enthalten.
Parenterale Zubereitungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Eine solche Lösung kann o,o2 bis o,2 $3 einer Verbindung der Formel (i) enthalten. Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung, die direkt für die Perfusion verwendet wird und das aktive Ingredienz in einer Menge innerhalb der vorstehend genannten Grenzen enthalten oder eine konzentrierte Lösung sein, die 1 bis Io % des aktiven Ingredienz enthält und für die Verabreichung an einen Patienten verdünnt wird.
Die Anfangsdosis an aktivem Ingredienz kann 2oo bis 800 mg/Tag für eine Dauer von 2-3 Tagen betragen. Die Erhaltungsdosis beträgt etwa 25 bis 300 mg/Tag.
Wenn eine Einzeldosis für die Erzielung der therapeutischen Wirkung genügt, liegt diese Dosis im allgemeinen 2wischen 5o und 300 mg. Das aktive Ingredienz kann gleichzeitig parenteral (ζ.3. durch Perfusion) und oral verabreicht werden.
Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittelzubereitungen, die sich besonders für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen eignen und eine Verbindung der Formel (i) oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung als Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff oder Träger enthalten.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel (i).
409837/106/*
Beispiel 1
Herstellung von N-Phenyl-N-(^-diäthylamino.butyl)-2-ami noindan (Formel I: A = Phenyl: η = 4; R = Rg = C2H )
A. Herstellung von N-Phenyl-(N-2T-ehlorbutyroyl)-2-aminoindan
Zu einer Lösung von 41,86 g 2-Phenylaminoindan in 27o ml Benzol werden 53 nil (o,4 Mol) des Chlorids von jf-Chlorbuttersäure gegeben. Das Geraisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther (Siedepunkt ^o - 6ο°Θ) gewaschen. Das unlösliche öl wird aus Cyclohexan kristallisiert. Schmelzpunkt 76 bis 77°C. Elementaranalyse: %
berechnet: ß
ß ^71 ; C1 11#30 gefunden:
C 72.73 ; H 6,37 ; N 4.64 ; Cl 10.30
B. Herstellung von N-Phen7/l-N-(^diäthylaninobutyroyl)-2-amino indan
19 g (o,o62 Mol) N-Phenyl-N-(/^-ehlorbutyroyl)-2-aminoindan, 28 ml Diäthylamin und Jg ml Äthanol werden in einem Autoklaven 2k Stunden bei loo°C gehalten. Nach Abkühlung und Eindampfen wird der Rückstand mit einer IN Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Benzol extrahiert. Das erhaltene Produkt wird durch Umwandlung in das Oxalat gereinigt. Die gewonnene reine Base wird aus einem Gemisch von Methyläthy!keton und Methanol kristallisiert. Schmelzpunkt 121 bis 122°C.
Elementaranalyse:
berechnet, % C 68.16 ; H 7.32 ; Ii 6.36 ; Cl 18.16 gefunden, fo η ca
A09837/108Λ
C. Herstellung von N-Phenyl-N-(<f-diäthylaminobutyl)-2-aminoindan
Eine Lösung von 13,5 'S N-Phenyl-N-ClT-diäthylaminobutyroyl)· 2-aminoindan in 2oo ml Äther wird zu 3°° ml Äther Gegeben, der 3,25 g AlLiH1, enthält. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. ITach der Abkühlung v/erden 5o rnl V/asser zugesetzt. Die abgeschiedene Ätherphase wird mit Wasser"gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei lo,79 g eines Öls erhalten werden. Dieses öl wird mit 5o ml Wasser und 32 ml IN Salzsäure gewaschen. Die Säurephase wird mit Petroläther und mit Dichlormethan extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Dichlormethans erhaltene öl (12,5 g) wird aus Äthylacetat kristallisiert. Schmelzpunkt 124 - 124,50C (Hydrochlorid).
Elementaranalyse: '.
berechnet, % c 74.06 ; H 8.92 ; N 7.51 ; Cl 9*51 gefunden, % .q ^59 . H : ^48 ? N η ^ . C1 9.47
Beispiel 2 Herstellung von N-Phenyl-N-piperidinobutyl-2-aminoindan
Formel I: A = Phenyl; N^ , = Piperidino; η = 4)
K2.
2,24 g N-Phenyl-N-(</"-chlorbutyl)-2-aminoindan, 4,54 g (5,3 ml) Piperidin und 5o ml wasserfreies Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei loo°C gehalten. Nach Abkühlung und Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser behandelt und alkalisch gemacht (pH ll). Nach Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Abdampfen des Benzols wird ein öliger Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wird mit IN Salzsäure behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die saure wässrige Phase wird auf pH 6 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Das erhaltene Mono-, Chlorid wird aus einem Gemisch von Methyläthylketon und
409837/1064
Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 17o°C.
Elementaranalyse
berechnet, % ρ 74.87 ; H 8.64 ; N 7.28 ; Cl 9.21 gefunden, % ^ ^75 . H 3^55 . N ^34 . C1 9c29
Beispiel J>
Herstellung von N-Phenyl-N- (jf^-d !hydroxy äthylaminopropyl) 2-aminolndan (Formel I; A = Phenyl! R., = R^ = CH0CII0OH:
" " '—γ \ ' J. C— £— C—
η = 3).
A. Herstellung von. N-Phenyl-N-(ß-dihydroxyäthylaminopropionyl)-2-aminoindan
6,93 g N-Phenyl-N-(ß-chlorpropionyl)-2-aminoindan und
l4 ml Dihydroxyäthylamin werden J>o Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Verdünnung mit V/asser wird das Reaktionsgemisch angesäuert. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird ZXY Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt IJo bis 0
Elementaranalyse:
berechnet, % C 65.25 ; H 7.22 ; N 6.92 ; Cl 8.76 gefunden, % C-65.26 ; H 7.17 ; N 7.10 ; Cl 8.9
B. Herstellung von N-Phenyl-N-(Γ-dihydroxyäthylaminopropyl)-2-aminoindanfurnarat
5,2 g N-Phenyl-N-(ßdihydroxyäthylaminopropionyl)-2-aminoindan werden mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert, indem das Gemisch 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt wird. Das abgeschiedene Produkt wird in das entsprechende Fumarat umgewandelt, das aus Ä'thanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 127 bis
409837/106A
Elementaranalyse;
berechnet, % C 66.36 ; H 7.28 ; N 5.95 gefunden, % Q
Beispiel 4
Herstellung von N-Phenyl-N-(f-diallylaminoprop7rl)-2-aminoindannicnohydrochlorid (frOrmel I: A = Phenyl; R1 = R2 = Allyl: n = 3)
6,44 g N-Phenyl-N-(^-chlorpropyl)-2-aminolndan, 15,54 g Dlallylamin und 5o ml Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei loo°C gehalten. Das Gemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei das Monohydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 158 bis 139°C schmilzt, erhalten wird.
Elementaranalyse t
berechnet, % c 75.26 ; H 8.16 ; N 7.31 ; Cl 9.26 gefunden, % Q ^33 . R 7^97 . K 7^24 . C1 9
Beispiel 5
Herstellung von N-Phenyl-N-(^NT-met^rl-N'-äthylaminopropyl)"^-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I; A = Phenyl; R1 = CH5; R2 = C3H5; η = 3)
6,44 g (o,o2 Mol) N-Phenyl-N-(/'-chlorpropyl)-2-aminoindanhydrochlorid, 9,44 g(o,l6 Mol) Methyläthylamin und 5o ml Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei loo C gehalten. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und dann mtt ο,ΙΝ Natriumhydroxydlösung behandelt, Das erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Dichlormethans werden als Bückstand 6,3 g eines Öls erhalten.
Das aus diesem öl hergestellte und aus Sthylacetat umkristallisierte Monohydrochlorid schmilzt bei 126 bis 127°C.
409837/106Λ
Elementaranalyse:
berechnet, % c 73.12 ; H 8.48 ; N 8.12 ; Cl 10.28 gefunden, % ^
Beispiel 6
Herstellung von N-Phenyl-N-(/-N'-äthyl-N'-propylaminopropy])-2-amlnoindanmonohydrochlorid;(Formel I: A = Phenyl; R1 = C2H5; R2 = C5H7; η = 3)
A. Herstellung von N-Phenyl-N-/~(5f-N'-äthyl-N'-prcpionyl)· aminopropyl7-2-aminoindan
8,6 g N-Phenyl-N-(äthylaminopropyl)-2-aminoindan, 2,3 ml Propionsäurechlorld, 3*7 ral wasserfreies Triäthylamin und 2oo ml Benzol werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird die Bensolphase mit loo ml Wasser dekantiert, getrocknet und eingedapft. Hierbei wird ein öliger Rückstand (9 g) erhalten. Durch Umkristallisation aus Petrolather (Siedepunkt 4o bis 600C) wird ein Peststoff vom Schmelzpunkt 47 bis 49°C erhalten. j
Elementaranalyse; ■
berechnet, % C 78.81 ; H 8.63 ; N 7.99 \
gefunden, % c ?8#75 . K 0
B. Herstellung von N-Phenyl-N-/t^-Nf-äthyl-N' -propyl)-aminopropyl7-2-arainoindanrr,on5hydrochlorid
Eine Lösung von 1,5 g N-Phenyl-N-/{f-N! -äthyl-N' -propionyl)-aminopropyl7-2-aminoindan in 7o ml Äther v/ird tropfenweise zu einer Suspension von o,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 12o ml Äther gegeben. Das erhaltene gekühlte Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Das gewünschte Monohydrochlorid wird mit Hilfe der üblichen Extraktionsmethode erhalten. Der durch Extraktion mit Dichlormethan aus der wässrigen Phase bei pH 6 erhaltene ölige Rückstand wird aus Äthylacetat umkristal-
409837/1064
lisiert. Schmelzpunkt Io7 bis Io8 C.
Elementaranalyse:
berechnet, % c 74.06 ; H 8.92 ; N 7.51 ; Cl 9.51
gefunden, % Q ^^ . fl 3^5 . N ?^ . C1 o,64
Beispiel 7
Herstellung von N-Phenyl-N-(^hydroxyäthyl-äthylaminopropyl)-2-arr1lnoindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl; R1 = C2K5; R2 = C2K4OH; η = 3) :
A. Herstellung von N-Phenyl-N-(ß-hydroxyäthyl-äthylaminopropionyl)^-aminoindanmonohydrochlorid
2o g N-Phenyl-N-(ß-chlorpropionyl)-2-aminoindan, 17*83 g (19,6 ml = o,2 Mol) Äthyläthanolamin und loo ml Äthanol werden 2k Stunden am Rüekflußkühler erhitzt. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Materialien werden 15o ml einer ο,ΙΝ Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Der Rückstand der Benzollösung wird in Ä'ther gelöst. Durch die Ätherlösung wird gasförmige Salzsäure geleitet. Nach Umkristallisation aus Methyläthylketon schmilzt das gewünschte Hydrochlorid bei 9o bis 95°C ;
Elementaranalyse: ;
berechnet, % C 67.93 ; H 7.52 ; N 7.20 ; Cl 9.11 gefunden, % ß ^^ . R ?#64 . H 7.50 ; Cl 9.17 :
B. Herstellung von N-Phenyl-N-(^f-h:/droxyäthyl-äthylamino)-propyl-2-aminoindanmonohydrochlorid
Das N-Phenyl-N-(ß-hydroxyäthyl-äthylamino)-propionyl-2-aminoindanmonohydrochlorid wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das aus Ä'thylmethylketon umkristallisierte gewünschte Produkt schmilzt bei 98 bis loo°6.
Elementaranalyse:
berechnet, % C 70.47 I H 8.53 J N 7.47 ; Cl 9.45 gefunden,^ c 70.55 ; H 8.10 j N 7.52 ; Cl 9.42
£09837/106.4
Beispiel 8
Herstellung von N- Phenyl-N-(<f-methylpropylaminobutyl)-2-aminoindanoxalat (Formel I: A = Phenyl: R - CH-.; R2 = C5H7: η = 4) L J
6 g (o,o2 Mol) N-Phenyl-N-(ci-chlorbutyl)-2-arainoindan, 3*75 g (o,o5 Mol) Methylpropylamin und 50 ml wasserfreies Methanol werden 24 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung und Abdampfen der flüchtigen Materialien werden loo ml einer ο,ΙΝ Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 4o ml IN Salzsäure behandelt und das Gemisch rr.it Dichlormethan extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird eingedampft, auf pH 6 eingestellt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Eindampfen wird als Rückstand ein öl erhalten, das in ein Oxalat umgewandelt wird. Das aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol umkristallisierte Cbcalat schmilzt bei · 154 bis 157°C.
Elementaranalyse:
berechnet, % C 70.39 J H 8.13 J N 6.57 gefunden, % Q ^67 . H 8#02 . N 6.70
Beispiel 9 ;
Herstellung von N-(f^Dimeth7rlarr.inopropyl)-N-(2-Oyrid:rl)-2-aminoindanhTdrocnlorid (Formel I*; A = Pyridyl; R1 = R2 = CH3; η = 3)
A. Herstellung von (2-Pyridyl)-2-aminoindan 92 g 2-Aminopyridin werden unter Jtickstoff bei 1250C gerührt. Dann wird Indanmesylat allmählich so zugesetzt, daß die Temperatur bei 125 bis 13o°C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten bei 1250C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt . Nach Zugabe von 2oo ml Äther und 2oo ml Wasser wird mit Natriumhydroxyd auf pH 11 eingestellt. Nach dem Dekantieren wird die Ätherphase mit V/asser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Filtration des
409837/1064
getrockneten Produkts werden 6j g eines Öls erhalten. Dieses öl wird unter vermindertem Druck (o,5 mm Hg) destilliert. Nach der Entfernung von Inden und 2-Amino- ££rridin werden 24 g einer Flüssigkeit erhalten, die bei 175 bis 1730C siedet. Diese Flüssigkeit erstarrt zu einem Feststoff. Schmelzpunkt 97 bis 980C. '
Elementaranalyse:
berechnet, % ■ C 79.96 ; H 6.71 \ N 13.32 gefunden, % c 80#13 ; H 7.2 ; N 13.3
B. Herstellung von N-(jf-Dimethylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindanhydrochlorid
o,o34 Mol (2-Pyridyl)-2-aminoindan und o,o51 Mol Natriumamid werden bei Raumtemperatur in loo ml Benzol unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von o,o374 Mol /T-Chlorpropyldimethylamin wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 11 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann gekühlt und mit loo ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird dann dekantiert und die Benzolphase zur Trockene eingedampft·. Der Rückstand' wird mit 75 ml 2N Salzsäure behandelt und mit Dichlormethan extrahiert.
Die wässrige Phase wird auf pH 6,5 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand mit 25 ml Aceton behandelt und das gewünschte Produkt aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 169 bis 17o,5°C. ·
Elementaranalyse;
berechnet, % C 68.76 ; H 7.89 ; N 12.66 ; Cl 10.68 gefunden-, % ß ^5 . H ^75 . N 12#Zf . C1 ^^
409837/1064
Beispiel Io
Herstellung von N-(ß-Diäthylaminoäthyl) -N-(2-pyridyl)-2-aminoindanoxalat (Formel I; A = Pyridyl; R. = R0 = C0Ht-: η = 2) i ^ ^ 5
Diese Verbindving wird auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise unter Verwendung von Diäthylamino-ß-chloräthylemin anstelle von y^-Chlorpropyldimethylamin hergestellt. Das aus Aceton umkristallisierte erhaltene Oxalat schmilzt bei 111 bis H4°C.
Elementaranalyse:
berechnet, % C 66.14 ; H 7.32 ; N 10.5 gefunden, % c 65ö . H~7t2 . H \0^
Beispiel 11
Herstellung von N-(ß-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindan (Formel I; A= Pyridyl: N/rtl\ _ ripcridino; η = 2) VR2''1
Diese Verbindung wird durch Behandlung von (2-Pyridyl)-2-aminoindan mit Chloräthylpiperidir. hergestellt. Das
in Benzol
Reaktionsgemisch/wird 12 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und gekühlt, worauf Wasser zugesetzt und die organische Phase dekantiert und mit IN Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert wird dann auf 5j5 bis 6 eingestellt und das erhaltene Monohydrochlorid mit Chloroform extrahiert. Nach Umkrictallisation aus einem Gemisch von Aceton und Methanol schmilzt das Monohydrochlorid bei 2o4 bis 2o6°C.
Elementaranalyse: c ■
berechnet, % C 70.46 ; K 7.88 ; N 11.74 ; Cl 9.91 gefunden, % C 70.1 ; H 7.68 ; N 11.5 ; Cl 9.82
4G9837/1064
I Beispiel 12 ;
Herstellung von N-Phenyl-N-Z^jT-N1 -Methyl-N' -r,ropyl)-aniinopropyl/-2-amlnoindanmonohydrochlorid (Formel I: A ■= Phenyl: R1 = CPI,:. R2 - C,H?: η = 5) · :
A. Herstellung von N-Phenyl-N-(ß-methylaminopropionyl)-2-aminoIndan
3o g N-Phenyl-N- (ß-chlorpropionyl)-2-aminoindan und 37 ml einer 33 #igen Lösung von Methylamin in Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei loo°C gehalten. Nach dem Erhitzen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit IN NaOH alkalisch gemacht. Die Base wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels wird der Rückstand in wasserfreiem Äther aufgenommen, durch den HCl geleitet wird. Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol und Methyläthylketon umkristallisiert
und schmilzt bei 2o2 bis 2o4°C. j
Elementaranalyse; i
berechnet, % c 69.97 ; H 7.01 ; N 8.47 J Cl 10.71 gefunden, % Q ^95 . H_ 6#g4 . N 8#36 . C1 10.98
B. Herstellung von N-Phenyl-Ν-/(ϊ-Ν!-methyl-N1 -propyl)-arninopropyl7-2-amino indan ;
3*3 g N-Phenyl-N-(ß-methylaminopropionyl)-2-aminoindan, o,7o ml Propionsäurechlorid, 1,3 ml wasserfreies Triäthylamin und 75 ral Benzol werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die Benzolphase dekantiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von 3,5 g (o,ol Mol) wird in Jo ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 1,14 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 5o ml Äther gegeben. Das erhaltene gekühlte Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Das gewünschte Monohydrochlorid wird nach dem üblichen
409'837M"ÖfU" """"
Extraktionsverfahren erhalten. Der durch Extraktion mit Dichiormethan aus der wässrigen Phase bei pH 6 erhaltene ölige Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 112,8°C (Mettler).
Elementaranalyse;
berechnet, % C 73.61 J H 8.71 \ N 7.01 ; Cl 9.88 gefunden, % β ^^ . fl ^55 . N 8#15 . C1 10.01
Beispiel 13
Herstellung von N-Phenyl-N-( j£-N' -äthyl-N1 -isopropylami nopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl; R1 = CpH,.; Rp = CH,
1 d ^ d -CH; * ; η = J>)
CH
A. Herstellung von N-Phenyl-N-fisopropylaminopropyl)-2 aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A «= Phenyl; R1 = H; Rp= ,CH, .
-CH<CH^ ' n = 5)
7 g (o,o22 Mol) N-Phenyl-N-(f-chlorpropyl)-2-aminoindan, S ml Isopropylamin und 85 ml Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei loo°C gehalten. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und dann mit einer o,lmolaren Natriumhydroxydlösung behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen des Dichlormethans wird ein öliger Rückstand erhalten. Das aus diesem Rückstand hergestellte Monohydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei l4o bis I2H0C.
Elementaranalyse t
berechnet, % c 73.12 ; H 8.47 ; H 0.12.; Cl 10.28 gefunden, % ^ ^^ fl q^q ; .f Q^? .
409837/106Λ
B. Herstellung von N-Phenyl-KT-/{/-N' -isopropyl-N' -acetyl)-aminopropyl7-2-aminoindan
2,54 g N-Phenyl-N-(isopropylaninopropyl)-2-aminoindan, ο,6 ml Essigsäurechlorid, 1,17 ml wasserfreies Triäthylamin und 8o ml Benzol werden 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird die organische Phase dekantiert, getrocknet und eingedampft. Hierbei werden 2,86 g eines öligen Rückstandes erhalten.
C. Herstellung von N-Phenyl-N-0("-N1 -äthyl-N* -isopropylaminopropyl)-2-aminoindandihydrochlorid
Eine Lösung von 2,86 g N-Phenyl-N-/{f-N1-isopropyl-N'-acetyl)-aminopropyl/^-aminoindan in So ml Äther wird tropfenweise zu einer Suspension von o,47 g Lithiumaluminiumhydrid in ho ml Äther gegeben. Das erhaltene gekühlte Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Zersetzung des gekühlten Gemisches durch Zusatz einer geringen Wassermenge wird der Äther abgedampft. Das aus dem als Rückstand erhaltenen öl in Wasser hergestellte gewünschte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 196 bis 1980C (kristallisiert mit 1 Mol H2O). . · :
Elementaranalyse: !
berechnet, % c 54,54 . H 8Λ9 . N 5.55 . C1 15.59 gefunden, %
C 64.60 ; K 8.-60 ; N 6.45 ; Cl 16.24
Die folgenden Beispiele 14 - 17 veranschaulichen Arzneimittelzubereitungen gemäss der Erfindung für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
409837/1064
Beispiel l4 I loo mg
Kapsel 12o mg
Aktives Ingredienz der Formel 3o mg
Laktose J5o mg
Reisstärke 1 mg
Maisstärke für 1 Kapsel
kolloidale Kieselsäure
Beispiel 15 I 2oo mg
Tablette 12o mg
Aktives Ingredienz der Formel So mg
Kartoffelstärke. 3o mg
Laktose 15 mg
Stärkenatriumglykolat 5 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Hydroxypropylcellulose für 1 Tablette
>
Stearinsäure
Beispiel l6
Pillen I % 5o,o mg
Kern: 67,5 mg
Aktives Ingredienz der Formel 32,o mg
Laktose . 8,2 mg
mikrokristalline Cellulose o,4 mg
Stärkenatriumglykolat o,9 mg
kolloidale Kieselsäure
Magnesiums tearat l,o mg
Decke: o,2 mg
Shellac o,3 mg
Sandarac 7,ο mg
Rizinusöl 11,2 mg
Gummiarabicum
Talkum
409837/106Λ
Maisstärke l,o mg
Titandioxyd 1,3 mg
Farbstoff 4,ο mg
Saccharose 142,8 mg
weisses Wachs (Carnaubawachs) o,2 mg
für 1 Pille
Beispiel 17 Lösung für Perfusion
Aktives Ingredienz der Formel I 2oo mg
wasserfreies Natriumsulfit 6o mg
wasserfreies Natriummetabisulfit l4o mg
Natriumchlorid 1,7 mg
Wasser für Injektion ad 2oo ml
409837/106Λ

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    in der η für 2,j5 oder 4 steht, das (CH2)
    eine gerade oder verzweigte Kette hat, R1 und R2 jeweils für einen niederen Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen niederen Alkenylrest oder Alkinylrest mit 2 oder 3 C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden und A ein 2-Pyridylrest, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein in o-, m- und/oder p-Stellung mit wenigstens einem Substituenten substituierter Phenylrest ist mit der Maßgabe, daß '
    (1) R1 und R2 in Fällen, in denen η für 2 oder 3 steht, verschieden oder gleiche Hydroxyalkylreste, Alkenylresteoder Alkinylreste sind, ':]
    (2) R1 und R2 in Fällen, in denen η für 4 steht, gleich oder verschieden sind und
    (3) in Fällen, in denen A ein 2-Pyridylrest ist, η für
    2, 3 oder 4 steht und R1 und R2 gleich oder verschieden sind oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden können,
    sowie die Säureadditionssalze der Derivate der Formel (i).
  2. 2. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch 1 mit der in Anspruch 1 genannten Formel, in der A ein substituierter Phenylrest ist, der einen oder mehrere Substituenten
    409837/1G6A
    aus der aus niederen Alkylresten, aiederen Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Trifluormethylresten, Halogenatomen und Nitrogruppen bestehenden Gruppe enthält.
  3. 3. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R. und PU mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus aus der aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino und Methylpiperazinringen bestehenden Gruppe bilden.
  4. 4. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der η denWert 2 oder 3 hat,
    R. und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Methj/lrest, Äthylrest, Propylrest oder Isopropylrest stehen oder mit dem Stickstoffatom, an äas sie gebunden sind, eine Piperidinogruppe bilden, und A ein Phenylrest oder ein 2-Pyridylrest ist.
  5. 5. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch irait der dort genannten Formel, in der η den Wert 3 hat, R. ein Äthylrest, Rp ein Isopropylrest und A ein Phenylrest ist, die Säureadditionssalze dieser Derivate.
  6. 6. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch .1 mit der dort genannten Formel, in der η den Wert 2 oder 3 hat, R. und Rp ein Methylrest oder Ä'thylrest sind und A ein 2-Pyridylrest ist, sowie die Säureadditionssalze dieser Derivate.
  7. 7. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch lmit der dort genannten Formel, in der η den Wert 3 hat, R1 ein Methylrest und Rp ein Äthylrest ist, sowie die Säureaddi tionssalze dieser Derivate.
  8. 8. ArzneimittelZubereitungen, insbesondere für die
    Behandlung von Herzrhythmusstörungen, enthaltend ala
    409837/1064
    Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 zusammen mit pharmazeutischen Trägern oder Hilfsstoffen,
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von
    2-Aminoindan nach Anspruch 1 - 7,dad.gek., daß man
    (a) Verbindungen der Formel
    (II)
    in der A die oben genannte Bedeutung hat, mit Natriumamid umsetzt, das hierbei erhaltene Natriumsalz der Verbindung der Formel (il) mit einem halogenierten Amin der Formel
    (III)
    R2-:
    in der Hai ein Halogenatom ist und n, P. und TU die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit einem
    'Säurechlorid der Formel ;
    (IV) " ■
    in der n' den Wert 1, 2 oder 3 hat,zu einer acylier ten Verbindung der Formel
    Cl (CHg)n, - COCl
    :~(CH2)n,-Cl
    (V)
    umsetzt, diese acylierte Verbindung zu einer Verbindung der Formel
    C~(CH2)nrCl
    (VI)
    409837/106^
    in der η1 und A die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, die Verbindung der Formel (VI) dann mit einem Amin der Formel ;
    H-N
    (VII)
    in der R. und Rp die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt oder die acylierte Verbindung der Formel (V) mit einem Amin der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel ;
    (VIII)
    umsetzt und die Verbindung der Formel^(VIII) anschließend zu einer Verbindung der Formel (i) reduziert, oder ■ (b) Verbindungen der Formel (il) mit einem Bromchloralkan der Formel
    Br-(CH2)n-Cl
    (XI)
    in der η die oben genannte Bedeutung hat, zu einem Zwischenprodukt der Formel
    (CHg)n-Cl
    (XII)
    umsetzt, die dann mit einem Amin der Formel (VIl) umgesetzt wird, oder
    (c) ein N-substituiertes Anilinmonohydrochlorid der Formel
    409837/ 1064
    -25-
    n-N . R
    . (IX)
    in der η, R- und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem 2-Indanolmesylat der Formel
    (X)
    umsetzt oder
    (d) eine Verbindung der Formel (V) mit einem primären Amin der Formel
    H-H
    (XIlI)
    in der R. die oben genannte Bedeutung hat, zu einer
    Verbindung der Formel
    R1
    H
    (XIV)
    umsetzt und die Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel
    X CO (CH2)x H
    (XV)
    in der X ein Halogenatom und χ den V/ert 1, 2 oder 3 hat, zu einer Verbindung der Formel
    CO(CH2)x H (XVI)
    409837/1064
    acyliert und die Verbindung der Formel (XVI) zur gewünschten Verbindung der Formel (i) reduziert, oder (e) eine Verbindung der Formel (XIl) mit einem primären Amin der Formel (XIII) zu einer Verbindung der Formel
    R.
    (XVII)
    umsetzt und die Verbindung der Formel (XVII) mit
    einer Verbindung der Formel (XV) zu einer Verbindung der Formel
    (CH2V-H
    r& CO(CH2)X H (XVIII)
    acyliert und die Verbindung der Formel (XVIIl) zur gewünschten Verbindung der Formel (i) reduziert und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (i) in gewünschte Säureadditionssalze umwandelt.
    Io. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer CO-Gruppe zu einer CH2-Gruppe mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid vorgenommen wird.
    409837/106Λ
DE2409791A 1973-03-02 1974-03-01 Derivate von 2-Aminoindan und'sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2409791C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1030473A GB1468347A (en) 1973-03-02 1973-03-02 Aminoindanes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2409791A1 true DE2409791A1 (de) 1974-09-12
DE2409791B2 DE2409791B2 (de) 1978-11-16
DE2409791C3 DE2409791C3 (de) 1979-07-12

Family

ID=9965409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2409791A Expired DE2409791C3 (de) 1973-03-02 1974-03-01 Derivate von 2-Aminoindan und'sie enthaltende Arzneimittel

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS547789B2 (de)
AR (3) AR204526A1 (de)
AT (1) AT333742B (de)
BE (1) BE811762A (de)
CA (1) CA1036164A (de)
CH (3) CH605619A5 (de)
DD (2) DD112262A5 (de)
DE (1) DE2409791C3 (de)
ES (1) ES423789A1 (de)
FR (1) FR2219787B1 (de)
GB (1) GB1468347A (de)
HU (1) HU169840B (de)
IL (1) IL44320A (de)
LU (1) LU69535A1 (de)
NL (1) NL7402830A (de)
ZA (1) ZA741232B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1658847A3 (de) * 1999-06-10 2006-07-26 Bridge Pharma, Inc. Indanderivate als dermale Anästhetika
ATE335482T1 (de) * 1999-06-10 2006-09-15 Bridge Pharma Inc Dermale anästhetika
WO2006036936A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
US7592458B2 (en) 2006-07-21 2009-09-22 Wright George E Dermal anesthetic compounds and pharmaceutical compositions for inducing local anesthesia and mitigating neuropathic pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE760018A (fr) * 1969-12-19 1971-06-08 Christiaens Sa A Nouveau derives du 2-amino-indane, leur preparation et leur utilisation
JPS4922702A (de) * 1972-06-22 1974-02-28
JPS5216322B2 (de) * 1972-06-22 1977-05-09

Also Published As

Publication number Publication date
BE811762A (fr) 1974-09-02
DD113999A5 (de) 1975-07-12
CH593909A5 (de) 1977-12-30
DE2409791B2 (de) 1978-11-16
ZA741232B (en) 1975-01-29
FR2219787B1 (de) 1978-01-06
CH593910A5 (de) 1977-12-30
JPS547789B2 (de) 1979-04-10
JPS5029543A (de) 1975-03-25
ES423789A1 (es) 1976-05-16
DE2409791C3 (de) 1979-07-12
ATA170774A (de) 1976-04-15
IL44320A (en) 1977-06-30
AR206652A1 (es) 1976-08-06
AR204526A1 (es) 1976-02-12
AU6607074A (en) 1975-08-28
IL44320A0 (en) 1974-05-16
HU169840B (de) 1977-02-28
LU69535A1 (de) 1974-06-21
FR2219787A1 (de) 1974-09-27
DD112262A5 (de) 1975-04-05
NL7402830A (de) 1974-09-04
GB1468347A (en) 1977-03-23
CA1036164A (en) 1978-08-08
AT333742B (de) 1976-12-10
CH605619A5 (de) 1978-09-29
AR206653A1 (es) 1976-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556B2 (de) 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate
EP0572863A1 (de) ZNS Pyrazinoindole
DE2445584A1 (de) Aminosaeureester
DE2311570C2 (de) 4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3125471C2 (de) Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE69223835T2 (de) Neue Aminophenolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2720545B2 (de) Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2409791A1 (de) Derivate von 2-aminoindan, ihre herstellung und verwendung
DE2405094A1 (de) 2-aminoindan-abkoemmlinge, deren herstellung und verwendung
DE2535599C2 (de) Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE2900288A1 (de) Aminoderivate von pyrazol eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu s-triazin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH640507A5 (en) Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
DE2314335A1 (de) Neue amide der apovincaminsaeure, deren salze, herstellung und medikamente, die diese enthalten
CH642057A5 (en) Benzenesulphonamide and benzamide derivatives and their preparation
EP0177907A1 (de) Neue 2-Pyridin-thiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2349841B2 (de) 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-l&gt;23,4-tetrahydronaphthal&#39;ine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2305870A1 (de) Amide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
CH635834A5 (de) Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate.
DD296930A5 (de) Dihydro-pyrimido-thiazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1817740C3 (de)
DE2629756C2 (de)
DE2313625C2 (de) &amp;alpha;-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2520644A1 (de) Neue benzoesaeurederivate
DE2346337C3 (de) N-Alkylamino-Derivate des 2-Aminoindans, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0004904B1 (de) 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee