DE2409313A1

DE2409313A1 - Neue pyrrolyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2409313A1
Application number: DE2409313A
Authority: DE
Inventors: Knut A Dr Jaeggi; Franz Dr Ostermayer; Herbert Dr Schroeter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-03-09
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1974-09-12
Also published as: FR2220266A1; YU60374A; YU42006B; YU42005B; FR2220266B1; HK1880A; YU285881A; HU169465B; AR204241A1; JPS5821623B2; JPS49125356A; YU39718B; YU42027B; NL7402754A; GB1465783A; ES424021A1; DD110493A5; IE38950L; MY8000225A; US3984436A

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCKiEIZ)

Case 4-8683/+·

Deutschland

Neue Pyrrolyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I

Py-Pk-O-CH₂-CHOH-CH₂-Ii " (I) ,

worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R„

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Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R, und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.

Niederalkyl R, und R« sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-Propyl, Aethyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert.-Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.

Nxederalkylsubstituenten sind an einen 1-Pyrrolylrest insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.

Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para-Phenylen.

Arylniederalkyl R₂ hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am a-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehr-

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fach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist¹. Beispiele für Arylniederalkyl IU sind l-Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere l-Mathyl-2-phenyläthyl.

Hiederalkoxy hat bevorzugt bin su 7 C-Atono, vor allem bis zu 4-C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes,.· But oxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem ioo- oder n~Propo::y, Aetkoxy oder spezi-el-1-Methoxy.

Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.

Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl IU hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7-Atome, vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am cc-C-Atom verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abgewandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4-Carboxy)-butyl oder insbesondere 2-Carboxyäthyl oder vor allem 2-(3-Carboxy)-propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.

Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphati-

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sehen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems Ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B. ] Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanole Cycloalkylniederalkanole, die z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges öder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Aethanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl. ... - * -

Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NR₃R^, worin R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R, Niederalkyl ist oder R~ und R, zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen

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ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeutung.

Niederalkylen R- + R, sowie R, + R^ ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden ΝΑ torn insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.

Oxaniederalkylen Ro + R/ sowie R, + R₂ ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.

Thianiederalkylen R₃ + R, sowie R^ + R₂ ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthio· morpholino.

Azaniederalkylen R- + R/ sowie R, +R₂ ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'-Methylpiperazino

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oder N' r (/} -Hydroxy a thy 1) -pipera zino.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregeungshcmmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin-Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p. an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet YJerden. Sie blockieren car4iale ß-Rsseptoren, wie sicli bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 Jtfg/kg i.v. d/Z-Isoproterenolsulfat an der narkotiserten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre ß-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 jug/kg i.v. d/£- Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, und sie blockieren auch cardiale ß-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 jig/ml d/if- Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 jug/ml zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher auch als Blocker von adrenergisehen fl-Rezeptoren zur Behandlung von Erkran-

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kungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.Bv zur Behandlung von Arrhythmien , Angina Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Hervorzuheben sind Verbindungen Ia der Formel I, vjorin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist,Ph Phenylen ist, R-, Wasserstoff oder Nieder- . alkyl ist und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R^ und R₂ zusammen Kiederalkylen, Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen Ib der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R- Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R, und R₂ zusammen Niederalkylen,

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Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist.

Vor allem geeignet sind Verbindungen Ic der Formel I, worin Py 1-Pyrrolyl, Methyl-1-pyrrolyl oder Dimethyl- " 1-pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R^ Wasserstoff, Methyl oder Aethyl ist und R₂ Methyl, Aethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, α-Methyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder R-, und R₂ zusammen mit dem sie bindenden N-Atorn Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(/5-Hydroxyäthyl)-piperazino ist.

Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen I, der Formel I₃ worin Py 1-Pyrrolyl oder mono- oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph ortho-oder para-Phenylen ist, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Rp Niederalkyl ist oder R₁ und R₂ zusammen Niederalkylen, Oxa-,Thia- oder Azaniederalkylen ist und insbesondere Py 1-Pyrrolyl, 2,5-Dimethyl-l-pyrrolyl ist, Ph ortho-oder para-Phenylen ist, R₁ Wasserstoff ist, R_g iso-Propyl oder tert.-Butyl ist oder R und R zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Morpholino ist und vor allem die in den Beispielen genannten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

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-V

So kann man z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel II

Py-Ph-O-CH₂-CH-CH₂-Z₁ (II)

mit einer Verbindung der Formel III

Z₂-R₁ bzw. ²2~^R2

umsetzt, worin Py, Ph, R-, und R₂ obige Bedeutungen haben, einer der Reste Z, und Z₂ -NH-R₂ bzw. -NH-R-, ist und der andere reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist und X, Hydroxy ist oder, wenn Z₂ -NH-R₂ bzw. -NH-R, ist, Z₁ zusammen mit X₁ Epoxy ist. Z₁"kann jedoch nicht NH₂ bedeuten.

• Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsaure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z₁ bzw. Z₂ insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durch-

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gefuhrt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als

Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem' Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriumrnethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbut3^Tlat.

Ferner kann man so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel IV

Py-Ph-OH (IV)

mit einer Verbindung der Formel V

X₁ R₁
Z-CH₀-CH-CH₀-N (V)

^R2

umsetzt, worin Py, Ph, R, und R₂ obige Bedeutungen haben, Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe und X, Hydroxy ist oder Z und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure,

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wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere flir Chlor, Brom oder Jod.

....... .Diese Umsetzung wird in Üblicher Weise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden oder . "man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel IV ein Salz bilden kann, wie ein Alkali-

alkoholat,-hydroxid oder -carbonat. -. ' ■ '-

Ferner kann man so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin Py, Ph, R, und R₂ obige Bedeutungen haben und welche gegebenenfalls am Stickstoffatom der -NR^R₂-Aminögruppe und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse, wie durch Hydrolyse oder Ammonolyse, oder durch Reduktion abspaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandel-

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te Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie AIkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylre'ste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder Aroylreste, die gegebenenfalls wie der Rest Ph substituiert Bind, z.B. der Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder SiIy1-reste, wie der Trimethylsilylrest. ■ ...

" Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von. den genannten insbesondere Oxycarbonylreste , -niedere Alkanoylreste νηά Benzoylreste in Betracht. ■ ■ .;■-. Verbindungen mit durch Ammonolyse oder insbesondere Hydrolyse abspaltbaren Resten sind insbesondere Verbindungen der Formel VI

Py-Ph-O-CH₂-CH CH

(VI) ,

worin Py, Ph und R2 obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder insbesondere für einen

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-IV

formal durch Austausch der. Oxogruppe erhätlichen zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketons steht.

Ketone sind z.B. Diniederalkylketone, wie Methyläthylketon oder Aceton, oder Niederalkylary!ketone, wie Phenylmethy!keton. Aldehyde sind z.B. Niederalkanale, wie solche mit insbesondere bis zu 7 C-Atomen, wie Acetaldehyd und vor allem Forrnaldehyd, oder Arylniederalkanale, wie Phenylniederalkanale, z.B. Benzaldehyd. ' . ' · ·" . - · "... Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z.B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer ct-Halogenalkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen SuIfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd; Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogen-

Wasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure , abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasscrstoffsäure, gegebenenfalls im Ge-

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misch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten. Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.

Bei der Hydrolyse ist indes darauf zu achten, das andere Substituenten nicht angegriffen werden. So arbeitet man vorteilhaft unter schonenden Bedingungen, z.B. indem man von in gewünschter Weise leicht hydrolysierbaren Ausgangsverbindungen, z.B. von solchen der Formel VI, worin Y einen zweiwertigen Rest eines Aldehydes oder eines Ketones bedeutet, ausgeht und vorzugsweise kurze Reaktionszeiten und/oder milde Hydrolysemittel anwendet. Längeres Erhitzen in saurem Milieu kann die Ausbeuten vermindern.

".- ^; : - Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere funktionell abgewandelte Carboxylreste, vor allem veresterte CarboxyIreste, wie Alkoxycarbonylreste, oder auch Säureanhydridreste, wie Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest. Durch Ammonolyse abspaltbare Reste enthaltende Ausgangsstoffe sind ferner auch Verbindungen der Formel VI, worin Py,

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Ph und R« die angegebenen Bedeutungen haben und Y für den Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht.

.Die Ainmonolyse kann in Üblicher Weise durchgeführt V7erden, z.B. mittels eines am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragenden Amins, wie eines Mono- oder Diniederalkylamins, z.B. Methylamin oder Dimethylamin, oder insbesondere mittels Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Statt Ammoniak kann man auch ein Ammoniak abgebendes Mittel verwenden, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispiels weise cc-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in Üblicher Wei-•se durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispiels· •weise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie der'2,2,2-Trichloräthoxy-carbon'ylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthbxy-carbonylrest, die in Üblicher Weise, insbesondere durch metallische . Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Was-

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serstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren» Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegicrungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogen~alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulf- -onylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch-Reduktion mit näszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten verden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann.

Ferner kann man so vorgehen, dass man eine der Formel I entsprechende Schiffsche Base, worin das N-Atom mit einem Substituenten R-, oder R₂ oder mit dem Propoxyteil doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder ein Tautomeres oder Hydrat davon reduziert.

Z.B. kann man so vorgehen, dass man eine Schiffsche Base der Formel Vila, VIIb, Villa oder VIIIb

Py-Ph-O-CH₂-CHOH-CH=N-R₂ (VIIa)

Py-Ph-O-CII₂-CHOH-CH=N (VIIb)

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Py-Ph-O-CH₂-CHOH-CH₂-N=R^ (Villa)

♦Λ

-N (VIIIb)

R₂

oder ein Formel Villa bzw. VIIIb entsprechendes Ring-Tauto· meres der Formel IXa oder IXb

Py-Ph-C-CH-CH₂

0 HH- (IXa)

Py-Ph-O-CH₂-CH CH

0 If-R₁ (IXb) ,.

"έ

worin Py, Ph, R, und R₂ obige Bedeutungen haben und RlH gleich R₂ ist, und wobei Verbindungen der Formeln VIII und IX auch nebeneinander vorliegen können, reduziert.

- Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Nickel, Platin oder Palladium, z.B. Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff

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abgebrochen. Die Reduktion kann aber auch mit z.B. Ameisensäure oder einem Hydridreduktionsmittel durchgeführt werden, wie mit Hydriden, z.B. einfache oder komplexe Hydride, wie mit einem Boran, z.B. Diboran oder mit einem komplexen Dileichtmetallhydrid, z.B. mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Natrium-tris-(2-dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid oder Natrium-cyano-borhydrid.

Ferner kann man so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel X

H₂K-Ph-O-CH₂-CHOH-CH-Ii (X)

mit einem 7-Oxo-niederalkanon,' einem Tautomeren oder funktioneilen Derivat davon umsetzt.

Ein 7-Oxo-niederalkanon, ein Tautomeres oder funktionelles Derivat kann dabei in monomerer oder polymerer Form vorliegen. Ein funktionelles Derivat kann offenkettig oder cyclisch sein, wie ein offenkettiges oder cyclisches Acetal, Ketal, Acylal, ein offenkettiger oder cyclischer .a-Halogenäther, Enoläther oder Enolester. Ein 7-Oxo-niederalkanon kann auch im Gemisch mit seinen Tautomeren und/oder

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- ie -

seinen funktioneilen Derivaten vorliegen. Als Beispiele für geeignete 7-Oxo-niederalkanone seien genannt: Succinaldehyd, 2-Methyl-succinaldehyd, 2,3-Dimethyl-succinaldehyd, Lävulinaldehyd, 4-Oxo-hexaldehyd und 2,5-Hexandion. Als Beispiele für geeignete Derivate von -j-Oxo-niederalkanonen seien genannt: monomere Acetale des Succinaldehyds, wie Succinaldehyd-mono-diäthylacetal, -bis-dimethylacetal, -bis-diäthylacetal, Acylale wie Succinaldehyd-l,l-diacetat (4,4-Diacetoxy-butyraldehyd), Enoläther wie 1,4-Diphenoxy-butadien und Enolester wie 1,4-Diacetoxy-butadien. Geeignet sind ferner 2.B. Derivate des Tetrahydrofurans, die z.B. wie die Acetale oder Acylale des Succinaldehyds bzw. wie offenkettige a-Halogenäther reagieren. Solche Verbindungen sind z.B. die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane und Verwendte, wie 2,5-Diraethoxy-, 2,5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy-, 2,5-Dibutoxy-, 2,5-Bisallyloxy-, 2,5-Bis-(2-chloräthoxy)-, 2,5-Diphenoxy- und 2,5-Bis-(3,4-xylyloxy)-tetrahydrofuran, 2-Methyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran und 3-Methyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran, ferner 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofurane, wie 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran, sowie 2,5-Dihalogen-tetrahydrofurane, wie 2,5-Dichlor-tetrahydrofuran und 2,5-Dibroratetrahydrofuran und ferner auch Verbindungen, die zugleich

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zwei Typen zuzurechnen sind, wie 2-Chlor-5-(2-chloräthoxy)~ tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran.

Polymere Verbindungen der vorstehend' genannten Art werden z.B. erhalten, wenn man polymere Aldehyde, wie polymeren Succinaldehyd, mit weniger als den zu den vorhandenen Succinaldehyd-Einheiten äquivalenten Mengen acetalisierender oder acylierender Stoffe bzw. Stoffgemische umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung X mit einem 7-Oxoniederalkanon, einem Tautomeren oder funktionellen Derivat davon kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in der Wärme, wie bei etwa +30° bis +140° und in Anoder Abwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsinittels.

Als Medium für die erfindungsgemässe Reaktion eignet sich bei Verwendung eines freien 7-Oxo-niederalkanons jedes beliebige Lösungsmittel, in dem dieses löslich ist, beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol und Aethanol oder NiederalkancarbonsMuren, wie Essigsäure. Acetale und Acylale der 7-Oxo-niederalkanone, sowie cyclische, acetalartige Derivate werden mit Vorteil in Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure als Lösungs- und Kondensationsmittel, oder in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Konden-

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dationsmittels, wie ρ-Toluolsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, o-Dichlorbenzol' oder Acetonitril, umgesetzt. Die Umsetzung'von ot-Halogenäthern erfolgt z.B. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Halogenniederalkanen, z.B. Chloroform oder den obengenannten Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. +25° bis +140°, wobei der unterste Bereich besonders für die zuletzt genannten Halogenverbindungen in Frage kommt.

In erhaltenen Verbindungen kann man im R.ahmen der Definition Endstoffe in Üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überfuhrt werden.

So kann man in erhaltenen Verbindungen funktionell abgewandelte Carboxylgruppen als Bestandteil von R₂ in Üblicher Weise zu freien Carboxylgruppen hydrolysieren, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einer starken organischen oder vor allem anorganischen Base, vorzugsweise einer Metallbase, z.B. eines Erdalkali- oder Alkalimetallcarbonate s oder vor allem -hydroxides, z.B. von Calcium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer starken Säure,

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z.B. einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff- oder vor allem Bromwasser stoff säure, oder von Schwefelsäure. Wenn· erwünscht kann man bei der Hydrolyse der Carbamoy!gruppe Oxidationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Die Cyanogruppe als Bestandteil von R₂ kann in üblicher Weise, z.B. wie vorstehend für die Hydrolyse zu freien Carboxylgruppe beschrieben, auch zur Carbamoylgruppe hydrolysiert vierden. Ebenso kann man auch die Carbamoylgruppe durch Dehydratisierung in üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen und/oder Einwirkung wasserentziehender Mittel, in die Cyanogruppe überführen. ·

Freie Carboxylgruppen als Bestandteil von R₂ lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol,vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenen Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie Chlorid des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.

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: Freie Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes in amidierte Carboxyl-" gruppen Überführen.

.'Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher

"Weise in Säurehalogenid-. oder anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden \fes Phosphors öder"Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhy- ;drid- oder-halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, !öurch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterten Carboxylgruppen übergeführt werden.

Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen als Be-

'standteil von R₂ lassen sich ferner nach üblichen Methoden in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen überführen. So können erhaltene Säureanhydride, wie Säurehalogenide, z.B. Säurechloride oder Ketene durch Umsetzen mit einem Alkohol bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, ge-

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wUnschten falls in Gegenwart säurebindender Mittel, wie organischen oder anorganischen Basen, in Ester bzw. Amide über- " führt werden. Durch Umsetzen mit einem Alkohol in analoger Weise können auch erhaltene Nitrile in die entsprechenden Iminoäther Überführt werden, die in üblicher Weise zu den entsprechenden Estern hydrolysiert werden können.

'Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. " - ■ ■ - '. : .

·. Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss-durchgeführt. . . . -. '.-..** . - ;

- ■ Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Heini-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B.

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mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organi-

sehen oder anorganischen Säuren Salze bilden'. Zur Herstellung von Säureadditionssalzcn werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,

Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische , alicyclische, aromatische oder.heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glylcol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,-Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Cyclohexansulfon-Eäure, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin. Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie Alkalioder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen. Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde,oder entsprechende Erdalkalime-

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tall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsal'ze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in. Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und ■ In Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

.'*. -Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsfformen. des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen ein^ Reaktionskomponente

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gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man so vorgehen, dass man einen Aldehyd der Formel XI

Py-Ph-O-CH₂-CHOH-CHO (XI)

mit einem Amin HNR,R„, worin Py, Ph, R, und R₂ obige Bedeutungen haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben genannten, umsetzt. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VIIa bzw. VIIb erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Man kann in geeigneterWeise ferner so vorgehen, dass man ein Amin der Formel XII

Py-Ph-O-CH₂-CHOH-CH₂-NH₂ (XII)

mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel O=R₂, worin Py, Ph, und R₂ obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzt. Dabei wird Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel Villa bzw. VIIIb bzw. IXa bzw. IXb erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Man kann ferner in geeigneter Weise so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel X mit einer <x,ß,-),/-Tetrahydroxy-c-carboxy-niederalkancarbonsäure, wie Schleim-

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säure oder Zuckersäure unter Abspaltung von Kohlendioxyd und Wasser erhitzt. Dabei wird als Zwischenprodukt ein 7-Oxo-niederalkanon oder ein Tautomres davon erhalten, das dann erfindungsgemäss weiterreagiert. Erhitzt wird bevorzugt auf etwa +100° bis +300° in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel von mittlerem oder höherem Siedepunkt oder -bereich, wie z.B. XyIolen, XyIoIgemisehen oder Diäthylenglykoldimethyläther. Dabei kann die Reaktion zu einer Verbindung I auch so vor sich gehen, dass die Decarboxylierung teilweise erst nach dem erfolgten Ringschluss zum Pyrrol stattfindet, sodass nach erfolgter Umsetzung abschliessend durch stärkeres Erhitzen gegebenenfalls noch vorhandene Carboxylgruppen als Kohlendioxyd abgespalten werden. Man kann auch vorteilhaft ein schleimsaures oder zuckersaures Salz einer Verbindung X durch trockene Destillation bzw. Sublimation in Verbindungen I Überführen, wobei man den Druck gegebenenfalls derart vermindert, dass sich eine günstige Reaktionstemperatur ergibt.

.. ' Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder

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OO _

als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren. .· ■ -.-.-■- . -

. Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Raceraate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

" ·*·· Erhaltene Raceraate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch ^!kristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbin-

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dung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer ver- · schiedenen Löslichkeiten, in die-Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dio-Toluolweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsä'ure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden. . ■

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen.und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen« - . - '

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen der Formel II können z.B. in üblicher Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon mit Epichlorhydrin oder dergleichen hergestellt werden. Verbindungen der Formel V können z.B. in üblicher Weise aus einem Arnin HNR,R^ und Epichlorhydrin oder dergleichen hergestellt werden. Verbindungen der Formel I mit abspaltbaren Resten an der Amino- und/oder Hydroxygruppe können z.B. in üblicher

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Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon und einer entsprechend substituierten Verbindung der Formel V hergestellt werden. Verbindungen der Formel X können z.B. in Üblicher Weise aus einem Phenol H₂N-Ph-PH bzw. einem Phenolat davon mit einer Verbindung derFormel V hergestellt werden. Verbindungen derFormel XI können z.B. in üblicher Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon und 2,3*-Epoxy-propionaldehyd hergestellt werden. Verbindungen der Formel XII können z.B. in Üblicher Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon und 2,3-Epoxy-npropylamin hergestellt werden.

... ■ · Die neuen Verbindungen kb'nnen als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welehe sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder fltlssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, v?ie z.B. VTassei*, Gelatine, Milchzucker, · Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe₁ Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin, oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Sup-

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positorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere thetherapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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10 g (0,047 Mol) l-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2,3-eρoxy-propan werden in 100 ml Isopropanol gelöst, 4,25 ml (0,05MoI) Isopropylamin zugefügt, und anschliessend 3 Stunden unter Rlickflussklihlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Essigester kristallisiert. Man erhält das l-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxyj ^-hydroxy-S-isopropylamino-propan dessen Hydrochlorid, hergestellt aus einer methanolischen Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aether, bei 208-210° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt V7erden:

5,0 g (31,4 mMol) 4-Pyrrolyl-(l)-phenol werden zusammen mit 11,6 g (9,9 ml) Epichlorhydrin und 0,1 ml Piperidin 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anstelle des Piperidine kann auch eine kleine Menge Kaliumcarbonat und Acetonitril verwendet werden. Darauf wird überschüssiges Epichlorhydrin abdestilliert und der Rückstand bei 160° und 0,05 mm Iig destilliere. Pas erhaltene 1-(4-ryrrolyl-(l^- phenoxy]-2,3-epoxy-propan kann direkt weiter verwendet werden. Das verwendete 4-Pyrrolyl-(l)-phenol kann seinerseits aus p-Aminophenol und 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in Eisessig erhalten werden. ·

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Beispiel 2

40 g (0,18 Mol) l-(4-Amino-phenoxy)-'2-hydroxy-3-isopropylamino-propan werden zusammen mit 25 g (0,189 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in 400 ml Eisessig 1 /2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und 2mal mit Natronlauge und 2mal mit Wasser gewaschen. Die Essigesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, bis Kristallisation einsetzt. Man erhält das L- [4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan»

Aus der Base erhält man das Hydrochlorid, indem man eine Methanol-Lösung der Base mit einer Aether-Lösung von Chlorwasserstoff umsetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 208-210°.

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Beispiel 3

108 g (0,482 Mol) 1-(2-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan werden zusammen mit 64 g (0,482 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in 1080 ml Eisessig 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der Eisessig wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Natronlauge verteilt. Die Essigesterphase wird einmal mit Natronlauge und 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält als Rückstand ein dunkelbraunes OeI, dass in Aether aufgenommen und filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Aether gelöst, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so hellgelbe Kristalle, die aus Aether/Petroläther umkristallisiert werden und das l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan

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darstellen, F. 80-81°. Mit methanolischem Chlorwasserstoff

erhält man das Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei (129°) 130-131° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

290 g (1,14 Mol) l-(2-Nitro-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan werden in 1,5 1 Aethanol gelöst.

Zu der Lösung werden 280 ml (5,7 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Etwa 100 ml dieser Lösung werden in einen Kolben gegeben und auf etwa 70° erwärmt. Dann wird portionenweise Raney-Nickel zugegeben. Darauf lässt man den Rest der Lösung so zulaufen, dass durch die Reaktionswärme die Temperatur bei etwa 70° (Rückfluss) gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt und nach Abkühlen filtriert. Das Filtrat wird bis zu Kristallisation eingeengt und so das l-(2-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan vom F. 94-97° erhalten.

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Beispiel 4

Tabletten enthaltend 60 mg an aktiver Substanz
werden in folgender Zusammensetzung in Üblicher Weise hergestellt:

Zusammensetzung

1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan-hydrochlorid 60 mg

Weizenstärke 59 mg

Milchzucker . 60 mg

Kolloidale Kieselsäure 10 mg

Talk 10 mg

Magnesiumstearat ' 1 mg

200 mg Herstellung

. Das l-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]^-hydroxy-S-isopropylaminopropan-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke,
mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und
die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil
der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem
Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse ent-

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standen ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten .von 200 rag Gewicht mit Bruchkerbe verpresst. - - - . · ' . ' ' ·'· .. . Die tägliche Dosis beträgt etwa 1/2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei .die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann.

Entsprechend können Tabletten mit 60 mg l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propan-hydrochlorid als Wirkstoff hergestellt werden.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 26,9g l[o-(Pyrrol-1-yl]-2,3-epoxy-propan in. 250 ml Isopropanol wird mit 52 ml tert.Butylamin versetzt und 1 }/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile im Vakuum verbleibende OeI wird im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert und ergibt das l-tert.Butylamino-3[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol als farbloses OeI vom Sdp. 150-140°/ 0,04 Torr. Es bildet mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Smp. 203-204° (aus Methanol).

Der AμsgangΞstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 109 g o-Aminophenol und 132 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 700 ml Eisessig 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das'Reaktionsgemisch filtriert und so das polymere Material entfernt. Das FiItrat wird im Vakuum eingedampft, in ca. 1 Liter Aethylacetat gelöst und mit 200 ml Wasser gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase verbleibende dunkle OeI wird im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert. Man erhält so das o-(Pyrroll~yl)-phenol vom Sdp. 115-125°/0,05 Torr als OeI, welches allmählich kristallisiert und bei 46-49 schmilzt.

b) 95*7 g o-(Pyrrol-1-yl)-phenol, 245 g Kaliumcarbonat und I67 g Epichlorhydrin werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, zuletzt bei einer Badtemperatur von 120 „

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Das verbleibende OeI wird in 500 ml Aother C²^If i*WPjU< _Λ « 500 ml 2-n. Natronlauge extrahiert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das naoh dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende OeI wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 1-[o-(Pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2,5-epoxy-propan vom Sdp. 105-105° /0,001 Torr.-

Beispiel 6

Eine Lösung von 26,9g 1-[o-(Pyrröl-1-yl)-phenoxy]-2,5-epoxypropan in 250 ml Isopropanol wird mit 50ml Isopropylamin versetzt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile im Vakuum verbleibende OeI wird im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert und ergibt das l-iso-Propylamino-5[ö-(pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2-propanol als farbloses OeI vom Sdp. 125-155°/0,04 Torr. Das kristallisierte Destillat kann aus Aether/Petroläther umkristallisiert werden und liefert Kristalle vom P.8O-8I und ist in jeder Hinsicht identisch mit dem in Beispiel 5 erhaltenen Produkt.

Beispiel 7

Eine Lösung von 15 g l-[o-(Pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2,5-epoxy-propan und 7 g Morpholin in 150 ml Isopropanol wird 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen in Vakuum verbleibt ein OeI welches kristallisiert und nach Umkristallisation aus Butanon das l-Morpholino-5-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol vom Smp. 81-82° ergibt. Es bildet ein neutrales Pumarat vom Smp. I56-I57⁰ (aus Butanon).

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50 g l-[o-(2,5-Dimethyl-pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2,5-epoxy-propan, gelöst in 200 ml Isopropanol, werden mit 60 ml Isopropylamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach dem Eindampfen verbleibende OeI wird aus Petroläther unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und ergibt das l-[o-(2,5-Dimethyl-pyrroll-yl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol vom Smp. 73-75 · Sein neutrales Pumarat schmilzt bei 186-I88 (aus Aceton).

Die benötigten Ausgangsstoffe können analog Beispiel 5 hergestellt werden:

a) o-Aminophenol-und 2,5-Hexandion ergeben o-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-phenol vom Smp. 95-99°.

b) o-(2,5-Dimethyl-pyrrol-l-yl)-phenol und Epichlorhydrin ergeben-1-[o-(2,5-Dimethyl-pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan vom Sdp. 120-122° /0,08 Torr.

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Claims

Pa tentansprüche

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I

Py-PIl-O-CH₂-OHOH-OH₂-K (I) ,

worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R₁ und R₂ zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II

X₁

Py-Ph-O-CH₉-CH-CII₉-Z₁ . mit einer Verbindung der Formel III

Zn — R-I bzw. A₉-Iv₉

umsetzt, worin Py, Ph, R₁ und R₂ obige Bedeutungen haben, einer der Reste Z₁ und Z₂ -NH-R₉ bzw. -NH-R₁ ist und der "andere reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist und X₁ Hydroxy ist ode"r, wenn Z₂ -NH-R₂ ' bzw. -NH-R₁ ist, Z₁ zusammen

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mit X, Epoxy ist, oder

b) eine Verbindung der Formel IV

Py-Ph-OH (IV)

mit einer Verbindung der Formel V

/l

Z-CH₉-CH-CH₉-N (V)

^R2

umsetzt, worin Py, Ph, R. und R₉ obige Bedeutungen haben, Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe und X, Itydroxy ist oder Z und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden , oder

c) in einer Verbindung der Formel I, worin Py, Ph, R-, und R₉ obige Bedeutungen haben und welche gegebenenfalls am Stickstoffatom der -NR-,R₉-Aminogruppe und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder

d) eine der Formel I entsprechende Schiffsche Base, worin das N-Atom mit einem Substituenten R-, oder R₉ oder mit dem Propoxyteil doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder ein Tautomeres oder Hydrat davon reduziert, oder

e) eine Verbindung der Formel X

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H₂M-Ph-O-OH₂-CHOH-OH₂-N (X)

mit einem γ-Oxo-niederalkanon, einem Tautomeren oder funktioneilen Derivat davon umsetzt,

und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen im Rahmen der Endstoffe ineinander überführt, und/oder erhaltene Raeemate in die Antipoden spaltet und/oder erhaltene freie Verbindungen in Salze oder erhaltene Salze in freie Verbindungen oder andere Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

5- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe Chlor,· Brom oder Jod ist,.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass abspaltbare Reste durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste sind.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch Solvolyse abspaltbare Reste durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste sind.

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6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,, dass durch Hydrolyse abspaltbäre Reste Aeylreste, Cyanogruppen oder Silylreste sind.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen mit durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Resten Verbindungen der Formel VI

Py-Ph-O-CH₂-CH

0 _/K—R₂ (VI) ,

sind, worin Py, Ph und R₂ obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl, Thiocarbonylrest oder für den zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketons steht.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7* dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reduktion "abspaltbare Reste a-Arylalkylreste, a-Aralkoxycarbonylreste, 2-Halogenalkoxycarbonylreste oder Arylsulfonylreste sind.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytisch erregten Wasserstoff oder durch metallische Reduktion erfolgt.

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11. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiff'sehe Base der Formel Vila, VIIb, Villa oder VIIIb

Py-Ph-O-CH₂-CHOH-CH=N-R₂ (VIIa)

Py-Ph-O-CH₂-CHOH-CH=N (VIIb)

R₂

Py-Ph-O-CH₂-CHOH-CH₂-N=R₂ (Villa)

Py-Ph-O-CH-CHOH-CH-F (VIIIb)

oder ein Formel Villa bzw. VIIIb entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel IXa oder IXb

Py-Ph-O-CH-CH CH₀

^{1 !}

0 Nil (IXa)

■ Py-Ph-O-CH-CH CH₀

-²Ii²

worin Py, Rh, R und R_p obige Bedeutungen haben und R'H gleich R₀ ist, und wobei Verbindungen der Formeln VIII und IX auch nebeneinander vorliegen können, reduziert.

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12. Verfahren nach einem der Ansprü-jpe Jd) oder¹ 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem Dileichtmetallhydrid, mit einem Hydrid, mit Ameisensäure oder mittels katalytischer Hydrierung durchführt.

13· Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur erfolgt.

14. Verfahren nach einem·der Ansprüche 1-13* dadurch gekenn-.zeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und.die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

15- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin Rp eine abgewandelte Carboxylgruppe enthält, diese abgewandelte Carboxylgruppe durch Hydrolyse in die. freie Carboxylgruppe überführt.

l6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R_? eine Cyanogruppe enthält, diese Cyanogruppe in die Carboxylgruppe oder in Carbamoylgruppe überführt.

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17· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R eine Carbamoylgruppe enthält, diese Carbamoylgruppe in die Cyanogruppe überführt.

l8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R_p eine freie Carboxylgruppe enthält, diese Carboxylgruppe verestert.

19· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin Rp eine freie Carboxylgruppe enthält, diese Carboxylgruppe in eine amidierte Carboxylgruppe oder in eine Saurehalogenidgruppe überführt.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin Rp eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthält, diese funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt Verbindungen Ia der Formel I, ,worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R.. Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R

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und Rp zusammen Niederalkylen _/ Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2O₃ dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt Verbindungen Ib der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R Wasserstoff oder Miederalkyl ist, R_ Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-nieder-'alkyl ist oder R und R_p zusammen Niederalkylen, Oxy-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist.

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt Verbindungen Ic der Formel I, worin Py 1-Pyrrolyl, Methyl-1-pyrrolyl oder Dimethyl-1-pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R, Wasserstoff, Methyl oder Aethyl ist und R₂ Methyl, Aethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, α-Methyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder R und R_p zusammen mit dem sie bin denden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N¹ -(.ß-Hydroxyäthyl)-piperazino ist.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt Verbindungen Id der Formel I, worin Py 1-Pyrrolyl oder mono-oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph ortho-oder para-Phenylen ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R_p Niederalkyl ist oder R-

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und R„ zusa.~n-.en Niederalkylen, Gxa-,Thia- oder Aza-niederalkylen ist und insbesonders Py 1-Pyrrolyl, 2,5-Dimethyl-lpyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R, Wasserstoff ist, Rp iso-Propyl oder tert.-Butyl ist oder R₁ und Rp zusa.T.rren rr.it de::; sie bindenden .Ί-Atorr. ."-!orpholino ist und vor allem die in den Beispielen genannten Verbindungen.

25-· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 1 bis 5 genannten Verbindungen herstellt.

26. Verfahren, nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 5 bis 8 genannten Verbindungen herstellt.

27· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23 und 25 dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23 und 25 dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

29· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, 25, 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

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>0. Verfahren nachakem der ffnsp.rüchel-23, 25, 2.7 und 28,da-

durch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, 25, 27 und 28 dadurch gekennzeichnet, dass nan· die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

52. Verfahren nach Anspruch¹ 24 und .26, dadurch-gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form.herstellt.

55· Verfahren nach Anspruch 24 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die'neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

54. Verfahren nach Anspruch- 24, 26, 32 und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

55· Verfahren nach einem der Ansprüche 24, 26, 32 und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 24, 26, 32 und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

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57- Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I

IL

/ ι

-Ii (I) ,

V ·

worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R^ Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R nand Rp zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder Azaniederalkylen ist, ihre Antipoden und Salze.

·. Verbindungen Ia der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederaikyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph-Pnenylen ist, R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R^ Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R₁ und R_p zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist.

59· Verbindungen Ib der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R, Viasserstoff oder Niederalkyl: ". ist und Rp Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R₁ und Rp zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist.

¹IO. Verbindungen Ic der Formel I, worin Fy 1-Fyrrolyl, Metr.yL-

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l-pyrrolyl oder Dimethyl-1-pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R Wasserstof.=", Methyl oder Aethyl ist und R Methyl, Aethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, α-Methyl-phenäthy] 'Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atornen oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 5 C-Atornen ist oder R, und Rp zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino," .tforpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N^f-Methylpiperazino oder N'-(/3-Hydroxyäthyl)-piperazino ist.

¹H. Verbindungen Id der Formel I, worin Py 1-Pyrrolyl oder mono- oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R_p Niederalkyl ist oder R₁ und R_p zusammen Kiederalkylen,

, Cm . J* £·

Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist und insbesonders Py 1-Pyrrolyl, 2, 5-Dimethyl-l-pyrrolyl ist, Ph ortho-oder para-Phenylen ist, R. Wasserstoff ist ', R_? iso-Propyl oder tert.-Butyl ist oder R, und R_? zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Morpholino ist und vor allem die in den Beispielen genannten Verbindungen.

. Die in den Beispielen 1 bis 5 genannten Verbindungen

45. Die in den Beispielen 5 bis 8 genannten Verbindungen.

hh. Die in einem der Ansprüche 27-40 und 42 genannten Verbindungen in Form ihrer rechtsdrehenden optischen Antipoden.

Die in einem der Ansprüche 57-40 und 42 genannten Verbin dingen in Form ihrer linksdrehemden optischen Antipoden.

46. Eine der in einem der Ansprüche 57-40, kl und -^4-45
genannten Verbindungen in freier Form.

47· Eine der in einem der Ansprüche 57-40, 42 und 44-45
genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

48. Eine der in einem der Ansprüche 57- ^O, 42 und 44-45 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

49· Pharmazeutische Präparate enthaltend, eine der in
einem der Anspiibhe 57-40, 42, 44, 45 und 48 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägei material.

f>0. Die in Anspruch 41 und 43 genannten Verbindungen in Form ihrer rechtsdrehenden optischen Antipoden.

51. Die in Anspruch 41 und 43 genannten Verbindungen in Form ihrer linksdrehenden optischen Antipoden.

52. Eine der in einem der Ansprüche 41,43,50 und 51 genannten Verbindungen in freier Form.

55· Eine der in einem der Ansprüche 41,43,50 und 51 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

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5^. Eine der in einem der Ansprüone 41,42,50 and 51 genannten

Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

55· Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 41,43,50,51 und 54 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verviendbaren Trägermaterial.

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