[go: up one dir, main page]

DE2408666A1 - Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2408666A1
DE2408666A1 DE19742408666 DE2408666A DE2408666A1 DE 2408666 A1 DE2408666 A1 DE 2408666A1 DE 19742408666 DE19742408666 DE 19742408666 DE 2408666 A DE2408666 A DE 2408666A DE 2408666 A1 DE2408666 A1 DE 2408666A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
water
amino
kanamycin
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19742408666
Other languages
English (en)
Other versions
DE2408666C3 (de
DE2408666B2 (de
Inventor
Yoshio Abe
Takayuki Naito
Susumu Nakagawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US335210A external-priority patent/US3886139A/en
Priority claimed from US335211A external-priority patent/US3904597A/en
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE2408666A1 publication Critical patent/DE2408666A1/de
Publication of DE2408666B2 publication Critical patent/DE2408666B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2408666C3 publication Critical patent/DE2408666C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Antibiotische Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft halbsynthetische, in 1-Stellui substituierte Derivate von Kanamycin A oder B, die durch Acylieren der 1-Amino-funktion von Kanamycin A oder B mit [einem ß-Amino-a-hydroxypropionyl- oder /"-Amino-a-hydroxyvalerylrest hergestellt werden.
Die Kanamycine sind bekannte Antibiotika und im Merck Index, 8th Edition, auf Seiten 597 bis 598 beschrieben.
409837/1046
M/15154
Kanamycin A ist eine Verbindlang der Formel Ia
Kanamycin B ist eine Verbindung der Formel Ib
CH2-NH2
NH2
Ib
409837/1046
M/15134
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel IV
NH-R ·
' IV
worin R-5 die Bedeutungen OH oder NH2 besitzt und R die Bedeutungen L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl oder L- (-)- cf Amino-a-hydroxyvaleryl bedeutet, oder sind nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditi'onssalze davon. Die '·! Verbindungen'haben die Bezeichnungen l-[L-(-)-ß-Amino-ahydroxypropiohyl]-kanamycin A, 1-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl] -kanamycin B, l-[L-(-)-^-Amino-a-hydroxyvaleryl]-kanamycin A und l-[L-(-)-^f-Amino-a-hydroxyvaleryl]-kanamycin B. .
Die mit l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl]-kanamycin A [BB-kO] bezeichnete Verbindung ist in Journal of Antibiotics, 25 (12), Seiten 695-731 (Dezember 1972) beschrieben.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "nicht-toxisches, pharmazeutisch ver-
409837/10-4
M/15134
trägliches Säureaddltionssalz" bedeutet ein MonoT Di-, Tri-Tetra- oder Pentasalz, gebildet durch Reaktion eines Moleküls von Verbindung IV mit 1 bis 5 Mol einer nicht-toxischen, · pharmazeutisch verträglichen Säure. Zu diesen Säuren gehören Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure und Zitronensäure und die anderen Säuren, die üblicherweise zur Herstellung von Salzen Amine enthaltender Pharmazeutika verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, nach dem folgenden Schema hergestellt (das die Herstellung des ß-Amino-a-hydroxypropionyl-substituierten Kanamycins veranschaulicht).
1) Kanamycin A (Ia) oder Kanamycin B (Ib)
N-(Benzyloxycarbonyloxy) succinimid
Il
CH2-NH-C-O-CH2-CgH5
: H2N
NH2
II
_ 4 409837/1046
M/15134
2) Verbindung II N-Hydroxysuccinimidester von
L-(-)-ß-Benzyloxycarbonyl-aminoa-nydroxypropionsäure
HO
CH2-NH-C-O-CH2-C5H5
HoN
III-l
3) Verbindung III-l NH2
HO-CH · 0 ·
2-NH-C-0-
CH CH
H2/Pd/C
CH2-NH2
NH2
rv-i
409837/1046
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist 'die Verbindung der Formel V
CH2-NH R1
NH2
1 " 2
worin R Wasserstoff oder C/-H,--CHo-0-C- bedeutet, R Wasserstoff, L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl oder L-(-)-</ -Aminoa-hydroxyvaleryl bedeutet und R OH oder NH0 bedeutet, wobei
12
R oder R nicht Wasserstoff bedeuten darf, oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung der Formel V, worin R L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl oder L-(-)-ίΤ-Amino-a-hydroxyvaleryl bedeutet, R Wasserstoff bedeutet und R die Bedeutungen OH oder NH besitzt.
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der Formel V, worin R Wasserstoff bedeutet, R die Bedeutungen L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl oder L-(-)-ο -Amino-ochydroxyvaleryl besitzt und R die Bedeutung OH hat, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
I ■ i
409837/1046
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der Formel V, worin R"vfasserstoff bedeutet, R die Bedeutungen L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl oder L-(-)- <^-Amino-ahydroxyvaleryl besitzt und R die Bedeutung NHp hat, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Andere bevorzugte Ausführungsformen sind die Sulfat-, Hydrochlorid-, Avcetat-, Maleat-, Citrat-, Ascorba.t- Nitrat- oder Phosphatsalze der Verbindung V.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform ist das Monosulfatsalz der Verbindung V.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Disulfatsalz ι der Verbindung V.
Erfindungsgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV geschaffen
CH2-NH2
NH2
NH-R2
3 7/1046
M/15134
•J
worin R die Bedeutungen L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl i oder L-(-)-ci-Amino-a-hydroxyvaleryl besitzt und R die Be- '
j deutungen OH oder NH2 hat, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, das folgende ι aufeinanderfolgende Stufen umfaßt:
A) Umsetzen von Kanamycin A oder Kanamycin B mit einem Mittel, ausgewählt unter den Verbindungen der Formeln
CH.
CH3 0 C-O-C-N, , .
CH.
Il
Il
-o-c-x
R ,
Wr -b-o-c-(
fl
X-CH2-C-X , X-CH2-C-CH ,
(oder einer Carbodiimid-Additionsverbindung davon) oder
Il
^ Ji-C-CH0-CH0-CO0H (oder einer Carbodiimidadditionsver-
-^' . <L d. c. ι· c
bindung davon), worin R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils H, F, Cl, Br, NO2, OH, Niedrigalkyl oder
409837/1(UB
M/15134
Niedrigalkoxy bedeuten und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder mit einem funktioneilen Äquivalent davon, in einem Verhältnis von 1 Mol oder weniger Mittel pro Mol Kanamycin A oder B in einem Lösungsmittel, bevorzugt ausgewählt unter Dimethylf'ormamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Methanol, Äthanol, Wasser, Aceton, Pyridin, N-Niedrigalkylpiperidin oder Mischungen davon, bevorzugt jedoch Dimethylformamid-Wasser, bei einer Temperatur unterhalb 50 C und bevorzugt unterhalb 25°C, zur Herstellung der Verbindung der Formel II
CH2QH H0
II
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y einen Rest, ausgewählt unter Resten der Formeln
409837/1046
M/15134
X-CH2-C
oder
0 0
-C-CH2-CH2-C-
4 5
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
bedeutet;
B) Acylieren von Verbindung II mit einem Acylierungsmittel der i
OH 0
! Il
W-NH-(CH2)n-CH-C-M VII
worin η die Bedeutungen 1 oder 3 besitzt und ¥ einen Rest bedeutet, ausgewählt unter Gruppen der Formeln
X-CH2-C oder
O U-CH2-CH2-C-
- 10 -
3 7/1046
M/15134
/ ^ , worin R und R
jedoch bevorzugt
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M einen Rest bedeutet, ausgewählt unter Gruppen der Formeln
bevorzugt
oder mit dessen funktionellem Derivat als Acylierungsmittel in einem Verhältnis von mindestens 0,5 Mol Verbindung VII pro Mol Verbindung II, jedoch bevorzugt in einem Verhältnis von etwa 0,5 bis* etwa 1,4, und am bevorzugtesten in einem Verhältnis von etwa 0,8 bis etwa 1,1 in einem Lösungsmittel, bevorzugt ausgewählt unter Mischungen von Wasser und Äthylenglycoldimethyiäther, Dioxan, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid1, Tetrahydrofuran, Propylenglycoldimethyläther oder dergleichen, jedoch bevorzugt Wasser-Tetrahydrofuran oder Wasser-Äthylenglycoldimethyläther, zur Herstellung einer Verbindung der Formel III .
- 11 -
U Q 3 8 ?-1 I 1 0 L. B
M/15134
CH2-NH-Y
KH2
H2N
III
worin η die Bedeutungen 1 oder 3 besitzt und R , Y und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
C) gegebenenfalls Entfernung der Biockierungsgruppen W und Y von Verbindung HJ durch an sich bekannte Verfahren, und vorzugsweise,'wenn W und Y Reste der Formel
bedeuten, durch Hydrieren von Verbindung III mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise ausgewählt unter Palladium, Platin, Raney Nickel, Rhodium, Ruthenium und Nickel, vorzugsweise Palladium und am bevor-
- 12 -
409837/1046
Μ/15134 .IV *
zugtesten Palladium auf Aktivkohle, in einem aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bestehenden Lösungsmittelsystem, bevorzugt ausgewählt unter Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglycoldimethyläther, Propylenglycoldimethylather, oder dergleichen, bevorzugt 1 : 1 Wasser Dioxan (bevorzugt in Gegenwart einer katalytischen Menge Eisessig) oder 1 : 1 Wasser-Tetrahydrofuran, zur Herstellung der Verbindung der Formel IV.
Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß bei dem obigen Verfahren auch andere Mittel zur Umsetzung mit und zum i Schutz der Aminfunktionen der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle die Mittel, die labile Aminblockierungsgruppen ergeben, die gewöhnlich bei der Peptidsynthese verwendet werden. Die labilen Blockierungsgruppen müssen auf an sich bekannte Weise leicht entfernbar sein. Beispiele solcher labiler Biockierungsgruppen und für ihre Entfernung kind in der Zusammenfassung von A. Kapoor, J. Pharm. Sciences, 59, Seiten 1-27 (1970) enthalten. Zu funktionell äquivalenten Mitteln gehören entsprechende Carbonsäurechloride, -bromide, -säureanhydride, einschließ- ι lieh gemischter Anhydride, und insbesondere die gemischten j Anhydride, die aus stärkeren Säuren, wie den niedrigaliphatisehen
Monoestern der Kohlensäure, aus Alkyl- und Arylsulfonsäuren J und aus sterisch gehinderteren Säuren, wie Diphenylessigsäure, \ hergestellt werden. Darüber hinaus kann ein Säureazid oder ein j aktiver Ester oder Thioester (beispielsweise mit p-Nitrophenol,! 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet j werden, oder die freie Säure selbst kann mit dem Kanamycin- j derivat (II) gekuppelt werden, nachdem man zuerst diese freie Säure mit N,Nf-Dimethylchlorformiminiumchlorid umgesetzt hat [vergl. Britische Patentschrift 1 008 170 und
- 13 -
409837/1046
Novak und Weichet, Experientia XXl/6, 36O (I965)], oder durch Verwendung von Enzymen oder eines N,N'-Carbonyldiimidazols oder eines N,N'-Carbonylditriazole [cf. Sheehan and Hess, J. Amer. Chem. Soc, 77, 1067 (1955)] oder eines Alkinylaminreagens [R. Buijile und H.G. Viehe, Angew. Chem., International Edition 3, 582 (1964)] oder eines Keteniminreagens [CL. Stevens und M.E. Monk, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (1961)]. Ein weiteres Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, nämlich ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasiaromatischen fünfgliedrigen Ringes ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, nämlich Imidazol, Pyrazol, die'Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Als ein Beispiel für das allgemeine Verfahren zur Herstellung eines Azolids wird N,N'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei sich das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 Mol Imidazol ergibt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, aber dies ist nicht wesentlich. Diese Reaktionen sind nach dem Stand der Technik bekannt (USA-Patentschriften 3 079 314, 3 117 126 und 3 129 224 und britische Patentschriften 932 644, 957 570 und 959 054).
Verbindung IVa-I, l-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl]-kanamycin A, Verbindung IVb-I, l-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl]-kanamycin B, Verbindung IVa-2, 1-[L-(-)- 6 -Aminoa-hydroxyvaleryl]-kanamycin A und Verbindung IVb-2, 1-[L-(-)-0 -Amino-a-hydroxyvaleryl]-kanamycin B besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, die in einiger Hinsicht gegenüber gewissen krankheitserregenden Mikro-
- 14 -
409837/1046
■:■ ' ·■ : !'■ : Γ ! 1I ' J |l»i| I
Organismen verglichen mit Kanamycin A oder B überlegen ist.
Die nachstehenden 2 Tabellen zeigen die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) von Kanamycin A verglichen mit Verbindungen IVa-I (BB-klOl) und IVa-2 (BB-K23) und Kanamycin B, verglichen mit Verbindungen IVb-I (BB-K122) und IVb-2 (BB-K33) gegenüber einer Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien, erhalten mit Steers Agar-Verdünnungsmethode. Bei den Versuchen in beiden Tabellen wurde Mueller-Hinton Agar-Medium verwendet.
- 15 -
£09837/10
TABELLE I (MIC Y/ml) 24 08666 1
M/15134 BB-KlOl
(IVa-I)		 BB-K23
(IVa-2)		 I
Kanamycin
A
Mikroorganismus 1.6 1.6 0.8
E. coll NIHJ AI5II9 1.6 1.6 '■ 1.6
" Juhl AI5I69 1.6 1.6 1.6
Il
-		 A20363 1.6 ' 1.6 >100
11 · KM-R A9844 0.8 1.6 0.8
Il
. ■		 A20365 0.4 ' . .0.4. 100
Ktf-R 1.6 ; 1.6 0.8
" K-12 A2O664 1.6 6,3 6.3
11 " KM-R" A20665 0^8 Ό.8 100
11 " · KM-R ; A20684 1.6. ' - 1.6 , 0.8
" W677 A20683 1.6 3.1·' >100
11 JR/W677 0.4 0.8 0.2
K. pneumoniae D-Il A20680 1.6 . · 3.1 >100
11 Type 22#3038 A20019 1.6 3.1 1.6
S. raarceacens 3.1 6.3 12.5
P. aeruginosa D-15 KM-R 6.3 25.Ο >100
11 H9 2>-113 A9923 6.3 6·3 50
Il A993O 0.4 0.8 12.5
Il AI5150 6.3- · ·. 12.5 100
Il AI5194 . 3.1 6.3 25
Il A20717 6.3 * " ' 12.5 50
" GM-R A20718 • 6·3 ' ■ . 12.5 50
11 . GM-R A9436 0.4 0.4 0.4
P. vulgaris A9526 0.4 0.8 0.4
Il A9554 0.8 1.6 0.8
P. mirabilis A9900 0.8 1.6 0.8
Il
[ . - - -
409837/1046
M/15134.
TABELLE I (MIC γ/ml) Fortsetzung
Mikroorganismus aureus Smith " KM-R BB-KlOl
(IVa-I)		 BB-K23
(IVa-2)		 Kanamycin
A
P. raorganii · A9553 2Q9P SM-R " KM,SM-R 0.8 0.8. 0.8
Il A20031 s KM-R A20239 phlel 0.8 ' 0.8 0.8
S. Mycobacteriura 607 ranae . 0.4 0.4 0.4
Il Il 1.6 3.1· 1.6
Il Il 1.6 3.1 100
Il 0.8 ' . 1.6 0.4
Il >100 >100 ' . >100
>100, >100 >100
0.4 . 1.6"' . . 0.4
0.8 "-..' 1.6 " 0.4
KM-R bedeutet Kanamycinresistent GM-R bedeutet gentamycinresistent SM-R bedeutet streptomycinresistent
- 17 -
409837/1046
■ . ι • coll NIHJ TABELLE ■ 0.8 ^ ■ 0.8 • 0.4 II (MIC Y./ml) * 3.1 BB-K33 0.4 • 0.8 BB-K34 0 25 - Kanamycin S « O
H Juhl 0.8 (IVb-2) 1.6 6.3 B 00
CD
CO Mikroorsani sraus A15119 BB-K122 0.2 1 1.6 1.6 1.6 1.6 0.4 H i
Ui 		rn
I E. A15169 (IVb-I) 0.8 0.2 BB-KI23 BB-K124 6.3 6.3 η ;
Il KM-R 0.8 0.4 . 0.4 3.1 3.1 3.1 1.6 12.5 6.3 0.8 -P" <
A20363 1.6 0.8
Il 1.6 6.3 3.1 ■3.1 6.3
It 3.1 3.1 3.1 100
A9844 „ S
25 3.1 6.3 f
σ
co		 Il KM-R 1.6 0.4
OÖ A20365 ■ *
co K-12 3.1 3.1 % 0.4
-J Il " KM-R ■ 3.1 50
-^ A20664 0.4
O It 11 KM-R 6.3 1.6
Il A2O665 3.1 3.1 0.8
W677
Il A20684 6.3 25
JR/W677
Il A20683 6.3 0.8
Il 3.1 100
50
K. ■■·- — · TABELLE II BB-KI23 (MIC γ · /ml) 12. 8 Fortsetzung 6.3 BB-K34 ,6 Kanamycin 1 S
Il kroorganismus 1.6 1. 3 1.6 Ί. B M
S. pneurnoniae D-Il 50 25 0. rs VJI
H
Typ 22 3038
A20680		 BB-K122 25 1 BB-K33 12.5 >100 8 VJJ
P. marcescens (IVb-I) 6.3 BB-K124 . 6. l" (IVb-2) 12.5 ,5 3
A20019 0.2 25 0. 0.4 12. 0.
It aeruginosa D-15 1.6 - ' 6. 25 25.. 12.5 6.
Il >100 50
H9 D-113
KM-R		 1.6 3. 5 12.5 >100
σ Il 0.8 >100 3. 12. 6* 3.1 12.5 25 .1 .3
co
CO ' ι 		P. A9923 " 12.5 3. 25
LO A9930 . - 12.5 ' 50 100 6.
^i i ι It aeruginosa >100 ί -3 . - .5 .5
O : Il - AI515O 3.1 100 12 25
CD '■ AI5195 0.4 · 12,
GM-R >100
■ Il A20717 3.1 50
1.6 .5
GM-R 100 KJ
A20718 3.1 25 O
co
CD
cn
3.1 ' cn
- ·
O
(Ω
ÖO
TABELLE II (MIC γ,/ml) Fortsetzung
BB-K122 BB-K33 Kanamycin Mikroorganismus (IVb-I) BB-K123 BB-K124 (IVb-2) BB-K34 B
P. vulgaris
A9436		 0.2 1.6 1.6 1.6 3.1 0.2
Il A9526 : 0.4 s 3.1 3.1 1.6 3.1 0.2
P. mirabilis
A9554		 0.8 3.1 6.3 3.1 12.5 0.4
Il A99OO 0.8 3.1 • 3.1 - 1.6 6.3 0.8
P. raorganii
A9553		 0.8 6.3 6.3 * 3.1 6.3 0.8
Il A20031 0.8 6.3 6.3 3.1' 12.5 0.8
S. aureus Smith 0.2 0.8 0.8 0.4 1.6 0.1
Il 209p SM-R 0.8 3.1 6.3 3.1 3.1 0.8
Il KM-R
A20239		 0.8 25 6.3 3.1 6.3 50
OD CD CD
CO j , CaJ i
TABELLE II (MIC : γ /ml) Fortsetzung Kanamycin
B
Mikroorganismus BB-K122
(IVb-I)		 BB-K123 BB-K124 BB-K33
XlVb-2) BB-K34		 1,
Mycobacterium 607 0.8 6, 3.1 1.6 6.3
" Il v 100
KM-R 100 100 100 >100 >100 100
KM, SM-R 100 S
100 		100 >100 >100 1.
" phlei 0.8 6. 1.6 0Λ 6.3 1.
11 ranae 0.8 6. 3.1 1.6 6.3 ,6
.3
,6
3 ,6
3
CD OO CO CD CD
Die vorstehenden MIC-Daten zeigen, daß Verbindungen IVa-I, { IVa-2, IVb-I und IVb-2 gegenüber einer Anzahl Testorganismen
1 weitaus aktiver sind, insbesondere gegen pseudomonas : und andere kanamycinresistente Organismen.
Die Verbindungen der Formel IV sind wertvoll als antibakteriell«: Mittel, als Beifuttermittel bei Tierfutter, als therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren sowie beim Menschen und sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht sind.
Bei oraler Verabreichung sind die' Verbindungen der Formel IV als Hilfsbehandlung bei der präoperativen Sterilisation des Darms brauchbar. Sowohl aerobe als auch anaerobe Flora, dio gegenüber diesem Medikament empfindlich sind, werden im Dickdarm reduziert. Zusammen mit geeigneter mechanischer Reinigung sind sie bei der Vorbereitung für Darmchirurgie wertvoll.
Die Verbindungen der Formel IV sind wirksam bei der Behandlung von systemischen bakteriellen Infektionen beim Menschen, wenn sie parenteral in einem Dosierungsbereich von etwa 250 mg bis etwa 3000 mg pro Tag in geteilten Dosen, drei oder viermal täglich, verabreicht werden. Im allgemeinen sind die Verbindungen wirksam, wenn sie alle 12 Stunden in einem Dosierungsbereich von etwa 5,0 bis 7,5 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
409837/1046
Μ/15134
Beispiel 1
Herstellung von L-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hyroxypropionsäure (VI-I)
8,2 g (0,078 Mol) L-ß-Amino-a-hydroxypropionsäure (K. Freudenberg, Ber. 47, 2027 (1914)) löst .man in einer Lösung von 6,56 g (0,0164 Mol) Natriumhydroxyd und in 60 ml Wasser. Zu der gerührten Lösung gibt man tropfenweise 14,7 g (0,086 | Mol) Carbobenzoxychlorid unterhalb 50C. Man rührt die Mischung j 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht mit 60 ml Äther und j stellt mit verdünnter HCl auf pH^2 ein. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich 9,65 g (52 %) Verbindung VI-I ergeben. Das Filtrat extrahiert man mit fünf 100 ml Anteilen Äther. Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein, wobei man weitere 2,0 g (11 %) Verbindung VI-I erhält. Insgesamt 11,65 g Verbindung VI-I kristallisiert man aus 500 ml Benzol-Äthylacetat (4:1), wobei sich 9,36 g (50 %) reine Verbindung VI-I ergeben, P 128,5 bis 129,5°C.
IR (KBr) Y c=0 1745, I69O cm"1. [a]^5° +2,9° (c 5,0, Methanol).
NMR-Spektrum (DMSO-D6): / (in ppm) 3,05-3,45 (2H, m, CE^
4,05 (IH, d-d, -0-CH-CO-), 5,03 (2H, s, CH£Ar) 7,18 (IH^ breit
NH), 7,36 (5H, s, Ring H). ...
Analyse
CHN
berechnet: 55,23 5,48 5,86
gefunden: 55,34 5,49 . 5,87
- 23 -
409837/10^6
M/15134
Beispiel 2
N-Hydroxysuccinimidester von L-ß-Benzyloxycarbonylamino-ochydroxypropionsäure (VII-I)
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 478 mg (2 mMol) Verbindung VI-I und 230 mg (2 mMol) N-Hydroxysuccinimid in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 412 mg (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei Null bis 5 C, zwei Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann ab, um den Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat, das Verbindung VII-I enthält, wird ohne weitere Abtrennung für die nächste Umsetzung verwendet.
Beispiel 3
Herstellung von l-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl]-kanamycin A (IVa-I, BB-KlOl) --
Zu einer gerührten Lösung von 1,48 g (2,4 mMol) 6'-Carbobenzoxykanamycin A (ITa) in 25 ml Wasser-Tetrahydrofuran (4:1) gibt man tropfenweise bei 5 C die Lösung von Verbindung VII-I. Man rührt die Mischung zwei Stunden bei,Raumtemperatur und filtriert dann ab, um eine geringe Menge unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat hydriert man über Nacht mit 300 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, und filtriert dann ab, um den Katalysator zu entfernen. Man engt das Filtrat im .Vakuum ein, um den größten Teil des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Die sich ergebende wässrige Lösung stellt man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 ein und gibt sie über eine Kolonne Amberlite CG-50 (NH4 +, 80 ml) [Amberlite CG-50 ist die Handelsbezeichnung für chromatographisch reines schwach saures Kationenaustauscherharz vom Carbonsäurepolymethacryltyp.], die man mit 200 ml Wasser wäscht und dann mit 400 ml 0,1 n, 870 ml 0,2 n, und 430 ml 0,5 η NH4OH eluiert. Das
- 24 -
M/15134
Eluat wird in 10 ml Fraktionen gesammelt. Fraktionen 95 bis 106] die Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa A9843 zeigen und bei Dünnschicht-Chromatographie auf Silicagelplatte (s-110, Ninhydrin) [TLC: Silicagelplatte, CHCl3-MeOH-28% ige NH4OH-H2O (1:4:2:1)] Rf-Werte bei 0,25 und 0,41 aufweisen (gewünschtes Produkt), werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet, wobei sich 170 mg rohe Verbindung IVa-I ergeben.
Die rohe Verbindung IVa-I (162 mg) adsorbiert man auf einer Kolonne CG-50 (15 ml, Cupro-ammoniumform) [Die Cupro-ammonium-Form von CG-50 wird wie folgt hergestellt: Zu einer gerührten Suspension von CG-50 (NH4 +) in Wasser gibt man-10 %-ige Kupfer-II-Sulfat-Lösung, wobei sich das Kupfersalz von CG-50 ergibt, das man abfiltriert. Man wäscht das Harz mehrmals mit Wasser, behandelt dann un^er Rühren mit In NH4OH, filtriertj und wäscht mehrmals mit Wasser, wobei man dunkelblaue Kupro-Ammonium-Form von CG-50 erhält.], die man mit 50 ml Wasser wäscht und mit X Liter 0,2 n, 700 ml 0,5 η und schließlich 400 ml 1,0 η NH4OH eluiert. Das Eluat sammelt man in 7 ml Fraktionen. Fraktionen 269 bis 282, die einen einzigen Fleck bei Rf 0,41 zeigen, werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und lyophilisiert, wobei sich 79 mg Kupferkomplex von j Verbindung IVa ergeben. Das Kupfer wird durch Säulenchromato- ;
+ i
graphie auf CG-50 (NH4., 5 ml) unter Verwendung von 0,2 η NH4OIl als Eluierungsmittel entfernt. Das Eluat wird in 10 ml-Fraktion'cn gesammelt. Fraktionen "2 bis 10 werden vereinigt, im Vakuum i eingedampft und lyophilisiert, wobei sich 26 mg Verbindung IVa-I ergeben (2 %, bezogen auf VI-I), F 200 bis 205°C. IR (KBr): 1640, 1540 cm .
Analyse C21H41N5O13.2H2CO3
berechnet: gefunden:
36,84
36,93
6,84
6,00
9,34 % 9,62 %
- 25 -
0 9 8 3 7 7ΎΤΓΪΈΓ
• 4Λ
Beispiel 4 Herstellung von N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid
23 g (0,2 Mol) N-Hydroxysuccinimid [G.W. Anderson et al., J. Am. Chem. Soc. 86, 1839 (1964)] löst man in einer Lösung von 9 g (0,22 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser. Zu der gerührten Lösung gibt man tropfenweise unter Wasserkühlung 34 g (0,2 Mol) Carbobenzoxychlorid und rührt dann die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur", um das Carbobenzoxy*- derivat abzutrennen, das durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 41,1 g (82 %). Umkristallisation aus Benzoln-Hexan (10:1) ergibt farblose Prismen, die bei 78 bis 79°C schmelzen.
Beispiel Herstellung von S'-Carbobenzoxykanamycin A (Ha)
Eine Lösung von 42",5 g (90 mMol) Kanamycin A in Form der freien Base in 450 ml Wasser und 500 ml Dimethylformamid kühlt man unterhalb O0C und rührt heftig. Zu der Lösung gibt man tropfenweise während etwa 2 Stunden eine Lösung von 22,4 g (90 mMol) N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid in 500 ml Dimethylformamid. Man rührt die Mischung über Nacht bei -10°C bis Null 0C und dann einen Tag bei Raumtemperatur. Man dampft die Reaktionsmischung bei verringertem Druck unterhalb etwa 50°C ein. Den öligen Rückstand' löst man in einer Mischung von 500 ml Wasser und 500 ml Butanol und filtriert die Mischung ab, um unlösliches Material zu entfernen und trennt in zwisch Schichten. Die Butanol- bzw. wässerigen Schichten werden mit 2 mal 500 ml mit mit Butanol
- 26 -
4098 3 7/1046
2400666
gesättigtem Wasser bzw. 2 mal 500 ml mit mit Wasser gesättigtem Butanol behandelt, wobei man ein Verfahren ähnlich der Gegenstromverteilung anwendet. Man vereinigt die drei wässrigen j Schichten und dampft bei verringertem Druck zur Trockne ein, wobei man einen öligen Rückstand erhält, von dem ein ; Teil beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert. Zu dem Rückstand -einschließlich der Kristalle gibt man etwa 100 ml Methanol, das das öl löst und es von den Kristallen trennt. Nachdem man etwa 300 ml Äthanol zugegeben hat, hält man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, wobei sich eine kristalline Masse ergibt, die durch Filtrieren gesammelt wird." Sie wiegt 44 g. Das Produkt enthält eine kleine Menge Kanamycin A, wie durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von n-Propanol-Pyridin-Essigsäure-Wasser (15:10:3:12) als Lösungsmittelsystem und Ninhydrin als Sprayreagens gezeigt wird.
Man löst das rohe Produkt in 300 ml Wasser und chromatographiert auf einer Kolonne (30 mm Durchmesser) CG-50 Ionenaustauscherharz (NH, Typ, 500 ml). Die Kolonne wird mit o,l η Ammoniumhydroxydlösung gespült und das Eluat wird in 10 ml Fraktionen gesammelt. Das gewünschte Produkt ist in den Fraktionen 10 bis 100 enthalten, während Kanamycin A aus den sich langsamer bewegenden Fraktionen gewonnen wird und die Positionsisomerendes Produkts in den sich rascher bewegenden Fraktionen enthalten zu sein scheinen. Man vereinigt die Fraktionen 10 bis 110 und dampft bei verringertem Druck zur Trockne ein, wobei man 24,6 g (45 %) eines farblosen Produkts 6'-Carbobenzoxykanamycin A (Ha) [6'-Cbzkanamycin A] erhält, das bei 2040C zu schmelzen und sich zu verfärben beginnt, und sich bei 2120C unter Gasentwicklung zersetzt.
[a]D +106° (c=2, H2O).
' ■ - 27 -
M/15134
Dünnschichtchromatographie (Silicagel F254, Ninhydrin) Lösungsmittelsystem
n-Propanol-Pyridin-Essigsäure-HpO
(15:10:3:12)
Rf-Wert ,
6f-Cbz-Kanamycin A
Kanamycin A
0,42 0,33 0,4 (haupts.) geringer
0,24
0,04
0,14
(20:6:74)
CHCl3-Methanol-konz.NH4OH-H2O
(1:4:2:1)
Methylacetat-n-Propanolkonz. NH4OH
(45:105:60)
0,76
0,50
0,22
0,04
Festgestellt mittels An thron-Schwefelsäure
Durch Dünnschichtchromatographie wird bei einem der getesteten Lösungsmittelsysteme festgestellt, daß das Endprodukt zusätzliel· 2 geringfügige Bestandteile hat. Das Endprodukt wird jedoch ohne weitere Reinigung zur Herstellung von Β,Β-klOl (IVa-I) verwendet.
Beispiel Herstellung von 6t-Carbobenzoxykanamycln B (lib)
Zu einer gekühlten Lösung von 8,1 g (0,0168 Mol) Kanamycin B in 120 ml Wasser und 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4,2 g (0,0168 Mol)
- 28 -
409837/1046
24Q8666
Μ/15134
C HN
berechnet: 50,56 7,02 11,34 %
gefunden: v ' 50,71 7,38 11,48 %
Dünnschichtchromatographie (Silicagel F254^» ^ 0,03 in n-Propanol-Pyridin-Essigsäure-^O (15:10:3:12), Rf 0,16 in Aceton-Essigsäure-H^ (20:6:74).
Beispi-el
Herstellung von l-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl]-kanamvcin B ΓΒΒ-Κ122 (IVb-I)]
Zu einer gerührten Lösung von 1,23 g (2,0 mMol) Verbindung Hb in 20 ml Wasser gibt man tropfenweise eine Lösung von Verbindung VII-I, hergestellt aus 478 mg (20 mMol) Verbindung VI-I in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur. Man rührt
- 29 " 409837/ΪΊΠΓ6~
N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht und dampft bei verringertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Wasser und schüttelt·zweimal mit 50 ml mit Wasser gesättigtem n-Butanol. Man trennt die wässrige Schicht ab und j adsorbiert sie auf einer Kolonne von 100 ml CG-50 (NH4 + Typ), j Man wäscht die Kolonne mit 200 ml Wasser, eluiert mit 0,05 n ■ NH^OH. Das Eluat sammelt man in 10 ml Fraktionen. Fraktionen I 121 bis 180 werden gesammelt, eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man 1,58 g (15 %) des gewünschten Produkts erhält. Fraktionen 1 bis 120 werden eingedampft und erneut auf CG-50 (NH4 +) chromatographiert, wobei man 1,21 g (12 %) des Produkts (Hb) erhält. F 151 bis 1520C (Zers.).
[a]^4 +104° (C. 2.5, H2O). Vc=0 1710 cm"1. Analyse
M/15134
die Mischung über Nacht und hydriert dann über Nacht über 300 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck. Die hydrierte Mischung filtriert man und konzentriert das Filtrat im Vakuum, um den größten Teil des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Die sich ergebende wässrige Lösung stellt man mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 ein und adsorbiert auf einer Kolonne CG-50 (NHi+, 40 ml), die man mit 80 ml Wasser wäscht und dann mit 900 ml 0,1 η und 1,2 Liter 0,2 η NH^OH eluiert. Das Eluat wird in 10 ml Fraktionen gesammelt, mit Ninhydrin-Fleck-Test, Dünnschichtchromatographie mit S-110 System und Scheibentest unter Verwendung von Pseudomonas ,aeruginosa A9843 überwacht und in die folgenden geeigneten Fraktionen aufgeteilt. Jede Fraktion wird im Vakuum eingedampft und gefriergetrocknet.
Fraktion Gläser
Nr.		 91-113 NH4OH (n) Gewicht Bezeichnung
1 121-143 0,2 420 mg Kanamycin B
2 0;2 253 mg BB-K122 (IVb-I) +
157-196 BB-K123 + Kanamycin B
3 0,2 66 mg BB-K124 (diacylierte
' Verbindung)
Fraktion 2 (250 mg) in 30 ml Wasser wird mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und durch eine Kolonne CG-50 (Cupro-Ammonium-Form, 14 ml) gegeben, die mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 2,5 Liter 1,On NH^OH und 1,5 Liter 1,5 η NH/OH eluiert wird. Das Eluat wird in 10 ml Fraktionen gesammelt und basierend auf den Rf-Werten,der Dünnschichtchromatographie und der Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa in die geeigneten Fraktionen geteilt.
- 30 -
a 8 3 7ΤΠΓΪΤΓ"
M/15134
Fraktion Gläser Nr. NH,OH (n) Gewicht Bezeichnung
1'
2«
191-240 331-360
361-385
1,0
1,5
1,5
mg Kupferkomplex von BB-kl23
mg Kupferkomplex von dem gewümschten BB-K122
mg Kupferkomplex von Kanamycin B
Chromatographie von Fraktion 2' (80 mg) um* Kupfer zu ent fernen, ergibt 35 mg ( 3%) BB-K122 (IVb-I).
Auf gleiche Weise erhält man 27 mg (2,4 %) BB-K123 aus 126 mg Fraktion I1.
Die physikalisch-chemischen Daten dieser Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
BB-K nr. IR (cm"1)
122 123 124
F (0C)
1640, 1570 192 1640, 1570 177 1650, 1550 179 -
Rf
(S-IlO, Ninhydrin)
0,41
0,35
0,21 (haupts.) 0,3l
Mikroanalysedaten;
BB-K122 Analyse
berechnet: gefunden:
C ,77 H 67 N ,10
39 ,84 6, 23 12 ,66
39 6, 11
- 31 -
409837/1046
2408&6&
C ,10 H 39 N 11
38 ,84 6, 33 11, 26
36 6, 11,
Μ/15134
ΒΒ-Κ123
Analyse C2iH42N6°13#3H2C03
berechnet: gefunden:
BB-K124 Analyse
berechnet: gefunden:
Diese drei Verbindungen regenerierten Isoserin und Kanamycin B durch Hydrolyse mit 0,5 η NaOH bei 100° währei d 1 Stunde.
Die Identität der Verbindungen BB-K123 und BB-K124 wurde nicht festgestellt, obgleich bekannt ist, daß BB-K123 ein monoacyliertes Derivat von Kanamycin B und BB-K124 ein diacyliertes Derivat Von Kanamycin B ist. Die Verbindungen haben schwache antibakterielle Aktivität verglichen mit Kanamycin B und BB-K122 (IVb-I). Vergl.·Tabelle II.
C ,43 H 33 N 62
38 ,28 6, 95 11, 43
38 5, 11,
Beispiel
Herstellung des Monosulfatsalzes von l-[L-(-)-ß-Amino-ahydroxvpropionyl]-kanamycin A oder B
Man löst 1 Mol l-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl]-kanamycin A oder B in 1 bis 3 Liter Wasser. Man filtriert die Lösung, um jegliche nicht gelösten Feststoffe zu entfernen. Zu der abgekühlten und gerührten Lösung gibt man 1 Mol Schwefelsäure, gelöst in 500 ml Wasser. Man rührt die Mischung 30 Minuten, gibt dann kaltes Äthanol zu der Mischung bis Aus-
- 32 -
M/15134
■ · ->V f
fällung eintritt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt und als das gewünschte Monosulfatsalz bestimmt.
Beispiel 9
Herstellung des Disulfatsalzes von l-[L-(-)-ß-Amino-Gihydroxypropionyl]-kanamycin A oder B _^«»^____«_»
35 g 1-[L-(-)-ß-Ämino-a-hydroxypropionyl]-kanamycin A oder B (in Form des MonoMcarbonattrihydrats) löst man in 125 ml entionisiertem Wasser. Man stellt den pH mit 50 % Vol./Vol. Schwefelsäure auf 7 Ms 7j5 ein.
Man gibt 8,5 g Darco G-60 (Aktivkohle) zu und solilämmt die Mischung 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur- auf·. Man entfernt die Aktivkohle durch geeignetes Abfiltrieren und wäscht mit 35 ml entionisiertem Wasser. Das Wasser gibt man zu dem Filtrat. *
Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit werden mit 50 % Vol./Vol. Schwefelsäure auf pH 1 bis 1,3 eingestellt. Diese Lösung gibt" man unter raschem Rühren während 10 Minuten zu 600 bis 800 ml Methanol (3 bis 4 Volumina Methanol). Man rührt die Mischung 5 Minuten bei pH 1 bis 1,3, gibt durch ein 100 Mesh Sieb (0,148 mm)', rührt 2 Minuten und läßt 5 Minuten absetzen. Der größte Teil der überstehenden Flüssigkeit wird abdekantiert. Die verbleibende Aufschlämmung wird geeignet filtriert, mit 200 ml Methanol gewaschen und bei 50 C 24 Stunden im Vakuum getrocknet, wodurch man das entsprechende Disulfatsalz erhält.
- 33 -
4098377TOXfT
-2-40*666
Beispiel 10
Herstellung von L-if-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvalerian säure CVI-2)
Zu einer gerührten Lösung von 400 mg. (3,0 mMol) L-/-Aminoa-hydroxyvaleriansäure (S. Ohshiro et al., Yakugaku Zasshi, 87, 1184 (I967)) und 250 mg (6,5 mMol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser gibt man tropfenweise 580 mg (3·,3 mMol) Carbobenzoxychlorid während einer Zeitspanne von 30 Minuten bei Null bis 50C. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei 5 bis 150C, wäscht mit 25 ml Äther, stellt mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 ein und extrahiert mit drei 30 ml Anteilen Äther. Die vereinigte ätherische Lösung schüttelt man mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung·, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei sich Kristalle ergeben, die aus Benzol umkristallisiert werden, wobei sich 631 mg (78 %) Verbindung VI-2 ergibt, FIlO - 111°C. IR-Spektrum (KBr): 3460, 3350, 1725, 1685, 1535, 1280, 730, 690 cm" .
NMR-Spektrum (Aceton-Dg): S (in ppm) 1,70 (4H, m), 4,14 (2H, q, J=4,5Hz), 4,19^'(IH, m), 4,82 (2H, s), 6,2 (3H, breit), 7,25 (5H, s).
[a]^5 +1,6 (c 10, Methanol).
Analyse
berechnet: gefunden:
C ,42 H 41 N 24
58 ,36 6, 50 5, 27
58 5,
- 34 -
409837/1046
Μ/15134
Beispiel 11
N-Hydroxysuccinimidester von L- S-Benzyloxycarbonyl-a-hydroxyvaleriansäure'(VII-2)
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 535 mg (2,0 mMol) Verbindung VI-2 und 230 mg (2,0 mMol) N-Hydroxysuccinimid in 55 ml Äthylacetat gibt man 412 mg (2,0 mMol)N,Nf-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert ab, um ausgefällten N,N'-Dicyclohexyl· harnstoff zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft wobei man 780 mg (100 %) eines viskosen Sirups (VII-2) erhält. IR (klar): r c=0 1810» W^i 1725 cm"1. '
Beispiel 12 1-ΓL-(-)- 6-Amino-q-hvdroxvvalervli-kanamycin A ΓΒΒ-Κ 23, IVa-2]
Zu einer gerührten Lösung von 1,24 g (2,0 mMol) Kanamycin A (Ha) in 12 ml Wasser und 60 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man tropfenweise 780 mg (2,0 mMol) Verbindung VII-2 in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Man rührt die Mischung über Nacht und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand behandelt man mit 20 ml Wasser und schüttelt mit zwei 30 ml Anteilen von mit Wasser gesättigtem. Butanol. Die vereinigte Butanolschicht wird im*Vakuum eingedampft, wobei sich 1,36 g eines Peststoffs ergeben, der in 10 ml Wasser, 10 ml Dioxan und 1 ml Essigsäure gelöst und mit 200 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle bei Atmosphärendurck und Umgebungstemperatur über Nacht hydriert wird. Die hydrierte Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 20 ml Wasser. Man gibt die Lösung über eine Kolonne Amberlite CG 50 (NIL4 +, 15 ml) [AmberIite
- 35 " - : 40 98 377 TTTi1B
24 OBB 6T
Μ/15134
CG-5O ist die Handelsbezeichnung für chromatographisch reines, schwach saures Kationenaustauscherharz vom Carbonsäure-Polymethacryltyp.], die man mit 80 ml Wasser wäscht und dann mit 760 ml 0,1 η und 880 ml 0,2 η NH,OH eluiert. Das Eluat wird in 10 ml Fraktionen gesammelt. Gläser 109 bis 172, die bei Dünnschichtchromatographie [Silicagel Platte, CHCl3-Methanol-28 %igesNH4OH-H2O (1:4:2:1)] (S-110, Ninhydrin) einen Rf-Wert 0,18 ergeben, werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und gefriergetrocknet, wobei sich 330 mg (28 %) Verbindung IVa-2 ergeben, F 185° (Zers.), IR (KBr) 1635, 1570 cm"1.
Analyse
berechnet: gefunden:
, Beispiel 13
Herstellung von l-[L-(-)- tf-Amino-a-hydroxyvaleryl]-kanamycin B [BB-K 33 (IVb-2)}' _______
C - ,57 . H 16 N ,59
43 ,25 7, 12 10 83
43 7, 9,
Zu einer gerührten Lösung von 618 mg (1 mMol) Verbindung Hb in 30 ml Wasser-1,2-Dimethoxyäthan (1:2) gibt man 364 mg (ImMoI) Verbindung VII-2 in 10 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal. Man rührt die Mischung 'über Nacht bei Raumtemperatur und dampft im "Vakuum ein. Das wässrige Konzentrat extrahiert man mit zwei 20 ml Anteilen mit Wasser gesättigtem n-Butanol. Man dampft die Butanolextrakte zur Trockne ein, wobei sich 530 mg Feststoff ergeben, der in 40 ml Wasser/1,2-Dime thoxjy äthan (1:1) gelöst und über Nacht bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur mit 150 mg Palladium auf Aktivkohle hydriert wird. Der Katalysator wird durch Abfürieren entfernt. Das
- 36 T0-9837/1O46~J
M/15134
FiItrat wird im Vakuum eingedampft um den größten Teil des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Die wässrige Losung gibt man auf eine Kolonne Amberlite CG-50 (NH4 +, 14 ml), die man mit 14O ml Wasser wäscht und dann mit 410 ml 0,1 n, 760 ml 0,2n, 650 ml 0,5 η und 510 ml 1,0 η NH4OH eluiert. Das Eluat wird in 10 ml Fraktionen gesammelt. Gläser Nr. 127 bis 141, die bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatte (S-IlO, Ninhydrin) einen Rf-Wert 0,22 haben, werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und lyophilisiert, wobei sich 103 mg (I7 %) Verbindung BB-K33 ergeben, F 185 bis 190°C (zers.). IR (KBr): Vc=0 1635 cm"1.
Analyse
C ,55 H ,97 N 63
41 ,44 6 ,09 11, 75
41 7 11,
berechnet: gefunden:
Gläser Nr. 195 bis 216, die einen Rf-Wert 0,11 aufweisen (S-IlO, Ninhydrin) werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und lyophilisiert, wobei sich 42 mg (7 %) Verbindung BB-K34 ergeben F 180-185°C (Zers,).
IR (KBr): γ C=Q 1640 cm"1.
Analyse CooHceNtO-w'4HoCO*
berechnet: gefunden:
Verbindung BB-K34 wurde nicht bestimmt, obgleich bekannt ist, daß sie ein diacyliertes Derivat von Kanamycin B ist, das verglichen mit Kanamycin B und BB-K33 (IVb) schwache antibakterielle Aktivität hat.
C ,96 ' H 60 N 19
3'9 ,57 6, 63 10, 64
39 6, 10,
- 37 -
409837/1046
Beispiel 14
Herstellung des Monosulfatsalzes von l-[L-(-)- <f-Amino-a hydroxyvaleryl]-kanamycin A oder B
Man löst 1 Mol 1-[L-(-)-S -Amino-oc-hydroxyvaleryl]-kanamycin A oder B in 1 bis 3 Liter Wasser. Man filtriert die Lösung, um irgendwelche unlöslichen Feststoffe zu entfernen. Zu der gekühlten und gerührten Lösung gibt man 1 Mol Schwefelsäure, gelöst in 500 ml Wasser. Man rührt die Mischung 30 Minuten, wonach man kaltes Äthanol zugibt, bis Ausfällung eintritt. Man sammelt die Feststoffe durch Abfiltrieren und bestimmtsie als das gewünschte Monosulfatsalz.
Beispiel 15
Herstellung des Disulfatsalzes von l-[L-(-)-<f-Amino-a-hydröxyvaleryl]-kanamycin A oder B
35 g 1-[L-(-)-cT-Amino-a-hydroxyvaleryl]-kanamycin A oder B (in Form des Monobicarbonattrihydrats)löst man in 125 ml entionisiertem Wasser.
Man stellt den pH mit 50 % Vol./Vol. Schwefelsäure auf 7 bis 7,5 ein. Man gibt 8,5 g Darco G-60 (Aktivkohle) zu und schlämmt die Mischung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur auf. Durch geeignetes Abfiltrieren wird die Aktivkohle entfernt und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird zu dem Filtrat gegeben.
Das Fi,ltrat und die Waschflüssigkeit, die vereinigt sind, werdejn mit 50 % Vol./Vol. Schwefelsäure auf pH 2 bis 2,6 eingestellt. Es entwickelt sich eine große Menge Kohlendioxyd. Man beläßt
- 38 - · 409837/1048
.»ν
die Lösung unter Rühren 20 Minuten bei Labor-Vakuum, um weiteres Kohlendioxyd zu entfernen.
Zu der entgasten Lösung gibt man 8,5 g Darco G-60. Man schlämmt die Mischung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur auf. Die Aktivkohle wird durch geeignetes Abfiltrieren entfernt und mit 35 ml entionisiertem Wasser gewaschen.1 Das Wasser wird zu dem Filtrat gegeben.
Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird mit 50 % Vol./Vol. Schwefelsäure auf pH 1 bis 1,3 eingestellt. Diese Lösung gibt man unter raschem Rühren während 10 Minuten zu 600 bis 800 ml Methanol (3 bis 4 Volumina Methanol). Man rührt die Mischung 5 Minuten bei pH 1 bis 1,3» gibt sie durch ein 100 Mesh-Sieb (0,148 mm), rührt 2 Minuten und läßt 5 Minuten absetzen. Der' größte Teil der überstehenden . Flüssigkeit wird abdekantiert. Die zurückbleibende Auf- . schlämmung wird geeignet filtriert, mit 200 ml Methanol gewaschen und bei 500C Zk Stunden im Vakuum getrocknet, wobei man'das gewünschte Disulfatsalz erhält.
- 39 -
409837/1046

Claims (1)

  1. M/15134
    Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV;
    CH2-NH2
    NH2
    HO s. CH2OH
    . H2N.
    NH-R2
    IV
    worin R die Bedeutungen L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl oder L-(-)-ίΤ-Amino-a-hydroxyvaleryl.besitzt und R die Bedeutungen OH oder NH2 hat, oder von nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt:
    - 40 -
    409837/1046
    M/15134
    A) Umsetzen von Kanamycin A oder Kanamycin B mit einem Reagens, ausgewählt unter den Verbindungen der Formeln
    CH2-O-C-O - N
    CH3-C-O-C-N3 , .
    CH3 · :
    R'
    R i
    CH2-O-C-X
    ch
    S
    l -0-C-CH3
    Ah3
    X-CH0-C-X,
    0
    X-CH2-C-OH
    (oder einer Carbodiimid Additionsverbindung davon), oder
    C-CH-CH2-CO2H (oder einer Carbodiimid Additionsverbindung davon), worin R und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, F3 Cl, Br, NO2, OH, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy bedeuten und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder mit einem funktionell äquivalenten Mittel in einem Verhältnis von 1 Mol oder weniger Mittel pro Mol
    - 41 -
    409837/1046
    M/15134
    Kanamycin A oder B, in einem Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel II
    II
    worin Er die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y einen Rest der Formeln
    O
    "CH2-O-C- , CH^-C-O-C- , O2N-
    fs
    3.
    , X-CH0-fc
    oder
    O O U-CH2-CHg-C-
    bedeutet, worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    409837/1048
    M/15134
    B) Acylieren von Verbindung II mit einem Acylierungsmittel der Formel
    OH 0
    I Il
    W-NH-C CH2)n-CH-C-M
    worin η die"Bedeutungen 1 oder 3 "besitzt und ¥ einen Rest bedeutet, ausgewählt unter Gruppen der Formeln
    .· 0
    CH3 Q
    CH3
    JGJL .
    CH3
    °2
    X-CH2
    oder
    C-CH2-CH2"C"
    -O-N
    worin R und R"5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und j M einen Rest bedeutet, ausgewählt unter Gruppen der Formeln j
    -0-
    bevorzugt
    0V
    -0-N
    - 43 -
    409837/1046
    M/15134
    oder mit dessen funktionellem Äquivalent als einem Acylierungsmittel in einem Verhältnis von mindestens 0,5 Mol Verbindung VIl pro Mol Verbindung II in einem Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
    CH2-NH-Y
    III
    ■z
    worin η die Bedeutungen 1 oder 3 besitzt und R-% Y und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
    C) gegebenenfalls Entfernen der Blockierungsgruppen W und Y von Verbindung III durch an sich bekannte Verfahren, so daß Verbindungen der Formel V (oder IV) entstehen und gegebenenfalls anschließendes Umwandeln des "Produkts in ein nichttoxisches, pharmazeutisch Verträgliches Salz auf an sich bekannte Weise.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) in Stufe A Kanamycin A oder B mit einem Acylierungc
    mittel der Formel
    - 44 -
    409837/1046
    M/15134
    CH2-O-C-O-N
    worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur unterhalb etwa 50 C in einem j Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dirnethylacetami Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Methanol, Äthanol,' Wasser, Aceton, Pyridin, N-Niedrigalkylpiperidin oder i Mischungen davon, behandelt, und (2) in Stufe B ein Acylierungsjmittel der Formel
    CH2-O-C-NH-
    -CH-C-O-N '
    L 5 worin η die Bedeutungen 1 oder 3 besitzt und R und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindung II in-einem Verhältnis von etwa 0,5 bis etwa 1,4 Mol Acylierungsmittel pro Mol Verbindung II in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter einer Mischung von Wasser und Athylenglycoldimethyläther, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Propylenglycoldimethyläther, umsetzt.
    - 45 -
    409837/1046
    ■--- 24QS666
    M/15134
    3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß (1) Stufe A in Wasser-Dimethylformamid als Lösungsmittel j bei einer Temperatur unterhalb 25 C durchgeführt wird, und j (2) die Acylierungsreaktion von Stufe B in Wasser-Tetrahydro- j furan oder Wasser-Äthylenglycol als Lösungsmittel in einem Verhältnis von etwa 0,8 bis 1,1 Mol Acylierungsmittel pro Mol Verbindung II durchgeführt wird.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekenn- ■ zeichnet, daß die Biockierungsgruppen ¥ und Y in Stufe C durch Hydrieren von Verbindung III mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators in einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, entfernt werden. .
    5· Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Biockierungsgruppen W und Y durch Hydrieren von Verbindung III mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, ausgewählt unter Palladium, Platin, Raney Nickel, Rhodium, Ruthenium oder Nickel, in einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, ausgewählt unter Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Athylenglycoldimethyläther oder Propylenglycoldimethyläther, entfernt werden. . . ·
    - 46 -
    4098 3 7/1046
    M/15134
    Verbindungen der Formel
    H2N
    CH-NH R1
    1 "2
    worin R Wasserstoff oder CgH5-CH2-O-C-, R Wasserstoff,
    L-(-)-ß-Amino-oc-hydroxypropionyl, L-(-)-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyl, L-(-)-if-Amino-a-hydroxyvaleryl oder L-(-)- ο -Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvaleryl bedeutet und R die Bedeutungen OH oder NH« besitzt, oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin R die Bedeutung O
    CgH CH2-O-C- besitzt, R^ die Bedeutung L-(-)-ß-Benzyloxy-
    carbonylamino-a-hydroxypropionyl oder L-(-)- /-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvaleryl besitzt und R1 die Bedeutung OH hat.
    ■β Up ξ ^
    A09837/1046
    M/15134 .
    8. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin R die Bedeutung
    ti 2
    -O-C- besitzt, R die Bedeutung L-(-)-ß-Benzyloxy-
    g52
    carbonylamino-a-hydroxypropionyl oder L-(-)-^-Benzyloxyonyl
    hat.
    carbonylamino-oc-hydroxyvaleryl besitzt und R die Bedeutung
    9. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Wasserstoff bcdeutet, R die Bedeutung L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl besitzt und R die Bedeutung OH hat, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
    10. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Wasserstoff bedeutet, R die Bedeutung L-(-)- </"-Amino-oc-hydroxyvaleryl besitzt und R die Bedeutung OH hat, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
    1 !
    11. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Wasserstoff bedeutet, R -die Bedeutung L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl ί besitzt und R die Bedeutung NH2 hat, oder ein nicht-toxisches;, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. i
    12. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Wasserstoff '
    2 r
    bedeutet, R die Bedeutung L-(-)-ο -Amino-a-hydroxyvaleryl . besitzt und R die Bedeutung NH0 hat, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. '
    13. Das Mono- oder Disulfatsalz der Verbindung gemäß Anspruch 9.
    - 48 -
    409837/1046
    M/15134
    - 49 -4Q9837/10A6
    14. Das Mono- oder Disulfatsalz der Verbindung gemäß Anspruch 10.
    15. Das Mono- oder Disulfatsalz der Verbindung gemäß Anspruch 11.
    16. Das Mono- oder Disulfatsalz der Verbindung gemäß Anspruch 12. v \
    17. Die Mono- oder Polyhydrate der Verbindungen gemäß Anspruch 9·
    18. Die Mono- oder Polyhydrate der Verbindungen gemäß Anspruch 10.
    19· Die Mono- oder Polyhydrate der Verbindungen gemäß
    Anspruch 11. ''
    20. Die Mono- oder Polyhydrate der Verbindungen gemäß j
    Anspruch 12. j
DE2408666A 1973-02-23 1974-02-22 Antibiotische Verbindungen, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze und Hydrate und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2408666C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US335210A US3886139A (en) 1973-02-23 1973-02-23 Derivatives of kanamycin
US335211A US3904597A (en) 1973-02-23 1973-02-23 Antibiotic derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2408666A1 true DE2408666A1 (de) 1974-09-12
DE2408666B2 DE2408666B2 (de) 1978-02-16
DE2408666C3 DE2408666C3 (de) 1978-10-19

Family

ID=26989599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2408666A Expired DE2408666C3 (de) 1973-02-23 1974-02-22 Antibiotische Verbindungen, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze und Hydrate und Verfahren zu deren Herstellung

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS553360B2 (de)
CA (1) CA1046513A (de)
CH (1) CH599243A5 (de)
DE (1) DE2408666C3 (de)
DK (1) DK140259B (de)
FR (1) FR2218879B2 (de)
GB (1) GB1467401A (de)
NL (1) NL7402456A (de)
SE (1) SE417972B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5512038B2 (de) * 1973-05-15 1980-03-29
EP0000473B1 (en) * 1977-06-24 1981-03-11 Scherico Ltd. Process for preparing aminoglycoside derivatives, novel derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing such derivatives
US10189763B2 (en) 2016-07-01 2019-01-29 Res Usa, Llc Reduction of greenhouse gas emission
US9981896B2 (en) 2016-07-01 2018-05-29 Res Usa, Llc Conversion of methane to dimethyl ether
WO2018004994A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Res Usa, Llc Fluidized bed membrane reactor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205516A1 (es) * 1972-03-08 1976-05-14 Bristol Myers Co Proceso para la preparacion de derivados de tobramicina

Also Published As

Publication number Publication date
DK140259B (da) 1979-07-16
CA1046513A (en) 1979-01-16
JPS504043A (de) 1975-01-16
AU6587574A (en) 1975-08-21
JPS553360B2 (de) 1980-01-24
CH599243A5 (de) 1978-05-31
SE417972B (sv) 1981-04-27
DE2408666C3 (de) 1978-10-19
GB1467401A (en) 1977-03-16
DK140259C (de) 1979-12-10
FR2218879B2 (de) 1978-05-26
DE2408666B2 (de) 1978-02-16
FR2218879A2 (de) 1974-09-20
NL7402456A (de) 1974-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69522490T2 (de) Platinkomplexe
DE2332485C2 (de) Gentamicin C1-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3889063T2 (de) Dischwefel-Analoge von LL-E33288 Antitumor-Verbindungen.
DE2555405A1 (de) Antibakterielle mittel
DE2749988A1 (de) N-substituierte imidazolcarboxamide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel
DE2502296A1 (de) Diaminocyclitol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2322576C2 (de) 1-N-L-(-)-&amp;omega;-Amino-2-hydroxyacyl-paromomycine, Verfahren zu deren Hersellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2360946A1 (de) Antibiotische derivate
DE2355348A1 (de) Antibiotische derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2408666A1 (de) Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung
DE2938571C2 (de)
DE2818992C2 (de)
DE2423591C3 (de) 1-N-Isoserylkanamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2733867B2 (de) Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2318986A1 (de) Neue penicilline
DE2352361A1 (de) Antibiotische derivate
DE2534982B2 (de) 1-n- eckige klammer auf (l)-2-hydroxy-5-aminovaleroyl eckige klammer zu- und 1-n- eckige klammer auf (l)-2-hydroxy-6-aminocaproyl eckige klammer zu -xk-62-2, deren pharmazeutisch vertraegliche saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
AT394724B (de) Verfahren zur herstellung von n7-amidino-substituierten mitomycin-c-derivaten
DE2458921B2 (de) N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-derivate des antibiotikums xk-62-2, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2428641C2 (de) 5&#34;-Amino-4&#39;,5&#34;-didesoxy-ambutyrosin A, dessen Hydrate und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2742950C2 (de) 4-N-Alkyl-Fortimicin B-Derivate, deren Salze und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE2820637A1 (de) Fortimicin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen
CH637402A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3&#39;,4&#39;-dideoxykanamycin b.
DE69104364T2 (de) Verfahren zur herstellung von streptograminderivaten.
DE2553626A1 (de) Antibakterielle mittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee